DD283501A7 - PROCESS FOR PREPARING PURE 1- (4-NITROPHENOXY) -2,3-EPOXY PROPANE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * einem Zwischenprodukt der Arzneimittelsynthese. Erfindungsgemaesz wird ein nebenproduktfreies Verfahren durchgefuehrt, indem p-Nitrophenol-Natrium in waeszrigem Medium mit ueberschuessigem Epichlorhydrin bei einem p H-Wert von 7 bis 7,5 und in Gegenwart eines nichtionogenen Tensides umgesetzt und mit einer basischen Substanz in waeszrig-organischer Phase die Reaktion vervollstaendigt wird.{* * p-Nitrophenol; Epichlorhydrin; nichtionogenes Tensid; pharmazeutisches Zwischenprodukt}The invention relates to a process for the preparation of an intermediate of the pharmaceutical synthesis. According to the invention, a by-product-free process is carried out by reacting p-nitrophenol sodium in aqueous medium with excess epichlorohydrin at a p H value of from 7 to 7.5 and in the presence of a nonionic surfactant and reacting with a basic substance in the aqueous-organic phase is completed. {* * p-nitrophenol; epichlorohydrin; nonionic surfactant; pharmaceutical intermediate}
Description
Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan der Formel I (Formeln siehe Blatt I). Die Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese des ß-Rezeptorenblockers Talinolol.The invention relates to a process for the preparation of pure 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-epoxy-propane of the formula I (for formulas see sheet I). The compound is an important intermediate for the synthesis of the β-receptor blocker talinolol.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Die Umsetzung von Phenol bzw. Phenolderivaten mit Epichlorhydrin wird ausführlich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band VI/3, Seiten 80ff. beschrieben. Es wird stets darauf hingewiesen, daß die Verbindung der Formel I weder im alkalischen, im neutralen noch im sauren Medium rein zv irhaltenist. Stets entstehen Gemische aus den Verbindungen der Formel I und der Formel Il sowie einer Reihe unerwünschter Nebenprodukte der Formel III und der Formel IV.The reaction of phenol or phenol derivatives with epichlorohydrin is described in detail in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Volume VI / 3, pages 80ff. described. There will always be noted that the compound of formula I nor irhaltenist purely zv in the alkaline, neutral in the acidic medium. There are always mixtures of the compounds of the formula I and of the formula II and a number of undesired by-products of the formula III and of the formula IV.
Die Überführung der Verbindung Il in die Verbindung I ist chemisch einfach möglich, indem man die Verbindung limit Alkali versetzt und bei höheren Temperaturen rührt. Jedoch entsteht dabei im Falle des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan der Formel Il auch die Glycerolverbindung der Formel V, die für eine weitere Umsetzung ungeeignet ist und sich durch chemisch ähnliche Eigenschaften vom Zielprodukt nur mit erheblichem Aufwand abtrennen läßt.The conversion of the compound II into the compound I is chemically easily possible by adding the compound limiting alkali and stirring at elevated temperatures. However, in the case of 1- (4-nitrophenoxy) -2-hydroxy-3-chloro-propane of the formula II, the glycerol compound of the formula V which is unsuitable for further reaction and due to chemically similar properties of the target product is formed only with can be separated considerable effort.
Der Weg, wie er in Houben-Weyl, Band VI/3, Seiten 80ff. zur Herstellung der Verbindung Il angegeben ist, erlaubt auf Gtund des Hinweises in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 10, Seiten 563ff. nicht, im sauren Medium dasThe way, as in Houben-Weyl, Volume VI / 3, pages 80ff. for the preparation of the compound II, allowed on Gtund the reference in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 4th Edition, Volume 10, pages 563ff. not, in the acidic medium that
p-Nitrophenol mit einem Überschuß an Epi :hlorhydrin umzusetzen.To react p-nitrophenol with an excess of epi: chlorohydrin.
