DD283612A5

DD283612A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolinonen und imidazolinthionen

Info

Publication number: DD283612A5
Application number: DD80325993A
Authority: DD
Inventors: Peter Fey; Rolf Angerbauer; Walter Huebsch; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Delf Schmidt; Guenter Thomas
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1980-02-23
Publication date: 1990-10-17
Also published as: ZA891447B; DE3805884A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibitorischer Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase fuer die Behandlung von Hyperlipoproteinaemie, Lipoproteinaemie, Arteriosklerose. Erfindungsgemaesz werden neue substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin die Substituenten R1, R2, R3, A, B und X die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I){neue substituierte Imidazolinone und Imidazolinthione; inhibitorische Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase; Arzneimittel; Hyperlipoproteinaemie; Lipoproteinaemie; Arteriosklerose}

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten imidazolinonen und Imidazolinthionen, Zvvischenverbindungen zu ihrer herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose»

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, da5 aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (Hi-iG-CoA-Reduktase) sind A'ievinolin, EP-PS 22 478; US-PS 4 231 938/, Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate als Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase /EP-A 1 114 027; US-PS 4 613 610/ bekannt»

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker inhibitorischer Wirkung auf die 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryi Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase).

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

-Ia-

Es wurden substituierte Imidazolinone Und Imidasolinthione der allgemeinen Formel (I)

9 2

l·'

in welcher

E* - für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht» das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl

oder durch eine Gruppe der Formel -NR*R , 10

worin

R^, R^ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

R - fur Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R^ substituiert sein kann,

worin r4 _un(j pb ^g Qben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 813

oder

r2 _ für- Aryl steht» das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

worin

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R³ - für Wasserstoff oder - für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht,wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder

- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonylsteht, oder

- für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

worin

R⁴ und R die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 813

oder R^ - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, AIkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulf onyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R substituiert sein kann,

worin

R⁴ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

R - fur Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl , Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

Le A 25 813

worin 5

R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂" oder -CH=CH steht,

und

A für eine Gruppe der Formel

I ^

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁷ HO I I oder ^Y^ steht,

OH OH 20

worin

R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und

R⁷ - Wasserstoff,

- ein Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder

- ein Kation bedeutet,

gefunden. 30

überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione eine bedeutende pharmakologische Wirkung, insbesondere eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase),

Le A 25

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt« 10

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkvlthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien Me-35

Le A 25 813

thylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butyl's thio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt«

Alkvlsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SC^-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulf onyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Arvlthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.

Aryl sulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Pest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine

Le A 25 813

— ft —

SC^-Gruppe gebunden ist« Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.

Aralkvl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Koh-I^ lenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen» wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.

Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest _mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.

Aralkvlsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Al-

Le A 25 813

kylreste über eine SC^-Kette gebunden ist. Bevorzugt ^ werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpröpylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel -C-OAlkyl

Il O

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen» Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

^ Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl,Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl,

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

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Heteroaryl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring» der als Heteroatome Sauerstoff» Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können« Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe» die einenSauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl,Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,- Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, und Isoindolyl«

Falls R⁷ für einen Alkyl, Aryl oder Aralkylrest steht, bildet sich eine Estergruppe·

Bevorzugt werden physiologisch vertragliche Ester, die der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe undeinem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₆) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Insbesondere bevorzugt werden Methylester, Ethylester, Propylesterund Benzylester.

Steht R⁷ für ein Kation so, ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall-oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali-bzw. Erdalkalikationen wie 35

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beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaI-ciumkationen, sowie Aluminium-oder Ammoniumkationen,sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine, Triniederalkylamine, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ßphenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Ν,Ν¹-Bis-dihydroabiethyl- ethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können«

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen bevorzugt die substituierten Imidazolinone und Imidazolin- thione der allgemeinen Formel

_R2>

s "^ 1 ^(Ia)

ff

in welcher

R¹, R², R³, X, A und B die oben angegebene Bedeutung

haben,

und der allgemeinen Formel el.

