DD283386A5

DD283386A5 - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierter6-Fluor-4-oxo-7-(1-Piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure

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Publication number: DD283386A5
Authority: DD
Publication date: 1990-10-10

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierter * der Formel I, worin R CH2CH3, Cyclopropyl, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH bedeutet, bei welchem man eine 1-substituierte * bzw. deren Ethylester der allgemeinen Formel II, worin R die obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Ethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert. Die durch das erfindungsgemaesze Verfahren hergestellten Verbindungen werden in der Medizin zur Behandlung von Entzuendungskrankheiten verwendet. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum. Formel I, II{Verfahren; Herstellung; substituierte Carbonsaeure; Medizin; Behandlung von Entzuendungskrankheiten; breites Wirkungsspektrum}

Description

COOR¹

COiDCH₂CH₃

worin N die obige Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder Ethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung ein Gemisch von Ethanol und wäßriger Lösung einer Base, wie KOH, NaOH, einsetzt.

3. Verfahren noch den Ansprüchen 1 und ?, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung gehört zum Gebiet der organischen chemischen Synthese. Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Herstellung 1-substituierter e-FluoM-oxo-y-O-piperazinylMAdihydrochinolin-S-carbonsäure der allgemeinen Formel I

COOH

worin R CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CHiOCH₂CH₂OH bedeutet, ist in der Patentliteratur beschrieben, z. B. als die Reaktion der Substituierung des Chloratoms in 7-Stellung mit Piperazin in JP Anmeldungen 66686/1979 und 33453/1980, in DE-OS 2840910 und DE-OS 3308909 und als die Reaktion der Hydrolyse von Alkylester in BE-PS 890223.

Ziel der Erfindung

Es bestand das Bedürfnis nach einem neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Sowohl die Synthese als auch die Isolation sollten einfach sein und hohe Ausbeuten liefern.

Die Verbindungen der Formel I werden in der Medizin zur Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet. Ihr Wirkungsspektrum ist breit, denn sie sind sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird derart ausgeführt, daß man eine 1-substituierte 6-Fluor-4-oxo-7-(3-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure bzw. deren Äthylester der allgemeinen Formel Il

COOR.¹

COOCH₂CH₃

worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder Aethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer KOH- oder NaOH-Lösung durchgeführt. Man arbeitet bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die erhaltene rohe 1-substituierte 6-Fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure in Salzform wird neutralisiert und dann umkristallisiert, z. B. aus einem Ν,Ν-Dimethylformamid-Aethanol-Gemisch.

Die Verbindung der Formel II, worin R' Aethyl bedeutet, ist eine neue Verbindung und stellt auch einen der Erfindungsgegunstände dar. Der neue Aethylester wird nach einem Verfahren, das auch einen Erfindungsgegenstand darstellt, aus dem Aethylester der 1-substituierten 6-riuor-7-halogen-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure hergestellt. Auch die Verbindung der Formel II, worin R' Wasserstoff ist, wird aus der 1 -substituierten e-Fluor-y-halogen^-oxo-i/t-dihydrochinolin-S-carbonsäure hergestellt, wie aus dem Schema hervorgeht:

COOCH₀CH,

COOR'

Base

COOR'

COOCH₂CH₂

R = CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂OCH₂CH₂OH

R' = H, CH₂CH₃

X = Halogen, insbesondere F, Cl

Die Umsetzung wird vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln und deren Gemischen, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, 2-Methyl-5-äthyl-pyridin, 1-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw., in Anwesenheit einer Base zur Bindung des befreiten HX durchgeführt. Dazu kann gleich das Reagens 1-Carboxypiperazin oder eine andere Base, z. B. Natriumoder Kaliumcarbonat, verwendet werden.

Das vorliegende Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist neu und noch nicht in der Literatur

beschrieben. Die Herstellung und die Isolierung der Verbindung der Formel I sind einfach und es werden hohe Ausbeutenerreicht.

