DD283607A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-pyridin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des * der Formel * Erfindungsgemaesz kann diese Verbindung beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Methyl-acetoacetat der Formel III und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der Formel IV umgesetzt wird, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Formel (I) bis (IV){1,4-Dihydro-pyridin-Derivate; neues Herstellungsverfahren; ausgezeichnete Ausbeuten; hohe Reinheit; kurze Reaktionsdauer; Anwendung als Arzneimittel}
Description
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro-pyridin-Derivaten; neue Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren eingesetzt werden können und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesters (weiterhin „Nifedipin" genannt).
Es ist bekannt, daß Nifedipin ein wertvoller Calciumantagonist ist und bei der Behandlung von Hochblutdruck aller Art und Herzmuskelkrankheiten verbreitete Verwendung findet (US-Patentschrift Nr.3485847).
Zur Herstellung von Nifedipin sind aus der Fachliteratur mehrere Verfahren bekannt geworden. A. Hantzsch (Justus Liebig: Annalen der Chemie 215,1 [1982]) beschrieb die Umsetzung von Aldehyden und 3-Ketocarbonsäureestern in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak. Das Verfahren wird am Reaktionsschema A
R-CHO + 2 R1-CO-CH2-COOR2 + NH_/Überschuß/
I I
N H
Reaktionsschema A
gezeigt.
Nach der Methode von A. Hantzsch-Bayer (C. Bayer. Ber. Dtsch. Chem.Ges.24,1662 [1891 ]) wird ein Aldehyd mit 2 Äquivalenten eines 3-Amino-carbonsäureesters umgesetzt. Das Verfahren ird am Reaktionsschema B
R-OHO
Reaktionsschema B
illustriert.
E.Knoevenagel (Ber.Dtsch.Chem.Ges.31,743 [1898]) berichtete über die Umsetzung von Ylidencarbonsäureestern und Enamino-carbonsäureestern. Das Verfahren ist am Reaktionsschema C
sC0Rl Ro00C-ff\C00Rp
R-CII=C + R1-C=CH-COOR
COOR2 NH2
Reaktionsschema C
ersichtlich.
H.H.Fox und Mitarbeiter (J.Org.Chem. 16,1259 [1951]) studierte die Reaktion von Aldehyden, 3-Keto-carbonsäureestem und Enamino-carbonsäureestern.
Das Verfahren wird im Reaktionsschema D
| R | ^j-COOR | |
| RpOO C-r- | K | |
| «J | ||
r-cho + r1-co-ch2-coor2 + r-^,=
JI Reaktionsschema D
geschildert.
Nach der DOS Nr.2117 571 werde Dihydropyridine so hergestellt, daß man Nitrophenyl-benzyliden-acetessigsäureestermit ß-Amino-crotonsäureestern oder Ammonia und Acetessigsäureestern umsetzt. Das Verfahren wird am Reaktionsschema E
COOR1 R-CH=C + CH3-C=OH-COOR2 oder CH3-CO-CH2-COO]I2 + JIiI3-
N TmTT
R200C-j<^ ^y-COOR2
Reaktionsschema E
illustriert.
Nach der Literatur wurden die obigen Verfahren auch auf die Herstellung von Nifedipin angewendet. Nach DE-PS Nr. 1620827 wird Nifedipin durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd und Acetessigsäuremethylester in Methanol in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak hergestellt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß das so erhaltene Nifedipin durch mehrere Nebenprodukte verunreinigt ist. In der HU-PS Nr. 192 546 wird das in der DE-PS Nr. 1 620 827 beschriebene Verfahren kritisch diskutiert. In dieser ungarischen Patentschrift wird bei der Reproduzierung des Beispieles 1 der DE-PS Nr. 1620827 darüber berichtet, daß das erhaltene Nifedipin durch 7 Nebenprodukte verunreinigt ist.
Nach der HU-PS Nr. 192 546 wird eine verbesserte Modifizierung der obenerwähnten Knoevenagel-Synthese zur Herstellung von
symmetrischen 1,4-Dihydro-pyridin-dicarbonsäureestern-u.a. Nifedipin-beschrieben. Nach der ersten Stufe der Synthese wird 2-Nitro-benzaldehyd mit Methyl-acetoacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge-0,01-0,7 Mol, auf 1 Mol Methylacetoacetat berechnet - Piperidin-acetat mit einer sehr hohen Ausbeute von 97 % zum 2-Nitro-benzylidenacetessigsäuremethylester umgesetzt, wonach dieser Ester unmittelbar oder nach Isolierung mit 3-Aminocrotonsäuremethylester umgesetzt wird. Die Ausbeute der zweiten Stufe beträgt 87%, wobei die Gesamtausbeute der beiden Stufen 84,4% ist. Nach der Lehre der Offenbarung dieser ungarischen Patentschrift zeigt das Dünnschichtchromatogramm (mit Kieselgel überzogene Merckfertigplatten; zur Entwicklung wird ein 3:2:5 Gemisch von Chloroform, Aceton und Petroläther verwendet) des erhaltenen Nifedipins keine Nebenprodukte.