3 2 ^(Ib)

R³-N\^N-R²

-NVj^N-

B in welcher

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R*, r2, r3, χ, α und B die oben angegebene Bedeutung haben«

Bevorzugt werden Imidazolinone und Imidazolinthione der Formel (I)

in welcher

R - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsülfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR^R ,

worin

R und R gleich oder verschieden sind und

Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenyl sulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, ^O Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy,Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach

gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, 35

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Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,

R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl,

Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nie-

deralkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio,Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorme-thylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R^,

wobei r4 _un(j p5 jj£_e Qben angegebene Bedeutung haben,

R³ - für Wasserstoff oder

- für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht, oder

- für Niederalkylsulfonyl,Phenylsulfonyl oder Tolyl sulfonyl steht, oder

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- für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder

Niederalkoxycarbonyl steht» oder

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder

- für Niederalkyl steht« das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Nie-

deralkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵, 15

worin .._._

R⁴ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl , oder Trifluormethoxy substituiert seinkönnen, oder

R³ - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, 35

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Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, die bis zu 2-fach gleich oderverschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, oder

R^ - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethyl, Phenylethoxy,Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

wobei

R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben B für eine Gruppe der Formel 0 oder S steht,

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht,

A - für eine Gruppe der Formel

R⁶ -CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁷ oder HO^ T steht,

OH OH I

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worin

R^ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und

R⁷ - Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder

Aralkyl (C₇ bis C₁Q) bedeutet, oder

- ein physiologisch vertragliches Kation

bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen

Formeln (I) 15

in welcher

R* - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec,-Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert₄Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert♦-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,

R^ - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder

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Trifluormethyl substituiert sein kann, oder - für Phenyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethyl-

*0 thio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert♦-Butoxycarbonyl,

R^ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder

_ für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy,

Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio,

Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy-carbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR^R^,

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wobei

R^ und R^ gleich oder verschieden sind und

Methyl» Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,

Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phe-nyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Pröpyl, Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,Butoxy, Isobutoxy, tert♦-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder

R³ - für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochi nolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert»Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy,Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder 35

Le A 25 813

. ; ί

R³ - für Phenyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl» Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy» Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,

Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl,

Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, FIuor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert,Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR^Fr substituiertsein kann,

wobei

R^ und Fr die oben angegebene Bedeutung haben, 25

oder

R³ - für Benzoyl, Acetyl, Ethyl carbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht,

- für Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylaminocarbonyl, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopro-35

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pyl-, Dibutyl- oder Dilsobutylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl,Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl steht,

B- für Sauerstoff oder Schwefel steht,

X - für eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH steht,

a - für eine Gruppe der Formel

-CH-CHo-C-CHo-COOR⁷ oder HO^T T steht,

I²I² V⁶

OH OH

worin

R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,

Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet, und 25

R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumkation bedeutet.

Die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren.

Le A 25 813

Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw, des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im

folgenden näher erläutert werden sollten: 10

a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH- , so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:

ZA/A (II)

(E-konfiguriert)

I (IH)

(Z-konfiguriert) wobei

ζ für den Rest

oder I | steht. R¹ R^Nv^²

B B

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemei nen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).

Le A 25

b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel

OH OH

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die

erfιndungsgemäßen Verbindungen in der erythro-Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.

Z R⁶

X-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁷ Erythro-Form (IV) OH OH

¹ ' X-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁷ Threo-Form (V).

OH OH

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei

Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).

Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat♦

Le A 25 813

c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel 5

RS HO

IQ so besitzen die substituierten Imidazolinone und

Imidazolinthione mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoff atome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel Z-X- gebunden ist,

Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur. freien

Valenz am Lactonring können die substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen:

HQ

cis-Lacton (VI)

ζ-:

trans-Lacton (VII). Z-]

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton

existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 30

4R,6R-Isomere bzw« das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton),sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans-Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere(trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.

Le A 25

10

Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione genannt:

15 20

30

35

Le A 25 813

Γ !

?^2v>Y^_==Y^%^CH- CH₂ - C

« OH

—₂-CR⁶-CH₂

R⁶-CHo-COOR⁷

10

R^d-

τ·

OH OH 'CH-CH₂-CR⁶-CH₂-C00R⁷

1520 OH OH 'CH-CH₂-CR⁶-CH₂-C00R⁷

-ΝγΝ-

25 OH OH

ch- CHo - c;

₂-CR⁶-CH₂-C00R⁷

30

35 H0V..R⁶

R^]

Le A 25 813

10 15

20

OH OH 'CH-CHo-CF

⁶-

-C00R

R^J-

30 OH OH 'Ch-ch₂-cr⁶-ch₂-coor⁷

35

Le A 25 813

OH OH CH-CH₂-CR⁶-CH₂-C00R⁷

9^H

H-CH₂-CR⁶-CH₂-COOR⁷

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)

in welchen 20

R* - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl steht.