Die Erfindung wird näher durch folgende Beispiele beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein. Ausführungsbeispiele Beispiel 1

i-Athyl-e-fluoMi-oxo^-d-piperaiinyO-IAdihydrochinolin-S-carbonsaure

0,838g (0,002 Mol) 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Ethylester werdenin einem Gemisch von 12ml Ethanol und 18ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des

Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie: S1O2; Ethanol !Ammoniak = 72:20 verfolgt). Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 15ml

15%iger HCI versetzt, die Lösung wird filtriert, und dann wird der pH der Lösung mit 10%igem KOH auf 7 eingestellt. Derausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 0,478g (75%) 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo^-Cl-piperazinyD-IAdihydrochinolin-ä-carbonsäure, Smp. 216-22O⁰C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit

Literaturdaten überein. Beispiel 2

1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure

0,391 g (0,001 Mol) 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure werden in einem

Gemisch von 6ml Ethanol und 8ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei RückfluStemperatur des Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie: SiO₂; Ethanol !Ammoniak = 72:20 verfolgt). Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 10ml 15%iger HCI versetzt, die trübe Lösung

wird filtriert und mit 10%:gem KOH neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen undgetrocknet. Es werden 0,240g (75%) i-Aethyl-e-fluoM-oxo^-d-piperazinylJ-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure, Smp.

216-220°C, wird erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 3

1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure0,431 g (0,001 Mol) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester werden in 6ml Aethanol und 9ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 8 Stunden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt und der pH wird mit einer 15%igen wäßrigen HCI-Lösung auf 1 eingestellt, die trübe Lösung wird filtriert, und mit einer 10%igen wäßrigen KOH-Lösung wird der pH auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 0,286g (86%) i-Cyclopropyl-e-fluoMl-oxo^-d-piperazinyD-M-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. 255-257°C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 4

1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure0,407g (0,001 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure werden in 6ml Aethanol unO 9 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 14 Stunden und 45 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit 5ml Wasser versetzt und mit 15%iger wäßriger HCI-Lösung bis pH 1 angesäuert. Die trübe Lösung wird filtriert, mit einer 10%igen wäßrigen KOH-Lösung bis pH 7 neutralisiert und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. So werden 0,320g (96%) 1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. >300°C (Umkristallisation: Aethanol-Wasser) erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 5

i-Aethyl-ß-fluoM-oxo^^-carbäthoxy-i-piperazinyD-i^-dihydrochinolin-D-carbonsäureäthylester0,562g (0,0020MoI) 1-Aethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäureäthylester, 0,348g (0,0022MoI)1 -Carbäthoxypiperazin und 0,303g (0,0022 Mol) Kaliumcarbonat werden in 6ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei

Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie

(SiO₂; AethanohAmmoniak = 72:20) verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuumabdestilliert, der trocken^ Rückstand wird noch einmal mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. So werden0,448g (53%) 1-Aethyl e-fluoM-oxo^^-carbäthoxy-i-piperazinyO-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäureäthylester,Smp.

198-202⁰C, erhalten.

Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CDCIj, TMS): 5_Chj = 1,20-1,33 ppm (m, 9H), 6_H(pip,,„inyi) = 3,25ppm (m, 4H), 3,67 ppm (m, 4H),

Bchj = 4,00-4,60 ppm (m,6 H), δ«, = 6,70 ppm (d, ⁴J_PH( = 7 Hz, 1 H), δ_Η, = 7,95 ppm (d, ³J_fH, = 13 Hz, 1 H), δ_Ηΐ = 8,32 ppm (β, 1 H).

"F NMR-Spektrum (CDCI₃, CCI₃F): ö_f = -123,00ppm (dd,³J_HF, = 13Hz,⁴Jm, = 7Hz).

Massenmessung: berechnete Masse für C₂IH₂₆FN₃O₆:419,185635

gemessene Masse: 419,1853 Massenspektrum m/e: 420 (M⁺- + 1,4%) m 419 (M⁺-, 16%), 348(20), 347(100), 245(8), 318(9), 56(27), 32(12).

Beispiel β

1-Aethyl·6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dίhydrochinolin-3-carbonsä'ure 0,270g (0,001 Mol) i-Aethyl-e-fluor^-chloM-oxo-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure und0,632g (0,004MoI) 1 -Carbäthoxypiperazin werden In 4ml 2-Methyl-5-äthyl-pyridin und 2ml 1 -Methylpyrrolidin suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird mit 10ml Chloroform versetzt und die Lösung wird mit einer 10%igen wäßrigen HCI-Lösung und dann mit Wasser bis neutraler Lösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der trockene schmierige Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,195g (50%) 1-Aethyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. 270-273°C, erhalten.

Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CF₃COOH₁TMS): δ_0Η, = 1,42ppm (³J = 6,4Hz,t,3H),ö_CH, = 1,78ppm (t, J = 6,4Hz, 3H), ÖH(Pip.»i!nyi> = 3,88 ppm (m, 8 H), 6_CHl = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 6_CH, = 4,84 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2 H),

δ_Η, = 7,40 ppm (d, ⁴JfH₁ = 6,5Ηζ,1Η),δ_Η, = 8,27 ppm (d, ³J_FH, = 13Hz,1H),ö_Hj = 9,2bppm(s,1 H). ¹⁹F NMR-Spektrum (CF₃COOH, CCI₃F): Sf = -112,07ppm (dd,³J_fH, = 13Hz,⁴J_FH| = 6,5Hz).

