DD282686A5 - Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazol-Derivats der allgemeinen Formel I, worin R2O Eder oder Amid und NR5R6 eine Aminomodifikation ist, bei dem beispielsweise eine Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Kaliumthiocyanat in Gegenwart von Brom vollzogen wird. Die erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung ist zur Hemmung der Leukotrienproduktion wirksam. Sie ist gegen Allergie, Asthma, Erkrankungen der Haut, allergische Rhinitis und Erkrankung des kardiovaskulaeren Systems nuetzlich. Formel I{Verfahren; Herstellung; Benzothiazol-Derivat; Asthma; therapeutische Mittel; Leukotrienproduktion}

Description

XXII

mit, zum Beispiel, Bortribromid oder Trimethylsilyliodid oder mit einem Reagenz aus Bromwasserstoff/Eisessig.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung wird auf dem Gebiet der Pharmazie angewandt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Ein Asthmaanfall tritt im Ergebnis einer komplizierten Kombination von lebenswichtigen Reaktionen auf. Es wird allgemein angenommen, daß der Asthmaanfall hauptsächlich auf eine Stenose des Luftdurchtrittes zurückzuführen ist, die durch verschiedene chemische Mittler, welche durch eine Antigen-Antikörperreaktion als Auslöser erzeugt und freigesetzt werden, hervorgerufen wird.

Beispiele für bekannte chemische Mittler sind Histamin, Prostagladin und SRS-A. Von diesen wurde SRS-A 1979 von Professor Samuelson in Schweden als die Leukouiene C₄ und D₄ nachgewiesen. Seitdem zieht SRS-A auf Grund seiner Verbindung zum Asthmaanfall eine schon lange anhaltende Aufmerksamkeit auf sich.

Des weiteren wurde nachgewiesen, daß die Freisetzung von Leukotrienen sowohl in der Reaktion der Hautals auch in der Reaktion der Nasenschleimhaut auftrat, daß die Inhalation von Leukotrienen zum Asthmaanfall führte und daß die Konzentration von Leukotrienen im Blut oder der bronchoalveolaren Reinigungsflüssigkeit (BACF) von Asthmapatienten bedeutend erhöht war. Diese Tatsachen lassen vermuten, daß Leukotriene sehr wahrscheinlich ein wichtiger Mittler für den Asthmaanfall sind. Bisher sind Mittel gegen Asthma auf der Grundlage der allgemeinen Vorstellung entwickelt worden, daß die Freisetzung des chemischen Mittlers gehemmt werden sollte. Ein repräsentatives Beispiel für ein solches Mittel gegen Asthma ist Intal, das seit 1969 auf dem Markt ist. Allerdings ist in den herkömmlichen Mitteln gegen Asthma einschließlich Intal die die Freisetzung des Mittlers hemmende Konzentration in vitro anders als die in vivo. Des weiteren ist noch vieles über den Wirkungsmechanismus unbekannt und nur wenige Ärzte sind mit der klinischen Wirkung der herkömmlichen Mittel gegen Asthma zufrieden. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung eines Mittels gegen Asthma mit ausgezeichneter klinischer Wirkung sehr wünschenswert. Unter diesen Umständen haben die Erfinder über einen langen Zeitraum umfangreiche und intensive Untersuchungen zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Mittels gegen Asthma durchgeführt.

Ziel der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein neues Benzothiazol-Derivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon zur Verfügung, das als Mittel gegen Asthma nützlich ist.

Die Verbindung verfügt über ein neuartiges Skelett bzw. Gefüge, das in herkömmlichen Verbindungen, die diese Art von Arzneimittelwirkung zeigen, nicht gefunden worden ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für ein neues therapeutisches Mittel bereitzustellen, das auch in bezug auf die die Leukotrienproduktion hemmende Wirkung infolge der Hemmung der 5-Lipoxygenase im klinischen Test eine ausgezeichnete Wirksamkeit zeigt.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein Benzothiazolderivat und ein pharmakologisch zulässiges Salz davon, dargestellt durch die nachfolgende allgemeine Formel (I):

worin R¹, R^J und R⁴, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe sind, vorausgesetzt, daß zwei von R¹, R³ und R⁴ unter Bildung eines Benzolringes miteinander verbunden werden können, der nur aus Kohlenstoffatomen bestehen kann oder zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann, R² ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe; eine durch die Formel

ρ?

(worin R⁷ und R', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind)

dargestellte Gruppe ist,

R⁶ und R⁹, die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für

(T) e^!n Wasserstoffatom,

(2) eine Gruppe, die durch die Formel

dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- oder durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist und Y eine durch die Formel

dargestellte Gruppe (worin R⁹ und R¹⁰, die gltich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe oder eine niedere Dialkylgruppe sind) oder eine niedere Alkylgruppe ist,

(3) eine Gruppe, die durch die Formel

_a11

-χ-Ζ^Γ ₁₂

dargestellt ist, worin A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist, X eine durch die Formel -CO- oder die Formel -CH₂-dargestellte Gruppe ist und R¹¹ und R¹², die gleich c ier verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carbämoylgruppe, eine durch die Formel -COOR¹³ dargestellte Gruppe (worin R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

R14

dargestellte Gruppe (worin R¹⁴ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), eine durch die Formel -NH-SO₂-R¹⁶ dargestellte Gruppe (worin R'⁶ eine niedere Alkylgruppe ist) oder eine Tetrazoylgruppe sind,

(4) eine Gruppe, die durch die Formel

dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- oder durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist und R¹⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe ist,

© eine Gruppe, die durch die Formel -X-CH₂)_n-Z

dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- oder durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist, η eine ganze Zahl von O bis 10 ist und Z eine durch die Formel -COOR'⁸ dargestellte Gruppe (worin R'^s ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

dargestellte Gruppe (worin R¹⁹ und R²⁰, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), eine durch die Formel -CONHR²¹ dargestellte Gruppe (worin R²' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist), eine niedere Alkoxygruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist,

(5) eine niedere Alkylgruppe,

(7) eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe,

(β) eine niedere Alkenylgruppe,

(9) eine Gruppe, die durch die Formel

24

dargestellt ist, worin A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist und R²², R²³ und R²\ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminosulfonylgruppe, eine durch die Formel -(CHjl.-COOR²⁵ dargestellte Gruppe (worin a eine ganze Zahl von O bis 6 ist und R²⁵ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel -O-(CH2)b-COOR^2e dargestellte Gruppe (worin b eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R²⁶ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

_R28

dargestellte Gruppe (worin R²⁷ und R²⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind) oder eine durch die Formel

/R₂₉

dargestellte Gruppe sind (worin R²⁹ und R³⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), oder

© eine Gruppe, die durch die Formel

dargestellt ist, worin R³¹ eine niedere Alkylgruppe, eine durch die Formel 'R32

dargestellte Gruppe (worin R³² und R³³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oHer eine niedere Alkylgruppe sind), oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe ist, oder

(n) R⁵ und R⁶ unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden werden können, der zusätzlich ein Stickstoffatom und ein

Sauerstoffatom enthalten und nichtsubstituiert oder substituiert sein kann.

Bei der Definition des erfindungsgemäßen Benzothiazols ist zu bevorzugen, daß R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ (2) ist; R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind; R⁵ Wasserstoff ist und R⁸ (3) ist; R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ (9) ist; R⁵ und R⁶ (7) sind; oder der Benzothiazolring R²⁰ in 6-Stellung hat.

Zu den bevorzugten Verbindungen gehören:

6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimethylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-(4-carboxylphenylamino)-4,5,7-trimethylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-amino-4,5,7-trimethylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-(4-carboxylphenylamino)-5,7-düsopropylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-(N,N-di(2-hydroxyethyl)amino)-5,7-diisopropylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-(2-pyridylmethylamino)-5,7-diisopropylbenzothiazol, 6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibrombenzothiazol

4-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-5,7-dibrombenzothiazol.

Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben definierten Benzothiazolverbindung oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon und eine pharmakologisch zulässige Trägersubstanz enthält, eine therapeutische Zusammensetzung für die die Leukotrienproduktion hemmende Wirkung aufgrund der 5-Lipoxygenase-Hemmung, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben definierten Benzothiazolverbindung oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon und eine pharmakologisch zulässige Trägersubstanz enthält, und ein Mitte! gegen Allergie, das die oben definierte Benzothiazolverbindung oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon enthält, zur

Verfügung.

Darüber hinaus stellt die Erfindung auch eine Methode zur Behandlung einer Krankheit beim Menschen, die durch die Leukotrienproduktion hervorgerufen wird, zur Verfügung, bei der dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer oben

definierten Benzothiazolverbindung oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon verabreicht wird.

In bezug auf die erfindungsgemäße Verbindung (I) soll der in der obigen Definition von R¹, R³, R⁴, R⁷, R^e, R^s und R⁶ in den obigen Punkten (T) bis @ verwendete Begriff „niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Beispiele dafür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, Pentyl- (Amyl-), Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-,3,3-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1-Ethyl-2-methylpropylgruppen. Davon sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppen usw. zu bevorzugen.

Der in der obigen Definition von R¹, R³, R⁴, R⁶ und R^e in den obigen Punkten (T) bis (^verwendete Begriff „niedere Alkoxygruppe"

soll eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Beispiele dafür sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, tert-Pentyloxy-, 1-Methylbutoxy-, 2-Methylbutoxy-, 1,2-Dimethylpropoxy- und Hexyloxygruppen. Davon sind Methoxy-,

Ethoxygruppen usw. zu bevorzugen.

Der in der obigen Definition von R¹, R³, R⁴, R⁵ und R^e verwendete Begriff „niedere Alkyl-Hydroxylgruppe" soll eine Gruppe bedeuten, die aus der oben definierten niederen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer an ein beliebiges Kohlenstoffatom der niederen Alkylgruppe gebundenen Hydroxylgruppe besteht, und bevorzugte Beispiele dafür sind

Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxyethyl- und 3-Hydroxypropylgruppen.

Der Begriff „Halogenatom", der bei der Definition von R⁹, R'⁰, R¹¹, R¹², R²², R²³ und R²⁴ verwendet wird, die in der Definition von R¹, R³, R⁴, R⁶ und R* erscheinen, soll Chlor, Brom, Jod und Fluor bedeuten. Davon sind Chlor und Brom vorzuziehen.

Der bei der Definition von R¹, R², R³ und R⁴ verwendete Begriff „Acylgruppe" soll jede Acylgruppe bedeuten, die von aliphatischen, aromatischen und heterozyklischon Ringen abgeleitet ist. Darunter gehören zu den bevorzugten Beispielen für die Acylgruppe niedere Alkanoylgruppen wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Piavaloylgruppen; Aroylgruppen wie Benzoyl-, Toluoyl- und Naphthoylgruppen sowie Heteroaroylgruppen wie Furoyl-, Nicotinoyl- und

Isonicotinoylgruppen.

Der bei der Definition von R¹, R³, R⁴, R⁹ und R¹⁰ verwendete Begriff „niedere Dialkylaminogruppe" soll eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, die von der oben definierten niederen Alkylgruppe abgeleitet ist. Zu den bevorzugtesten

Beispielen für die niedere Dialkylaminogruppe gehört eine Dimethylaminogruppe.

In der Definition von R', R³ und R⁴ soll der Ausdruck „zwei von R', R³ und R⁴ können unter Bildung eines Benzolrings miteinander verbunden werden, der nur aus Kohlenstoffatomen bestehen oder zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann" bedeuten, daß durch Verbindung von benachbarten und in vierter bis siebenter Stellung des Phenylrings befindlichen Kohlenstoffatomen im

Benzothiazolring ein Benzolring, ein Pyridinring oder ein Pyrimidinring gebildet wird.

Bevorzugte Beispiele dafür sind:

?1 ^Sv ^R⁵

worin R¹, R², R⁶ und R⁸ den obigen Definitionen entsprechen.

Bei der Definition von R² soll der Begriff „niedere Alkoxycarbonylgruppe" eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, die von der oben definierten niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist. Bevorzugte Beispiele dafür sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- und Isobutoxycarbonylgruppen.

In Punkt@der Definition von R⁵ und R⁶SoII der Begriff „Cycloalkylgruppe" Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppen usw. bedeuten. Bei der Definition von R⁵ und R⁶ soll der Bügriff „niedere Alkenylgruppe" <?ine niedere Alkenylgruppe bedeuten, die von der oben definierten niederen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen nbpeleitet ist. Bevorzugte Beispiele dafür sind 1 -Propenyl-, 2-Butenyl-, 2-Methyl-1-propenyl- und 4-Methyl-2-butenylgruppen.