R^ - für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich

oder verschieden durch Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann,

r3 - für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl steht oder- für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder

verschieden durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlorsubstituiert sein kann,

B - für Sauerstoff oder Schwefel steht, X - für eine Gruppe der Formel

Le A 25

- 23 -

(t-konfiguriert) steht

und

A - für eine Gruppe der Formel

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR

oder

OH

HO-

steht,

worin

R - Wasserstoff bedeutet und

R - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.

Das erfindungsgernäßa Verfahren zur Herstellung tier substituierten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (I)

X-A

(D

in welcher 12 3

R , R , R _t A₁ 3 und X dia oben genannte Bedeutung haben,

ist dadurch gekennzeichnet, daß man

Ketone der allgemeinen Formel (VIII) 5

R² S

7· OH (VIII)

J=U₁ZCH=CH-Ch-CH₂-C-CH₂-COOR'

I . f-R¹ I

R ^B

in welcher

R*, R , R^ und B die oben angegebene Bedeutung haben, und

R⁷' - für Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀)» steht,

reduziert, ₂q im Fall der Herstellung der Sauren die Ester verseift,

im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsauren cyclisiert,

im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,

im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach 3Q üblichen Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennt«

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgendes Formelschema erläutert werden!

Le A 25 813

H₂COOCH₃

Reduktion

HC00^eNa®

H₂COOCH₃

HCOOH

Le A 25

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen* die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind« durchgeführt werden» Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Losemitteln« gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexenMetallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat« Natriumboranat« Kaiiumboranat« Zinkboranat« Lithium-trialkylhydrido-borate» Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten« Natrium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydriddurchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt»

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingun gen nicht verändern« Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1»2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffewie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Losemittel einzusetzen.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktioneilen Gruppen wie beispiels-

Le A 25 813

weise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Losemitteln wie vorzugsweise Ethern.

*^ Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80⁰C bis Raumtemperatur (30⁰C), bevorzugt von -78⁰C bis O⁰C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.

Le A 25 813

Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic) 10

R²

R⁶

-CH-CH₇-C-CH₇-COOH (Ic) 11 I

OH OH

^B

in welcher

R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung

2Q haben.

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)

(Id)

25	in	welcher	ι—:	R²	OH	R⁶
		Γ	B		*²T OH
30

R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, und

R⁷' für Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht

35

Le A 25 813

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

,-COO"

OH OH

*n+

(Ie)

in welcher

R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben,

und

Mⁿ⁺ für ein n-wertiges Kation steht, worin η 1 oder 2 bedeutet«

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)

HCL· JR

(If)

Le A 25 813

in welcher 5

R¹, R², R³, R⁶, B und X die oben angegebene Bedeutung haben«

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsauren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Losemitteln mit üblichen Basen behandelt» wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können« 20

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkal!hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonatoder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert,butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxideingesetzt«

Le A 25 813

Als Losemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanole Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkali hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel einzusetzen.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis + 80⁰C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu-

Le A 25 813

ren« Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure» Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure« Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäueren« Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden«

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, bei spielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Losemitteln« gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe

wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdolfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Losemittel einzusetzen. Besondersbevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von -25° C bis +50⁰C durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren

Le A 25 813

bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (ζ.Β» in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Losemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw, wasserabspaltenden Agentien durchgeführt« Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-N¹-[2-(N''-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi imid-Hydrochlorideingesetzt«

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Losemittel« Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdolfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xy lol, oder Erdolfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt

30

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +80⁰C, bevorzugt von +10⁰C bis +50⁰C durchgeführt«

Le A 25 813

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als ^ vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen«

Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitli-¹^ chen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E,L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)-

oder L-(- )-<x-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in

die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig) 20

OH CH₃

JL I

^-CH₂-CONH-CH-C₆H₅ (Ig)

Z-X-^M)H 25

wobei

Z und X die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amidemit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium

Le A 25 813

hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z«B« Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können« Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukt nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:

Le A 25 813

trans-Racemat

CH-;

H₂-CO-NH-CH-C₆H₅

Diastereomerengemisch

1) Diastereomerentrennung

2) Verseifung

3) Lactonisierung

Le A 25 813

·;. ρ.-. ο

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

R² Il ₇.