Nach den obenerwähnten bekannten Verfahren - insbesondere bei den Synthesen des Hantzsch-Typs - ist während der ganzen Reaktionsdauer freies Ammoniak anwesend, wobei unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden und das Endprodukt verunreinigende Nebenprodukte gebildet werden können. Mit Rücksicht darauf, daß die verschiedenen Pharmakopöen gegenüber dem in derTherapiezu verwendenden Nifedipin immer steigende Forderungen stellen, besteht ein großes Bedürfnis nach der Herstellung von hochreinem, von Nebenprodukte freiem Nifedipin.
Die Verwirklichung des in der HU-PS Nr. 192 546 beschriebenen Verfahrens im Betrieb hat ökonomische Nachteile. Es ist nämlich von ökonomischer Hinsicht nicht günstig, daß der kostspielige 3-Amino-crotonsäuremethylester die Hälfte der verwendeten Esterkomponente ausmacht. Ein weiterer Nachteil liegt in der langen Gesamtreaktionszeit. In der ersten Stufe nimmt die Bildung des 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethylesters 16 Stunden in Anspruch, wobei in der zweiten Stufe die genannte Ylidenverbindung mit einer Reaktionszeit von 36 Stunden zu Nifedipin überführt wird. Die Gesamtreaktionszeit beträgt also 52 Stunden. Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Aminocrotonsäuremethylester muß in einem separaten Schritt hergestellt werden und dieser Ester ist verhältnismäßig kostspielig.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren Herstellungsverfahrens von Nifedipin, wobei die Reaktionsdauer verkürzt und ein von Verunreinigungen freies reines Produkt erhalten wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen, Reaktionskomponenten und Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Nifedipin aufzufinden.
Die obige Zielstellung wird mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelöst, wobei Nifedipin auf wirtschaftlichem Wege, in reinem Zustand und auch im Betrieb mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylesters der Formel I,
H3COOC
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
/I/
CH=N-R
/II/
(worin η die Zahl 1 oder 3 ist; falls η = 1, R für eine Gruppe der Formel/a/oder/b/ 110,
/a/
CH=N-CH' \
/b/
steht; und falls η = 3, R Wasserstoff bedeutet) mit Methyl-acetoacetat der Formel I
CH3-CO-CH2-COOCH3 und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV
/ΗΛ H
/Ill/
/IV/
(worin Z die Gruppe der Formel /c/ CH3-C=CH-COOCH3
bedeutet, k = 1 und die beiden Symbole ρ für 0 stehen; oder Z eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat, Hydrocarbonat-oder Hydroxyd-Anion darstellt, k = 1 und die beiden Symbole ρ für 1 stehen; oderk = 0, eines der Symbole ρ für 0 und das andere für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; oder
b) 2-Nitro-benzaldehyd mit Methyl-acetoacetat der Formel III und einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung bei einer Temperaturvon 101-1200C, unter einem Druck von 2,0-6,0 bar, in einer stufe umsetzt.
Nach einer Variante des Verfahrens a) wird als Ausgangsstoff das 1 -Methoxy-1 -(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-
methanamin der Formel Il A
/HA/
CH = N - CH
NO,
eingesetzt. Dies ist die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η = 1 und R die Gruppe der Formel /a/ darstellt. Die Reaktion wird am Reaktionsschema F
OCH
+ 3 CH^-CO-CH^-COOCH, + CH-J-C=CH-COOCH,-
O <C O O ι O
HH,
oder
nh3+ch3-co-ch2-cooch3
H3COOC
CH3OH
CH-
Reaktionsschema F
illustriert. 1 Mol der Verbindung der Formel HA wird mit 3 Molen Acetessigsäuremethylester un 1 Mol3-Aminocrotonsäuremethylester umgesetzt. Der 3-Aminocrotonsäuremethylester kann auch aus Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in situ hergestellt werden. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft eine wäßrige Ammoniumhydroxydlösung oder
metanolisches Ammoniak eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwirklicht. Als Reaktionsmedium kann irgendwelches inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt werden, welches unter denverwendeten Reaktionsbedingungen mit den Reaktanten nicht reagiert. Es können polare protische Lösungsmittel z.B. Wasser; Alkohole (z.B. Methanol,Äthanol usw.); Amide (z.B. Formaimid, Acetamid usw.); oderdipolare aprotische Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol usw.) Verwendung finden. Nach einer besonders günstigen Ausführungsform wird in Methanol als Medium gearbeitet. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die Temperatur liegt im allgemeinen zwischen — 100C und +1200C, vorteilhaft 5-100°C, insbesondere 25-8O0C. Die Reaktionszeit ist in Abhängigkeit von der Temperatur etwa 12-60 Stunden, vorzugsweise 25-55 Stunden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen binnen 36 Stunden mit hohen Ausbeuten.
Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man einer mit Methanol gebildeten Suspension von 1 Mol der Verbindung der Formel Il A 3 Mole Acetessigsäuremethylester und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester zufügt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Die gebildete Verbindung der Formel Il A kann auch ohne Isolierung in der gleichen Apparatur in Nifedipin überführt werden. Nach Reaktionsablauf kann das gebildete Nifedipin aus dem Reaktionsgemisch mit sehr einfachen Methoden isoliert werden. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das ausgeschiedene Nifedipin filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt entspricht den Kriterien der Pharmakopöen ohne weitere Umkristallisierung oder andere Reinigung.
Nach einer anderen Variante des Verfahrens a) wird als Ausgangsstoff das 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methandiamin der Formel Il B
CH = N - CH - N = CH
/MB/
eingesetzt. Dies ist eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η = 1 und R die Gruppe der Formel IbI bedeutet (s. Reaktionsschema G).
5 CH -CO-CH,-,-COOCH., + CH--C=CH-COOCH_
ΝΗΛ
oder
NH„+CH -CC-CH0-COOCH
5 3 <L
H COOC
Reaktionsschema G
1 Mol der Verbindung der Formel Il B wird mit 5 Molen Acetessigsäuremethylester und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester umgesetzt; dies ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z die Gruppe der Formel (c) ist; k = 1 und die beiden Symbole ρ für 0 stehen. Der letztere Ester kann auch aus Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in situ gebildet werden. Zu diesem Zweck kann wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches Ammoniak verwendet werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwirklicht werden. Als Reaktionsmedium können inerte, mit den Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in keine Reaktion tretende Lösungsmittel Verwendung finden. Es können dieselben Lösungsmittel als Reaktionsmedium dienen, welche im Zusammenhang mit der Verwendung des
Ausgangstoffes der Formel Il A aufgezählt wurden. Es ist besonders vorteilhaft, in Methanol als Medium zu arbeiten. Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturintervall vollzogen werden. Man kann im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -1O0C und +1200C, vorteilhaft bei 5-1000C, inbesondere bei 25-8O0C arbeiten. Die Reaktion dauert- in Abhängigkeit von der Temperatur-etwa 12-60 Stunden, vorteilhaft 25-55 Stunden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen binnen 36-40 Stunden mit guten Aubeuten.
Die Verbindung der Formel HB kann auch ohne Isolierung in dergleichen Apparatur zu Nifedipin umgewandelt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Nifedipin aus dem Reaktionsgemisch mit einfachen Methoden isoliert werden. Nach einer Methode wird das nach Abkühlen ausgeschiedene Nifedipin filtriert, gewaschen und getrocknet. Nach einer vorteilhaften Art und Weise der Aufarbeitung wird das ausgeschiedene Nifedipin abgetrennt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das so erhaltene Nifedipin entspricht den Forderungen der Pharmakopöen und bedarf keiner weiteren Umkristallisierung
Nach einer weiteren Variante des Verfahrens a) wird als Ausgangsstoff das trimere 2-Nitro-benzaldimin der Formel Il C
H=NH
(NC)
eingesetzt. Dies ist eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η = 3 und R Wasserstoff bedeutet. Das Verfahren wird am Reaktionsschema H
6 CH3-CO-CH2-COOCHy
H3COOC
COOCH.
Reaktionsschema H
geschildert. 1 Mol der Verbindung der Formel HC wird mit 6 Molen Acetessigsäuremethylester umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Reaktionsmedium können irgendwelche inerte Lösungsmittel Verwendung finden, welche unter den verwendeten Reaktionsbedingungen mit den Ausgangsstoffen nicht reagieren. Die in Zusammenhang mit der Verwendung desAusgangsstoffes der Formel NA aufgezählten Lösungsmittel können eingesetzt werden. Das Methanol hat sich als besonders vorteilhaftes Reaktionsmedium erwiesen. Die Temperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Man kann im allgemeinen bei einerTemperatur zwischen -10°C und +1200C, vorteilhaft bei 5-1000C, insbesondere bei 25-800C arbeiten. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab und beträgt 12-60 Stunden, vorteilhaft etwa 25-55 Stunden, vorzugsweise etwa 36-50 Stunden.