Bei der Definition von R³¹ im obigen Punkt (Uj) in bezug auf die Definition von R⁶ und R⁶ sind bevorzugte Beispiele für den

Substituenten bezüglich des Ausdruckes „substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe" niedere Alkylgruppen wie eine Methylgruppe, niedere Alkoxygruppen wie eine Methoxygruppe und eine Carbamoylgruppe. Beispiele für den Ring, der in dem Ausdruck „R⁵ und R⁶ können unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden werden, der zusätzlich ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthalten und nichtsubstituiert oder substituiert sein kann" in bezug auf die

Definition von R⁶ und R^e in dem obigen Punkt Qj)genannt wird, sind fünf- und sechsgliedrige Ringe, die Stickstoff oder Sauerstoff

enthalten, wie Morpholine»-, Piperazinyl- und Pyrrolidinylgruppen. Diese Ringe können nichtsubstituiert oder substituiert sein. Beispiele für die Substituenten sind niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl- und Ethylgruppen, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und eine durch die Formel „= O" dargestellte Gruppe. Darunter sind die folgenden Gruppen am bevorzugtesten:

-N O

OH, -Ij

\ I , und -\ /—COOH

HOO

Der Begriff „pharmazeutisch zulässiges Salz" umfaßt Sal?o anorganischer Säuren wie Hydrochiorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; solche vo.i organischen Säuren wie Acetat, Malt: =»t, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat; und solche von Aminosäuren wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Darüber hinaus liegen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in Form von Metallsalzen wie Na-, K-, Ca- und Mg-Salzen vor, und diese Metallsalze fallen ebenfalls unter den Begriff „pharmakologisch zulässiges Salz".

Des weiteren können einige erfindungsgemäße Verbindungen in Form eines Hydrats vorliegen. Die erfindungsgemäße,ι Verbindungen können asymmetrische Kohlenstoffatome haben, wenn sie bestimmte Sustituenten haben, so daß sie in Form von Stereoisomeren vorhanden sein können. Diese fallen natürlich in den Umfang dieser Erfindung. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) hat die folgende Struktur mit einem Benzothiazolskelett:

(D,

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^e den obigen Definitionen entsprechen. Speziell hat die erfindungsgemäße Verbindung (I) ein Benzothiazolskelett, und Stellung 2 davon ist durch verschiedene Aminogruppen einschließlich einer zyklischen Aminogruppe substituiert. Des weiteren ist es möglich, daß der das Benzothiazolskelett bildende Phenylring bis zu 4 Substituenten hat. Es wird in diesem Zusammenhang bemerkt, daß die durch die Formel -OR² dargestellte Gruppe am besten an die Stellung 6 gebunden ist und R² am besten H ist

Verschiedene Aminogruppen, die durch die Formel

-<^R6 -

dargestellt sind, entsprechen der obigen Definition, und bevorzugte Beispiele für die Aminogruppen sind eine durch die Formel

-KH-X-/3.S0₂-Y

dargestellte Gruppe, worin X und Y den obigen Definitionen entsprechen, sine durch die Formel

dargestellte Gruppe, worin X, A, R¹' und R'² den obigen Definitionen entsprechen, eine durch die Formel

dargestellte Gruppe, worin X und R¹⁷ den obigen Definitionen entsprechen, eine durch die Formel -NH-X-(CH₂I_n-Z dargestellte Gruppe, worin X, Z und η den obigen Definitionen entsprechen, eine durch die Formel

Il ₃₁

-HH-S-R-* ' 0

dargestellte Gruppe, worin R³¹ der obigen Definition entspricht, und eine durch die Formel

dargestellte Gruppe, worin A, R²², R²³ und R²⁴ den obigen Definitionen entsprechen. Bei den oben beschriebenen Aminogruppen können günstige Erg'hnisse erreicht werden, wenn X eine durch die Formel -CHr- dargestellte Gruppe ist. Unter ihnen ist die am meisten bevorzugte Aminogruppe eine durch die Formel

Λ-SOp-Y dargestellte Gruppe, worin Y der obigen Definition entspricht. Y ist vorzugsweise eine durch die Formel

-IJH-CH₂-<

dargestellte Gruppe, worin R⁹ und R¹⁰ den obigen Definitionen entsprechen.

Daher bestehen die charakteristischen Merkmale der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung darin, daß der Phenylring des Benzothiazolskeletts eine durch die Formel -OR² dargestellte Gruppe als einen der Substituenten hat und daß die Stellung 2

des Benzothiazolskeletts durch verschiedene Ami> gruppen substituiert ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist in Form von verschiedenen Pharmazeutika auf der Basis der die Leukotrienfreisetzung hemmenden Wirkung, insbesondere als ein antiallergisches Mittel und ein therapeutisches und vorbeugendes Mittel gegen Asthma wertvoll und verfügt über ein neuartiges Skelett bzw. Gefüge, das in herkömmlichen Verbindungen, die diese Art von

Arzneimittelwirkung neigen, nicht gefunden worden ist.

Verfahren

Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Nachfolgend sollen repräsentative

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben werden.

Wenn in der allgemeinen Formel (I) R² H ist, d. h., wenn eine beliebige der Stellungen 4,5,6 und 7 eine Hydroxylgruppe ist, wird die Zielsubstanz bevorzugt dadurch hergestellt, daß eine Reaktion mit der Hydroxylgruppe durchgeführt wird, die in Form eines Methylethers geschützt wird, und die Demethylierung in der Endstufe durchgeführt wird, in der jede Zielsubstanz gewonnen

wird (z. B. nach der Methode von Verfahren 8, das später beschrieben werden soll).

In den folgenden Verfahren 1,3,5,6 und 7 schließt R² neben den für R² definierten Gruppen eine Methylgruppe ein. Wenn R² eine Methylgruppe ist, ist die Verbindung keine Zielverbindung, sondern eine Verbindung, die als Ausgangsstoff in jedem beliebigen

Verfahren eingesetzt werden kann.

Verfahren 1

Wenn R° und R⁸ in der allgemeinen Formel (I) jeweils ein Wasserstoffatom sind, kann die erfindungsgemäße Verbindung

beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R'

(ID

Zyklisierung -H₂O

KSCH

Br₂ AcOH

(HD

Eine speziell durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung wird nach einer gewöhnlichen Methode zyk'isiert, um eine durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Verbindung herzustellen, die eine der Zielsubstanzen ist.

Bei dieser Reaktion wird die Verbindung (I!), die eine Aminogruppe hat, unter Anwendung von Kaliumthiocyan-jt und Brom

zyklisiert. Diese Reaktion wird zum Beispiel nach der in Beilstein, 27 (2),' "M beschriebenen Methode durchgeführt. Beispiele für oin ReaktionslösungsmKtel schließen ein Es sigsäure-Wasser-Lösur ,ittelsystem ein, bei dem das Verhältnis von

Essigsäure zu Wasser 1:1 bis 95:5 beträgt.

Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen 0°C und Raumtemperatur.

Verfahren 2

Wnnn die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Zielverbindung eine durch nachfolgende Formel dargestellte Verbindung

R¹

(IV)

kann eine solche Verbindung auch durch die folgende Zyklisierung hergestellt werden:

(V)

S Il H₃N-C-N

(Vl)

(IV)

R⁴

worin R', R³, R⁴, R⁵ und R⁸ den obigen Definitionen entsprechen.

Bei diesen Verfahren wird eine Verbindung (IV) hergestellt, indem man 1,4-Benzochinon (V) mit Thioharnstoff (Vl) in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure nach der in J. Org. Chem., 35,4103 (1970) beschriebenen Methode kondensieren

Methanol, Ethanol o^er ähnliches wird als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktionstemperatur liegt zwischen O⁰C und einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird.

Verfahren 3 (Amidlerung durch Acylhalogenidverfahren) Wenn in der allgemeinen Formel (I) R^e eine durch die Formel

-C-J

dargestellte Gruppe, worin J der obigen Definition entspricht, ode^r eine durch die Formel -SO²-R³¹ dargestellte Gruppe ist, worin R³¹ der obigen Definition entspricht, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R⁵ NH

(VIl)

II. HaI-C-J

(VIII)

R³O

O Il

HaI-S-R³¹ Il O

R^s Q Sv I II

>—N-C-J W

(IX)

(X)

R^a'O

R⁵ O Il

>\ I Il

>—N-S-R⁸¹

// · Il

(Xl)

worin R¹, R²', R³, R⁴, R^B und R₃, den obigen Definitionen entsprechen, J die gleiche Gruppe ist wie die in den obigen Punkten (2)

(?) in bezug auf die Definition von R⁵ und R⁶ beschriebene, mit der Ausnahme, daß J frei von einer durch die Formel -X-dargestellten Gruppe ist, und Hai ein Halogen ist.

Dieses Verfahren umfaßt speziell eine Amidierungsreaktion, d. h., das Reagieren einer Verbindung (VII) mit einer Aminogruppe daran mit einem Acylhalogenid (VIII) oder (IX) vorzugsweise in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Amidverbindung (X) oder (Xl).

Ein Acylchlorid und ein Acylbromid werden als das Acylhalogenid verwendet. Beispiele für die Base sind Carbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin und Diethylanilin und ferner Natriumhydroxid.

Ein geeeignetes Lösungsmittel kann aus denen aur --ewählt werden, die nicht an der Reaktion teilnehmen.

Verfahren 4 (Amidlerung durch Säureanhydrid)

Wenn R⁶ in der allgemeinen Formel (I) eine durch die Formel

-C-J

dargestellte Gruppe ist, worin J der obigen Definition entsp- :ht, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R⁵ NH

(VIl)

Il

J-C-OH

(XIl)

base

0 II. HaI-C-OC₃Hs

HaI-C-O-CH₂-CH I CH₃

or

odt

O Il HaI-P-Q(C₁Hs)J

(XIII)

Als Base kann jede Base verwendet werden. Ferner kann jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und N₁N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur liegt in der Stufe der Herstellung eines gemischten Säureanhydrids vorzugsweise bei O⁰C und in den nachfolgenden Stufen zwischen O⁰C und einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird.

Verfahren 5 (Herstellung Ober die Schiffsche Base) Wenn eine durch die Formel

dargestellte Gruppe in der allgemeinen Formel (I) eine durch die Formel -NH-CH₂-J dargestellte Gruppe ist, worin J der obigen Definition entspricht, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

(XlV)

J-CHQ

(XV)

(XVI)

reduction

(XVIl)

worn R', R^r, R³, R⁴ und J den obigen Definitionen entsprechen.

Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung (XIV), die eine Aminogruppe hat, mit einem Aldehyd (XV) unter Entzug von entstandenem Wasser zur Reaktion gebracht, wodurch eine Schiffsche Base hergestellt wird. In diesem Fall kann jedes beliebige Lösungsmittel, das nicht an dir Reaktion teilnimmt, als Lösungsmittel vei wendet werden. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels sind Benzen und Toluen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur unü einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird. Dflreh Zusatz einer kleinen Menge Ammoniumacetat wird die Reaktion beschleunigt.

Danach wird die so gewonnene Schiffsche Base (XVI) zu einer Aminoverbindung (XVII) reduziert. Beispiele für das verwendete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Ferner kann die katalytisch^ Reduktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden, der Palladiumkohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel oder ähnliches sein kann. Jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O⁰C und einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel für die Reaktion sind Tetrahydrofuran und Diethylether, wenn Aluminiumhydrid verwendet wird; Methanol, Ethanol und ein gemischtes Lösungsmittel bestehend aus Wasser und Alkohol, wenn Nat.iuinborhydrid oder -cyanoborhydrid verwendet wird, und Ethylacetat, Methanol und Ethanol im Falle der katalytischen RedukUon.

Verfahren 6 (Herstellung über Isobromld)

R³O

(XIV)

NaNO₃

HBr

Cu

R⁸O

(XVlIl)

(XIX)

(XX)

worin R¹, R²', R³, R⁴, R⁵ und R⁶ den obigen Definitionen entsprechen.

Eine Verbindung (XIV) mit einer Aminogruppe wird nach der in Organic Synthesis, Collective Volume I, S. 135 beschriebenen Methode diazotiert, bei der das entstandene Diazoniumsalz zur Herstellung einer Iminobromverbindung (XVIII) zerlegt wird. Beispiele für das Diazotierungsmittel sind Natriumnitrit und Bromwasserstoffsäure. Ferner werden Bromwasserstoffsäure und Kupfer bei der Zerlegung des Diazoniumsalzes verwendet. Jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als Lösungsmittel verwendet werden, und Bromwasserstoffsäure wird ebenfalls als das Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O⁰C und einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird. Die Iminobromverbindung (XVIII) wird mit einem Amin in Gegenwart einer Base zur Herstellung von Verbindung (XX) zur Reaktion gebracht. Als Base kann jede beliebige Base verwendet werden, und jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und 18O⁰C.