H = CH-CH-Ch₂-C-CH₂-CQQR⁷

¹ I

I , t ³T

V OH (VIII)

R³T

in welcher

R , R², R³ und R die oben genannte Bedeutung haben,

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 20

Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)

(IX)

in welcher 30

R , R , R- und B die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Losemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)

S ₇.

H₃C-C-CH₂-COOR⁷

Le A 25 813

in welcher

R⁷' die oben angegebene Bedeutung hat«

in Anwesenheit von Basen umsetzt«

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden'

+ H₃C-C-CH₂-COOCH₃

Base

H₂COOCH₃

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyl1ithium, tert.Butyl1ithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropyl

Le A 25 813

amid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt, 10

Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z.B. Magnesiumchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkbromid.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktiorisbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet,

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80° C bis +50⁰C, bevorzugt von -20° C bis Raumtemperatur durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.

Le A 25 813

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessig- ^ ester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1*5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt«

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der *0 Formel (X) sind bekannt oder können nach bekanntenMethoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III. 632; 438],

Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:

Acetessigsiuremethylester, Acetessigsaureethylester, Acetessigsiurepropylester, Acetessigsaureisopropylester«

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) 25

äT

I . f-R¹ (IX)

in welcher R¹, R², R³ und B die oben genannte Bedeutung haben,

Le A 25 813

- 46 -

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (XI)

rhi'

in welcher 15

R¹, R , R° und B die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Losemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen

mit N»N-Dialkylaminoacrolein der Formel (XII) 20

AlkyU,

^N-CH=CH-CHO (XII), Alkyl

wobei

Le A 25

Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht»

umsetzt·

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:

H₃C

Als Losemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Losemittel» die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind« Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol» Toluol» Xylol» Hexan» Erdölfraktionen,

Le A 25 813

2 η 3

Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril« Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel einzusetzen« Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet«

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Saurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen,

besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid eingesetzt« 15

Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt« Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei überdruck durchzuführen (z«B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Imidazolinone und Imidazolinthione der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden ausgehend von Aminoketonen hergestellt werden CEP-A-222 664].

Le A 25 813

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aminoketone sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Methoden der organischen Chemie, Vo. 7/2c, 2251 ff (1977); J. Org. Chem. 33, 494 (1968)].

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf-

IQ ten und können in Arzneimittel eingesetzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylCoenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie,

Lipoproteinamie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in übliche Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung iner ter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Losungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew.-54, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-X,der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, dieausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Losungsmittelnund/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslosungsmittel verwendet werden können.

Le A 25 813

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdolfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamol), Alkohole (z.b: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin-, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, CaIciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Losungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger

Le A 25 813

Trägermaterialien eingesetzt werden»

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewichte

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw« der Art des Applikationsvveges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt« So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren einzelgaben über dan Tag zu verteilen.

Ausführunqsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert ·

Beispiel 1 5

2-(Benzyl-methylamino)-l-(4-fluorphenyl)-l-oxo-ethanhydrochlorid

0 CH, Il I ^W I II * HCl

jg Zu einer Lösung von 81,8 g (0,68 mol) N-Methylbenzylamin in 220 ml Diethylether tropft man bei O⁰C eine Lösung von a-Brom-4-fluoracetphenon (70,9 g, 0,33 mol) in 310 ml Diethylether und rührt über Nacht. Der Niederschlag wird abgetrennt, das'Filtrat mit Salzsäuregas

2Q versetzt, restliches Methylbenzylaminhydrochlorid abgetrennt, das Filtrat mit Aceton verrührt, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 52,8 g 55 % der Theorie ¹H-NMR (DMSO): δ = 2,85 (s, 3H, CH₃); 4,5 (br, 2H, CH₂);