Darüber hinaus ist aus J. Amer. Chem. Soc , Band 68(1946), Seiten 885 und 1808 bekannt, daß diese Art von Umsetzung sehr langsam und zeitintensiv ist.In addition, J. Amer. Chem. Soc, Vol. 68 (1946), pages 885 and 1808, that this type of reaction is very slow and time-consuming.
Die übliche Variante, mit geringen Mengen an Natronlauge als Katalysator zu fahren, ergibt die o.g. Nebenprodukte und man erhält im Falle des p-Nitrophenols geringe Ausbeuten (etwa 75%).The usual way to drive with small amounts of sodium hydroxide as a catalyst, the o.g. By-products and obtained in the case of p-nitrophenol low yields (about 75%).
-2- 28? 501 Ziel der Erfindung Das Ziel der Erfindung besteht im Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung I in hoher Ausbeute und Reinheit.-2- 28? The object of the invention is to find a process for the preparation of compound I in high yield and purity.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, in einer gezielten Umsetzung bei Eliminierung störender Nebenprodukte 1-(4-Nitrophenoxy-2,3-epoxy-propan der Formel I in verbesserter Ausbeute, Qualität und unter sicheren Bedingungen herzustellen.The object of the present invention is to produce 1- (4-nitrophenoxy-2,3-epoxy-propane of the formula I in improved yield, quality and under safe conditions in a targeted reaction with the elimination of interfering by-products.
Es ist gefunden worden, daß man die Verbindung I in reiner Form und frei von störenden Nebenprodukten der Formeln III, IV und Verhalten kann, indem man p-Nitrophenol-Natrium in wäßrigem Medium bestimmter Verdünnung mit einem nichtinogenen Tensid und einer Säure im genau vorgegebenen Verhältnis und pH-Wert behandelt, das so erzeugte Gemisch bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 mit Epichlorhydrin im Überschuß versetzt und 1 bis 3 Stunden kocht. Man trennt die wäßrige salzhaltige anorganische Phase ab und destilliert von der zurückbleibenden Phase das Epichlorhydrin im Vakuum ab. Zurück bleiben 1-(4-Nitrophenoxyf-2-hydroxy-3-chlor-propan der Formel Il und 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan der Formel I im Gemisch 2:1 bis 1:0, je nach Anweisung der Säure und Säuremenge.It has been found that the compound I in pure form and free of interfering byproducts of the formulas III, IV and behavior can, by p-nitrophenol sodium in an aqueous medium of certain dilution with a non-ionic surfactant and an acid in exactly predetermined ratio and pH, the mixture thus produced at a pH of 7 to 7.5 with epichlorohydrin in excess and boiling for 1 to 3 hours. The aqueous salt-containing inorganic phase is separated off and the epichlorohydrin is distilled off from the remaining phase in vacuo. Remain 1- (4-nitrophenoxyf-2-hydroxy-3-chloro-propane of the formula II and 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-epoxy-propane of the formula I in a mixture 2: 1 to 1: 0, according to instructions of acid and acidity.
Die Überführung von der Verbindung Il in die Verbindung I erfolgt mittels Basen bzw. basischer Salze in homogener wäßrigorganischer Phase. Dabei ist es vorteilhaft, in niederen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen zu arbeiten, diesem Gemisch Wasser zuzusetzen und die Base bzw. das basische Salz als wäßrige Lösung zuzugeben. Die Abtrennung des Wassers erfolgt bei Alkoholen der Kettenlänge C = 1 bis 2 mit einem wasserentziehenden Mittel, wie Calciumchlorid oder Natriumsulfat, ab einer Kettenlänge C = 3 kann mit Natronlauge gearbeitet werden.The conversion of compound II into compound I takes place by means of bases or basic salts in a homogeneous aqueous-organic phase. It is advantageous to work in lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms, to add this mixture of water and add the base or the basic salt as an aqueous solution. The separation of the water takes place with alcohols of chain length C = 1 to 2 with a dehydrating agent, such as calcium chloride or sodium sulfate, from a chain length C = 3 can be used with sodium hydroxide solution.