Verfahren 7 (Reduktion der Amidverbindung zur Aminverbindung)

Wenn R⁶ in der allgemeinen Formel (I) eine durch die Formel -CH2-J dargestellte Gruppe ist, worin J der obigen Definition entspricht, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R¹. R^s 0

(XlIl)

R³' Q

Reduktion R⁵

v I

^—N-CH₃-J

(XXl)

R^3/ V

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und J den obigen Definitionen entsprechen.

Das Amid (XIII) wird zu einer Aminverbindung (XXI) reduziert. Lithiumaluminiumhydrid und Diboran werden als Reduktionsmittel verwendet. Jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Diethylether. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und einer Temperatur, bei der das Lös jngsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird. Wenn H^r eine Acylgruppe oder eine durch die Formel

) N-C-

dargestellte Gruppe ist, worin R⁷ und R⁸ den obigen Definitionen entsprechen, wird Diboran angewendet, während Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, wenn R²' jede beliobige andere Gruppe ist.

Verfahren 8 (Demethylierung)

Wenn R⁷ in der allgemeinen Formel (I) H ist, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch nach dem folgenden Verfahren hei gestellt werden:

CH₃Q

(XXIl)

HO

(XXlIl)

worin R¹, R³, R⁴ R⁵ und R⁶ den obigen Definitionen entsprechen.

Eine Methylverbindung (XXII) wird zu einer demethylierten Verbindung (XXIII) demethyliert. Beispiele für das verwendete Demethylierungsmittel sind Bortribromid, Trimethylsilyliodid und Bromwasserstoff/Essigsäure. Jedes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, kann als das Lösungsmittel verwendet werden. Methylenchlorid, Chloroform usw. werden besonders bevorzugt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen O⁰C und einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel unter Rückflußkühlung erhitzt wird

Wie oben beschrieben ist, wird, wenn R² H ist, die Reaktion meist durch V- satz eines Ausgangsstoffes durchgeführt, der eine Verbindung einschließt, in der die Hydroxylgruppe in Form eines Methylether geschützt ist, und die Demethylierung wird in der Endstufe der Herstellung einer jeden Zielverbindung unter Gewinnung jeder Zielverbindung durchgeführt.

Zum besseren Verständnis soll nachfolgend ein spezielles Beispiel gegeben werden.

(Verfahren 3) Amidierung

Il

IaI-C

(XXVII)

-SQa-Y

V \ (XXIV)

(Verfahren 1)

(XXV)

(Verfahren 8) Demethylierung

(XXVIII)

Vorfahren 7 Reduktion

Verfahren 8 Demethyliorung

„ i-

SO₂-Y

(XXIX)

MII-CH₀ -

Vorfahren 8 Demothyliorung

NH-CH-

worin R¹, R³, R⁴ und Y den obigen Definitionen entsprechen und Hai ein Halogenatom ist.

Die Wirkung dieser Erfindung soll nun mit Hilfe der nachfolgenden Beispiele für ein pharmakologisches Experiment ausführlicher beschrieben werden.

Ausführungsbeispiele Beispiele für pharmakologisches Experiment

Wirkung auf die Erzeugung von Leukotrien C₄(LT) aus In Scheiben geschnittener Lunge des Guinea-Schweins

Versuchsmethode

Ein Antiovalbuminguineaschweineserum (1:10-Verdünnung; 0,5ml pro 100g) wurde intravenös zur passiven Sensibilisierung einem männlichen Hartley-Guineaschwein (300-35Og) injiziert. 16-18 Stunden nach der passiven Sensibilisierung wurde das Blut durch Zirkulierung der Tyrode-Lösung entfernt, und die Lunge wurde gänzlich herausgenommen. Die herausgenommene Lunge wurde in kleine Stücke von 1mm χ 1mm χ 1 mm Größe geschnitten, während sie mit Eis gekühlt wurde. Die Stücke wurden gewaschen, und 150mg der Stücke wurden mit 1,8ml Tyrode-Lösung aufgeschwemmt und anschließend 5 Minuten lang bei 37⁰C in der Brutkammer aufbewahrt. Hierzu wurden 3μΜ Versuchslösung der erfindungsgemäßen Verbindung gegeben. Dem folgte eine Aufbewahrung in der Brutkammer für 10 Minuten. Nun wurde eine Antigenlösung (Ovalbumin; Endkonzentration 10pg/mi) hinzugegeben, und das Ganze wurde noch einmal für 15 Minuten in der Brutkammer aufbewahrt.

Das Gemisch wurde durch ein Nylonsieb gefiltert. 100μΙ des Filtrats wurden einer Bestimmung der Menge Leukotrien C₄ (LTC₄) mit einer RzA-Ausrüstung unterzogen.

Versuchsergebnisse

Die prozentuale Hemmung der Leukotrien-C₄ (LTCJ-Freisetzung einer jeden Verbindung (angegeben durch die Verbindung-nr., die in den später beschriebenen Beispielen verwendet wurde) ist in Tabelle 1 gezeigt.

Die Nummer der Verbindung in Tabelle 1 entspricht der Nummer der Verbindung in den Seispielen.

Tabelle 1 Table 1

Verbindung

Nr. Compd. Na

prozentuale

Hemmung

Percentage

Inhibition

3μΜ

Compd. Na

Percentage inhibition

3μΜ

8	75	33	46
9	36	34	70
10	78	35	68
13	35	37	39
17	35	40	32
19	36	51	56
20	33	52	62
21	48	53	69
24	95	57	42
25	36	58	64
26	85	59	71
28	34	60	36
29	43	61	36
30	79	64	32
, 31	62	68	70
32	44	69	42
70	30	103	48
71	53	106	49
75	50	108	30
76	72	110	41
86	31	113	49
87	32	115	39
88	79	117	51
90	41	122	34
91	53	123	71
92	64	124	72
93	83	126	66
94	79	128	60
95	72	134	88
96	77	135	41
98	60	136	67
99	43	137	40
101	37	141	53

Aus den obigen Ergebnissen des pharmakologischen Experiments ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Leukotrienproduktion hemmt. Die erfindungsgemäße Verbindung ist somit als ein pharmazeutisches Mittel, das auf der die Leukotrienproduktion hemmenden Wirkung basiert, nützlich. Die erfindungsgemäße Verbindung ist wirksam gegen Allergie, insbesondere Asthma, und andere Krankheiten, die als von Leukotrienen hervorgerufen gelten, z. B. Erkrankungen der Haut wie Psoriasis und Ekzeme, allergische Rhinitis und Erkrankungen des kardiovaskulären Systems.

Darüber hinaus haben verschiedene, von den Erfindern durchgeführte Experimente gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Leukotrienproduktion infolge der 5-Lipoxygenase-Hemmung unterdrücken kann und zudem ihre Wirkung bei oraler Verabreichung im Falle eines Asthmamodells zeigt. Aus diesem Grunde ist die erfindungsgemäße Verbindung besonders als therapeutisches und vorbeugendes Mittel nützlich und somit von unschätzbarem Wert.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat ferner eine niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit und ist daher auch in diesel

Hinsicht nützlich.

Insbesondere was die Sicherheit betrifft, haben alle erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer einzigen oralen Verabreichung

(300mg/kg) an ein Guineaschwein (Hartley; Gewicht von 300-35Og) keine ernsthafte Toxizität gezeigt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist somit als therapeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Leukotrienproduktion

durch 5-Lipoxygenase-Hemmung nützlich.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist speziell als therapeutisches und vorbeugendes Mittel für Krankheiten nützlich, die als durch Leukotriene hervorgerufen gelten, z. B. Erkrankungen der Haut wie Psoriasis und Ekzeme und allergische Erkrankungen wie allergische Rhinitis und Asthma. Die erfindungsgemäße Verbindung ist insbesondere als Mittel gegen Asthma nützlich.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird als therapeutisches und vorbeugendes Mittel für diese Erkrankungen in Form von Tabletten, Pulver, Granalien, Kapseln, medizinischem Sirup oder Inhalationsmitteln verabreicht. Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird je nach Sympto.n, Alter, Art der Erkrankung usw. sehr unterschiedlich sein. Im allgemeinen kann die Verbindung in einer Dosis von etwa 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg, pro Erwachsener und Tag

in einer bis mehreren Portionen verabreicht werden.

Pharmazeutische Präparate werden aus der emiia'jngsgemäßen Verbindung mit Hilfe einer gewöhnlich zugelassenen

Trägersubstanz für Pharmazeutika nach einer üblichen Methode zubereitet.

Wenn insbesondere ein festes Präparat zur oralen Verabreichung zubereitet wird, wird der Wirkstoff mit einer Trägersuhstanz und erforderlichenfalls mit ein 3m Bindemittel, einem Disintegrator, einem Gleitmittel, einem Farbstoff, einem geschmacksverbessernden Zusatz usw. vermischt, und danach werden Tabletten, überzogene Tabletten, Granalien, Pulver und

Kapseln hergestellt.

Beispiele für die Trägersubstanz sind Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliziumdioxid. Beispiele für das Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akazie, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin.

Beispiele für das Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol, Silika und gehärtetes Pflanzenöl. Als Farbstoff kann jeder beliebige Farbstoff verwendet werden, dessen Zusatz zu Pharmazeutika offiziell genehmigt ist. Beispiele für der, geschmacksverbessernden Zusatz sind Kakaopulver, Menthol, Aromapulver, Menthapulver, Borneol und Zimtrindenpulver. Es ist selbstverständlich, daß auf diese Tabletten und Granalien ein Zuckerüberzug, ein Gelatineüberzug und erforderlichenfalls

geeignete andere Überzüge aufgetragen werden können.

Bei der Herstellung von parenteralen Präparaten werden ein pH-Modifikationsmittel, eine Puffersubstanz, ein Stabilisator, ein Löslichkeitsvermittler usw. dem Wirkstoff zugesetzt, und danach werden die parenteralen Präparate zur subkutanen Injektion,

intramuskulären Injektion und intravenösen Injektion nach einer gebräuchlichen Methode hergestellt.

Nachfolgend sollen Beispiele dieser Erfindung beschrieben werden. Es muß nicht speziell darauf hingewiesen werden, daß die

Erfindung nicht nur auf diese Beispiele begrenzt ist.

Obwohl die folgenden Beispiele auch Ausgangsstoffe einschließen, sind die Zielverbindungen jeweils mit einer sie oegleitenden

Nummer versehen.

Darüber hinaus wurden in der Spalte ¹H-NMR der Tabellen 2 bis 12 die Zeichen von aktivem Wasserstoff, der durch D₂O ersetzt

werden kann, weggelassen.

Beispiel 1 2-Amino-6-methoxy-4,5,7-trlmethylbenzothlazol

100g 1-Amino-4-methoxy-2,3,5-trimethylbenzen wurden in 1000ml Essigsäure und 50ml Wasser aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 212g Kaliumthiocyanat bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und tropfenweise mit 37,5 ml Brom versetzt, danach wurde es 30 Minuten lang gekühlt. Zur Neutralisierung des Reaktionsgemischs wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben. Die so entstandene unlösliche Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die feste Substanz wurde aus Methanol/Tetrahydrofuran rekristallisiert, wodurch 123g der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt wurden.

- ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16(3H, s), 2,24 (3H, s), 2,35(3H, s), 3,59(3H. si

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen wiederholt.

Tabelle 2 Table 2

BQ CU.

J"-

CII,

/r\ Compd No.	Ί R	Uh-D ie Ii ptuit l· m.p. (0C)	H-NMR
1	CH,\ H /CU-C-	186-190	(COCIi-CO1OO) δ ; I. 24(GILi]. J'UIIz). 1.92(3ILs). 2.04(3ILs). 2. 32(3ILs). 2.5 -2.9(ULa)
l'	cu.-()J-	274-278	(OHSO-(J,) J ; 2.00(3ILs). 2.08(3ILs). 2.38(3ILs). 2.40 (3ILs).. 7.3Ii (2ILd. J-βΙΙι). 8. 04(211. d. J«3Hi)
3'	0 CII,\ ΊΙ · . CII, ^C-C-Q- CU,'	248-252	(OUSQ-d.) δ ; 1.37(9ILs). 2.00(311.3). 2.07(3ll.s). 2.39 (311. s)
4	CU, -HII-C-	247-250	(OUSQ-d.) δ ; · · 2.04(3ILs). 2.16(3ILs). 2.39(3ILs). 2.70 (3ll.d.J-4.5!It)
S	CC-J-	Z47-251	Ί. 10(311. t. -NiIIz). 2.07(3ILs). 2.12(3ILs). 2.30(311. si. 3.10(211.«)
6	0 CII, \ Il /K-C- CII,'	240-242	(OUSO-U.) J ; 2.01(311.3). 2.13(311.3). 2.33(3ll.s). 2.88 (3ILs), 3.01(3ILs)
7	CII, \ H /CII-CH,-0-C- CU,'	150-151	<0!?9Τ (GII. ιύ'=4ΙΙχ). 2.04(3ILs). 1.8 -2.2 (111. a). 2. Io (3ILs). 2.3G(3il.s). 4.00(2ILd)

Beispiel 3 2-Amlno-6-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol

5g des in Beispiel 1 hergestellten 2-Amino-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol wurden in 10OmI Methylenchlorid aufgeschwemmt. 50ml einer Methylenchloridlösung von Bortribromid (1 M) wurden zu dieser Suspension hinzugegeben, und das Ganze wurde unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zur Neutralisation hinzugegeben. Das entstandene Kristall wurde durch Filtration abgetrennt und aus Tetrahydrofuran/iviethanol rekristallisiert, wodurch 4,0g der erfindungsgemäßen Verbindung (weißes Kristall) hergestellt wurden.