5,1 (br, 2H, CH₂C=O); 7,3-8,2 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 2

1-(4-Fluorphenyl)-2-methylamino-I-oxo-ethanhydrochlorid

HCl

I" Il *J

Le A 25 813

Zu einer Losung von 10 g (31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 200 ml Eisessig gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,2 g 10 % Palladium auf Kohle, Nach der Hydrierung in einer Schüttelapparatur (Wasserstoffaufnahme ca· 700 ml) wird der Katalysator abfiltriert» das Losungsmittel abdestilliert, das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 7,2 g ¹H-NMR (DMSO): δ

97 % der Theorie

2,6 (s, 3H, CH₃); 4,75 (s, 2H, CH₂); 7,3-8,2 (m, 4H, Aromaten H); 9,5 (br, 2H, NH) ppm.

Beispiel 3

N-C2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-N-methyl-N'-phenylharnstoff

Zu einer Suspension von 3 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml Toluol gibt man 1,26 g (12,5 mmol) Phenylisocyanat und tropft bei O⁰C langsam 1,5 g (12,5 mmol) Triethylamin hinzu. Es wird über Nacht bei 25°C gerührt. Die Toluolphase wird mit Wasser gewaschen, wobei das Produkt ausfallt. Nach dem Trocknen erhält man 3,54 g.

Le A 25 813

Ausbeute: 98,9 % der Theorie

¹H-NMR (DMSO): 6 = 2,8 (s, 2H, CH₂); 3,35 (s, 3H, CH₃);

3,6 (s, IH, NH); 6,9-7,6 (m, 9H, Aro-

maten-H) ppm.

10 15 20

Beispiel 4

4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4-imidazoIiη-2-on

-CH-

In 50 ml Eisessig werden 3,5 g (12,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Losungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen« Nach dem Trocknen erhalt man 3,12 g.

25

Ausbeute: 95,3 % der Theorie

¹H-NMR (DMSO): δ = 3,3 (s, 3H, CHg); 6,9 (s, IH,

Imidazol-H); 7,0-7,5 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 5

(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-methyl-3-phenyl-4-imidazolin 2-on-5-yl3-prop-2-enal

35

Le A 25 813

Zu 1,37 ml (15 mmol) Phosphoroxychlorid in 8,5 ml Acetonitril tropft man bei 0°-5°C innerhalb 10 min unter Stickstoffatmosphire 1,54 ml (14 mmol) N,N-Dimethylaminoacrolein in 5,3 ml Acetonitril» Nach 10 min gibt man eine Losung von 1,3 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 10 ml Acetonitril hinzu und erhitzt überNacht zum Sieden. Bei 10⁰C gibt man 3,7 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser/50 ml Toluol hinzu, wascht die wäßrige Phase nochmals mit Toluol, trocknet die organischen Phasen und erhalt nach Kristallisation aus Ether 0,85 g.

Ausbeute: 51,2 % der Theorie _..

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,6 (s, 3H, CH₃); 6,5 (dd, IH,

CH-CHO); 7,0-7,5 (m, 1OH, AromatenH, CH); 9,5 (d, IH, CHO) ppm.

Beispiel 6

Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-l-methyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydΓoxy-3-oxo-hept-6-enoat 25

OH 0

Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 135 mg (5,6 mmol) Natriumhydrid in 14 ml Tetrahydrofuran bei -5⁰C 0,59 ml (5,4 mmol) Acetessigsauremethylester. 35

Le A 25

Nach 15 min tropft man bei -5⁰C 4,0 ml (5,6 mmol) ** 15 %iges n-Butyllithium in η-Hexan hinzu, rührt 15 min addiert eine Lösung von 1,3 g (5,9 mmol) Zinkbromid in 20 ml THF, rührt 15 min und addiert eine Losung von 0,6 g (1,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 6 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 min bei -5⁰C hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlosung, wascht dreimal mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase und erhalt nach Entfernen des Losungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Petrolether 380 mg.