Massenspektrum m/e: 329(M⁺+1,3%), 391(M⁺, 15%),348(15),347(100),151(14),83(12), 56(19), 44(15), 43(11). Massenmessung: berechnete Masse für CiSH₂₂FN₃O₆:391,154 gemessene Masse: 391,154

Beispiel 7

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsöureäthylester 0,439g (0,0015 Mol) i-Cyclopropyl-ej-difluoM-oxo-IAdihydrochinolin-S-carbonsäureäthylester,0,261g (0,00165MoI) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,228g (0,00165MoI) Kaliumcarbonat werden in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 0,529g (82%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten. Das Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert, Smp. 225-229⁰C.

Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CDCL₃, TMS): oc^c^Hicyciopropyi) = 1,45 ppm (m, 10H), OH(Pip,_flli.,yi).H(Cyciop,opyi) = 3,32 ppm (m, 5H), 3,73 ppm (m, 4 H), OCH₁CH, = 4,32 ppm (rn, 4 H), δ_Η, = 7,20 ppm (d, ⁴J_FHl = 6,4 Hz, 1 H), δ_Η| = 7,87 ppm (d, ³J_fH, = 13 Hz, 1 H), δ«, = 8,43ppm (s, 1 H). ¹⁹F NMR-Spektrum (CF₃COOH,CCI₃F): ö_f = -112,57ppm (dd,³J_FH, = 131 ⁴J_FMl = 6,5Hz). Massenspektrum m/e: 432(M⁺- + 1,6%), 431(M⁺-, 21 %), 386(8), 360(21), 359(100), 329(6), 257(6), 230(6), 229(5), 56(26).

Beispiel 8

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochino.'in-3-carbonsäure 0,265g (0,001 Mol) i-Cyclopropyl-ej-difluoM-oxo-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure, 0,174g (0,0011 Mol) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,152g (0,0011 Mol) Kaliumcarbonat werden in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 2,5 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und der pH der Suspension wird mit 15%iger HCI auf neutral eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 0,282 g (70%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. > 250 ⁰C, erhalten.

-5- 283 386 Spoktroskoplsche Daten

¹H NMR-Spektrum (CF₃COOH, TMS): öct^Hicyeiopropyi) = 1,50ppm |m, 7H), ÖHiPipw.nnyii.Hicydopiopyii = 3,93ppm (m, 9H),

6_CH, = 4,41 ppm (q, J = 6,4 Hz, 2 H), δ_Η, = 7,88 ppm (d, ⁴J_FH, = 6,5 Hz, 1 H), 6h, = 8,27 ppm (d, ³J_FH, = 13 Hz, 1 H), δ_Η, = 9,32 ppm (s,

¹⁹FNMR-Spektrum (CF₃COOH₁CFCI₃): 6_f = -112,40ppm (dd,³J_fH, = 13Hz,⁴J_FH, = 6,5i.i/.

Massenspektrum m/e: 404(M⁺+ 1,4%), 403(M⁺-, 21%), 360(28), 359(100), 347(14), 289(14), 287(15), 257(12), 240(17), 57(11), 56(30),44(26).

Massenmessung: berechnete Masse für CwH₂₂FN₃O₆:403,154 gemessene Masse: 403,150

Beispiel 9

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazin)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,281 g (0,001 Mol) 1-Cyclopropyl-6-f1our-7-<:hlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und 0,832g (0,004MoI) 1-CarbSÜioxy-piperazin werden in 8ml 2-methyl-5-äthyipyridin und 2ml 1-Methyl-pyrrolidin suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die gekühlte Lösung mit 20 ml Chloroform versetzt und mit einer 15%igen wäßrigen HCI-Lösung und dann mit Wasser bis neutral gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,222g (55%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp.

> 25O⁰C, erhalten.

Das Produkt wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von i-substituiertere-Fluor^-oxo-yCl-piperazinyD-'M-dihydrochinolin-S-carbonsäure der Formel I

COOH

worin R CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂OCH₂CH₂CH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1 -substituierte e-Fluor-^oxo-y-K-carbethoxy-i-piperazinylMAdihydrochinolin-S-carbonsäuid bzw. deren Ethylester der allgemeinen Formel Il