Die Verbindung der Formel MC kann auch ohne Isolierung in der gleiche Apparatur in Nifedipin überführt werden.
Das so erhaltene Nifedipin kann aus dem Reaktinsgemisch einfach isoliert werden. Das Produkt kann durch Abkühlen, Filtrieren
oder Zentrifugierung oder Auflösen in Essigsäure unter Erwärmen, Ausfällung mit Wasser, Waschen und Trocknung abgetrennt und isoliert werden. Das so erhaltene Nifedipin entspricht den Kriterien der Pharamkopöen und bedarf keine Umkristallisierung.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindunge der allgemeinen Formel Il sind neue, in der Literatur nicht beschriebene Derivate.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Il und ein Verfahren zur Herstellung davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren so hergestellt werden, daß man
A) zur Herstellung der Verbindung der Formel II, worin π = 1 und R für die Gruppe der Formel/a/steht, 2-Nitro-benzaldehyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri-COONH4 (worin Ri Wasserstoff oder C1^ Alkyl darstellt) und Methanol umsetzt; oder
B) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η = 1 und R die Gruppe der Formel (b) bedeutet, 2-Nitrobenzaldehyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri-COONH4 oder mit Ammoniumhydroxyd umsetzt; oder
C) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η = 3 und R Wasserstoff bedeutet, 2-Nitro-benzaldehyd mit Ammonia in einem inerten Lösungsmittel umsetzt;
und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Il aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Nach dem obigen Verfahren A) wird die Verbindung der Formel Il A durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd und einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri-COONH4 (worin Ri Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist) und Methanol hergestellt. Die C1^ Alkylgruppe kann z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl sein. Als Ammoniumsalz der allgemeinen Forme R1-COONH4 kann vorzugsweise Ammoniumacetat verwendet werden. Das als Reaktionskomponente verwendete Methanol kann auch im Überschuß eingesetzt werden, wobei er auch als Reaktionsmedium dient. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen -1O0C und +1800C, vorteilhaft 15-4sO°C. Die Reaktion läuft verhältnismäßig kurz ab (1,5-7 Stunden) und die gewünschte Verbindung der Formel Il A kann mit einer augezeichneten Ausbeute binnen etwa 7 Stunden erhalten werden. Die Reaktion kann erwünschtenfalls auch in anderen inerten, mit den Ausgangsstoffen nicht reagierenden Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel Il A kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert werden. Das Produkt kann einfach durch Abkühlung des Reaktionsgemisches, Abtrennung des festen Reaktionsproduktes durch Filtrieren oder Zentrifugierung und darauffolgende Waschen und Trocknung isoliert werden. Man kann auch so verfahren, daß man die Verbindung der Formel HA in der gleichen Apparatur ohne Isolierung unmittelbar zu Nifedipin überführt. Nach dem obigen Verfahren B) wird die Verbindung der Formel Il B so hergestellt, daß man 2-Nitro-benzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri COONH4 oder Ammoniumhydroxyd umsetzt. Als Ammoniumsalz der Formel Ri-COONH4 eignet sich insbesondere das Ammoniumacetat. Die Reaktion zwischen 2-Nitrobenzaldehyd und dem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Ri-COONH4-vorteilhaft Ammoniumacetat-kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich inerte, mit den verwendeten Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht reagierende Lösungsmittel, und zwar polare protische Lösungsmittel wie Wasser; mindestens zwei Kohlenstoffatome enthaltende aliphatische Alkohole (z. B. Äthanol, Isopropanol), Amide (z. B. Formamid, Acetamid) oder dipolare aprotische Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol usw.). Man kann besonders vorteilhaft in Isopropanol als Reaktionsmedium arbeiten. Nach einer anderen Variante des Verfahrens B) wird 2-Nitro-benzaldehyd mit Ammoniumhydroxyd umgesetzt. Als Reaktionsmedium kann vorzugsweise Methanol verwendet werden.
Die Reaktion B) kann innerhalb eines breiten Temperaturintervalles durchgeführt werden. Man kann im allgemeinen bei einer Temperaturzwischen-10°Cund+80°C, insbesondere bei 15-400C, arbeiten. Die Reaktion läuft verhältnismäßig schnell ab. Die Reaktion nimmt im allgemeinen etwa 6-7 Stunden in Anspruch und die gewünschte Verbindung der Formel HB kann nach 7stündiger Reaktion mit ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden.
Die gebildete Verbindung der Formel MB kann nach einfachen Methoden-z.B. wie bei dem Verfahren A) gezeigt-isoliert werden. Man kann jedoch auch so verfahren, daß man die gebildete Verbindung der Formel Il B ohne Isolierung im selben Apparat in Nifedipin überführt.