Ausbeute! 48 X der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃)S 8 = 2,7; 3,0 (2d, 2H, CH₂); 3,5 (s, 5H,

NCH₃, CH₂C=O)J 3,7 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (br, IH, CHOH); 5,9 (dd, IH, CHCHO); 6,4 (d, IH, CH); 6,9-7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 7

Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-C4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl3-hept-6-enoat

Durch eine Losung von 350 mg (0,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 1,12 ml (1,12 mmol) Triethylboran (1 m in Tetrahydrofuran) in 7 ml Tetrahydrofuran blast

Le A 25 813

man 5 min Luft, gibt bei -30⁰C 42,3 mg (1,12 mmol) Natriumborhydrid und langsam 0,76 ml Methanol hinzu, rührt 30 min bei -30⁰C, gibt ein Gemisch von 3 ml 30 Kiger Wasserstoffperoxidlosung und 6,5 ml Wasser hinzu, daß die Temperatur O⁰C nicht übersteigt, verdünnt nach 30 min mit Wasser, wascht dreimal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlosung, trocknet, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhalt nach Chromatographie über Kieselgel (Essigester) 60 mg. ·

Ausbeute: 17 % der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): S = 1,6 (m, 2H, CH₂); 2,5 (m, 2H,

CH₂C=O); 3,4 (s, 3H, NCH₃); 3,7 (s, 3H, CH₃); 4,2 (br, IH, CHOH); 4,4 (br, IH, CHOH); 5,9 (dd, IH, CHCHOH); 6,3 (d, IH, CH); 6,8-7,5

(m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 8

2-(Benzyl-isopropylamino)-l-(4-fluorphenyl)-l-oxo-lethan-hydrochlorid

HCl

Il I Γ Il 30

Analog Beispiel 1 erhält man aus 55 g (0,25 mol) oc-Brom-4-fluoracetphenon und 78 g (0,52 mol) Isopropyl· benzylamin, 46,9 g 2-(Benzyl-isopropylamino)- -l-(4-fluorphenyl)-l-oxo-l-ethan-hydrochlorid.

Le A 25 813

- 58 -

Ausbeute: 57,5 % der Theorie

¹H-NMR (DMSO): S = 1,4 (dd, 6H, CHg)J 3,8 (m, IH, CH)J

4,4 (m, 2H, CH₂)J 5,0 (m, 2H, CH₂C=O)J 7,2-8,0 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 9

1-(4-Fluorphenyl)-2-isopropylamino-1-oxo-ethan-hydro-Chlorid

I^ Ί · 1

HCl

Analog Beispiel 2 erhalt man aus 44,8 g (0,14 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 25,7 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-isopropylamino-1-oxo-ethan-hydrochlorid·

Ausbeute: 79,8 Y, der Theorie

¹H-NMR (DMSO): S = 1,3 (d, 6H, CH₃)J 3,4 (m, IH, CH)J 4,8 (br, 2H, CH₂)J 7,4-8,3 (m, 4H,

Aromaten-H) ppm«

Beispiel 10

N-C2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-N-isopropyl-N¹-phenylharnstoff

Le A 25 813

Analog Beispiel 3 erhalt man aus 7,0 g (30,2 nunol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 3,05 g (30,2 mmol) Phenyl-isocyanat 6,3 g N-C2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl3-N-isopropyl-N'-phenyl-harnstoff.

Ausbeute: 66,4 % der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): 5 = 1,2 (dd, 6H, CH₃); 2,9 (s, IH, NH);

3,5 (dd, 2H, CH₂); 4,35 (m, IH, CH); 6,9-7,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Beispiel 11 15

4-(4-Fluorphenyl)-l-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on

Analog Beispiel 4 erhält man aus 5,3 g (16,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 4,6 g 4-(4-Fluorphenyl)-1-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on.

Ausbeute: 91,9 *A der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃)! & = 1,4 (d, 6H, CH₃); 4,5 (m, IH, CH); 6,45 (s, IH, CH); 6,8-7,4 (m, 9H,

Aromaten-H) ppm.

Beispiel 12

(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl) -l-isopropyl-S-phenyl^- imidazolin-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Le A 25 813

Analog Beispiel 5 erhalt man aus 2,0 g (6,8 nunol) der Verbindung aus Beispiel 11 1,6 g (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl3-prop-2-enal.