Tabelle 3 Table 3

110

Vku,

/ire / Compd. NO. ,U.	R2	R3	R4	Salt	BUp-. rc")	H-NMR
8	CIl,-	CH,-	ClU-	hydrochloride	268 ^ 272	(DMSO-(JJ δ ; 2. IG(UlI. s). 2. 22(311. s). 2. 32(311. ε)
9	CII, \ /CII- CH^	CII-	CII,-	hydrochloride	225 *iT227	(DUSO-d.) δ ; 1.24(GII. d. J=BUz). 2. 13(311. ε). 2.30(3Ιι. ε). 3. 30 (lU.a)
10	CII, \ /CII- ClI, S	Cll,\ /CIl-	H	hydrochloride	200 ^ 202	(UUSO-d.) δ ; I. 17 (GH. ι«. J=BHz). 2. 08(GU. d. J=8Uz). 3.1 — 3. G (211. m). 7.15(111. E)
H	Q Il CU,-C-	ClI,-	CII,-	free r-	255 ^ 258 (dec.)	(DUSO-d.) δ ; 2. 20(3U. ε). 2. 47 (311, s). 2.71(311. s)
12	Cl	Cl	Il	hydrochloride	215 "V 219 (dec.)	(UUSO-d.) δ ; 7.50(111. b)
13	Br	Or	11	hydrochloride	210 ^ 214	(OUSO-d.) δ ; 7.50(HI. β)
14	CII, \ /CII- 110 x	CIl,-	CII,-	free	232 'u 235	(OHSO-d.) δ ; r.3i(3U. d. J=8llz). 2. 13(311. ε). 2.35(311. s). 5.05(111.·)

>	3	OS m	I	I	Ot	Q
isch	S1	ilspl	If	ω O	N>	O =r
C	CD	£.	cn ^	3	O)	O
53	5Γ		^" 5?	5.		(P!
Q)			ro 3?
die	c3			I
—	α		T" £-*
	CO
03 CD.	tell		CO Q11	~r
co'	φ		ϊ° ^	ro
Diel	CD		ro "< ^* Q.	OO j
-»	3-		X °
	3'
O			t/> ~*	ro
TT			"^ O	X
irie	'S
er
CD 3	I
3	3.
O	O 3
^	3"
D)	CD
CD	CD
3	CO

g-3ο S: = a>

2. if

(B

D. CB^-5'CD CD

·□_

sico σο

ο σο

a.

Tabelle 3 (Fortseuung) Table 3 (cont'd)

-23- 282 886

HO-^V-S

Van,

CIl,

HOr

Salt-

in .p. (⁰C)

>300 (dec.)

¹K-NMR

^<0L^SJi1i!ti/-ai!d. J. 8.2 -3.4(2IL

o)

). 7.4-7.7(211

-HOr

265 ^ 270

(COCIrCO₁OD) <J ; 1.73(9IU), 7.4 -7.8'2ILa). 7.9—3.3i21L

free φ - '

208 ^ 210

(D)ISOnI,) ί ;

7.47(IU). 7.60(111, du. J-IOIIi. GIIi). 8.66 (1IL Ji J-IQIIz. I Sill), 8.84(111. dd. HHz. IS liz)

CU,

Va.

OH

free

120 ^ .1.22

(OMSO-J.) 3 ;2.18(3IU). 2.24 (GII s)

OH

hydrochloride

188 ^ 194 . . (dec.)

(QHS(H.) S ;' 2.36(3ILs). 7.20(2ILs)

hydroch]oride

170 Λι 174 (dec.)

(OUSIM,) S ; ' 7.00(1ILdJ-IOIIz). 7.20(111.4 J-IOIIz)

VHU,

Hi \ H

Vn.

CII,

hydrochloride

178 ^ ]81 (dec.;

Ksadf) >

6.95(1IU)

free

182 ^ 186

',HSO-d.) δ ; 1.44(911. s). 2.48(3ILs). 6.68(1IL:)

Oil

hydrochloride

159 ^ j.62 (dec.)

(OHSO-J,) S ; 7.0-7.3(3ll,a)

Beispiel 5 6-Methoxy-2-(4-sulfamoylbenzamldo)-4,5,7-trlmethylbenzothlazol

68g 4-Sulfamoylbenzoesäure wurden in 50OmI Dimethoxyethan aufgeschwemmt. 5O.-il Thionylchlorid wurden zu dieser Suspension hinzugegeben, und das Ganze wurde anschließend 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dimethoxyethan, Thionylchlorid und CMorwasse 5'0'f wurden unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 600ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 50g 2-Amino-6-methox\-4,5,7 trimethylbenzothiazol (aus 1-Amino^-methoxy^.S.ö-trimethylbenzen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert) und 100 ml Pyridin wurden der entstandenen Lösung hinzugegeben, während diese mit Eis gekühlt und anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt wurde.^r Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und danac.i mit Ethyl/icetat unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die organische Phase wurae mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde dann aus Methanol rekristallisiert, wodurch 41,4g der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt wurden.

- ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 2,24 (3H, s, 2,38 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,63 (3H, s), 7,49 (2H, br, s), 7,89 (2H, d, J = 10Hz), 8,20 (2H, d, J = IOHz), 12,83 (1H, br, s)

Beispiel 6 e-Methoxy-2-(4-sulfamoylbenzylamlno)-4,5,7-trlmethylbenzothlazol

"S, NH-GH₀-V V-SO₀II

^ V

38,7g Lithiuinaluminiumhydrid wurden in 1,21 Tetrahydrofuran aufgeschwemmt.;, ·,4 6-Metho>'.y-2-(4-sulfamoylbenzamido)-4,5,7-trimethylbenzothiazol wurden bei Raumtemperatur unter Rühren der Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatiösung wurde zur Einstellung des pH-Wertes auf 4 bis 5 hinzugegeben, dem die Extraktion mit Ethylacetat folgte. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton/Methanol unter Bildung von 20,7g der erfindungsgemäßer Verhindung rekristallisiert.

- 'H-NMR (DMSO-J₆) δ: 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3/S (3H, s), 4,58 (2H, d, J = T. 7,23 (2H, br, s), 7,47 (2H, d, J = 10), 7,72 (2H, d, J = 10), 8,32(1 H, br, t, J = 7)

Beispiel 7

6-Hydroxy-2-(4-suliamoylbenzylam!no)-4,5.-trimethylbenzothiazol

JH-CH₂-

20,7g 6-Methoxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5,7-trimethylbenzothiazol wurden in 500ml Methylenchlorid aufgeschwemmt. 200 ml einer Methylenchloridlösung von Bortribromid (1 M) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur der Suspension zugesetzt. Dem folgte ein 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß. Das ieaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen, zur Neutralisation in eine wäßrige gesättigte Natriun bic rbonatlösung gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschei und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene Kristall wun e ck'rch Filtration abgetrennt, wodurch 19,5g der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt wurden.

- Ή-ΝΜΗ(ΟΜ50-άβ)δ:2,13(3Η,8),2,20(3Η,8),2,35(3Η,5),4,57(2Η,ου = 7Hz),7,24(2H,br,s),7,50(2H,d,J = 9Hz),7,74(2H, d, J = 9Hz), 8,84 (1H, br, s), 8,14 (1H, br, t, J = 7Hz)

Beispiel 8 6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamlno)-4,5,7-trimethylbenzothlazolhydrochlorld

IiH-CH₀V V-SO₀NH₀ · HQl

19,5g 6-Hydroxy-2-(4-sulfamoylbenzylamino)-4,5_/7-trimethylbenzothiazol wurden in 21 Ethanol du'ch Erhitzen aufgelöst. Ethanol mit darin aufgelöstem Chlorwasserstoff wurde hinzugegeben, und das Ganze wurde gekühlt. Das entstandene Kristall wurde durch Filtration abgetrennt, und es entstanden 19,5 g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines weißen Kristalls.

- Schmelzpunkt: 21u C (dec.)

- ¹H-NMR (DMSO-d,ι δ: 2,15 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,84 (2H, br, s), 7,56 (2H, d, J = 9Hz), 7,78 (2H, d, J = 9Hz)

Beispiel 9

Die in den Beispielen 1,5,6 und 7 beschriebenen Verfahrensweisen wurden nacheinander zur Herstellung der in Tabelle 4

gezeigten Verbindungen durchgeführt.

Tabelle 4 Table 4

Ctonpd. No. Λ-·	R1	R2	R3	R4	R5	/CII, NClia	Salt	m.p. (0C)	H-NMR
24	CII,-	CII,-	CII,-	Il	/CII, -CII3CIL XCll,	jf\ /CII,	hydrochloride	222 ^ 226	(DHSIi-JJ δ ; D.»4(GIL(1.J=IOIIz). 2.00(1ILc). 2.14QILs). 2.21 (311. si. 2.3GGM.S). 3.13(211.m)
25	CiI,-	CII,-	c;;,-	Il	-c-0	O -CII1-O-MIi-S-CIi, '=' B O	hydrochloride	140 ^ 142	(OUSO-d«) δ ; 0.80-2.00(UILm). 2.14(31Ls). 121QILs). 2.36QILs). 3.30(21La)
26	CII,-	CII,-	CII,-	Il	-CB3CIl,	O Il -αι,-^-s-cii, O	hydrochloride	216 ^ 213	(DIISn-ds) δ : 1.28(3IL 1.J=SlIz). 2.!9(31Ls). 2.26QILs). 2.40(3ILs). 3.57 (2IL ς. J=SIIz)
'ti	ΰϋ,-	ΰί,-	Cu3-	il	free	ciexxqaescenc	(nwsn-tic) ΰ ; 2. ii(3Ii.si. 2. i8(3ILs). 2.33(311.s). 2.43 (2ILt.J=7llz). 3.32(2ILe)
28	CII,-	CH,-	CII,-	Il	hydrochloride	145 ^ 147	(UUSO-dc) δ ; 2.16(3ILs). 2.220ILs). 2.39(3ILs). 3.04 Oi!!. s). 4.73(2ILs). 7.53(4ILs)
29	CII,-	CII,-	CII,-	Il	hydrochloride	154 ^ 157	(UMSO-d.) δ ; 2.18(3H.s). 2.23(3ILs). 2.41QILs). 2.99 (3ILs). 4.73(21Ls). 7.23(2ili J=9llz). 7.45 (2ILd.J=9llz)
30	ClI,-	CII,-	CII,-	Il	free	204 ^ 205	(ÜWSO-dt) δ : 2.10(3ILs). 2. IGQILs). 2.33QiLs). 3.16 (311. s). A. 59 (2IL ά. J=8llz). 7.60 (2IL «J. J=9Hz) 7.86(2H.d.J=9llz)

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (cont'd)

Itoinpd. No.	R1	R2	R3	R4	R5	Salt	IB .p. (0C)	H-NMR
31	CII,-	CU,- ·	αι,-	U	11 -cii.-f Vs-ίΓ w B vcii,cu,nn υ	hydrochloride	222 ^ 225	(inisn-ii.) a ; 2.14(31Ls). 2.20(3IL=). 2.36(3IL siI. 3.13 (411. t. J=GIIzJ. 3.48(411.1. J=CUz). 4.80(2ILs). 7.5G(2lLd.J=9llz). 7.71(2ILd.J=91lz)
32 33	CII,-	CII,-	CII,-	• ii.	0 /τ» U /CII1CII, -CII1-Z)-S-N. w Il NCII,Cllj ϋ	free -^r,	203 ^ 206	(CUCi3) δ ' 1.09 (6>.L i. J=BHz). 2.19 (311. s). 2.25 (3IL s). 2 40(3ILsJ. 3.17(41Lq. J=BlIz). 4.560ILs). 7.3G (2IL d. J=SlIzJ. 7.64 (2IL d. J=SIIz)
34	CII,-	CII,-	ClI,-	* Il	Il -cii,-/\s7Biiai,auoii 0	free	105 ^ 107	(UUSU-il.) δ ; 2.14(3ILs). 2.18(3ILs). 2.3GOlLs). 2.78 (211. t. J=7liz). 3.33(211. t.J=7llz). 4.56(2H.d, J=GIIzJ. 7.50(2ILd-J=SIIzJ. 7.68(2ILd. J=SUz)
35	CII,-	CII,-	CII,-	.11	Il -CII1-Zj-S-HII, ^=7.11 0	hydrochloride	210 (dec.)	(UHSU-d.) δ : 2.15(3ILs). 2.20 (311. s). 2.38(3ILs). 4.E4 (2ILs). 7.56(2ILd1J=SlIz). 7.78(2ILd-J=SIU)
CIl,-	CII,-	CII,-	-CII1OI1	Il -CII.-^-S-NII, II 0	hydrochloride	135 ^ 138	(DWSII-J.) <J : T9fi(311.1,J=BIIz). 2.1G0U.S). 2.2iaiLs). 2.3U 3ILsJ. 2.76(21Lq. J=BlIzJ. 4.80(21LsJ. 7. G2 (2IL d. J=IOHz). 7.81 (2IL d. J=IOIIz)