Nach dem obigen Verfahren C) wird die Verbindung der Formel MC —welche sowohl in monomerer als auch intrimerer Form vorliegt —so hergestellt, daß man 2-Nitro-benzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Lösung von 2-Nitro-benzaldehyd und Methanol mit methanolischem Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von inerten, mit den verwendeten Ausgangsstoffen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in keine Reaktion tretenden Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich die bei dem Verfahren B) aufgezählten Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen -100C und +8O0C, vorzugsweise bei 15-400C, arbeiten. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 5-25 Stunden. Die erhaltene Verbindung der Formel Il kann nach bekannten Methoden einfach isoliert werden. Zum Beispiel wie bei dem Verfahren A) beschrieben. Die gebildete Verbindung der Formel HC kann jedoch auch ohne Isolierung im selben Apparat zu Nifedipin überführt werden.
Es wurde gefunden, daß, die Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit ausgezeichneten Ausbeuten und in so reinem Zustand gebildet werden, daß diese unmittelbar ohne Umkristallisierung zu den Fordernissen der Pharamkopöen entsprechenden Nifedipin umgewandelt werden können.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß, falls man 2-Nitro-benzaldehyd in demselben organischen Lösungsmittel-Methanol - mit verschiedenen Ammoniakquellen behandelt, in Abhängigkeit von der Ammoniakquelle verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel Il gebildet werden. Der Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur der gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Il und der verwendeten Ammoniakquelle ist der Tabelle I zu entnehmen.
Ammoniakquelle Chemische Formel Ausbeute
Ammoniumacetat MA 98%
Ammoniumhydroxyd MB 92%
Wasserfreies Ammoniak HC 75%
Die verwendeten Ausgangsstoffe (2-Nitro-benzaldehyd, Ammoniumsalze der allgemeinen Formel Ri-COONH4, Ammoniumhydroxyd, Methanol) sind Handelsprodukte.
Nach dem Verfahren b) wird Nifedipin so hergestellt, daß man 2-Nitro-benzaldehyd und Methylacetoacetat der Formel III einer wäßrigen Ammoniumhyroxydlösung, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bei einer Temperatur von 101-120°C, unter einem Druck von 2,0-6,0 bar in einer Stufe umsetzt.
Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß falls man die Reaktion unter den obigen Bedingungen durchführt, die Umsetzung binnen sehr kurzer Zeit abläuft und ein hochreines, den Kriterien der Pharamkopöen ohne weitere Reinigung entsprechendes Produkt erhalten wird.
Es war auf Grund der Lehre der Fachliteratur nicht zu erwarten, daß die Durchführung der Umsetzung mit Ammoniak unter Druck bei einer Temperatur von 101-1200C ein so reines Nifedipin liefert. Es wurde nämlich erfindungsgemäß gefunden, daß, falls man die Temperatur auf das Intervall von 101-120°C erhöht, die zu Nifedipin führende Hauptreaktion mit sehr großer Geschwindigkeit abläuft, wobei die Geschwindigkeit der zu der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten führenden Nebenreaktionen nicht zunimmt, und diese Nebenreaktionen treten binnen der verwendeten kurzen Reaktionszeit sogar nicht einmal auf. Es ist besonders überraschend, daß in Gegenwart von Ammoniak Nebenprodukte der sogenannten Diamid- und Monoamidstruktur nicht gebildet werden, und zwar nicht einmal in Gegenwart eines großen Ammoniaküberschusses (2,0 Mole).
Nach dem Verfahren b) werden vorteilhaft 2-4 Mole Acetessigsäuremethylester und 1-3 Mole von wäßrigem Ammoniumhydroxyd, auf 1 Mol 2-Nitro-benzaldehyd berechnet, verwendet. Die besonders vorteilhaften Molverhältnisse betragen 2,2-3,5 Mole Acetessigsäuremethylester und 1,04-2,00 Mole Ammoniak (in Form einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung), auf 1 Mol 2-Nitro-Benzaldehyd berechnet. Die Konzentration der Ammoniumhydroxydlösung beträgt 20-30 Gew.-%, vorzugsweise 25Gew.-%.