Ausbeute: 67,7 Ji der Theorie ¹H-NMR (CDCl₃): 5 = 1,6 (d, 6H, CHg)J 4,6 (m, IH, CH)J

6,2 (dd, IH, CHCHO)J 6,9-7,4 (m, 1OH, Aromaten-H, CH)J 9,4 (d, IH, CHO) ppm.

Beispiel 13

Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-l-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH

Analog Beispiel 6 erhält man aus 0,8 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 1,1 g Rohprodukt, nach Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10:1) erhalt man 0,8 g Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-l-isopropyl-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat.

Le A 25 813

Ausbeute: 75 */· der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,6 (d, 6H, CH₃); 2,7; 3,0 (2d, 2H₁

CH₂); 3,4 (s, 2H, CH₂); 3,75 (s, 3H, CH₃); 4,4 (m, IH, CH); 4,6 (m, IH, CH-OH); 5,6 (dd, IH, CH); 6,4 (d, IH, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, Aromaten-H) ppm«

Beispiel

Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-C4-(4-fluorphenyl)~1-isopropy1-3-phenyl-4-imidazolin-2-on-5-yl]-hept-6-enoat

OH OH 0

Analog Beispiel 7 erhalt man aus 0,8 g (1,7 mol) der 25 Verbindung aus Beispiel 13 320 mg Methyl-erythro-(E) 3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-l-isopropyl-3-phenyl 4-imidazolin-2-on-5-yl]-hept-6-enoat«

Ausbeute: 40 % der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,5 (m, 8H, CH₃, CH₂); 2,5 (m, 2H,

CH₂); 3,7 (s, 3H, CH₃); 4,2; 4,4 (2m, 2H, CH); 4,5 (m, IH, CH); 5,6 (dd, IH, CH); 6,4 (d, IH, CH); 6,8-7,3 (m, 9H, Aromaten-H) ppm.

Le A 25

Beispiel

N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethylü-N-methyl-N¹-phenyl thioharnstoff

Analog Beispiel 3 erhält man aus 3 g (12,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 1,6 g (12,5 mmol) Phenyl isothiocyanat 3,67 g der obengenannten Verbindung, Ausbeute: 97,2 % der Theorie ¹H-NMR (DMSO)S S = 2,3 (s, IH); 3,35 (s, 3H); 4,0

(q, IH); 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.

Beispiel

4-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4-imidazo1in-2-thion

-CHr

Analog Beispiel 4 erhält man aus 3,5 g (11,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 2,99 g der obengenannten Verbindung« Ausbeute: 91 V, der Theorie ¹H-NMR (CDCl₃): S = 3,7 (s, 3H); 6,8-7,5 (m, 10H) ppm.

Le A 25

Beispiel

(E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-methy1-3-pheny1-4-imidazo1in-2-thion-5-yl]-prop-2-enal

Analog Beispiel 5 erhalt man aus 2,4 g (8,45 mrool) der Verbindung aus Beispiel 16 1,8 g Produkt.

Ausbeute: 61,1 % der Theorie ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4,0 (s, 3H)J 6,5 (dd, IH);

6,9 (d, IH); 6,95-7,5 (m, 9H);

9,5 <d, IH) ppm.

Beispiel

Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-1-methyl-3-pheny1-4-imidazolin-2-thion-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat

OH

Analog Beispiel 6 erhalt man aus 1,8 g (5,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 3,0 g Rohprodukt. Ausbeute: 100 Y, der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): S =2,3 (s, 2H); 3,5 (s, 3H);

3,7 (s, 3H); 3,75 (s, 2H):

Le A 25

4,65 (m, IH); 5,85 (dd, IH); 5,9 (d, IH); 6,8-7,5 (m, 9H);

Beispiel

Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-l· methyl-3-phenyl-4-imidazo1in-2-thion-5-yl]-hept-6-enoat

OH OH

Analog Beispiel 7 erhält man aus 2,11 g (4,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 0,3 g Produkt, Ausbeute: 14,2 V. der Theorie ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,6 (m, 2H); 2,5 (d, 2H);

3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H);

4,2 (m, IH); 4,5 (m, IH);

5,85 (dd, IH); 5,9 (d, IH);

6,9-7,4 (m, 9H) ppm.