β) OO O)

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (cont'd)

?ompd. No.	R1	R2	R3	R4	R5	Salt	m.p. (0C)	H-NMR
36	CIU \ CIU '	CIU \ /CII- ciu'	Il	l|	/OU -CIUCIL XC11,	hydrochlorfae"	— 198 ^ 200	(OUSO-d.) δ ; 1.00 (6IL d. J=8IIz). 1.18 (GIL <L J=8Uz) 1.30 (CILd1J=BIIz). 1.97(1ILa). 3.20-3.70UH ). 7.3G(ULs)
37	CIU \ CIU '	CIU \ . /DI CH, ^	Il	Il	0 -CIU-Q-S-KIU 0	hydrochloride-	- 170 ^ 172	(D«SO-dt) δ ; 1.1G(GILd1J=BIIz). 1.28(611. d. J=SUz). 3.20- 3.70telL*\. 4.90(2ILs). 7.28(lU.s). 7.61 (2ILd. J=IOIIz). 7.84 (2ILd. J=IOIIz)
38	CIU \ /CH- CIU '	CIU \ /CII- CIU^	Il	U	-nu-zylf1'011'011 Ve=/ « xauauoii 0	free	101 ^ 102	(DUSO-d.) δ ; 1.12(61Ld. J=SIIz). 1.26 (6ILd. J=BIIz). 3.10 (4ILU=6llz). 3.30-3.GO(GIL"). 4.58(2ILd. J=GIIzK 6.9B(IILs). 7.48(21Ld. J=IOIIz). 7.70 (21L d. J=IOIIz)
39	CIU \ CH^	CIU \ /CII- CII1/	Il	Il	0 -CIU-Q-S-CIU 0	free	110 -ν- 112	(OUSU-d 1.14 3.64 7.00 J=IOI
40	au\ /CII- CIU/	CIU \ /CII- CIU '	Il	-CIUCIU	-CII1-Q-S-HIU 0	free	150 «V/ 151	«) δ ; 6ILd,J=7llz). 1.26(6ILd.J=7llz). 2.96- 211.«. 3.18(3ILs). 4.64(2ILd. J=8llz). HLs). 7.58(2ILd1J=IOIIz). 7.88(21Ld. Iz)
(OHSO-d.) δ ; 0.98(3ILt.J-8llz). 1.15(GILd. J=7llz). 1.28 (GILd.J=7llz). 2.7G(2ILq.J=8llz). 3.20-3.70 (2IL ei. 4. GO(2ILd. J=GIIzJ. 7.04(1ILs). 7.52 (2ILd. J=IOIIz). 7.75 (2ILd. J=IOlW ·

N) OO M

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (cont'd)

R¹

<"

Cdtnpd No.	R1	R2	R3	R4	II	R5	Salt:	• m.p. (°C)	H-NMR	c) δ ; 6ILd.J=7nz). 2.13(3ILs). 2.360ILs) - 1IL«0. 4.76(2ILs). 7.50(2ILd1J=IOIIz). 2ILd. J=IOHz)
41	Il	Il	It	Il	O -CII1-Q-S-HII1 O	free	272 ^ 275	(DUST d<) δ ; 4.7G(2ILs). 5.70(1ILdd.J=IOIIz.3Uz). 7.06 (Ill.d.J-3llz). 7.20(111.d.J=IUIIz). 7.54(211. ILJ=IOUz). 7.81 (21Ld. J=IOIIz)	(OUSI)-dc) δ ; 2 24(GILs). 4.30(21Ls). 7. IS(HU). 7.50 (211. d. J=IOIIz). 7.8U(2IL d. J=IOIIz)
42	CII, \ .CII- CII,'	CII,-	CII,-	Il	π -CII1-Q-S-NII1 O	hydrochloride	168 ^ 170	(DUSIH 1.241 3.3Oi 7.741	(COCl3) δ ; 1.00(SlLd.J=7IIz). 1.22(9ILs). 2.24piU). 2.60(ULa). 3.04(21Ld.J=BUz). 6.98(ULs)
43	CII,-	CII,-	Il	H	η -01,-Q-S-HII, O	hydrochloride	195 ^ 198	(OUSO-dc) δ ; 1 34(6ILd. J=BIIz). 3.5 -3.7(1ILe). 4.65 (2iLd.J=6Uz). 7.2 ~7.4GU.-O. 7.54(2ILd. J=IOIIz). 7.75(2IL «L J=IOUz). .8.0 -8.3(2IL )
44	CII,-	CII, \ CII, -,Z- CIU'	II	/CIU -CII1CIk XCIU	hydrochloride	95 -V> 100
45	Cl!a I ^CII, O . T]Ln>-H.I-CII,^}-S-H.I,	free	232 ^ 234 (dec.)

Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (cont'd)

HO B¹

Compd

No.

Salt

m.p. (⁰C)

H-NMR

ClU \ IIO^y

CII-

CII,-

CII,-

-ciu-

0 -S-HIIi

free

156 ^ 157

(DHSO-d«) δ ;

1.28(3IL(LJ=8llz). 2.14(3H.s). 2.38(3IU). 4.58(2ILd. J=BIIz). 5.08 ill·). 7.48 (21Ld. J= 10112). 7.76(2ILd.J=IOIIz)

\

C-

CII,-

CII₃-

-ciu -<

Ii -S-HIU

free

228 ^ 230

(OMSfHU) S :

2.Z2U1U). 2.50(3IU). 2.72(3IU). 4.68 (2ILd. J=BHz). 7.153(211.11.J=IOIIz). 7.86(211 d. J=IUIIz)

DliSnc) δ ; 1.94(GIU). 2.02(3IU). 4.49(2ILd.J=7Hz). 7.32(211. d. J=IOIIz). 7.56(2IL d. J=IOUz)

free

229 ^ 230

CH₁-

CIU'

SO₁HU,

hydrochloride

218 ^ 220

(OUSO-dc) δ ;

1.22(9ILs). 1.32(3ILs). 4.58(2IU). 7.6 ~ 7.9(4ILn)

Beispiel 10

Die in den Beispielen 1,5 und 7 beschriebenen Verfahrensweisen wurden nacheinander zur Herstellung der in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen durchgeführt.

CB CS

• ο

t » K.

RS

11

si sf

η U

Vl

O K

ei

Ίδ

si

•β-σ"

ecu ^r acM-pJ

Vl

CM CJ CM

VICM

σι

ta si no

CM«

ι/ι

CMSS

in en

• Il

CM-I

••si

CS

CM" .

•ia

CJ

I η

CM*

Σ»

CJ

nffi ·

•—cms:

D ü \ /

ηS3 U

Tabelle 5 (Fortsetzung) Table 5 (cont'd)

HO

Com- pd. No.	R1	R2	R3	R4	m.p. (eC)	H-NMR
58	CH,-	CU,-	CH,-	Ni.	l!4H9b	(ONSO-d.) d χ 2.I6UIU). 2.26QU.S). 2.42(3IU). 193 (6B.SJ
59*	CT,-	CII,-	a,-	-OCU1CIi	155-156	(COCI.) δ ; idlVflMfAd- 1ί9αΜ)·
60	CII1-	CII,-	CII,-	-CO1Bt !	219-220	(otisn-d,) δ; 1.28OIL ttJ=BIU). 2.16(3ILs). 2.28(3ILs). 2.46(3ILs). <. 24 (211. q. J=BHi)
61	CH,-	CU,-	αι,-	-CO1R	232-235	(DUSO-d.) δ ; 2.16(3H.s). 2.29(311.s). 2.44QILs)
62	CII1-	CH,-	01,-	-CII1CO1Et	240-241	(DUSn-d.) δ : l.22(5lU.J=eil:). 2.19(3ILs). 2.30(3IU). 2.45(3ILs). 3.57(2ILs). 4.00(211.1 J=BIIz)
63	CII1-	CII,-	CII,-	-0I1CO1II	>300	(DUSII-Il1) a ; 2.21(3ILs). 2.32(3ILs), 2.48(3ILs). 3.50
64	CII1-	CIt1-	01,-	-CU.CH.CÜ.Et	209-210	(CDCI,) δ ; 1.2fi(3IL 1,J=BIIz). 2.29(3ILs). 2.40(3ILs). l55(3ILs). 2.76(4ILs), 4.18(2IL ς. J=BIIz)
65	CII,-	CII1-	CII,-	-ClI1OI1CO1R	242-245	(DUSOd1) δ ; 2.16(3ILs). 2.27(3ILs). 2.42(3ILs). 2.40- 2.68(4IL«)
66	CII,-	CU,-	0I1-	-0I1CU1CU1CO1Bt	177-178	(CDCl.) δ ι 1.26(3ILl.J=BIIz). 1.98-2.24(2IL·). 2.20- 2.6O(4IL·). 2.30(3ILs). 2.42(3ILs). Ϊ56 (3ILs). 4.14(2ΒΛ J=SIIz)
67	CII,-	CII,-	0I1-	-CH1OI1CR1CO1R	260-263	(DUSO-d.) δ : 1.74-2.02(2ILa). 2.21(3ILs). 2.20-2.60 (4ILa). 2.32(3ILs). 2.48(3ILs)
68	CIIi \ >l- CII,'	Cll,\	H	" sai, ν	123-125	(ousn-d.) δ : 1.24 (6IL d.J=7l!z). 1.4KCILd. J=IIIz) 3.00 (6ILs). 3.1 -3.7(2ILa). 7.26(1ILs)

Beispiel 11 2-Methansulfonamido-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol

NH-S-GIL

CH

1,0g 2-Amino-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol, das in dergleichen Weise wie in Beispiel 1 zubereitet wurde, wurde in 50ml Totrahydrofuran aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 2,5g Kalium-tert-butoxid versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur verrührt. 3,5ml Meti nsulfonylchlorid wurden dem hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Real Dnsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasse < gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das

33- 282 62$

Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobp^; 600mg der erfindungsgemäßen Verbindung entstanden.

- ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 2,26 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,40 (3H, s), 3,68 (3H, s)

Beispiel

Die in Tabelle 6 dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, indem die in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweisen im

Anschluß an die in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt wurden.

	p·· cn	W	«).	in cn	S
	CM*	—·	si	CM*	.,J
		£3	α
	Ta	2.21	7.52	3S	•i S3
	S		I
	cn CM	'S	ca CM	cica·	ca CM
	CM	=i	J^		CM*
		S3		«_:
PS	^^	ca««	^^		^^
y	M	— β	W	1*3 SS	M
2	—J	CM=i	_J	«CM	si
S H	22(3	Iz). 14(1	S CMS	Iz). 3. GO	C)CZ
	CM*		SM Il —>	.."fca	CM*
	•		'"s4
			""incM		"mn
		_£csen	ntnp" *^ ·* * cn	7Ξ "
	IF5	I--^		(UUSI 1.1 (31
			OO
			cn
·; v ft ο ^ N · O	I·	7.	7	7	300
•s 3 a ~			S	cn ca	Λ
	CM	CM		^4
					=3
		rt ft	^^	"	S
		CJ U
	η =	\ /
	U		i	{J	^^^^^
	I			I
... .^ **
ro	I	I	I
(U	CII,	CIIr	CIU		B
CM		I		ΰ / \
Pi	rt	η	Π	η· rt
	α	ΰ	ΰ	a s	CII
				DI-
	I	• I	ι	/ \	I
	fft	O	r»	-2 -2	η
	ΰ	C	ΰ	U LJ	□
	cn ca	ι—		CM	ns

Beispiel 13 2-Dimethylsulfamoylamlno-6-methoxy-4,5,7-trlmethylbenzothlazol

1 ,Og 2-Amino-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in 50ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 0,8g Natriumhydrid (55%) und 2ml Dimethylsulfamovlchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß b. nitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen L>ei Raumtemperatur stehengelassen und in Eis/Wasser gegossen, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,4mg der erfindungsgemäßen Verbindung entstanden.