Erfindungsgemäß verfährt man dabei so, daß man p-Nitrophenol-Natrium mit Wasser im Verhältnis von 1:2 bis 1:5 anmaischt, dazu ein nichtionogenes Tensid, vorzugsweise ein oxethyliertes Alkylphenol mit 7 bis 12 Mol Ethylenoxid in Mengen von 0,01 bis 1 %, bezogen auf die zum Einsatz kommende Wassermenge, gibt. Nun tropft man unter Rühren eine Säure so zu, daß ein pH-Wert von 7 nicht unterschritten wird. Als Säuren sind besonders Salzsäure, Schwefelsäure, aber auch Essigsäure und Oxalsäure geeignet.According to the invention, the procedure is to mash p-nitrophenol sodium with water in a ratio of 1: 2 to 1: 5, to a nonionic surfactant, preferably an ethoxylated alkylphenol with 7 to 12 moles of ethylene oxide in amounts of 0.01 to 1 %, based on the amount of water used, gives. An acid is added dropwise with stirring so that a pH of 7 is not exceeded. As acids, especially hydrochloric acid, sulfuric acid, but also acetic acid and oxalic acid are suitable.
Das Gemisch wird 10 bis 30min verrührt, der pH-Wert überprüft und Epichlorhydrin zugegeben. Dabei erweist sich ein Überschuß von Epichlorhydrin zum p-Nitrophenol-Natrium von 1:2 bis 1:3 besonders günstig. Es wird 1 bis 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich das Gemisch tangsam entfärbt. Nach 3 Stunden wird dio wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase im Vakuum destilliert.The mixture is stirred for 10 to 30 minutes, the pH is checked and epichlorohydrin is added. In this case, an excess of epichlorohydrin to p-nitrophenol sodium from 1: 2 to 1: 3 proves particularly favorable. It is refluxed for 1 to 3 hours, the mixture decolorizing tangsam. After 3 hours, the dioxygen aqueous phase is separated and the organic phase is distilled in vacuo.
Zurück bleibt je nach Wahl der Säure und des eingestellten pH-Wertes ein Gemisch aus den Verbindungen I und II, ggf. reines II. Salzsäure und Schwefelsäure ergeben ein Gemisch aus den Verbindungen Il und I im Verhältnis Va: Vs, während Essigsäure und Oxalsäure ein Gemisch aus Il und I im Verhältnis 1:1 ergeben.Depending on the choice of acid and the adjusted pH value, a mixture of the compounds I and II remains, if necessary pure II. Hydrochloric acid and sulfuric acid give a mixture of the compounds II and I in the ratio Va: Vs, while acetic acid and oxalic acid Mixture of II and I in the ratio 1: 1 result.
Es zeigte sich, daß sich bei Abwesenheit von nichtionogenen Tensiden die Reaktionszeit auf das Doppelte verlängert und die Reaktionsführung uneinheitlicher verläuft.It was found that in the absence of nonionic surfactants, the reaction time is doubled and the reaction is more uneven.
Die Überführung der Verbindung der Formel Il in die Verbindung der Formel I erfolgt in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise in Isopropanol. Dazu wird das Gemisch der Verbindungen I und Il in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorteilhaft in Isopropanol, im Verhältnis 1:1 bis 1:2 gelöst, Vi Teil Wasser, bezogen auf das Lösungsmittel, zugegeben und bei 5O0C bis 60°C mit einer Base, vorzugsweise NaOH, KOH, ggf. Ca(OH)2, bzw. einem basischen Salz, vorzugsweise Alkalicarbonat, in Mengen von 0,5 bis 1 Teil, bezogen auf das organische Lösungsmittel, versetzt. Dabei erkennt man einen leichten Temperaturanstieg von etwa 100C und trennt nach 30 min durch Zugabe von einem wasserentziehenden Mittel, wie etwa Natronlauge, die wäßrige Phase ab.The conversion of the compound of the formula II into the compound of the formula I is carried out in a lower aliphatic alcohol, preferably in isopropanol. For this purpose, the mixture of compounds I and II in a lower aliphatic alcohol, advantageously in isopropanol, in a ratio of 1: 1 to 1: 2 dissolved, Vi part of water, based on the solvent, and at 5O 0 C to 60 ° C with a base, preferably NaOH, KOH, optionally Ca (OH) 2 , or a basic salt, preferably alkali metal carbonate, in amounts of from 0.5 to 1 part, based on the organic solvent. It can be seen a slight increase in temperature of about 10 0 C and separated after 30 min by adding a dehydrating agent, such as sodium hydroxide, the aqueous phase.
Nach einer Trennzeit von 10 bis 30 min erhält man die alkoholische Lösung der Verbindung I, woraus diese beim Abkühlen als kristallines Produkt anfällt. Das so gewonnene Produkt ist frei von störenden Verunreinigungen und kann in der erhaltenen Form als Lösung bzw. als Feststoff weiter verarbeitet werden.After a separation time of 10 to 30 minutes, the alcoholic solution of compound I is obtained, from which it is obtained on cooling as a crystalline product. The product thus obtained is free from interfering impurities and can be further processed in the form obtained as a solution or as a solid.
Ausführungsbeispieleembodiments
160kg p-Nitrophenol-Natrium werden in160kg of p-nitrophenol sodium will be in
500I Wasser angemaischt. Dazu gibt man500I water mixed. You give to that
1,5kg eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols und tropft unter ständigem Rühren 4Ol Salzsäure zu, wobei sich ein Wert von 7 als pH-Wert einstellt. Es wird 30min verrührt. Danach gibt man 185 kg Epichlorhydrin zu und kocht das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß, wobei die grüngelbe Farbe von p-Nitrophenol-Natrium verschwindet.1.5 kg of an ethoxylated with 9MoI ethylene oxide nonylphenol and added dropwise with constant stirring to 4Ol hydrochloric acid, with a value of 7 sets as the pH. It is mixed for 30min. 185 kg of epichlorohydrin are then added, and the mixture is refluxed for 3 hours, whereby the green-yellow color of p-nitrophenol sodium disappears.
Das Gemisch wird auf 4O0C bis 5O0C abgekühlt und die obere wäßrige Phase abgetrennt. Die zurückbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert bis zu einer maximalen Innentemperatur von 100°C bis 1050C. Den Rückstand nimmt man in 200I Isopropanol auf, versetzt mitThe mixture is cooled to 4O 0 C to 5O 0 C and the upper aqueous phase separated. The remaining organic phase is distilled in vacuo to a maximum internal temperature of 100 ° C to 105 0 C. The residue is taken up in 200I isopropanol, mixed with
1001 Wasser und tropft bei 5O0C bis 6O0C1001 of water and added dropwise at 5O 0 C to 6O 0 C
501 Natronlauge zu. Die Temperatur steigt auf 6O0C bis 7O0C an, man rührt 30 min und trennt die wäßrige Phase von der organischen Phase ab.501 sodium hydroxide solution. The temperature rises to 6O 0 C to 7O 0 C, it is stirred for 30 min and separates the aqueous phase from the organic phase.
Zurück bleibt die isopropanolische Phase der Verbindung I, woraus man diese als Feststoff von hoher Reinheit und Menge gewinnen kann.Back the isopropanolic phase of the compound I, from which one can win this as a solid of high purity and quantity r remains.
Ausbeute: 175kg (1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan £ 90% der Theorie.Yield: 175kg (1- (4-nitrophenoxy) -2,3-epoxy-propane £ 90% of theory.