Das Verfahren b) ist ein Einstufenverfahren und die Herstellung des bei den bekannten Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten 3-Aminocrotonsäuremethylesters erübrigt sich. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium eignen sich vorteilhaft niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens b) wird eine Mischung von 2-Nitro-benzaldehyd, Acetessigsäuremethylester, einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise Methanol - unter Druck auf 101-120°C erhitzt. Der Reaktionsdruck beträgt 2,0-6,0 bar, vorteilhaft 2,0-2,3 bar. Die Reaktion läuft sehr schnell ab, die Reaktionszeit beträgt etwa 2-5 Stunden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht nach einfachen Methoden. Nach Beendigung der bei 101-12O0C einige Stunden lang durchgeführten Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt-im allgemeinen auf 0-50C-, das ausgeschiedene Nifedipin wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen.
Das erhaltene Produkt entspricht den Kriterien derPharmakopöen und bedarf keiner weiteren Reinigung.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens können nachstehend wie folgt zusammengefaßt werden:
Bei den bekannten Methoden, welche nicht dem Hantzsch-Typ angehören (d.h. neben den ß-Keto-carbonsäureestern auch mehr kostspielige Enamino-carbonsäureester verwendet werden), macht der genannte kostspielige Enamino-carbonsäureester die Hälfte der Gesamtmenge der Esterkomponente aus. Nach dem in der HU-PS Nr. 192 546 beschriebenen Verfahren wird 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester, auf 1 Mol Acetessigsäuremethylester berechnet, verwendet.
Dagegen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren a) Enamino-carbonsäureester (3-Amino-crotonsäuremethylester) entweder überhaupt nicht verwendet (bei der Anwendung des Ausgangsstoffes der Formel Il C) oder dessen Menge beträgt nur ein Sechstel (Ausgangsstoff der Formel Il B) bzw. ein Viertel (Ausgangsstoff der Formel Il A) der Gesamtmenge der als Ausgangsstoff eingesetzten Esterkomponente.
Die Reaktionsdauer ist kürzer als bei dem in der HU-PS Nr. 192546 beschriebenen Verfahren. In der ersten Stufe der bekannten Synthese nimmt die Bildung des Ylidenderivates 16 Stunden in Anspruch, dagegen werden bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens a) die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il schneller, binnen etwa 7 Stunden gebildet (s.
besonders die Reaktionsschemata G und F). Die Überführung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il zu Nifedipin dauert etwa so lang wie die zweite Stufe der bekannten Methode (Umwandlung des Ylidenderivates in Nifedipin).
Es ist überraschend und war nicht voraussehbar, daß trotz des komplizierten Reaktionsmechanismus das Verfahren a) Nifedipin mit ausgezeichneten Ausbeuten in so reiner Form liefert, daß es zu pharmazeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet
Verfahren b)
- Einstufenverfahren;
- sehr kurze Reaktionsdauer (einige Stunden);
- die Anwendung von 3-Amino-crotonsäuremethylester wird vermieden;
- sehr gute Ausbeute;
- große Reinheit.
Es war nicht vorauszusehen, daß unter den verwendeten Reaktionsbedingungen das anwesende Ammoniak keine unerwünschten Nebenreaktionen hervorruft und keine Nebenprodukte der Diamid- bzw. Monoamidstruktur gebildet werden. Die erwähnten Nebenreaktionen werden auch dann zurückgedrängt, falls die Reaktion in Anwesenheit eines großen Ammoniaküberschusses (2 Mole) durchgeführt wird.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Einer Suspension von 315,3 g (1 Mol) 1-Methoxy-1-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin und 1 Liter Methanol werden zuerst 348,3g (3MoIe) Methyl-acetoacetat und danach 115,1 g (1 Mol) Methyl-3-amino-crotonat unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 572g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 82,6%, F.: 172-174T. Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst. Das in einem Diisopropyläther enthaltenden Bad an HPTLC Kieselgel 60 Dünnschichtplatten entwickelte Dünnschichtchromatogramm zeigt keine fremde Flecke. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
151.1g (1 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd werden in 250 ml Methanol gelöst, worauf unter Rühren 80g (1.04MoI) Ammoniumacetat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird zuerst bei 400C 15 Minuten lang und danach bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wrden 154,5 g des 1-Methoxy-1-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamins erhalten, Ausbeute 98%, F = 117-1180C.
31,5g (0,1 Mol) 1-Methoxy-1-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin werden in 100ml Methanol suspendiert. Der Suspension werden unter Rühren 46,45g (0,4 Mol) Methyl-acetoacetat zugefügt, wonach eine äquivalente Menge Ammoniak enthaltendes Ammoniumhydroxyd tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit kaltem Methanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 49,2g von Nifedipin erhalten. Ausbeute 71 %, F.: 170-1720C.
Einem Gemisch von 31,5g (0,1 Mol) 1-Methoxy-1-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin und 68ml Methanol werden unter Rühren 46,45g (0,4 Mol Methyl-acetoacetat zugegeben, worauf eine methanolische Ammoniaklösung mit einem Gehaltan Ammoniak von 1,7g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgefällt und getrocknet. Es werden 51,2g Nifedipin erhalten, Ausbeute 74%, F.: 171-173 0C.