- ¹M-NMR (CDCI₃) δ: 2,04 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,66 (3H, s)

Beispiel 14

Die in Tabelle 7 dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, ir dem die in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweisen im

Anschluß an die in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt wurden.

Xl Xl I= I=

ES

CS

CM

rs

CM

C4

cn .

SCM CM

(3

N Ci;

en w .iM

\i tn a /VJ

η η U Σ!)

Beispiel 15 2-Acetamid-4-chlor-5,7-diisopropyl-6-methoxy-benzot^>iia^ol

-C-CH,

2.0g 2-Acetamido-5,7-diisopropyl-6-methoxybenzothiazol, das durch Wiederholen der gleichen Verfahrensweisen wie den in Beispiel 5 beschriebenen im Anschluß an die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen synthetisiert worden war, wurde in 50ml Benzen a"'^elöst. Der so entstandenen Lösung wurde 1 ml Sulfurylchlorid beigemischt, und das Ganze wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei 2,1 mg der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer öligen Substanz entstanden.

- ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 1,50 (6H_: d, J = 7Hz), 2,26 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,6 ~ 4,0 (2H, m)

Beispiel 16

Verbindung Nr.76 2-Amino-4-chlor-5,7-dlisopropyl-6-hydroxybenzothlazol

GH

2,0g t-Acetamido^-chlor-o^-diisopropyl-e-methoxybenzothiazol, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 hergestellt worden war, wurden in 50ml Methanol aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit (V ti einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (5 N) versetzt und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen, und es wurde Wasser beigemischt. Danach erfolgte eine Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wu. de mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgeschwemmt, und danach wurden die in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt, wobei 1,2g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer weißen Verbindung entstanden.

- Schmelzpunkt ("C) 250 ~ 255 !dec.)

- ¹H-NMR (DMSO-df) δ: 1,24 (6H, d, J = 7Hz), 1,34 (6H, d, J = 7 Hz), 3,3-3,8 (2H, m)

Beispiel 17

2-Äcotamido-5,7-diisopror yl-6-methoxy-4-benzothlazol

— Iffi-Ö-CH» ³

3,f ρ ^-Acetamido-SJ-diisoprojyl-e-metrOxy-benzothiazol, das durch Wiederholen der gleichen Verfahrensweisen wie den in Bespiel 5 beschriebenen im Ai ischioS an die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen synthetisiert worden war, wurden in 50 ml Essigsäure a jfgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit 2 ml konzentrierte Salpetersäure und einigen Tropfen konzentrierte Schwefelsäurs versetzt und anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser beigemischt, danach wurde mit Ethylaceiat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasGerfreie>Y) Magnesium.„uli'at getrocknet. Danach wurde Has Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand

wurde durch Kieselgel-Säulenchromatogrtn'ie gereinigt, wobei 2,1 g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer öligen Substanz hergestellt wurden.

- ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,32 (6H, d, J = 8Hz), 1,40 (6H, d, J = 8Hz), 2,35 (3H, s), 3,2-3,8 (?H, m), 3,78 (3H, s)

Beispiel 18 2-Acetamldo-4-amino-5,7-dllsopropyl-6-methoxybenzothiazol

1,6g des in Beispiel 17 hergestellten 2-Acetamido-t_>7-diisopropyl-6-methoxy-4-nitrobenzothiazol wurden in 30ml Methanol aufgelöst. Eine katalytische Menge eines Palladium-Kohlepulvers (10%) wurde der entstandenen Lösung beigemischt, um bei 4 kg/cm² eine Hydrierung durchzuführen. Eine Stunde nach Einleitung der Hydrierung wurde das Palladium-Kohlepulver abgefiltert und Methanol wurde unter Vakuum abdestilliert, wobei 1,3g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer öligen Substanz hergestellt wurden.

- 'H-NMR (CDCI₃) δ: 1,37 (6H, d, J = 2 Hz), 1,45 (6H, d, J = 2 Hz), 2,23 (3H, s), 3,4-3,8 (2H, m), 3,73 (3H, s)

Beispiel 19

Verbindung Nr. 77

2-Am!no-5,7-diisopropyl-4-dimethylamino-6-hydroxybenzothiazol

1,3g des in Beispiel 18 hergestellten 2-Acetamido-2-amino-5,7-diisopropyl-6-methoxybenzothiazol wurden in 30ml Acetonitril aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit 0,4g Natriumcyanoborhydrid und 0,5ml einer wäßrigen Formaldehydlösung (37%) versetzt und anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser beigemischt, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie der von Beispiel 16 behandelt, wobei 0,9g der erfindungsgemäßen VerbinJung in Form eines weißen Kristalls hergestellt wurden.

- Schmelzpunkt: 150- 152("C)

-¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,20 (6H, d, J = 2 Hz), 1,48 (6H, d, J = 2 Hz), 2,93 (6H, s), 3,2-4,2 (2H, m)

Beispiel 20

Verbindung Nr. 77

2-Amlno-4,6-dihydroxy-5,7-d!lsopropylbenzothiazol

4,1 g des in Beispiel 18 hergestellten 2-Acetamido-4-amino-5,7-diisopropyl-6-methoxybenzothiazol wurden in 20ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit 1,5 g Natriumnitrit versetzt und anschließend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührM ml konzentrierte Schwefelsäure wurde hinzugegeben und das

Ganze weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur verrührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser beigemischt, und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie der von Beispiel 16 abhandelt, wobei 0,6g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines weißen Kristalls hergestellt wurden.

- Schmelzpunkt (⁰C): 254 ~ 257

- ¹H-NMR (DMSOd₆) δ: 1,24 (6H, d, J = 8Hz), 1,28 (6H, d, J = 8Hz), 3,0-3,6 (2H, m)

Beispiel 21

Cl

2,0g 5,7-Dichlor-6-methoxY-2-(4-sul(amoylbenzamido)benzothiazo!, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 hergestellt worden war, wurde in 50ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde nvt ASmI einer TetraYvydroluranlösuncj von Diboran 11 M) bei Raumtemperatur versetzt und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen. Eine wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugegeben, anschließend wurde mit Ethylacetaf extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Xieselgel-Säulenchromatorirafie gereinigt, wobei 0,7g der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt wurden.

- ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,82 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 6Hz), 7,48 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 10Hz), 7,82 (2H, d, J = 10Hz)

Beispiel 22

Die in Tabelle 8 dargestellten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 hergestellt.

Beispiel 23

Die in Tabelle 9 dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, indem die in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweisen im

Anschluß an die in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt wurden.

ivi ι · ^

rs-«

t Il

."a

^h · us

— w

inta

α is

. II s-1 rs .

IS .*N

ens=: .CMa

• "ο Μ • m—ι

•B—' _Uw

CU .PJ

OUl S3 C-

g -

GO

ro rs

ro

(N

(U ID

η η S S: U

StS Π Il a w—| N

PJ=S Il PJ-I

,-.CM-3

• urjpj

I OaOO

σ» ω

IU

S=U

CO

13

»~- Il

η-ι

rr'-a N ;α «sz

•-'S3 • «•CM—· •e"*^ Il

:μ 71 · η .PJ

="ss

.-.'MO .*— Il

I to ,

= m .sr V» ..-»CM

3 «w

LI CO

CC

ι;

CM Il

cu'-a

— ΓΜ

.19

rs

Wl

flO

rs

»w ν

. — S

ss κι ca

PJ -S

PJ B) *~==w

_.o«e

SCP4 MS3

VO

CN

ac

/ \ η η

G LJ

U3O

• · CMS

PJ

"ο —

rs

rs ν

• s

CMtS

Il

Μ·β_Ν

SSw

rs cm —

I — Il .

Ul . . N

SI CU TS S3

(N

m c\

IU IU U ι

(H 14

rs μ ^.

W-I N

*ο .S

O¹Sw

CMS Il CM-I

"WtS_-. S3 «Γ CU

rs "w

Nass

• rs rs cm

«λ . · rs _ cm C

CN <?

(N

(U 4-1

Tabelle Table

:e>rapd No.

·.'f /J/I)/I ItJ ι

m.p. (⁰C)

H-NMR

Cl

ΙΙΟ-γ**γ-! ClAj^Ii

HCI

199 Λ, 2C

SO-Ue) J ;

4.68(211. s), 7.30(111,3), 7.56(211. d. JMOIIz). 7.80(211, UJIII)

Or

HCI

188 ^ 19(i

(O«Sn-d») J ;

UM(2IU), 7.44(211.d.J-IOIIx), 7.SO(III.s), 7.72(2IUJMUIIz)

Or

Or

IICI

142 ^ 14! (dec.)

(OUSO-U.) J ;

4.44(2ILs), 6.SO(IIU), 7.41 (211.d. JMOIIz), 7.73(2IUJ-IQIW

Γ L ^-HIICII.CII.CII.CO.Qt CII₁-V¹Sr

206 *\/ 210

(COCI₁) J ;

1.20(311. U'Bllz). 1.6-2.1(211,0), 2.1—2.5 (2IU), 2.20(3IU), 2.26(311.8), 2.44(311. s), 3.30(211. t. J-OIU). UO (2IU J-BIIi)

CII,

CII,

CII,

>—HIICII.CllsCII.CO.lI

(OilSO-d.) J ;

1.6 ~2.0(211. b), 2.0-2,4 (2IU). 2.16 (311. s). 2.20(311.3). 2.34(311.8). 2.7 ~4.0(2IU)

205 ^ 2Oi!

CII,

3elsplel 24 6-Methoxy-2-(2-oxopyrrolidino)-4,5,7-trimethylber,^othiazol

0,36g a-O-Ethoxycarbonylpropylaminol-e-methoxy^.B^-trimethylbenzothiazol, das in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 zubereitet worden war, wurden in 5ml Methanol, 6ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit 0,31 g Kaliumhydroxid versetzt und anschließend 30 Minuten lang bei 5O⁰C umgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 20ml Benzen und 2ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, es folgte die Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei 0,3g der erfindungsgemäßen Verbindung entstanden.

- ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 2,0-2,4 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,5-2,9 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 7 Hz)

Beispiel 25

Verbindung Nr. 6-Hydroxy-2-(2-oxopyrrolidino)-4,5,7-tr!methylbenzothiazol

0,2g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines hellbraunen Feststoffes wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 hergestellt, indem 0,3g des in Beispiel 24 hergestellten 6-Methoxy-2-(2-oxopyrrolidino)-4,5,7-trimethylbenzothiazol als Ausgangsstoff verwendet wurden.

- Schmelzpunkt (⁰C): 215-220

- ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,0-2,35 (2H, m), 2,35-2,7 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6Hz)

Beispiel 26 2-(3-Cyclohexylcarbamoylpropylamino)-6-methoxy-4₍5,7-trlmethylbenzothlazol

\ ,MHGII₂CH₂GH₂SnH-/ S

2,1 g 2-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol, das in der gleichen Weise wie in Beispiel hergestellt worden war, wurde in 6ml Cyclohexylamin aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei 15O⁰C erhitzt. Cyclohexylamin wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer öligen Substanz hergestellt wurde.

- 'H-NMR (CDCI₃) δ: 0,8-2,2 (12H, m). 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,2-2,9 (3H, m), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (3H, s)

Beispiel 27

Verbindung Nr.91 2-(3-Cyclohexylcarbamoylpropylamlno)-6-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzothlazol

?H

.ITHGH₂GH₂CH₂ClUi

0,4g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines weißen Kristalls wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 hergestellt, indem 0,5g des in Beispiel 26 hergestellten 2-(3-Cyclohexylcarbamoylpropylamino)-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol als Ausgangsstoff verwendet wurden.

- Schmelzpunkt (⁰C) 150-154

- ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 1,0-2,1 (12H, m), 2,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,1-2,5 (3H, m), 3,44 (2H, t, J = 6Hz)

Beispiel 28 2-Amino-6-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzothiazolhydrochlor!d

HCl

2g Thioharnstoff wurden in 50ml Ethanol aufgelöst. Die so entstandene Lösung wurde mit 1,8ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 6,7g 2,3,6-Trimethyl-1,4-benzochinon versetzt und anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Das entstandene Kristall wurde durch Filtration abgetrennt und danach mit Acetonitril gewaschen. Es entstanden 2,5g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines weißen Kristalls (Herstellung nach der in J. Org. Chem., 35, 4103 [1970] beschriebenen Methode).

- Schmelzpunkt (⁰C): 268 -272 (dec.)

- ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s)

Beispiel 29

Die in Tabelle 10 dargestellten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 28 hergestellt.

CJ

SS

«- ο β) τα «

Ί •Μ

Τη

f ·

I η

SO

ρ-

l/l

ν

N

ι *"·

ι

P-

Z).

CS

I.

=

ΰ

r)

η'

co

ι ff

te =

J __ η

(

(β

•S

SV

σ

I η

SJ.

S).

to .

113

CNiA .^"

CIl

CM

•

CN) r,

(OUSII-i 2.16

=5 CJ

_r

si

TlSi

t—'

=ίΤ5

OTCM

cm'

I ft

δ

C

.^"

113

- > —*

CII

s).

535

HZ) OZ-Z -USIfQ)

^N

S).

CM

UJ

cn rs

ca in

=f .

Π

räcM

I η

.) I "* M

C3^-

J

=ί

Γ»

cd

CNi

«τ?

CII

CM . cm in

CII

(N

IOC— in

υί

CN) -.

S).

S).

in . «—=

CNi .

CM ι»

O

CNi7;

Oi

CM CN)

e? U til

CN» cn

si

_·

•3 OTC-

CNi

six-,

(N «-* f

αΞ

CN)

Qi 00 Ό

O

e

I SO ( η C9 . CN)CNl

in cn

=iA

ca cn

S).

Qin

KO *-*

CNI

in rs

·—< ·

_ί

CM

O Ό

α*

£

(N

Oi

CN)

O ·"

r1=r

τ

«

S='

CNi^

C3 r,

(N

tn H

ro-

-Si la —i

•·τ? m _·

ti η

·· .r>

CM*

=»

) - (pll

••-1CN)

O-otW «j

•

(N

Is=? η .Γ? gcM~

cseri . SMr π .ί:

Ό—' OT

Ό "OT-.

V

«•rs.«« T3W OT

*~*si « tjs-' vt α

(OUSI)- 1.72 (3IL

-0""Sn

τ

(DUSO- 2.28 (3IL Uz

1-4

m

(DMS(I- 0.90 (311. (211.

(DUSO- 2.22 8.2(

Oi

*r

ro

ω

O

ΓΝ1

CM

ro

ω

VO

e

C?

CO

•Η

ff

H

^ -Iff o <

O

H

r?

H

5

<?

*T

η

<?

VD

C3

I η

O

(N

Ol

l-f

ω

in

ü

vO

ω

1-4

ft

H

η

η

H

αι, au

H

3

η

3

V

,CU,

\ / U

¥^

113'

1

O)

,CH

η

P

OO cn

S3

ΊΙ3-

,CII

ΰ I

T

113-

II-

SS

W-

I ft

S

SS

ι'·.

CII

CII

ν _-·.<*= ι >·

—ι π

η

I π

- - I — η

113

CIl

= CJ

CJ

I η

I f*

I η

I Γ»

113

a

CII

ι η

ι η

S CJ

113

en cn

σι

σι in

Tabelle 10 (Fortsetzung) Table 10 (cont'd)

I¹

-om- ?d. )ta.	R1	R2	R3	R4	R5	m.p. (°C)	1H-NMR
100	CM,-	cm,-	CH,-	I	-Q-Od1CO1Bt	214 ^ 217	(oasflci.) a ; l.24(kl.MUi). 2.1IUILs). 2.Ji(ItLi). nlullsl. 4.16(2H.4.MUi). 4.Ii(JlLsi. I jflßH. 6. J-ίΙΙι). 7.60(2ILd. J-SHi)
101	CH,-	α,-	CH,-	I	-Q-C0.I	310 ^ 320 (dec.)	(OHSU-4.) β I 2.0!(3ILs). 120(3ILs). 2.2J(JILi). 7.S2 UtI j)
102	CII,-	CH,-	CHt-	N	-Q-OM1CO1H	250 *> 260 (dec.)	(0HS0-4.) a ; 122(3U.s). 2.29(3ILs). HJ(3ILs). 4.71 (2IL s). 6.0JI2IL J. J-3IUV 7.70(2ILΛ. ]=9ΙΙΐ)
103	'.11,-	CH,-	CM,-	I	-Q-so.im, s	. 186 'ν, 190	(uiisa-d,) «i ; 2.20(ks). 130(3ILs). 2.50(3ILs). 7.70 (2HdL J-OlU). 7.90(2IUJ=SIlJ)
104	CH,-	CH1-	CH,-	I	-P OUc	232 ^ 236	(TlJ(3llsV 2.24(3ILs), 2.44(3H.s). 3.14 (3ILs). S.1 -1.2(311.·). B. IJ(IH.»1
105	CII,-	cii,-	CU,-	K	-P UII	255 % 260	(DUSIId.) i : 2. IJUILs). 2.24(3ILs). 2.(0(3ILs). 6.5- 7. IUILi). U-U(III.«>
106	CII,-	CM,-	CII,-	H	Fl -Ο», Cl	254 ^ 258	(IWSII·.),) J ; 2.11(3115). 2.24(3ILs). 2.4!(3ILs). 7.52 UU. s)
107	cii,-	CH,-	CH,-	H	Pf O-- Or	160 *V/ 165	(uioii-il.) <I : 3 24(3ILs). 2.30(3ILs). 2.50(3ILs). 1.12 (JILs)
101	CH1-	CII,-	CH,-	M	-Q-CH1CH1CbIh	245 % 248	<Ofli6UILs).:2.25(ms). 2.46(3ILs). 14 ~ IiWmh 2 G-I S:vu:.). 7. IO(2ILΛ. J*9 Hi). 7.60(2ILd.J-9Hi)
109	CH,-	CH,-	CK,-	H	-Q-a.cn.co.Ei	167 % 170	'TAu=IBi). 2.I6UH.S). tMJ}".*). 2.45(3ILs). 2.tO(2ll.l.J>SII·). 2.76 2M.J=· till). 4 02(2ILq1J-IIIiK 7. .6(2H.d.J*9Ui). 7.70(211 d. J=SlIi)
110	CII,-	CU1O-	CH1O-	R	H	136 ^ 138	<B1 "«ill si/ 3.76(311 =>. 3.17UH.s)

Beispiel 30

Verbindung Nr. 111 2-Amlno-4-chlor-5-hydroxynaphtho[1,2-d]thiazol

5g des in Beispiel 28 hergestellten 2-Amino-5-hydroxynaphtho[1,2-d]thiazol (J. Org. Chem., 35,4103 [1970]) wurden in 50ml Essigsäure aufgeschwemmt. Ein Chlorgas wurde in die Suspension eingeblasen, und das Ganze wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Das in dem Reaktionsgemisch enthaltene Kristall wurde durch Filtration abgetrennt, in Ethylacetat aufgelöst, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie unter Bildung von 2,0g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form eines weißen Kristalls gereinigt.

- Schmelzpunkt (⁰C): > 300

- ¹H-NMR (DMSOd₈) δ: 7,22 (2H, s), 7,4-7,7 (2H, m), 8,2-8,4 (2H, m), 8,90 (1H, s)

Beispiel 31

Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie die von Beispiel 30 hergestellt. Verbindung Nr. 112

2-Amlno-4-brom-5-hydroxynaphtho/1,2-d/th!azol

- Schmelzpunkt (⁰C): > 300

- ¹H-NMR (DMSO-d_e) δ: 7,10 (2H, s), 7,3-7,6 (2H, m), 8,0-8,3 (2H, m), 8,75 (1H, s)

Beispiel 32 2-Brom-5,7-diisopropyl-6-methoxybenzothiazol

52g 2-Amino-5,7-diisopropyl-6-methoxy-benzothiazol (aus 1-Amino-3,5-diisopropyl-6-methoxybenzen nach der in Beilstein 27 (2), S.334, beschriebenen Methode synthetisiert) wurden in 700ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 58ml Bromwasserstoffsäure (47%) wurden der entstandenen Lösung unter Kühlung derselben mit Eis beigegeben. Danach wurden 18g Natriumnitrit hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde verrührt, und es wurden 2,5g pulverförmiges Kupfer beigemischt. Das Gemisch wurde allmählich erhitzt und 1 Stunde lang bei 50°C umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen. Wasser wurde hinzugegeben, und es folgte die Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie untc, bildung von 32g der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer öligen Substanz gereinigt.

- ¹H-NMR (CDCI₃) δ: 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,72 (3H, s), 7,64 (1H, s)

Beispiel 33 5,7-Diisopropyl-2-(ethoxycarbonylphenvlamino)-6-methoxy-benzothiazol

GH

-GO₂Et

32g des in Beispiel 32 hergestellten 2-Brom-5,7-diisopropyl-6-methoxy-benzothiazol wurden mit 50g 4-Ethoxycarbonylanilin vermischt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 100"C verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, und das verfestigte Reaktionsprodukt wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und

Tetrahydrofuran aufgelöst und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Bild _; von 38g der erfindungsgemäßen Verbindung durch Kieselgelchromatografie gereinigt.

- ¹H-NMR(CDCI₃)0:1,24(6H,d,J = 7Hz),1,36(6H,d,7Hz),1,36(3H,t,J = 8 Hz), 3,2-3,6 (2H,m), 3,70 (3H,s), 4,30 (2H,q, J = 8Hz„ 7,40 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 34 2-(4-Carboxyphenylamino)-5,7-diisopropyl-6-rr,ethoxybenzothlazol

38g des in Beispiel 33 hergestellten 5,7-Diisopropyl-2-(4-ethox/carbonyl)-6-methoxybenzothiazol wurden in einem gemischten Lösungsmittel bestehend aus 100ml Methanol und 100ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die entstandene Lö-.ung wurde mit 30ml einer wäßrigen 10N Natriumhydroxidlösung versetzt und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen und dann mit 2 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das entstandene Kristall wurde durch Filtration abgetrennt mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 34 g der erfindungsgemäßen Verbindung entstanden.

- ¹H-NMR (CD₃CD) δ: 1,26 (6H, d, J = 7Hz), 1,36 (6H, d, J = 7Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,72 (3H, s), 7,28 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 9Hz), 7,94(2H,d,J = 9Hz)

Beispiel 35

Zur Herstellung der in Tabelle 11 dargestellten Verbindungen wurden die in den Seispielen 32,33,34 und 7 beschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen 32,33 und 7 beschriebene Verfahrensweise nacheinander durchgeführt.

Tabellen Table 11

-47- 282 636

cn

CII₁' CII,'

Com- pd. Wo. ir< .	R	Salt	, m.p. (0C)	1H-NMR
113		-r'-UC/.f-K/ttir-.o/ hydrochloride	19'5 ^ 197	(OlSO-d.) * : 1,22(6*. 4. J-TIi). I. 21 (d.d. J-IIi). 3.2 ~3.((2I. i. 7.21(11.1). MIHI.ii
III	-Il-^VcO.81	hydrochloride	148 ^ 150	(OHSO-dd I ; I. 20Kl.4.JOIt). I. 30(il. d. J-IIiI. 1.31(31. I. J·! III. 3.2-3.7(21.-). (. 1(121.4. J-ICiI. J.24(1«.·). T. IO ((I.·)
IIS IK		hydrochloride	173 ^ 175	(BiSO-J.) i : !. IMtIH. J-JIi). I. 2IKI.4. J-IIi). 3.2 ~3.f(2l. i. T.20(ll.i). 1.2 -7.7(51.«)
111		hydrochloride	201 «b 204	(OKSo-d.) a ; I.ZMSI.d.J.TIi). 1.3((il.l J-IIi). 3,1 -3.4(21. «I. (.S3(2I.(). 7.11(1«.»). 7.2«(il.ii
III	-IiII-CZ-CU,a Cl ; ..	hydrochloride	21b % 22Ü	(oiso-d.s a : I. 2* (GtI. .1. J = 7Hi). 1.32(011. .1..''7Hj). 3.2 -3.! ill!, αι. i.^lll;.>). 1. IU(IlI. JU. J^Ui. ]ili). 7.14'.Hl. u. J<IHi). I. 40(11. d. JO«!)
us		free -£"* ·	223 % 224	(OKSO-d.) i ; 1.22(d.d. J-IIz). I. 3KiI. d.J-7li>. 3.1 —j. 1(71. «). 6.1 -7.2I2I.«). i.23(ll.·). 7. iOdl..). 1.30 (II.·)
120	-11-/"V-COIUI, ' I	free	23.1 ^ 234 (dec.)	(0ISO-d.) β ; I. IG(SM. U. J-TIi). I. 35 (ti. d. J-IUi). 3.0 -3.K2B. ·!. 7. IKII.d. J-IIiI. 7.21(11.·). I. OS(II. dd. J-S i. 2VxI. I. U(II. c. J-JIIi)
121	I -II-^J-CO.I I	free	295 <\, 299 (dec.)	(OKSQ-J.) a : I.IS((l.d.J-7li>. l.3((H.d. j.7li). 3.0 -3.1(21. •1. 7. IKII.d. J-IIIi). 7.23(11. d). 1.17(11. dd. J-IO 11.2«!). l.7S(ll.d.J-2li)
122	1 =« CO.U	free	219 ^ 222	oiio-d.) * : -^-·?" I. IT(H. d. J-IIi). l.2K0l.d. J-7li). 3.1 -3.7(21. ·). 7.20(11.·). 7.3 -I.CKI.«). (.«(II.·). 1.22 (II.·.*
-H-^VsO.IK.	free	279 ^ 281	0«SO-d.) ί ; I. ZO(GH. d. J-TIi). I. 21(SI. d. J-7Bi). 3.2 -3.1(21. ·). 7.24(11.·). 7.6((2l.d.J-|0Ui). 7.12(21. d. J-Il It)

Tabelle 11 (F irtsetzung) Table 1 'cont'd)

ClU I "

«.II.

c«,

Com- Pd. Mo. 1»	R	Salt	*m.p. (0C)	1H-NMR
124	/Cl.Cl.01 SCI.CI.OI	hydrochloride	171 ^ 173	I.IKC«. J. JMKi). I. 21(61. J. J«IIi). 3.2 ~J. 1(21. ·). 1. S ~J. J(U. ·). MO(IU. β)
125	-O	hydrochloride	170 ^ 172	(«asn-d.) t : I. IEItIl. d.J'llil. I.2KCI.4. J'tlil. .1.1 ~].I(2I. ·). l.S -!.Ml»..). J.21(1«.«)
I2S	-o»·	free	187 ^ 188	(oiso-ii.l 1 : I.JKOU.J. J»7li). I.3K6«. J. J-1««). 2.3I(]|.·). 2. ΙΚ4Π. I. J'Clli). 3.0 ~3.S(2I.«I. 3. 51(41.1. J-i Ki). 7.22(111. a)
127	-M-M.-/3	free	222 ^ 224	(OKSO-J.) 3 : I. i:(CI. J. J«7«i). I. 24(GH. rf. J-1«>). 3.2 ~3.i(2l. 1. I. 56(21. J. JOUi). «. SS(II. β), T.I -7.4(2».·!. 7.00(1«. JJ. J-ΙβΗΐ. 2l)x). M2(ll.d. J-5«i>
izi		free	208 ^ 209	::?£'.,) : : 1.24 (IiII. J. J*1!li). I. JMuII. J. J = (Mil. I. J ~ l.S lull. ). 1.0 ~1.4(2II.«). J. I-3.CHU..I. 7.20(IU. a)
129	-0·"	free	201 % 203	(DMSQ-J.. COCI>) 3 ; I.22(CII.<I.J<7U>). 1.34(CU. J. J'7Bi). l.S -2.0(41. ·>. 3.1 -3.5(411..). 3.7-4.0(ltl.ai. 7.20(1«.«)
110	-IH-φ-ΟΚ	hydrochloride	247 *> 251 (dec.)	(CHSU-J.) J ; 1.16(CU. J. J=7lli). Ι.2Μ6Π. d. J-7Ur). I. I -1.5(4«. ). 1.7 -2.K4N.·). 3.3~3.ei4JU.nl. 7.20(111.·)
111	''1L ""Ο"00·11	free	246 ^ 249	(CLOD) 3 ; 1.20(61 J. J=7«i). l.3l(tll.J.J«7li). 2.3G43I.3). 3.1 -1.7(21.·). 7.24(IB.=). 7.76(1». s). 1.12(11. d.J'9lli). 1.00(11. d.J'9lli)
112		free	215 ^ 217	(OISO-J.) a ; I. IKC». J. J=7«i). 1.27(6«. J. J'lli). 1.4 -2.0(4«. ·). 2.50(1»..). 2.9 -4.0(CD..). 7.07(IB. ι) • H
co,η	free	186 1^ 188	(o«so-d.) J : I.IKGU. J. J-TUi). I. 26(011. d. WHi). I.I -2.3(4«. ·). 3.0 -3. K(U. «1. 4.3G(IO..). 7.02(IU. »)

Beispiel 36 2-Benzylamino-6-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzoth!azol

5,0g 2-Amino-6-methoxy-4,5,7-trimethylbenzothiazol wurden in 100ml Benzen aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 5,9g Benzaldehyd und 3,5g Ammoniumacetat versetzt und anschließend fa Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während das sich bildende Wasser mit einer Wasserabzugsvorrichtung entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100ml Ethanol aufgelöst. 1,5g Natriumborhydrid wurden der entstandenen Lösung beigemischt, während die Lösung mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang verrührt. Ethanol wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, anschließend folgte die Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei 4,9g der erfindungsgemäßen Verbindung entstanden.

- ¹H-NMR (DMSO-d₈) δ: 2,17 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,2-7,5 (5H, m)

Beispiel 37

Die in Tabelle 12 dargestellten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 36 hergestellt.

ΗΙΙ-β'

a D

Λ. ro. Com- pd. NO. W.	R1	R2	R3	--CKi! ι	»· SaIt	m.p. (°C)	1H-NMR
133	a,-	CB,-	CB,-	-»-ο	HBr salt	207 «u 210	aasn-d«) ί: 2.UOlLs]. 2. HÖH. «J. 2.2ICU.I). 4.76 QLaI. 7.S5Cn.AJ»lfl«z). 7.SSOB.AJ-IO Iz)
13i	CH,-	CR.-	CB.-	-CU.-^VcO.B	hydrochloride	201 ^ 204	(nso-«i.) β; 2.17(3ILs). 120QB.S). 2,37OJLs). 176 CILs). 7.2 -1.SiSILe)
135	CB,-	ai,-	CH,-	-Dl.-f ^-COjIIo	free	>300	(DttSO-d.) ί : 2.12UILs). 2.13(3ILs). 2.34UlLs). 4.SS (2Hd.J-SlU). J.«(21Ld.J-IOUz). 7.32(28. AJ-IOIW
I3E	CB,-	OU-	αι,-	-CH.-Q-CI Cl	hydrochi orii?«	\27. α, ι '>.&	(DMSD-d.) δ : 2.13OtLs). 2.UOIIi). 2.3SOILs). 3.10 (3Is)11 OCRS.si. 7.50(2ILAJ=IOIIz).
137	CB,-	Dl,-	CH,-	-CB.-^CO.fl	hydroc'nloride	203 Λ, 205	(OMSn-d.) J ; 2.IEOILs). 2.2200.2). 2.37OB. d. 4.76 (20.3). 7.4B(lB.AJ*3Uz). 7.S4(lfl.c). 7.61 (111 A JOIIz)
13S	CB.\ au'*	CB,^	Il		free	300 >	(oaso-ti.) J : I. IS(GlL4.J»7Bz). L 23(61. A J«7Bz). 3.2- 3.7(2ILa). 4.S0(2B.s). S.9!(Ils). 7.33 (2ILAJ=SHi). 7.83(2ILAJ-SIb)
139	CBlN ΪΒ- CH,^		B	-CU1-^-CSHB.	free	71 ^ 74	(COCl1) 5 : 1.24(6O.AJ-7Hz). 1.34(SH. A J-7Bri. 3.1 - 3.4(2ILa). 3.ISOILg). 4.63(2ILs). 7.17 UB. s). 7.34(2ILAJ=SBz). 7.31(21LAJ-SUz)
UO	:>	cn^	B	-CB1-^-OIIIIIi	free	212 ^ 214	(onsn-d.) β : 1.18(60. A J-7Hz>. L2K6B.A J*7BzK 3.2 — 3.6(21«). 4.60(2H.AJ*6Bz). 7.04(1ILs). 7.42(2ILAJMOlU). 7.16(28.AJMOIW
UI	CL-	CBr	CU,-	hydrochloride	231 ^ 235 (dec.)	(DUSO-d.) δ ; 2.IGOILs). 2L22O0.S). 2.40OB.S). 4.16 (2ILs). 7.52(ZILAJ=SlIz). 7.92(28.AJ-SIIz)

ro oo ro

00

O)

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazol-Derivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon

   worin R¹, R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Acylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe sind, vorausgesetzt, daß zwei von R¹, R³ und R⁴ unter Bildung eines Benzolringes miteinander verbunden werden können, der nur aus Kohlenstoffatomen bestehn oder zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann,
   R² ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine durch die Formel

   R⁷ 0

   ^ M-C-

   (worin R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind) dargestellte Gruppe ist, R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils

   (T) ein Wasserstoffatom,
2. (2) eine Gruppe, die durch die Formel

   - X

   dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist und Y eine durch die Formel

   R⁹

   -<_Rio

   dargestellte Gruppe (worin R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe oder eine niedere Dialkylgruppe sind) oder eine niedere Alkylgruppe ist,

   0 eine Gruppe, die durch die Formel

   ,11

   dargestellt ist, worin A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist, X eine durch die Formel -CO- oder die Formel-CH₂-dargestellte Gruppe ist und R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine durch die Formel COOR¹³ dargestellte Gruppe (worin R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

   dargestellte Gruppe (worin R¹⁴ und R¹⁵, die gleich or* ir verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgrupne sind), eine durch ciie Forme!-NH-SO₂-R¹⁶ dargestellte Gruppe (worin R¹⁶ eine niedere Alkylgruppe ist) oder eine Tetrazoylgruppe sind,

   0 eine Gruppe, die durch die Formel

   R¹⁷

   dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- oder durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist und R¹⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe ist,

   0 eine Gruppe, die durch die Formel -X-(CH₂J_n-Z

   dargestellt ist, worin X eine durch die Formel -CO- oder eine durch die Formel -CH₂- dargestellte Gruppe ist, η eine ganze Zahl von O bis 10 ist und Z eine durch die Formel -COOR¹⁸ dargestellte Gruppe (worin R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

   19 _rj.j

   -^N on ^ _R 20

   dargestellte Gruppe (worin R¹⁹ und R²⁰, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), eine durch die Formel -CONHR²¹ dargestellte Gruppe (worin R²¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist), eine niedere Alkoxygruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist,

   0 eine niedere Alkylgruppe,

   0 eine niedere Alkyl-Hydroxylgruppe,

   0 eine niedere Alkenylgruppe

   0 eine Gruppe, die durch die Formel

   PP

   dargestellt ist, worin A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist und R²², R²³ und R²⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminosulfonylgruppe, eine durch die Formel -(CH₂)_a-COOR²⁵ dargestellte Gruppe (worin a eine ganze Zahl von O bis 6 ist und R²⁵ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel -O-(CH₂)_b-COOR²⁶ dargestellte Gruppe (worin b «ine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R²⁶ eh Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist), eine durch die Formel

   dargestellte Gruppe (worin R²⁷ und R²⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind) oder eine durch die Formel

   -SO_N·

   R²⁹ _R30

   dargestellte Gruppe sind (worin R²⁹ und R³⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), oder

   (jo) eine Gruppe sind, die durch die Formel
   O

   S - R³¹

   O
   dargestellt ist, worin R³¹ eine niedere Alkylgruppe, eine durch die Formel

   ³²

   R-"

   dargestellte Gruppe (worin R³² und R³³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sind), oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe ist, oder

   (n) R⁵ und R⁶ unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden werden können, der zusätzlich ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthalten und nichtsubstituiert oder substituiert sein kann, a) eine Reaktion einer Verbindung der Formel Il

   R²-0

   R³

   MII₂

   mit Kaliumthiocyanat in Gegenwart von Brom zu der Zielverbindung, wo R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome sind; oder

   b) die Kondensation von 1,4-Benzochinonen der Formel V

   mit einem Thioharnstoff der Formel Vl
   S 5

   H₀N - C - W^ ^S Vl

   zu der Zielverbindung, worin R² ein Wasserstoffatom ist, und die Stellung der Substituenten in der Strukturformel der Zielverbindung wie folgt ist

   c) wenn in der allgemeinen Formel I R⁶ eine Gruppe -CO-JOdOr-SO₂-R³' ist,

   die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel VII S

   λ— NH - R⁵

   einem Acylhalogenid der Formel VIII

   HaI-CO-J
   oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

   HaI-SO₂-R³'

   vorzugsweise in Gegenwart einer Base; oder

   d) wenn in der allgemeinen Formel I R⁶ eine Gruppe der Formel

   VII

   VIII IX

   -CO-J

   ist,

   die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Chlorarneisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutylester oder Phosphorsäurediethylesterchlorid, gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Carbonsäure der Formel XII

   J-XOOH

   und Reduktion der erhaltenen Verbindung; oder

   e) die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XIV

   XII

   XIV

   mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XV J-CHO

   XV

   und Reduktion der erhaltenen Verbindung; oder

   f) die Diazotierung eines Amins der allgemeinen Formel XIV in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure, in der Zersetzung des resultierenden Diazoniumsalzes zur entsprechenden Bromverbindung, die mit einem Amin R⁵-NH-R⁶ in Gegenwart einer Base umgesetzt wird; oder

   g) wenn in der allgemeinen Formel I R⁶ eine Gruppe-CH₂J ist, die Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel XIII

   XIII
3. 3 -

   mit. zum Beispiel, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran; oder

   h) wann in der allgemeinen Formel I R² Wasserstoff ist, die Demethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII

   .1