Analytische Kontrolle:Analytical control:
DC: Laufmittel: Aceton, Ethanol, CyclohexanTLC: eluent: acetone, ethanol, cyclohexane
10 1,0 6,010 1.0 6.0
99% Verbindung 1,1% Verbindung III.99% compound 1.1% compound III.
160kg p-Nitrophenol-Natrium werden in 700I Wasser angemaischt. Dazu gibt man 2 kg eines mit 9Moi Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols und tropft 3Ol Essigsäure zu, wobei sich ein pH-Wert von 7,5 einstellt. Es wird 30 min verrührt. Dazu gibt man 185kg Epichlorhydrin und kocht 2 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 40°C bis 50°C ab und trennt die wäßrige Phase ab. Die zurückbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert. Man nimmt den Rückstand in 200I Isopropanol auf, versetzt mit 1001 Wasser und gibt 60kg Soda hinzu. Die Temperatur steigt auf 7O0C bis 750C und man rührt 1 Stunde nach. Danach trennt man die wäßrige Phase ab und kühlt die organische Phase unter Rühren ab.160 kg of p-nitrophenol sodium are mixed in 700 l of water. 2 kg of a nonylphenol oxyethylated with 9Moi of ethylene oxide are added thereto, and 3Ol of acetic acid is added dropwise, during which a pH of 7.5 is established. It is stirred for 30 min. To 185 kg of epichlorohydrin and boiled for 2 hours at reflux, cooled to 40 ° C to 50 ° C and separates the aqueous phase. The remaining organic phase is distilled in vacuo. Take up the residue in 200 liters of isopropanol, add 100 liters of water and add 60 kg of soda. The temperature rises to 7O 0 C to 75 0 C and stirred for 1 hour. Thereafter, the aqueous phase is separated off and the organic phase is cooled with stirring.
Ausbeute: 182 kg 1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan = 93% der Theorie.Yield: 182 kg of 1- (4-nitrophenoxy) -2,3-epoxy-propane = 93% of theory.
Analytische Kontrolle:Analytical control:
DC: gemäß Beispiel 1 100% Verbindung der Formel I, keine Nebenprodukte, keine anorganischen Salze.TLC: according to Example 1 100% compound of the formula I, no by-products, no inorganic salts.
ZH 501ZH 501
- 0 - CH2 - CH - CH2 - 0 - CH 2 - CH - CH 2
OH IOH I
NO2 -((j) - 0 - CH2 - CH - CH2 - ClNO 2 - ((j) -O-CH 2 -CH-CH 2 -Cl
NO2 -NO 2 -
OHOH
I - 0 - CH2 - CH - CH2 -I - 0 - CH 2 - CH - CH 2 -
NO2 IIINO 2 III
OH IOH I
"(Γ )) - 0 - CH2 - CK - CH2 - 0 OH I"(Γ)) - 0 - CH 2 - CK - CH 2 - 0 OH I
CHCH
CH2 - Cl IVCH 2 - Cl IV
OH IOH I
_/f j\_ 0 - CH2 - CH - CH2 -_ / fj \ _ 0 - CH 2 - CH - CH 2 -
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31845788A DD283501A7 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | PROCESS FOR PREPARING PURE 1- (4-NITROPHENOXY) -2,3-EPOXY PROPANE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31845788A DD283501A7 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | PROCESS FOR PREPARING PURE 1- (4-NITROPHENOXY) -2,3-EPOXY PROPANE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD283501A7 true DD283501A7 (en) | 1990-10-17 |
Family
ID=5601363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31845788A DD283501A7 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | PROCESS FOR PREPARING PURE 1- (4-NITROPHENOXY) -2,3-EPOXY PROPANE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD283501A7 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137773A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Process for the isolation of 4-(oxiranylmethoxy)-benzonitriles |
-
1988
- 1988-07-29 DD DD31845788A patent/DD283501A7/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137773A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Process for the isolation of 4-(oxiranylmethoxy)-benzonitriles |
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