Einer Suspension von 433,4g (1 Mol) 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis(2'-nitro-phenyl)-methylen-methandiamin und 1,5 Liter Methanol werden unter Rühren 580,6g (5 Mol) Methylacetoacetat und 115,1 g (1 Mol) Methyl-3-amino-crotonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 46 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. Es werden 810,2g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 78,5%, F.: 173-1740C. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Zu 500 ml Isopropanol werden unter Rühren zuerst 151,1g (1 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und danach 80g (0,14MoI) Ammoniumacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang bei 400C und danach 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 141,6g des 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methandiamins erhalten, Ausbeute 98%, F.: 124-1270C.
b) Einer Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 40ml Methanol wird unter Rühren eine Ammoniumhydroxydlösung mit einem Ammoniakgehalt von 1,7g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt, worauf das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird. Es werden 13,3g des 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-rnethylene-diamins erhalten, Ausbeute 92%, F.: 123-1260C.
Einer Suspension von 43,3g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-Nitro-phenyl)-methylen-methanediamin und 140ml Methanol werden unter Rühren 69,7g (0,6 Mol) Methyl-acetoacetat und 8,7 ml einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 42 Stunden lang bei 450C gerührt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 79,0g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 76%, F.: 172-1730C.
9g (0,02 Mol)trimeres2-Nitro-benzaldehyd-imin und 14g (0,12 Mol) Methyl-acetoacetat werden in 25 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 25 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgeschieden, die Lösung wird gekühlt, filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 12,4g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 60%, F.: 170-1730C. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Einer Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd und 40ml Methanol wird unter Rühren eine methanolische Ammoniaklösung mit einem Ammoniakgehalt von 1,7g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumptemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 11,3g destrimeren 2-Nitro-benzaldimins erhalten, Ausbeute 75,3%, F.: 117-119°C.
In einen Glasreaktor werden 60,4g (0,4 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd, 102,1 g (0,88 Mol) Methyl-acetoacetat, 28,25g (0,415 Mol) einer 25%igen wäßrigen Ammoniumhydoxydlösung und 150ml Methanol eingewogen. Der Reaktor wird abgeschlossen und das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 101-103°C, unter einem Druck von 2,0-2,2 bar 5 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf 0-50C wird das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Methanol gewaschen. Es werden 110,5g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 79,8%, F.: 171,5-175°C.
Nach Dünnschichtchromatographie ist das Produkt einheitlich. Am Dünnschichtchromatogramm (mit Kieselgel überzogene Merck-Platten; zur Entwicklung wird eine 3:2:5-Mischung von Chloroform, Aceton und Petroläther verwendet) können keine Nebenprodukte nachgewiesen werden. Nach moderner HPLC-Analyse (USPXXI, Supplement 3, Seite 2018; gültig ab I.Januar 1986) beträgt der Nifedipingehalt des Produktes 98,39%. Das so erhaltene Produkt entspricht den Kriterien der obigen Pharmakopöen ohne weitere Reinigung.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 1200C, unter einem Druck von 6,0 bar 3 Stunden lang durchführt. Es werden 110,7g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 80,0%. Das Produkt entspricht den Kriterien der USPXXI ohne Reinigung, F.: 172-175°C.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, daß man 0,4 Mol 2-Nitro-benzaldehyd, 0,8 Mol einer 25%igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 0,88 Mol Methyl-acetoacetat verwendet. Es werden 111,4g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 80,5%. Das Produkt entspricht den Kriterien von USPXXI ohne weitere Reinigung. F.: 172-175°C.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, daß man 0,4 Mol 2-Nitro-benzaldehyd, 0,415 Mol einer 25%igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 1,40MoI Methyl-acetoacetat verwendet. Es werden 112,1 g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 81%, F.: 172-1750C
Das Produkt entspricht den Kriterien der USPXXI ohne weitere Reinigung.
In ein 250 Liter emailliertes Autoklav werden 25 kg (0,165 KMoI) 2-Nitro-benzaldehyd, 53 kg (0,456 KMoI) Methyl-acetoacetat, 16kg (0,235 KMoI) einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung und 80 Liter Methanol eingewogen. Der Apparat wird abgeschlossen und bei einer Temperatur von 101-1030C, unter einem Druck von 2,0-2,2 bar 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-50C gekühlt, das ausgeschiedene Nifedipin filtriert und mit Methanol gewaschen. Es werden 44,4kg Nifedipin erhalten, Ausbeute 77,5%. Nach Dünnschichtchromatographie ist das Produkt einheitlich, gemäß HPLC beträgt der Nifedipingehalt 98,24%. Die Qualität des Produktes entspricht den Kriterien der USPXXI ohne weitere Reinigung, F.: 171,5-1750C.
Claims (29)
- Patentansprüche:(worin η die Zahl 1 oder 3 ist; falls η = 1, R für eine Gruppe der Formel /a/oder/b/CH=N-CH/a/ /b/steht; und falls η = 3, R Wasserstoff bedeutet) mit Methyl-acetoacetat der Formel IIICh3-CO-CH2-COOCH3 /III/und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IVZ //H/P/IV/(worin Z die Gruppe der Formel IcI CH3-C=CH-COOCH3IcIbedeutet, k = 1 und die beiden Symbole ρ für O stehen; oder Z eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat, Hydrocarbonat- oder Hydroxyd-Anion darstellt, k = 1 und die beiden Symbole ρ für 1 stehen; oderk = 0,einesderSymbolepfürO und dasanderefür 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; oderb) 2-Nitro-benzaldehyd mit Methyl-acetoacetat der Formel III und einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 101-120°C, unter einem Druck von 2,0-6,0 bar, in einer Stufe umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff das 1-Methoxy-1-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin der Formel Il AOCIL CH = N - CII/HA/- d.h.eineVerbindungderallgemeinen Formel II, worinn = 1 und Rfürdie Gruppe der Formel/a/ steht verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel Il A mit 3Molen Methyl-acetoacetat und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester (Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z die Gruppe der Formel IcI bedeutet, k = 1 und ρ = 0) umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Amino-crotonsäuremethylester aus Methyl-acetoacetat und Ammonia in situ bildet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches Ammonia verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il A mit dem Methyl-acetoacetat und dem 3-Amino-crotonsäure-methylester ohne Isolierung umsetzt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol als Medium durchführt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —10°Cund 1200C durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 5-100°C-vorzugsweise bei 25-8O0C-durchführt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff das 1-(2'-Nitro-phenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-phenyl)-methyl-methanediamin der Formel Il BCH = N - CH - N a CH-so — ' —' /IIB/- d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin η - 1 und R die Gruppe der Formel /b/ bedeutet - verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel Il B mit 5 Molen Methylacetoacetat und 1 Mol 3-Amino-crotonsäure-methylester der Formel IV umsetzt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Aminocrotonsäuremethylester aus Methyl-acetoacetat und Ammonjia in situ bildet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches Ammonia verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel HB mit dem Methyl-acetoacetat und dem 3-Amino-crotonsäuremethylester ohne Isolierung umsetzt.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem niedrigen aliphatischen Alkohol-vorzugsweise Methanol oder Isopropanol-durchführt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -100C und +1200C durchführt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 5-1000C, vorzugsweise bei 25-800C, durchführt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff das trimere 2-Nitro-benzaldimin der Formel HCCH=NH/nc/-d. h. eine Verbindung der allgemeinen Forme! II, worin η = 3 und R Wasserstoff ist-verwendet.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel MC mit 6 Molen Methyl-acetoacetat umsetzt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol als Medium durchführt.
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il C mit dem Methyl-acetoacetat ohne Isolieurung umsetzt.
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -100C und +12O0C durchführt.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 5 bis 1000C, vorzugsweise bei 25 bis 800C, durchführt.
- 24. Verfahren nach Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperaturvon 100-105°C, unter einem Druck von 2,0-2,5 bar durchführt.
- 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 20-30gew.-%ige wäßrige Ammoniumhydroxydlösung verwendet.
- 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 25gew.-%ige wäßrige Ammoniumhydroxydlösung verwendet.
- 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 24-26, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-4 Mole Methylacetoacetat und 1-3 Mole einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung, auf 1 Mol 2-Nitro-Benzaldehyd berechnet, verwendet.
- 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2-2,5 Mole Methyl-acetoacetat und 1,04-2,00 Mole einer wäßrigen Ammoniumhydroxyd, auf 1 Mol 2-Nitro-benzaldehyd berechnet, verwendet.
- 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 24-28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion 2-5 Stunden lang durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD283607A5 true DD283607A5 (de) | 1990-10-17 |
Family
ID=10952892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89326372A DD283607A5 (de) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-pyridin-derivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD283607A5 (de) |
| HU (1) | HU201912B (de) |
-
1988
- 1988-03-08 HU HU111188A patent/HU201912B/hu unknown
-
1989
- 1989-03-08 DD DD89326372A patent/DD283607A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT49573A (en) | 1989-10-30 |
| HU201912B (en) | 1991-01-28 |
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