Beispiel

Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-1 isopropyl-3-phenyl-4-imidazölin-2-thion-5-yl]-hept-6-enoat

OH OH 0

Die Verbindung aus Beispiel 20 kann in Analogie zu Beispiel 19 erhalten werden.

Le A 25

Anwendungsbeispiele 5

Beispiel 1

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G.C₄ Ness et al,, Archives of Biochemistry and Biophysics 197. 493 - 499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Korpergewicht 300 - 400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Cholestyramin/kg Futter zugesetzt war. behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K_xH_y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100.000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5-fachen Menge ihres Volumes mit dem SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).

Zur Testung wurden die Testvefbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 η NaOH gelost und mit 10 μΐ in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz 35

Le A 25 813

betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35 μΜοΙ NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, μΜοΙ K„H_V-Phosphat pH 7,2, 20 μΐ Enzympräparat ion und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.

Nach einer Inkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 μΐ des Überstandes auf eine 0,7 χ 4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml eines Scintillationslösungsmittels versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt« ICgg-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der ICgg-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten ICgQ-Wert der Testverbindung verglichen.

Die Wirkstoffe nach den Beispielen 1 bis 14 zeigen im Vergleich zu Mevinolin eine höhere Wirkung.

Beispiel 2

Die Serum-Cholesterin-senkende Wirkung der erfindungsgemä&en Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden und Meerschweinchen wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten gefunden. Dazu wurde die zu

Le A 25 813

untersuchende Substanz im Fall der Hundeversuche über einen mehrwöchigen Zeitraum einmal täglichh in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o, gegeben« Dem Futter war außerdem wahrend der gesamten Versuchsperiode» d.h. vor« wahrend und nach der Applikatonsperiode der zu untersuchenden Substanz Colestyramin (4 g/100 g Futter) als Gallensäuresequestrant beigemischt.

Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut abgenommen und das Serumcholesterin mit einem handelsübliehen Testkit enzymatisch bestimmt. Die Serum-cholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrollen) verglichen.

Den Meerschweinchen wurde die Substanz in das Futter gemischt. Nach zwei Wochen wurde den Tieren Blut entnommen und das Serum-Cholesterin bestimmt.

Le A 25 813

Claims

; 3 3 '

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen der allgemeinen Formel

NN

in welcher

R für Cycloalkyl steht, oder

für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trif luormethyl, Trif luorrnethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, odor

4 5 durch eine Gruppe der Formel -NR ii ,

worin

3 ί

R^, R^ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl,

Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl,

Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder' verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,

Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

r2 - fü_r Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R^ substituiert sein kann,

worin

R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, oder

Le A 25 813

- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulf onyl,- Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,

Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

worin

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

R³ - für Wasserstoff oder

- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder

- für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,

Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder

Alkoxycarbonyl steht, oder

- für Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,

Le A 25 813

worin
5

R^ und R' die oben angegebene Bedeutung haben ι

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl,

SuIfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl,

Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oderverschieden durch Halogen, Cyano, Trifluor-

methyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder

R^ - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach

gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,

Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R^ substituiert sein kann,
worin

R^ und r5 die oben angegebene Bedeutung

haben,

Le A 25 813

-η-

oder

R³ - für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, HaIogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der

Formel -NR⁴R⁵,
15

worin

R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung

haben 20

B - für Sauerstoff oder Schwefel steht,

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder

-CH=CH-steht, und
25

und

A - für eine Gruppe der Formel

30 ?

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁷ oder Η<τ[ J steht,

OH OH

worin 35

Le A 25 813

-η-

R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet 5

und

R⁷ - Wasserstoff,

- einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder - ein Kation bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

R²

?⁷'

OH ..___. (VIII)

P=L_n^CH=CH-CH-CH₂-C-CH₂-COOR'

R B

in welcher

4 O

R¹, R⁶, R° und B die oben angegebene Bedeutung haben,

und

R⁷' - für Alkyl (C₁ bis C₆) Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) steht,

reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,

Le A 25

336

im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,

im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester odsr die Lactone verseift,

im Fall der Herstellung der Ethylenverbxndungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennte
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion im Temperaturbereich von -SO C bis +30 C durchgeführt wird.

-fs-

Verwendung von substituierten Imidazolinonen und Imidazolinthionen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden.