DD281185A5 - Verfahren zur herstellung substituierter pyrrole - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrole. Die Herstellung umfaszt die Reduktion von Ketonen, die durch einen Pyrrolrest substituiert sind, und nachfolgende Verseifung; Cyclisierung oder Hydrierung. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen koennen als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden.{Pyrrole, Verfahren; Herstellung; Reduktion von Ketonen; Wirkstoffe; Arzneimittel}

Description

28j j 8

Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrole Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie angewandt, Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy=3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind ^Mevinolin, EP 22 478; US 4 231 938*J, Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw, Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 1 114 027; US-Patent 4 613 610],

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgamäßen substituierten Pyrrole zeigen eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase und bewirken aine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen ^sreitzustellen.

Es wurden nun substituierte Pyrrole der allgomoinen Formel (I)

R⁴

I ^X-A

R^ R^X

in v/elcher

281 18

1 _

10

fur Cycloalkyl steht, oder - fur Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R _f

worin

15

R⁵, R⁶

gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

20

30

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

R² und R³ -

gleich oder verschieden sind und - fur Heteroaryl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der

35

Le A 25 164-Ausland

28| 185

Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann, 5

wo r i η

R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung

haben, 10

oder

- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Ar-

alkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoy), Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der For

mel -NR⁵R⁶,

wo r in r5 und R die oben angegebene Bedeutung haben,

wobei

R^ - auch fur einen Alkylrest stehen kann,

R⁴ - für Wasserstoff oder

- fur Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder

- für Aminocarbonyl , Alkylaminocarbonyl , Dialkylarni-35

Le A 25 164-Ausland

281 (85

nocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht, oder

- fiir Cycloalkyl steht, oder

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsul/.'onyl , Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R ,

worin

r5 _t p6 _ gleich oder verschieden sind und Alkyl,

Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyi, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyi, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkyl thio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder

- für Heteroaryl stehen, das bis zu 3-fach gleich

oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Ar ylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine

Le A 25 164-Ausland

28) (f

Gruppe der Formel -NR^R° substituiert sein kann,

worin

R⁵ und R° die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

- flir Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

worin

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

X- fur eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht,

und

A- für eine Gruppe der Formel

¹ 8 ^F

-CH-CH₂-C-CH₂-CUOR⁸ HO

I I oder ^>vv^^J steht,

OH OH

Le A 25 164-Ausland

28ί

worin 5

R⁷ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und

•° R⁸ - Wasserstoff,

- Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder

- ein Kation bedeutet,

15 gefunden.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase) und bewirken eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut,

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoff rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt .

Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl , Heptyl , Isoheptyl, Octyl und^ Isooctyl genannt.

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί f ö 5

— 7 —

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Koh lenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy,Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwel- felatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butyl- thio, Isobutylthio, Fentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthiο, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen g^radkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SC^-Gruppe gebunden ist, Bevorzugt ist Niedrigalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt! Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropyl- sulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulf onyl ι Isopentyl sul f onyl , Hexyl sulfonyl , Iaohexyl s*i 1 f onyl.

Le A 25 164-Ausland

2 81

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Fest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.

Aryloxy steht im allgemeinen fuV einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.

Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio,

Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SC>2-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.

Aralky1 steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff atome im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί 18

ein Sauerstoffatom gebunden ist, Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen 'eil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy,

Aralkv-1 thio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist, Bevorzugt werden Aralkyl thi oreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen irr. aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio,

Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂~Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil, Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethlysulfonyl und Phenylpropylsulfonyl,

Alkoxycarbonyl kann beispielsveite durch die Form'1 -C-OAlkyl

Le A 25 164-Ausland

2 81 18

- 10 -

dargestellt werden, Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Ko'ilenwasserstof f rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil» Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarb-mylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa b Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mii bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isoprcpylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl,

Haioqer. steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, büvo-zugt für Fluor, Chlor oder Brom· Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor, ?5

Heteroaryl im Rahmen der oben angebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 'j-gl iedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoff-

Le Λ 25 164-Aunland

-U-

2 8 j ί 8 5

atome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind, Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyi, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl und Isoindolyl,

R⁸ steht fur Alkyl, Aryl oder Aralkyl und bildet hiermit bevorzugt einen physiologisch verträglicher Esterrest, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (Cj bis C^) und Aralkylester (C₇ bis C^q), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus

20 seien die folgenden Esterreste genannt:

Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.

Steht R fur ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw, Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaIciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N'-Bis-dihydroab iethy!ethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verv.endet werden können.

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί

- 12 -

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyrrole (Ia) der allgemeinen Formel

/X-A

in welcher

R , R ι R , R ι X und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die N-substituierten Pyrrole (Ib) der allgemeinen Formel

in welcher 25

R , R₁ R^, R , X und A die oben angegebene Bedeutung haben <

Im Rahmen der allgemeiner. Formel (I) sind Verbindungen wit dem allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt,

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen

Le A 25 Ifc4-Ausland

281 j 85

- 13 -

Formel (Ia) und (Ib) 5

V, ^/χ-i

(Ia) oder || || (Ib)

ους/

R⁴ R³

in welchen

R* - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

oder

- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkyl thio , Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch

eine Gruppe der Formel -NR^R^, 20

worin

R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und

Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Ben-25

zoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsul-

fonyl bedeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thien-

yl , Furyl , Imidazolyl , Oxtvzolyl , Thiazolyl, Phenyl,Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenyl-

Le A 25 164-Ausland

2 81 ; 8 5

- 14 -

ethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fachgleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,

r2 und R^ gleich odor verschieden sind und

- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy uder Nie-

20 deralkoxycarbonyl, oder

- fur Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio,Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phonylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine

30 Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

wobei

Le A 25 164-Ausland

2 β f ί 3 5

- 15 -

R^ und R° die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R^ auch für Niederalkyl stehen kann,

R⁴ - für Wasserstoff oder

- für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht, oder

- fur Niederalkylsulfonyl,Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht, oder

- für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, oder

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder

- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkyl thio , Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR^R^,

wor in

R⁵ und R gleich oder verschieden sind und

Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsu1fonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl ,

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί ί" β 5

- 16 -

Benzyloxyi Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl , oder Trifluormethoxy substituiert sein *0 können,

- für Thionyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isüxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nie-

2° deralkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio,Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzyläüifonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine

³⁰ Gruppe der Formel -NR⁵F⁶,

wobei

Le A 25 164-Ausland

281 t 85

- 17 -

R^ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben 5

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht,

A - für eine Gruppe der Formel 10

T R⁷ yY°

-CH-CHo-C-CHo-COOR⁸ oder HO "| I steht,

I²I² V⁶

OH OH I

worin

R - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und

20 ο

R^ö - Wasserstoff,

- Alkyl (C₁-C₄), Ary:(C₆-C₁₂) , Aralkyl (C₇-C₁O) oder

- ein physiologisch verträgliches Kation

bedeutet, 25

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) ,

in welchen 30

R - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

oder - für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec,-

Butyl oder tert,Butyl steht, dip substituiert sein 35

Le A 25 164-Ausland

281 i S₅

- 18 -

können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio , Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, PropylBulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,

*0 Butoxycarbonyl, I sobuioxycarbonyl , tert. -Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thicnyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl -sulfonyl, Ben·«.« ίoxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl ,

R und R^ gleich oder verschieden sind und

- für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substi-

20 tuiert sein können, oder

- für Phenyl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Methoxy, Ethoxy,* Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,

tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthic, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor,

Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Triflu-

ormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-

Le A 25 164-Ausland

- 19 -

carbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.But- ** oxycarbonyl,

wobei R^ auch für Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl und iso-Butyl,

R* - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder

10 Cyclohexyl steht, oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propyisulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tertiButoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbo-

nyl, oderdurch eine Gruppe -NR^R⁶, Zo

wöbe i

R^ und R^ gleich oder verschieden sind und

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl,

Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,

Le A 25 164-AusIand

2Of \ 35

- 20 -

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida- * zinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl sulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei di& genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, ^Q Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoi-.y, Isobut.oxy, tert .-Butoxy, Tri f luormethyl oder Tri f luoriusthoxy substituiert sein können, oder

- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, *5 Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Ben?imidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Eutyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iscbutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert,Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder

- für Phenyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl,

Le A 25 164-Ausland

8ί 18

- 21 -

Ethylsulfonyi, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl ι Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Eth- *0 oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR R substituiert sein kann,

15 wobei

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

oder 20

- fur Benzoyl, Acetyl, Ethyl carbonyl, Piopylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht,

- fur Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder ten.ButylEminocarbonyl, Dimethyl-, Diuthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobutylaminocarbonyl, Phe-

^O nylaminocarbonyl,Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl otier tert ,Butoxycarbonyl steht,

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί / β 5

- 22 -

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht,

A - für eine Gruppe der Formel

-CH-CHo-C-CHo-COüR⁸ oder HO

o-C-CHo I- 2,2

OH OH

steht,

worin

R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert,Butyl bedeutet,

und

R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium -, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet,

Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung .

Je nach der Bedautung der Gruppe X bzw. des Restes A

Ls A 25 164-Ausland

281

- 23 -

ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten!

a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel-CH=CH- , so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisortieren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können!

(II) E-Form

R³-H R

R^J

(III) Z-Form

(R¹ bis R⁴, A haben die oben angegebene Bedeutung).

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemei nen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II),

b) Steht der Rest -A- fur eine Gruppe der Formel

-CH-CH₇-C-CHo-COOR

I ²I²OH OH

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί

- 24 -

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind· Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.

R7

-CH-CH₂-CH-CH₂-COOr⁸ Erythro-Form (IV) OH OH

r—I—r^X-CH-CHo-CH-CHo-COOR⁸ OH OH

R¹

Threo-Form (V)

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils Hwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).

Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.

Le A 25 164-Ausland

281 IS

35

- 25 -

c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel

IO15

R HO

so besitzen die substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formel

202530

R³- \

gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.

HC

R³-Ι

ei s-Lacton (VI)

Le A 25 164-Ausland

28/

- 26 -

R³-H R

tr&ns-Lacton (VII)

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans-Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone, Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.

Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyrrole genannt!

Le A 25 164-Ausland

- 27 -

28ί (35

1015

R⁷ _Vn\0H

OH OH

CH-CH₂-CHR⁷-C00R⁸

OH OH CH-CH₉-CHR⁷-C00R⁸

OH OH

CH-CH₂-CHR⁷-COOR⁸

Le A 25 164-Ausland.

2 ß f /35

- 28 -

OH

OH

CH-CH₂-CHR⁷-COOR⁸

Le A 25 164-Ausland

- 29 -

OH OH

CH-CHo-CHR⁷-

CH-CH₂-CHR'-COOR^C

OH OH

OH-CH₂-6hR⁷-COOR⁸

OH OH

CH-CH₂-CHR'-C00R^c

OH OH CH-CH₂-CHR⁷-C00R⁸

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der all gemeinen Formel (Ia) und (Ib),

in welchen

?* - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,

Le A 25 164-Ausland

2 a ί

- 30 -

Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht,

R² und R³ -

gleich oder verschieden sind und - für Phenyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein können,

wobei R auch Methyl, Ethyl, Propyl oder iso-Propyl sein kann,

4 _

für Wasberstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder

für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht,

oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethy1 oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chi nolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenyl sulfonyl oder Benzyloxy,

oder

- fur Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Benzyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl,

oder Le A 25 164-Ausland

2 8 I ί Β

- 31 -

X - fur eine Gruppe der Formel

(E-konfiguriert) steht

und

für eine Gruppe der Formel -CH-CHo-C-CHo-COOR⁸ oder

I²I ²

OH OH worin

iteht,

und

- Wasserstoff bedeutet I

- Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (I)

R³H

/X-A

(I)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X und A die obengenannte Bedeutung haben^

Le A 25 164-Ausland

- 32 -

2 8 j ί 3 5

10

20 25

gefunden,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

⁸ '

=CH-CH-CH₂-C-CH₂-COOR^C

OH (VIII)

R³-]

R² " R^J in welcher

R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, und R⁸' - fur Alkyl steht,

reduz iert,

im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,

im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren eye 1 is iert,

im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,

30 35

im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,

und gegebenenfalls Isomeren trennt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:

Le A 25 164-Ausland

2 81 ί 8

- 33 -

CH₂COOCH₃

Redukt ion

OH

CH₂COOCH₃

COO^eNa®

COOH

' Le A 25 164-Ausland

- 34 -

28] j 8S

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die fur die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans, Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydridan wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaiiumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen .

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppö unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispiels-

Le A 25 164-Ausland

i.0| | ft - 35 -

weise die AlKoxycarbonylgruppe nicht verändert werden, Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80⁰C bis Raumtemperatur, bevorzugt von -78⁰C bis O⁰C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei ¹^ Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar),

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt,

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt,

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in weichen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird,

Le A 25 164-Ausland

- 36 -

28ί ί 85

Daruberhinaus ist es auch Möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen,

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)

j—^X-CH-CH-CH-CHo-COOH (Ic) OH OH

R² R¹ 15 in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel

(1) entsprechen der Formel (Id)

R³

-CH-CH-CH-CHo-COOR⁸' (Id) I I OH OH

in welcher 30

R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 164-Ausland

- 37 -

2 8 j 18

und

R⁸' - fur Alkyl steht,

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)

-CH-CK-CH-CH₂-COU"

n +

(Ie)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁷ urd X die oben angegebene Bedeutung haben,

und

Mⁿ⁺ für ein Kation steht.

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)

(If)

Le A 2Γ 164-Ausland

2 8 ί j 8

- 38 -

in welcher 5

R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

2.ur Herstellung dor erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Forme] (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überfuhrt werden können.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkal!hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbcnat, oder Alkal!alkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaiiummethanolat, Kaiiumethanolat oder Kaiium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid

30 eingesetzt.

Le A 25 164-Ausland

2 81 ι 8

- 39 -

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser - oder die für eine Verseifung Üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen,

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis + 80⁰C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt, Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar ) «

Bei der Durchfuhrung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw, des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden,

Bei der Durchfuhrung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können, Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu-

Le A 25 164-Ausland

28 j j β 5

ren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Es hat sich bei der Herstellung dc-r Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwieBen< die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäueren. Die Säuren können dann ir üblicher Weise isoliert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme, Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt, Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb,

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von -25⁰C bis +50⁰C durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren

Le λ 25 164-Ausland

2 61 ι 8

- 41 -

bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzufuhren (z,B, in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

DariiberhinauE v/ird die Cylisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet, Als Carbodiimide werden bevorzugt Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-N'-·[ 2-(N''-methylmorphol inium) ethyl lcarbodi imi d oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi imid-Hydrochlor id

15 eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders Devorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen,

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +80⁰C, bevorzugt von +10⁰C bis +50⁰C ÜO durchgeführt.

Le Λ 25 164-Ausland

2 81 1 ö 5

- 42 -

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydrat isierenden Agentien einzusetzer ,

Die Trennung der Isomeren in die sterecisomer einheicH chen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E.L, Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone oder Ester. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der erythro-Ester (I") durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-a-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)

²⁰ OH CHo

I ^CH₂-CONH-CH-C₆H₅

-_u · ^(Ig)

überführt, dio anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in di~· einzelnen Diastereomaren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden,

beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium-

> Le A 25 164-Ausland

- 43 -

Si i i)_S

hydroxid in Wasser und/odor organischen Lösemitteln wie Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergibt die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), i-.ie wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantioroerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukt nach der oben beschriebenen Methode abhängig iiL von der Konfiguration der Ausgangsstoffe,

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:

Le A 25 164-Ausland

- 44 -

2 8 f j 8 5

OH

N-

CH. trans-Racemat

f H₂N-CH-C₆H₅

OH CH-

CH₂-CO-NH-CH-C₆H₅

OH DiasLereomerengemisch

1) DiasLereomefsntrennung

Z) Verseifung

3) Lactonisierung

OH OH

T ι Τ

CH

Le A 25 164-Ausland

- 45 -

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu,

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)

Il

CH=CH-CH-CHo-C-CHo-COOR

I ^{2 2}

OH

(VIII)

in welcher

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ die obengenannte Bedeutung haben

X - fiir---eine Gruop*-TieT Formel -CH₂-CH₂ " steht

und R⁸' - fur Alkyl steht, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Le A 25 164 -Ausland

- 46 -

Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) 5

R⁴

(IX) 2^^

in welcher

R₁ R₁ R und R die oben angegebene Bedeutung haben, 15

in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)

j)

HoC-C-CHo-COOR⁰

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat, 25

in anwesenheit von Basen umsetzt.

Le A 25 164-Ausland

2 β

- 47 -

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Base

H₃C-C-CH₂-COOCH₃ CH₂COOCH₃

AIb Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage, Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyl1ithium, sec,Butyl 1ithium, tert,Butyl 1ithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropyl-

Le A 25 164-Ausland

2 8 f f 8

- 48 -

amid, Natriumamid oder KaIiumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid, oder Alkalihydride wie N>Atr iumhydr id oder Kaliumhydrid, Ebenso ist es möglich, 3emische der genannten Basen einzusetzen, Besonders bevorzugt werden N-Butyl1ithium odor Natriumhydrid oder deren Gemisch

eingesetzt, 10

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80⁰C bis +50⁰C, bevorzugt von -20⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt,

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar,

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt,

Le A 25 164-Ausland

28) (85

- 49 -

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der ® Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438],

Als Acetessigester fur das erfindungsgemäße Verfahren I^ seien beispielsweise genannt:

Ac et essigsäureine thy lest er , Acetess igs au reet hy lester, Acetess igsäurepropylester, Acetessigsaureisopropylester ,

Die ale Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) 20

(IX) 25

in welcher

R¹, R², R³, R^, R⁵ und R^ die oben genannte Bedeutung haben,

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) 35

Lj A 25 164-Ausland

- 50 -

_J85

R³-H R

(XI)

in welcher

R , R², R³ und R** die oben angegebene Bedeutung haben,

in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dimethylaminoacrolein der Formel (XII)

H₃C

N-CH=CH-CHO

(XII)

H₃C

umsetzt,

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:

Le A 25 164-Ausland

- 51 -

28f (85

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organisehen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstjffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemitte] einzusetzen. Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet,

Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt, wird Phosphoroxychlor id oder Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxycblor id eingesetzt,

Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20⁰C bis +150⁰C, bevorzugt von O⁰C bis +100⁰C durchgeführt.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden CA, Glossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer Verlag Berlin, 1974],

Le A 25 164-Ausland

28| ι 85

- 52 -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylCcenzym A (HGM-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Artheriosklerose eingesetzt werden, Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Chloester.ingehaltes im Blut,

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew,-'/·, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-V., der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend Bind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. i;n Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hi1fslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe Sbl->n beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxisehe organische Lösungsmittel, wie

Le A 25 164-AusIand

281 ί 85

- 53 -

Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (ζ,Β, Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B, hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier-

¹^ mittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethyleh-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B, Lignin-Sulfitabiaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure

15 und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, pcirenteral, perlingual oder intravenös, Im Falle der oralen Anwandung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Träger stoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, CaIciumcarbonst und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger

Le A 25 164-Ausland

2 β ί f 8

- 54 -

Trägermaterial ieri eingesetzt werden. 5

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw, der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament , der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Tntervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt, So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß, Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Le A 25 164-Ausland

/8

- 55 j^ kdiipie Cc

h rum Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

1-(4-Fluorpheny1)-4-methyl-pent-l-en-3-on

Il ^ CH. CH=Ch-C-CH

^^ CH.

Zu 198,4 g (1,6 mol) frisch destilliertem 4-Fluorbenzaldehyd und 137,6 g (1,6 ncL) Mpthylis'jpropylketon in 300 m~ Methanol tropft man 75 ml 15%ige Kalilauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird mit 10 ml Essigsäure neutralisiert, 1 1 Wasser zugesetzt und mit zwei 500 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösemittels destilliert man im Hochvakuum,

Ausbeute: 198,6 C| (65 % der Theorie) gelbliches Dl Kp.: 103 ⁰C (0,3 mbar)

¹H-NMR (CDCl₃): S= 1,2 (ei. 6H, CH₃); 2,9 (sept, IH₁ CH-

(CH₃J₂); 6,8 (d, IH₁ Olefin-H); 7,1 (m, 2H, Arcmaten-H); 7,6 (m, 3H, Aromaten-H + Olefin-H).

Beispiel 2

2"(4-Fluorphenyl)-5-methyl-l-phenyl-hexan-l,4-dion

- 56 -

O CH-

H^-CHo^-C^-CH^-CHg

Zu einer Losung von 5,88 g (0,12 mol) Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid, tropft man bei 35°C eine Lösung von 63,6 g (0,6 riol) frisch desti 11 iertsm Benzaldehyd in 300 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 min und rührt weitere 5 min bei dieser Temperatur, Dann werden innerhalb von 1,5 h 86,5 g (0,45 mol) l-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-l-en-3-on (Beispiel 1) in 500 ml Dimethylformamid zugetropft und 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur stets bei 35°C gehalten wird, Nach Versetzen mit 1 1 Wasser wird viermal mit J^ 400 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 1 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 1 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Nach dem Einengen im Vakuum destilliert man unter vermindertem Druck bis zuletzt eine Fraktion bei 138 - 142⁰C (0,9 tnbar) übergeht. Der Destillationsrückstand (132 g) wird nun in zw&i Portionen an einer Säule (1,5 Kg Kieselgel 230 - 400 mesh, ei 9 cm), mit Potrolether / Essigester (10 : 1) chromatographiert. Das Produkt wird nach 4-71 Elutionsmittel erhalten, Nach Abziehen des Losemittels bleiben 90,0 g (67% der Theorie), farbloses Ö],

Le A 25 164-Ausland

2Ö| j

- 57 -

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,08 (d, 3Η, CH₃)J 1,12 (d, 3H_; CH₃)J 2,65 (sept, IH, CH-(CH₃)₂);

2,7 (dd, IH, -CO-CH₂-CH); 3,6 (dd, IH, -CO-CH₂-CH); 5,12 (dd, IH, H-C-C₆H₄-F); 6,95 (m, 2H, Aromav.en-H) ; 7,23 (m, 2H, Aromatan-H); 7,4 (m, 3H, Aromaten-H); 7,95 (m, 2H, Aroma-

ten-H).

Be i spie 1 3 15

3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-l-methyl-2-phenyl-pyrrol

2,98 g (10 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl- 1-phenyl-he-25

xan-l,4-dion (Beispiel 2) werden in 10 ml 40y.iger wäßriger Methylaminlösung auf 80°C erwärmt und mit ca. 14 ml Ethanol versetzt, so daß eine klare Lösung entsteht. Man erhitzt noch 30 min zum Rückfluß und saugt nach dem Abkühlen den Niederschlag ab. Dieser wird mit wenig

Ethanol gewaschen und im Vakuumexsiccator über Phosphor-

pe.-itoxid getrocknet,

Ausbeute: 1,8 g (61'/. dsr Theorie) farblose Kristalle

ijchmp. : 114⁰C

Le A 25 164-Ausland

28i ι as

- 58 -

¹K-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 (d, 6Η, CH-(CH₃J₂); 3,9 (sept,

IH, CH-(CH₃J₂); 3,42 (s, 3H, N-CH₃); 6,17 (s, IH, pyrrol-H); 6,8 - 7,4 (m, 9H, Aromaten-H).

Beispiel 4

(E)-3-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-1-methyl-2-phenyl -pyrrol -4-yl]prop-2-enal

1,64 ml (18 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 10 ml

wasserfreien Acetonitril vorgelegt. Unter Argon tropft man zuerst bei -10⁰C bis O⁰C eine Lösung von 1,85 g (16,8 mmol) 90Vtiges Dimethylaminoacrolein in 7 ml Acetonitril und dann bei -5⁰C bis O⁰C eine Lösung von 1,76 25

g (6 mmcl) 3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-l-methyl-2-phenyl-pyrrol (Beispiel 3) in 7 ml Acetonitril zu. Über Nacht wird im Rückfluß erhitzt. Dsn Ansatz gibt man nun bei 10⁰C in die Suspension aus 4,4 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser und 65 ml Toluol, so daß die Temperatur

3O_n.... .

25 C nicht übersteigt, Nach 1,5 h Ruhren bei Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und die Phasen getrennt ,

Le A 25 164-Ausland

2 8 I 18

- 59 -

Nun wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an einer Säule (100 g Kieselgel 230 - 400 mesh» 0 4 cm, Methylenchlorid) chromatographiert. Das gereinigte Produkt kocht man schließlich in Methanol aus.

Ausbeute: 1,3 g (62'/. der Theorie) gelblicher Feststoff Schmp.: 215⁰C

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,5 (d, 6H, CH-(CH₃J₂); 3,5 (m, 4H, N-CH₃ ♦ CH-(CH₃)₂)J 5,8 (dd, IH, Olefin-H); 6,0 - 7,3 (m, 9H₍ Aromaten-H); 7,6 (d, IH, Olefin-H); 9,4 (d, IH, CHO).

Beispiel 5

Methyl-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl- 1-methyl -2· phenyl-pyrrol-4-yl]-S-hydroxy-S-oxo-hept-e-enoat

Unter Argon tropft man zu einer Suspension von 0,11 g (3,6 mmol) eoy.ige Natriumhydrid in 10 ml trockenem Te-

Le A 25 164-Ausland

- 60 -

2ö| i as

trahydrofuran bei O⁰C 0,38 g (3,3 mmol) Acetessigsäuremethylester, Nach 15 min werden bei derselben Temperatur innerhalb von 10 min 2,1 ml 15*/.igem Butyllithium in Hexan zugetropft und 15 min nachgerührt. Jetzt tropft man eine Lösung von 1,04g (3 mmol) (E)-3-[3'-(4''-Fluorphenyl)-5'-isopropyl-l'-methyl-2¹-phenyl-pyrrol-4'-yl]-prop-2-enal (Beispiel 4) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C zu und rührt weitere 15 min bei dieser Temperatur, Anschließend werden vorsichtig 15 ml 0,6 N Salzsäure zugegeben, die Mischung dreimal mit je 15 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand in einer Säule (50 g Kieseigel 230 - 400 mesh, 0 3 cm) mit Toluol / Essigester (5 : 1) chromatographiert

Ausbeute: 0,58 g (42« der Theorie) gelbliches Öl.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,45 (d, 6H, CH-(CH₃)₂); 2,65 (m,

2H, -CH(OH)-CH₂-CO-); 3,45 (m, 5H, N-CH₃, CH₂-COCH₃); 3,73 (s, 3H, 0-CH₃); 4,58 (m, IH, HO-C-H); 5,2 (dd, IH, Olefin-H); 6,0 (d, IH, Olefin-H);

6,8 -· 7,3 (m, 9H, Aromaten-H).

Beispiel 6 30

Methyl-erythro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl-1-methyl-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

Le A 25 164-Ausland

2 81 l (J

- 61 -

CH₂-COOCH₃

Zu einer Lösung von 465 mg (1 mmol) Methyl-(E)-7-[3'-(4''-fluorphenyl)-5'-isopropyl-l'-methyl-2'-phenylpyrrol-4'-yl]-5-hydroxy~3~oxo-hept-6-enoat (Beispiel 5) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Argon 1,2 ml (1,2 mmol) IM Triethylboran-Lösung in Hexan, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt dann auf -78⁰C ab, Es werden 47 mg (1,24 mmol) Natriumborhydrid und langsam 0,6 ml Methanol zugegeben, 15 min bei -78⁰C und 15 min bei -30⁰C gerührt. Bei O⁰C tropft man dann eine Lösung von 3,3 ml 3O'/.iges Wasserstoffperoxid in 7 ml Wasser zu, läßt auf Raumtemperatur erwärmen, extrahiert mit 15 ml Essigester, wäscht die organische Phase mit je 10 ml 0,5 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt unter vermindertem Druck ein, Der Rückstand (450 mg) wird an 80 g Kieselgel 230 - 400 mesh, in einer Säule von 4 cm Durchmesser mit Petrolether / Essigester (1:1) chromatographiert. Ausbeute: 240 mg (52'/· der Theorie) gelbliches Öl MS: m/e 465 (5%, M⁺), 447 (80X, M-H₂O)

Le A 25 164-Ausland

2 β f 185

- 62 -

¹H-NMR (CDCl₃): 6 = 1,45 (d, 6H₁ CH-(CH₃J₂); 1,6 (m, 2H, CH(OH)-CH₂-CHOH); 2,45 (m, 2H, CH₂-

CO₂-CH₃); 2,6 (d, IH, OH); 3,4 (sept, IH, CH-(CHg)₂); 3,5 (s, 3H, N-CH₃); 3,6 (d, IH, OH); 3,7 (s, 3H, 0-CH₃); 4,2 (m, IH, OH-CH); 4,4 (m, IH, HO-CH); 5,2 (dd, IH, 01efin-H);

6,6 (d, IH, Olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H).

15 Beispiel 7

1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-2-en-l-on

Zu 138,1 g (1,0 mol) 4-Fluoracetophenon gibt man eine Lösung von 17 g (0,3 mol) Kaliumhydroxid in 125 ml Wasser/125 ml Methanol, erwärmt auf 50⁰C und tropft innerhalb 1,5 h 80 g (1,1 mol) 2-Methylpropanal zu, wobei ein Feststoff ausfällt. Nach weiteren 3,5 h Ruhren bei 50°C läßt man auf 25°C abkühlen, saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit 150 ml Methanol und erhält nach Trocknen 132,3 g dimeres Kondensationsprodukt. Der Feststoff wird mit 5 g Natriumacetat vermischt und im Wasserstrahlvakuum über eine 20 cm-Vigreuxkolonne destilliert. Man erhält ein Gemisch (1:1,8) aus 1 -(4-Fluorphenyl)-4-methylpent-2-βη-1-on und 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-3-en-

35 1-on.

Le A 25 164-Ausland

- 63 -

2 fi J (85

Ausbeute! 120,2 g (62% der Theorie) ⁵ Kp. : 132⁰C (14 mbar)

¹H-NMR (CDCl₃): 6 = 1,15 (d, 6H, CH₃); 1,7 (s, 3H, CH₃);

1,8 (s, 3H, CH₃); 2,6 (sept, IH, CH-(CH₃J₂); 3,7 (d, 2H, CH₂-CH=C(CH₃J₂); 5,4 (m, IH, CH₂-CH=C(CH₃)₂); 6,7 (d, IH, Olefin-H); 7,1 (dd, IH, Olefin-

H); 7,2 (m, 4H, Aromaten-H); 8,0 (m, 4H, Aromaten-H),

Bei spiel 8

1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-3-(l-nitroethyl)-pentan-l-on 20

Zu einer Lösung von 50 g (0,26 mol) des Isomerengemisches (1:1,8) aus Beispiel 7 und 25 g (0,3 mol) Nitroethan in 150 ml Acetonitril tropft man bei O⁰C 18,9 g (0,13 mol) 1,5-DiazabicycIo(5,4,0)undec-5-en in 100 ml Acetonitril, Nach 2 h Rühren bei 25°C wird mit 260 ml 1N-Salzsaure versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert, Die vereinigten organischen Phason werden mit 130 ml 1N-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Man erhält 63 g eines Öls, das über

Le A 25 164-Ausland

2öf ι 85

- 64 -

800 g Kieselgel mit Petrolether/Essigester 10:1 chromatographiert wird.

Ausbeute: 31 g (445Ί der Theorie) Öl als Diastereomerengemi sch·

¹O Beispiel 9

1-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-pentan-1,4-dion

[I I] '

Zu einer Lösung von 18,7 g (70 mmol) Beispiel 8 in 120 ml Ethanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und tropft diese Lösung bei O⁰C in 64 ml 3 N Schwefelsäure, Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan aufgenommen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ! N Salzsäure sowie gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vcikuum eingeengt und das erhaltene Öl (18,4 g) über Kieseilgel mit Petrolethar / Essigester (10:1) chromatographiert

Ausboute: 16 g (97X der Theorie)

¹H-NIiR (CDCl₃): δ = 0,9 (d, 3H, CH₃); 1,0 (d, 3H, CH₃);

2,1 (sept, IH, CH(CH₃J₂); 2,3 (s, 3H, CH₃C-O); 2,9 (dd, IH, CH₂-C=O); 3,1 (m, IH, CH-C=O); 3,5 (dd, IH, CH₃-C=O); 7,1 (m, 2H, Aromaten-H);

8,0 (m, 2H, Aromaten-H).

Le A 25 164-Ausland

- 65 Beispiel 10 Z-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-4-isopropyl-pyrrol

Eine Lösung von 25,3 g (0,11 mol) Beispiel 9, 70 g (0.75 ._ mol) Anilin und eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure in Toluol werden über Nacht am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand (20,2 g) aus Petrolether umkristallisiert, Ausbeute: 7,1 g (22,5% der Theorie)

¹H-NMR (CDCl₃): S = 1,3 (d, 6H, (.CH₃J₂CH); 2,1 (s, 3H,

CH₃); 2,9 (sept, IH, CH(CH₃J₂); 6,3 (s, IH, Pyrrol-H); 6,8 (m, 2H, Aromaten-H); 7,0 (m, 2H, Aromaten-H); 7,1 (m, 2H, Aromaten-H); 7,4 (m, 3H,

Aromaten-H),

Beispiel 11

(E)-3-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-I-phenyl-4-isopropyl-

pyrrol-3-yl]-prop-2-enal

Le A 25 164-Ausland

- 66 -

2 8 f i ö 5

Die oben genannte Verbindung wird analog Beispiel 4 aus der Verbindung aus Beispiel 10 erhalten, Ausbeute: 82% der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): 6 = 1,4 <d, 6H₁ (CH₃J₂CH); 2,1 (ε, 3Η,

CH₃); 3,3 (sept, IH, CH(CH₃J₂); 6,2 (dd, IH, Olefin-H)j 6,9 (m, 2H, Aromaten-H); 7,0 (m, 4H, Aromaten-H); 7,3 (m, 3H, Aromaten-H); 7,4 (d, IH, Olefin-H); 9,4 (d, IH, CHO).

20 Beispiel

Methyl-(E)-7-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-l-phenyl 4-isopropyl-pyrrol-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-

enoat

OH

(H₃C)₂HC

OCH-

Die oben genannte Verbindung wird Analog Beispiel 5 aus der Verbindung aus Beispiel 11 erhalten. Ausbeute: 0,7 g (35X der Theorie)

Le A 25 164-Ausland

i i 8 5

- 67 -

¹H-NMR (CDCl₃): 8 =

1,4 (d, 6H₁ (CHg)₂CH); 2,1 (s, 3H, CH₃); 2,7 (m, 2H, CH(OH)CH₂); 3,2 (sept, IH, CH(CH₃)₂); 3,5 (s, 2H, CH₂COOCH₃): 3,7 <s, 3H, OCH₃); 4,6 (m, IH, CHOH); 5,4 (dd, IH, Olefin-H); 6,5 (d, IH, Olefin-H); 6,8 (ro, 2H, Aromaten-H); 7,0 (m, 2H, Aromaten-H); 7,2 (m, 5H, Aromaten-H).

Bei spiel

¹⁵ Methyl-erythro-(E)-7-LZ-(4-fluorphenyl) 5-methyl-lphenyl-4-isopropyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat

OH OH O

OCH^

Die oben genannte Verbindung wird analog Beispiel 6 aus der Verbindung aus Beispiel 12 erhalten, Ausbeute: 0,42 g (69'/. der Theorie) ¹H-NMR (CDCl₃): S = 1,4 (d, 6H, CH(CH₃J₂); 1,6 (m, 2H,

CH₂-CHOH); 2,1 (s, 3H, CH₃); 2,5 (m, 2H, CH₂COOCH₃); 3,2 (sept, IH, CH-(CH₃)₂); 3,7 (s, 3H, OCH₃); 4,2 (m,

Le A 25 164-Ausland

- 68 -

2 8ί 18

IH, CHOH); 4,4 (m, IH, CHOH); 5,4 (dd, IH, Olefin-H); 6,5 (d, IH, Olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H),

10

Beispiel 14

Methyl-erythro-(E)-7-[l~(2,6-din\ethylphenyl )-2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-4-isopropyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat

20 25 30

OH OH O

Die obttn genannte Verbindung wird analog Beispiel 13

erhalten_;

Ausbeute: 67'/. der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃): 6 = 1,4 (d, 6H, (CH₃)₂)CH); 1,6 (m, 2H,

CH₂-CHOH); 2,0 (m, 9H, CH₃); 2,5 (m, 2'\, CH₂COOCH₃); 3,2 (m, IH, OH-(CH₃)₂); 3,7 (s, 3H, OCH₃); 4,2 (m, IH, CHOH); 4,4 (m, IH₁ CHOH); 5,5 (dd, IH, Olefin-H); 6,5 (d, IH, Olefin-H); 6,7 - 7,3 (m, 7H, Aromat&n-H),

Le A 23 164-Ausland

2 s ι ·ι e

- 69 -

Beispiel 15

Methyl-erythro-(E)-7-[1-benzyl-2-(4-fluorphenyl)-4-isopropyl-5-methyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6· enoat

HoC

OH OH O

Die oben genannte Verbindung wird analog Beispiel 13 . erhalten ι

Ausbeute: 39'/, der Theorie

¹H-NMR (CDCl₃); 6 = !,3 (d, 6H, (CH₃)₂CH)J 1,6 (m, 2H,

CH₂CHOH); 2,1 (s, 3H, CH₃); 2,5 (m, 2H, CH₂COOCH₃); 3,1 (m, IH, CH(CH₃)₂); 3,7 (ε, 3H, OCH₃); 4,2 (m, IH, CHOH); 4,3 (m, IH, CHOH); 4,9 (s, 2H, CH₂Ph); 5,3 (dd, IH,

Olefin-H); 6,5 (d, IH, Olefin-H); 6,7 - 7,3 (m, 9H, Aromaten-H).

In Analogie zu Beispiel 15 und den in den Beispielen 1-5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Vorbindungen erhalten.

Le A 25 164-Ausland

- 70 -

I	η	ι	ι	η
η	η	η χ	S	η
η	X	η	ο	κ
χ	χ	χ

ι	I	ι	ι	I
η	O	η	η	η
χ	a	χ	X	χ

►·"· Ul L—l ►·* I H" V*J U) η·* I * — . » f*J t—* 0*1 ^^ U) ►·* *~» U) O-* I-"¹

312*» XX»» 3 W * * · · · · (—' Di * ·

w w Ul A ^Jws/U^i -J · » AA UI IO U J* X w U) A

·. -. ui ui · ·· »· oo Lj · Mw^Jw cr^wXkw w·· tuu

CJ U) X X -·

• •Μα · < ι« α ···. ga Q.33O· »· it a σ* μ (ϊ · —ro*j(t· *^ »· %···. ·μο^

rrX · it 5> ''-XX KXXX O rtX

— — . w >~ — — . X N)^l-W w—^-w — . w

a 3 · ·· χ a U " —· ve co μ · ·· · ··..«. _ a , ..

··*— •^ύ*·ί-···Χ Οι·Η'

ein · · Ui χ w«—, ui ι— σ> λ ς~ι ι-· < ηιη

χ — ·, σ» ^ W ·. · α · W σ. ve ω λ ίη χ ·_ ·. σι

— · Χ·· Ο". ·> Ul OO OCDUl ·—-

••\J*^ *^UJ H-X^ -^»tUI^·

λ - g .. λ · ~ . X' 3 ι B λ · 3

σ. - i» · · A3 W. cn· Β«· «J·*·

• UIOONI (TvM-J· ·· O KJ Vl > < K> · U-J(J VOU< X ·Ν> M ßTJ I «MU1X OCD X

-^«, ι/ι — 1 (ι· (tx UIXXw «^

I — tn » -J-Ww . to . ·. ο ··"·"· I —. M ·

3· 3··. υ« κί» ·. ·. g»

•J'UIK) —.»LJ »J »--KJ -^ K) »J< U U

• r-X· O.1-SJ -~X· guiui· »MX»

UlXwA · X - · — 3 w M »·.·*, Ul Xw*

— ·· ι- · «J · ι- X cn M .- ·

3 ui— XW HJu- w — g ui —

• ui · 3 w t. - —. Xw· η . — — g · ui« B • o*\· « · »J3 ν^··α· Oitn· »-'••J·

VOl-CDW UIW· ·· -JUl 0,'U OK)K)W

xrox cTv^iK) ax >uixxax

. — W ·· -J — M w · U' ·· X —- ·· · —. t/l ··

a- Of-·· vocc W. ο.·

a · ο a

Le A 25 164-Ausland

- 71 -

2 8 M 8 5

K)«J

K)

to

I	η
O	χ
X	η
η	χ
X

ι	ι	I	η
η	η	η	χ
χ	χ	χ

η	η	η
χ	/ χ	χ
η	η	η
χ	X	χ

ι	ι	I
η	η	η
χ	χ	χ

α α

UJ

Ui

Xk

Vl

X

'-*

Ui

K-

O

Ul

K-

σν

K)

KJ

O

3

O

Ul

vn

cn

Ul

cn

K)

w

Ul

Ui

*

W

w

X

X

Ul

A

Ln

-J

Xk

K)

w in

Ul

Ln

W

_

CD

»·

·'

*'

Ch

Ul

K)

CO K-*

X

Kl

X

X

—

α

·*

α

3

α

*-·

3

19

•

cn

σ>

a

cn

α

α

3

LJ

3

α

K)

«(

VC

σν

Nj

•ο

χ

ι/.

Kj K-

LP

X

KJ

O

,_,

U)

X

X

η

w

OD KJ

χ

χ

X

O

X

X

w

Ln σν

•

—*

5*

X

•

—

co

a

I

„

κ-

K-

K- *p

X

μ-

Ξ

κ-« X

X

*c*

κ-

•

ο

LJ

O

K)

ΓΓ

·.

CD

K)

Ln

3

VO VC

σν

·,

,-»

».

Ul

O

•vl

M

X

«

·—

X

Ul

3

Xk

*

*-.

2;

«_,

O

Xk

*

Ch

Xk

3

ι

3

O

KJ X

σ,

CQ

««

X

—

σν

Ul OD

w

§

^^

KJ X

„ °

X

LJ

α

W

3

*.

W

U)

X

t~>

kl

K)

^j

**,

cn

I

3

·.

«t

O

W

%

X

O

3

*

KJ

»J *

Ul

»t

Cfv

X

^*

U1

«

*

X

KJ

_.

Ln

ι

K-

χ

Xk

KJ

B

«

Ul

X

00

q5

*t

Xh

σν

«

•ο

w

·»·

VO

U)

Ul

*·

,-^

^*.

Ul

χ

K) O

U·

3

a

,«.

~»

^-

Ln

KJ KJ NJ

-J

B

α

—'

*·

3

Kj

K)

U

—.

X

»-<

Ul

SD

W

χ

X

X

X

X

co

UJ

Xk

X

«j

3

α

X

^k

Xk

3

W

X

X

Ul

K-

ΓΤ

Xk

T

W

KJ

«

α

Ul

U*

X

Ch

X

•

Ul

2

··

i"

Ul

K)

K)

*

Z

^«

-^

O

χ

X

X

~-,

S3

σν

Xk

H«

W

α

W

U)

3

α

«.χ

Ch

Xk

Οΐ

α

«

X

η

_

«·

X

*

*'

«

«.

0

Ln

L1V

KJ

^«

σ*

B

K)

Ch

J->

Ch

K-1

CDO

κ·

Oi

Ln

KJ

··

rr

χ

Λ*

»«

KJ

X

X

K-

KJ

U)

χ

in

•

·**

._*

νΰ

^^

.^

*

ο

^,

»

•

*'

CD VC

*·

*·

OO

«^

3

α

Xk

Ό

α

3

X

K-

X

Ch

cn

U)

κ-·

α

α

00

*M

Γ*

ϋ

W

*

,_«

χ

η

X

X

ff*

X

w σ>

Ui η

a:

Ch

ο

*_

Λ

Ln

(Λ

η

• I

··

Ut

α

»ι

O

W

*

3

~*

Xk

X

3

Ch

Xk

Xk

Η·

Xk

Vl

Ci

C*v

N^

«

·.

Ul

K)

Ξ

*

O

Ul

*·

K)

-J LJ

X

*

K-

V

•Ο

Ln

X

U)

O

CTV

(—·

,*

O

Ul

8

co

··

«

%

UI)

*

I

Ul

KJ

UI)

ι

»J-

O

KJ

2

•*J

X

ν

«

kW

χ

w

Xk

K)

X

Ul

(η

Xk

N

Ui

··

Ln

X

O

*

«A

*^

W

^^

k»

^^

*

α

B

3

a

-JMN

*

00

K)

K-*

►J

X

χ

U*

α

co

Γ*

C

α

Le A 25 164-Ausland

- 72 -

KJ OO

DJ (Λ Ό

•η ο η η

I	I	ι	η	η
O	η	η	χ	χ
χ	χ	χ	η	η
O	η	η	χ	χ
X	χ	χ

ι η

	ι	I	ι
η	η	O	η
χ	χ	χ	χ
η	η
χ	χ

X

χ

LJ

Jk

X

X

J-.

Jk

O

χ a

- Jk

N)

•

V)

X

LJ

Jk

*

V)

U)

Jh

jh

X

X

LJ

Jk

^^

O

t»n

^k-*

N)

U1

•μ» *i

> -J

Jh O

^*

LO

U«

Nj

«

-J

LJ

O

*_,

OO

W

*.

»t

St

• I »

N)

**

X

LJ

It

Jk

ON

rr

X

Ln

\X> U) 0 * rr X

Ul X —·

VO Ul cn KJ X-J X

CD O- ►- r-j

X ·· -J

σ ~ λ —

V> · 3

t— » KJ KJ

X ·£» X

* l/i 3 ι ui O *

a 3

t- ►- X

• - -J3 «J λ O«

OH KJ

-J» Ul . ΗΪΜ Ui X — · O —·· »·

a ιλ· —

> » ι- 3 vo O -J^% τ σ» to — — X . — 3 —

α» α

(-.CD- « UJ U» KJ UJ

X X

» KJ Ul Η· I-. χ. » X w KJ A w ·· OO Ul

Xk -^ ^^

σ>" WO.

u\ OO *0 ff\

OO tt X

.WXM w X ~"

λ- g o\^% ~J^%

, UJ KJ NJ

^j 51 X

^O ΙΛ ^*

ν) α

—* KJ O »

g cn Kj¹O o>

• « rt X

Ui KJ 3 · ··

X · t-W^HXH

. αχ—»

H UJ-*

X λ» 3

w» Xk ·

>· Ul Χ> KJ

00 X

cn 9 ·

*J» UJ KJ

ι- χ. — X w Λ.

α — " ^i

»· O Kj KJ O X

G\ —* —

• Vt '·

V) Q.

η '

Cn χ» ό ο**

KJ VO » *·

α 3 —· α· -cn

χ- a

w ». η *

οο KJ & ti

cn ^J-O WK)

.^Suico-' B O " ^*

KJ K)

g · · μι α « κ» ι- η ·

f- Ui Ο0"Ο (Τ' UJ (Ύ X

W α 3 · -. α· ι-

·> HXl-H X — *

Xw.. σ»

·. ui ~ χ.. 3

CTv » Xk <* • Ul 00 KJ

cn cn χ

— V) ··

Q. » Ul KJ « K-. X » I- X — Xk X — - <*

χ., a

er.« ^j.

• ~J KJ KJ

-J cc χ

— ω »· ι V) -

Le A 25 164-Ausland

2 8 I f 8 S

- 73 -

Beispiel 34 5

3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-l,2-diphenyl-pyrrol

10,1 g (34 mmol) 2- (4-Fluorpher.yl ) -5-methyl - 1 -phenyl -hexan-l,4-dion (Beispiel 2) und 9,3 mmol Anilin (102 mmol) werden in 150 ml Toluol unter Zugabe von 500 mg p-Toluolsulfonsäure 24 h am Wasserabscheider unter Rückfluß

erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Essigsäure-20

ethylester wird mit 1 N-Salzsäure und anschließend mit NatriumhydrogencErbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Abschließend wird über Kieselgel chromatographiert,

Ausbeute: 4,4 g (37'/, der Theorie)

1,17 (d, 6H); (s, IH); 6,80 - 7,30 (m, 14H).

25 .

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,17 (d, 6H); 2,70 (sept., IH)J 6,28

In Analogie zu Beispiel 6 und den in den Beispielen 1, 30

2, 33 4, 5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Le A 25 164-Ausland

6 η

- 74 -

ι η	Γ)	η	η
χ	χ	X	χ
η	η	η	η
X	χ	χ	χ

Φ Φ Φ

χ>

K)

M

X

«

W ro

«

Η

•

X

*

H-

K)

H-

H-

Uf

K)

3

rr

H-

Ci

X

K)

ν

Uf

LJ

X

•

X

X

«

%

-ο

κ»

O

α

··

O

X

ro

X

··

O

ro

w

Xb

Η-·

K)

O

H-

<*

«Μ.

*·

Ln

•°

cn

**

X

H-

-J

ι

UJ)

Ul)

σ«

»t

IU)

ti

CD

_

M

α

„Λ

(πι

*·

X

α

«

χ

ο

3

ro

*

O

3

Uf

0

K)

t

H-

H-*

O

Uf

σ*

CD

V

ON

Ln

O

K)

Uf

Uf

ZZ

α.

ι

H-

X

I

H"

η

X

X

K)

X

O

Xk

O

^^

U*

.·*

*

^*

H-

«j

H-

X

3

ro

*>

X

3

*

«·

α

3

<·*

K)

*·

*

%

κ·

3

Xb

Ul

t—·

H-

X

H-"

Η-·

H-

K)

α

1-·

«t

%

X

Ii

S

X

W

X

CC

α

*

H-1

U*

<··

Lft

w

W

Xb

Xk

OO

μ

*·

Ό

O

»·

«<

*

>J

X

3

Ul

_

_

*

Xh

,

Ln

»

^,

ON

Xb

«^

•

3

W

K)

3

*

3

*

*

t/1

3

χ

Xb

X

K)

K)

»

U>

H-

Ui

H-

K)

O

KJ

OD QD Ό

H-

X

X

X

X

ο

X

,.

ΓΓ

K)

3

,,

α

,,

t

α

Uf

Ln

U*

K)

*

X

K)

V-*

ro

Uf

χ

Xk

^,

σ»

O

OO

Ul

00

ο

O

•

L"

α

K)

»

»J Ul

0"\

3

3

3

α

•

χ

ro

ro

•

*

u>

*-*

»J

K)

^«

b_l

H-

X

*.

Uf

X

Xb

X

X

^*

in

3

X

W

>·

a.

•

*·

**

*.

a.

α

•

2 8 I

η ο ο η χ

Le A 25 1G4-Ausland

Fortsetzung Tabelle Bsp.-Nr. R*

¹H-NMR [f. ppm, CDCl,, 3OO MHz]

in

42

-CH(CH,)

-CH(CHj)₁

-CH(CH,)ι

-CH(CH,)j

Cl (ν /V Cl

1,29 (m,6H); 1,45 (m.lH); 2,47 (m,2H): 2,92 (sept.,lH); 3,72 (s,3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m,lH); 5,2O (dd,IH);6.69 (d,lH); 6.80 - 7,30 (m,12H).

1,25 (m,6H); 1,45 (m.lH); 1,60 (-,1H); 2,47 (m,2H); 2,76 (sept.,lH); 3.42 (m, 2H); 3,72 (s,3K); 4.18 (m,lH); 4,38 (m.lH); 5,19 (ra.lH); 6,70 - 7,45 (a,19H).

1,27 (d,6H); 1.55 (m,2H); 2.47 (m.2H);

3,02 (sept.,IH); 3,72 (s,3H), 4,2O (ra,

IH); 4,37 (m.lH); 5,05 (s,2H); 5,16 (dd,

IH); 6,71 (d.lH); 6.8O - 7,30 (m,14H).

1,23 (d,6H); 1,55 (m,2H); 2,47 (m,2H);

2,93 (sept.,lH); 3,72 (3.3H); 4,24 (ra.

IH); 4,41 (m.lH); 5.3O (dd.lH); 6,70-

7,40 («n, 19H) .

281 ί 85

- 76 Beispiel 43 2-(4-Fluorphenyl)-1>5-dimethyl-hexan-1, 4-dion

Zu einer Lösung von 19,2 g (0,1 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-l-en-3-on und 8,6 ml (0,12 mol) Nitroethan in 100 ml Acetonitril p.a. tropft man bei O⁰C eine Lösung von 7,9 g (0,05 mol) 1,5-Diazabieye Io(5,4,0)undec-5-en in 50 ml Acetonitril p.a. Anschließend wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml 0,5 N-Salzsäure werden zugegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, Der ölige Ruckstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 4,8 g (0,12 mol) Natriumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Diese Reaktionslösung wird dann unter Eiskühlung zu einer Lösung von 13,3 ml (0,25 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Wasser getropft. Nach 0,5 h Ruhren bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird je zweimal mit 0,5 N-Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und über Kieselgel chromatographiert

Ausbeute: 14,7 g (62,3>J der Theorie)

Le A 25 164-Auslarid

3(105

- 77 -

¹H-NMR (CDCl₃): 6 = 1,07 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 2,13 (β,

3H); 2,60 (m, 2H); 3,42 (dd, IH); 4,24 (dd, IH); 7,00 - 7,30 (m, 4H).

In Analogie zu Beispiel 6 und den in den Beispielen 1, 43, 3 bzw. 34, 4 und 5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten,

Le A 25 164-Ausland

- 78 -

281

co

I	I
O	η
X	X
η	η
X	χ

ι	ι	ι
η	η	η
χ	χ	χ
η	τ	η
χ	χ·	S

ι	ι	ι
η	η	η
χ	χ	χ

LJ

KJ

—

•0

H-

LJ

NJ

3

*

NJ

8

UJ

CJ

—*

•

H-

H-

LJ

5"

K)

•

LH

U»

-^* cn

%

Uf

-O

H-

X

Ξ

O

—

•Ο

•

α

3

W

3 X

00

X

X

•

C^

X

X* N) X

N)

NJ

3

UJ -J

.

I"

α

I*

3

..

α

«

H-

X· KJ -J O

X

3

W

• α

O

U

α

Ni

X

«

ON

H-

X

3

N)

··

a

•

N)

LJ

U)

KJ

σ~

OO

α

KJ

Ni

%.

X

cn

X

NJ

N/

U)

OD OD

W

•

..

X

CJ

X

σ*

X

S

X

α

"·

O

X

(t

X

··

KJ

H*

X

χ

«

*W

,,

^.

(t

χ

*.

α

3

.,

.,

ΙΛ

,,

3

ΓΓ

^j

XI

ΓΓ

α

·.

*

X

1

U) OO

Cn

UJ »J

.,

CD Ln

CJ

KJ

Ul

Uf

LJ

^^

Ul

<·

H-

-J

«

Xh

<«

H-

χ

X

«

··

X

*

Ln

Ul

«

3

H-

X

A

KJ

OD

0Λ

·»

CJ

*

co

L"

CK

Ν»

,^.

cn

X

»J

X

N)

ο—

3

•

sr

N)

N)

O

cn

OD

3

NJ

KJ

0—

OD

»

Ό

cn

O

cn

?

α

X

·..

H*

^J M

CJ

F

,A

NJ

α

to

a

X

I

KJ

—.

?

H"

δ

W CD

It V

K)

» KJ C cn ΟΌ

X

»-j

Uf N)

U)

O

^f

0.

X"

N)

r»

X

O

χ

Γ?

X

*·

H-

X

<M>

X

ι

.*»

*t

w

*„.

ι

cn

*T*

JC

··

W

3

«

··

*

··

W^

··

··

α

NJ

-J

*i

CJ

H-

T*

*

·.

ON

Xk

Η

O

CO

N)

cn

X

^^

«

O

•

*

ν

cn

*

Cn

*

O

»1

cc

X

00

ί-

cn

O

·»

W

Ni

O

··

O

^1

Ο

O

α

O

CJ

10

B

U1

LiJ

·—»

I

α

I

ca

«

^J

ON

*

α

3

B

Cl

KJ

KJ

*

CJ

•Λ

H-1

LD

U)

*

U*

σ*

u>

3;

H-

*

X

μ^

X

CJ

_

0

^^

X

X

Cf>

^*

X

X

tr,

w

».

^^

O

t

W

W

C

«·

ι

>.

··

α

η ο ο η

Le A 25 164-AuSland

- 79 -

2 ti iß

Beispiel

Methyl-eryLhro-(E)-7-[3-(4-fluorphenyl)-5-isopropyl- 1 methyl-2-phenyl-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoat

CH₂-COOCH₃

100 mg der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 20 ml Methanol und 10 μΐ Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 15 mg 10'/.iger Palladium auf Tierkohle 3,5 h bei 2,5 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die?

Lösung wird im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 91 mg(90*/. der Theorie)

¹H-NMR (CDCl₃); 6 = 1,4b On₁ 10H); 2,48 (m, 2H); 2,60

(m, 2H>; 2,97 (m, IH); 3,28 (m, IH); 3,4 9 (s, 3H); 3,70 (s,3H); 4,12 (m, IH); 6,80 - 7,30 (m, 9H).

Le A 25 164-Ausland

80 -

21> ί ί

Anwendunqsbeispiel

Bei spiel 50

Di6 Enzymaktivitätsbestimnuing wurde modifiziert nach G,C, Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979) durchgeführt. Männlich* Ricoratten (Korpergewicht 300 - 400 g) wurden 11 Tage mit Altromnpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K_xH_y Phosphat (Mischung aus K₂HPO₄ und KH₂PO₄ mi L pH 7,2), 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer (Saccharose-Phosphat-Ethylendiamintetraessigsäure-Puffer) pH 7,2, homogenisiert, Anschließend wurde 15 Minuten zentrifugiert und das Sediment verworfen, Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g Sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5-fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffe· aufgenommen, homogenisiert und bei -78⁰C eingefroren und gelagert (Enzymlösung).

Le A 25 164-Ausland

- 81 -

Zur Testung wurden die Testverbindungen (bzw, Mevinolin als Feferenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-V. 1 η NaOH gelöst und mit 10 μΐ in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 μΜοΙ Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 μΜοΙ Dithiothreit, 0,35 μΜοΙ NADP (ß-Nicotinamid-adenin-dinucleolid-phosphat), 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 μΜοΙ Κ_χΗ_γ-Phosphat pH 7,2, 20 μΐ Enzympräparat ion und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.

Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 μΐ 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 μΐ des Überstandes auf eins 0,7 χ 4 cm mit 5-Chlorid Anionenaustauscher mit einer Korngroße von 100 bis 200 mesh gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml einer Scintillationsflussigkeit versetzt und im Sc inti1lationszähler gezählt. IC^g-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegsn die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der

Le A 25 164-Auslend

2Β

- 82 -

relativen inhibitorischen ί-Otenz wurde der IC₅g-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC^g-Wert der Testverbindung verglichen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe haben eine höhere inhibitorisehe Potenz als Mevinolin.

Beispiel 51

Die subchronische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Blutcholesterinwerte von Hunden wurde in mehrwöchigen Fütterungsexperimenten geprüft, Dazu wurde die zu untersuchende Substanz über einen mehrwöchigen Zeitraum einmä¹. täglich in einer Kapsel gesunden Beagle Hunden zusammen mit dem Futter p.o, gegeben. Dem Futter war außerdem während der gesamten Versuchsperiode, d.h. vor, während und nach der Applikationsperiode der zu untersuchenden Substanz, Colestyramin (4 g/100 g Futter) als GaI 1ensäuresequestrant beigemischt, Zweimal wöchentlich wurde den Hunden venöses Blut entnommen und das Serumcholesterin enzymatisch bestimmt, Die Serumcholesterinwerte während der Applikationsperiode wurden mit den Serumcholesterinwerten vor der Applikationsperiode (Kontrolle) verglichen.

So ergab sich z.B, für den Wirkstoff nach Beispiel 6 nach 2 wöchiger Applikation von täglich 2 mg/kg p.o. eine Senkung des Serumcholesterins um 27 %,

Le A 25 164-Ausland

Claims (5)

281 U Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen der Formel

R⁴

X-A

R² R^J

in welcher

2 8 f 18 -.33·

A - für eine Gruppe der Formel R⁷ R⁷

-CH-CH₀-C-CH₀-COOR⁸ ode

I ²I²

OH OH

worin

r HOW

steht,

R - Wasserstoff, Methyl, tfthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl» Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet,

und

R - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutylj tert .-Butyl oder Benzy¹ bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.

2 8) ί

Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, MeLhoxycarbonyl, ELho^ycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, IsobuLoxycarbonyl, tert,Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe

-NR^R^ substituiert sein kann, 10

wobei

R⁵und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

R⁴ - für Benzoyl, Acetyl, Ethyl carbonyl, Propylcarbö-, nyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropy1sulfonyl,

Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder To Iy1öu1funy1 steht,

- fur Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert,Butyl-,

aminocarbonyl, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Di isopropyl ··, Dibutyl- oder Di i sobuty laminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl,Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy-

^^ carbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder

tert,Butoxycarbonyl steht,

X - für eine Gruppe der Formel -Ch^-CHg" oder

-CH=CH-steht, 35

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί

A - für eine Gruppe der Formel

I ^R

-CH-CH -C-CH^-COG^⁸ ode; HO^] [ steht,

Il L .0

OH OH

worin

R - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und

R - Wasserstoff,

- Alkyl (C₁ bis C₄), Aryl, (C₆ bis C₁₂), Aralkyl (G₇ bis C₁₀)

oder

- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet·

2 81

alkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormothoxy substituiert sein können,

- für Thionyl, Fury!, Thiazolyl, Isothiazolyl, üxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, lGoindolyl, Chino-IyI, lBochinolyl, Phthalazinyl, CJ-.inoxal inyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich odor verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder

- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalky1thiο , Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenyl sul fonyl .· Benzyl, Benzyloxy, Ben;.'.yl Lhio , Benzyl sul fonyl , Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio. Phenyl ethylsulfonyl, Fluor, chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine üruppe der Formel -NR⁵R⁶,

wöbe i

r5 _und p6 _dj_{e o}b_en angugiiLene Bedeutung haben

X - fur eine Gruppe der Formel -CHg^-CHo" oder¹ -CH = CH-steht,

Le A 2E 164-Ausland

2 81 18
94-

R^ und R° gleich oder verschieden sind und
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,

Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chino-IyI, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl,
Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benz-

^ oxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert .-,ein können durch Fluor, Chlor, iirom, Niederalkyl,
Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluarmethyl,
Tr i f luorrnethoxy oder Niederalkoxycorbonyl, oder

^ - für Phenyl oder Naphthyl stehen* die bic zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein
können durch Niederalkyl« Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyleulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Pheny1sulfony1, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl,

Phenylethoxy , Phenyletliyl th io , Phenylethyl sul funyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel

²⁵ -NR⁵R⁶,

wobei

R Mnd R die oben angegebene Bedeutung haben,
30

wöbe i

R^ - fur Wasserstoff oder

- für Benzoyl oder Niederalkyicarbonyl steht,
oder

Le A 25 164-Ausland

281 I 05

- fur NiederalkylBulf onyl ,Phenylsul fonyl oder Tolyleulfonyl steht, oder

- fur Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniideralkylaminocarbonyl , Phenyl am inocarbonyl oder Niedera?.hoxycarbonyl steht, oder

- fur Cyclcpropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder

- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederslkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl , Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor-

*^v methylsulfopyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl,

Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin

^O R- und R" gleich oder verschieden sind und

Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Ben- ;^Toyl , Phony 1 sul fonyl oder NiederalkylbuI-."onyl bedeuten ,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,

Pyridazinyl, Chinolyl, I socli inolyl , Pyrrolyl, Indolyl. Thienyl, Furyl, I idazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethy1thio oder Phenylethyl-

pulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Nieder-

Le A 25 164-Au5land

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Pyrrole hergestellt werden,

_ So 2 8 M 8

wor in 5

R¹ - fur Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl

steht/ oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein

kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalk-' ^J oxy» Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormothoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel

-NR⁵R⁶, 15

wor in

R⁵ und R" nlsicn oder verschieden sind und

Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Ben- ~oy1. Phenylsulfonyl oder Niederalkylsul

fonyl bodeuten,

oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, lndolyl, Thionyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,

Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Bengyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl , wobei die genannten Heteroaryl- und Arylrsste bis zu 2-fach gleich oder verschieden

durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein könnei,

Le A 25 164-Ausland

2 81 1 ü

-83-

8 * ti - für Alkyl steht,

reduziert,

im Fall der Herstellung der Säuron die Ester vorseift,

im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,

im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,

im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydrierte

und gegebenenfalls Isomeren trennt.

2 8 i j

R⁷

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁰ oder HO I I steht,

OH OH

wo r in

₇

R' - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet

und

R⁸ - Wasserstoff,

- Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

- ein Kation bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß raan

Ketone der allgemeinen Formel

R³H

R²

^'CH=CH-CH-CHo-C-CHc-COOR⁸'

OH

in we I eher

R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 25 164-Ausland

2 8 ί j 3 5

fIuormethylthio, Alkoxycarbonyl odor durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert sein kann,

worin

5 6

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert pein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulf onyl, /-»ralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

worin

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

wobei R auch für Alkyl stehen kann,

R - für Wasserstoff oder

- für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder

28,18

- fur Aminocarbonyl, Alky 1aminocarbonyl, Dialkylamine carbonyl, Arylaminocarbonyl uder Alkoxy-

carbonyl steht, oder

- fur Cycloalkyl steht, oder

- fur Alkyl steht, das substituiert sein kanu durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,

Tr i f luormethy lthio, Tri f luormethy.¹ sul f onyl , Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

15 worin

R , R - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alky 1sulfonyl oder

Arylsulfonyl bedeuten,

20 *

oder durch Carbamoyl, Di a 1ky1carbamoy1, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroarylod?r Arylreste der letztgenannten SubsLituenten

bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tr i f luormethyl , Tr i f 1 uomiethoxy , Alkyl, Alkoxy. Alkylthio oder Alky lsul f or.yl substituiert sein können,

oder

- für Heteroaryl stehen, das bis zu 3-fnch gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy,

Le A 25 164-AusIand

28H8

Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Tr ifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert sein kann,
worin
10

R^ und R" die oben angegebene Bedeutung haben,

oder
- fur Aryl Bteht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl,

Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl siil f onyl , Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsu;fonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Tr if luorineti.yl , Tr i f luormethoxy, Tri-' fluormethylthio, Alkuxycarbonyl, SuIfamoyl,

Di alkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R^,

wor in 25

R und R die oben angegebene Bedeutung haben

X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH-

steht, 30

und

A - für eine Gruppe der Formel 35

Le A 25 164-Ausland

2 81 f a

R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
*> - für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkyithio, Alkylsulfonyl, TrifJuormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy- carbonyl _} Acyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

worin

R⁵; R - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder

Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Di alkylcarbamoyl, Sulfamoyl , Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkyl-

thio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkyithio oder Alkylsulfonyl sub

stituiert sein können,

R und R - gleich oder verschieden sind und - für Heteroaryl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,

Alkyl, Alkoxy, Alkyithio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri-

Le A 25 164-Ausland

3
R und R - gleich oder verschioden sind und

« für Phenyl stehen, die bis zu 2fach

?8ί t

'-too-

gleich oder verschieden durch Methyl,

δ Ethyl ι Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobu-

tyl, tert,Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iBopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,

R^ - für Wasserstoff, Cycloprapyl, Cyclopentyl oder

Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Pentyl, iBopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein Kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

wobei 25

R⁵ und R^ - gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten ,
30

oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, M6thyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituierten Pyridyl, Pyrimidyl, Chi-

Le A 25 164-Ausland

t τι.

404'- 28t i

nolyl, Thionyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenyl- ^ sulfonyl oder Benzyloxy, oder

- fur gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methuxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl,

*0 Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder

Benzimidazolyl steht, oder

- fur Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tsrt.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethy1sulfonyl, Phenyl, Phenoxy, PhenyleuIfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder ' eine Gruppe der Formel -NR R substituiert sein ' kann, ';,

k wobei

R⁵ und R die oben angegebers Bedeutung haben,

oder

R⁴ - für Acetyl, Methylsu1fonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl BUlfonyl, Tolylsulfonyl, Aminocarbonyl, Methyl aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,

Le A 25 164-Ausland

28/ 185

- AOl-

Butoxycarbonyl* Isobutoxycarbonyl oder tert„-Butoxycarbonyl steht*,

X - für eine Gruppe der Formel

(E-konfiguriert) steht

A - für eine Gruppe der Formel

R ¹

8 "CH-CH₂-C-CH₂-COOR oder HO

I I OH OH

steht

worin

R - Wasserstoff bedeutet uno

R - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet;.

281 (85

-4B3-

Verwendung von substituierten Pyrrolen der Formel

X-A

tr

in welcher

R - für Cycloalkyl steht>, oder

28t

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tr ifluormethylthio, Trifluormethy1sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der

Formel -NR⁵R⁶,
10

worin

R⁵, R^ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfsmoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkyl-thio oder Aralkylsulfcnyl, wobei die Hateroaryl-

und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tr i f luormethyl , Tr i f luormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

R' und R^J - qleich odur verschieden sind und

- tür Heteroaryl stehen, das bis zu 3-fach

gleich oder verschieden durch Halogen,

Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,

Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthiο, Alkoxycarbonyl oder

35

Le A 25 164-Ausland

**' λθ5' m-

durcn eine Gruppe e'er Formel -NR^R" substituiert sein kann,

worin

R^ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

- fur Aryl steht, das bis zu 5-fach gleichoder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl-

sulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonvl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Tr i f _uorme'..hyl , Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Di

alkyl suifamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

25 worin

R⁵ und R⁶ die oban angegebene Bedeutung haben,

30 R⁴ - für Wasserstoff oder

- fur Acyl, Alkylsulfjnyl od^r Arylsulfonyl steht, wobei der Arylr6st durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder

Le A 25 164-Ausland

A0<o

- für Amine ..irbonyl, Alkylaminocarbonyl , Dialkyl-

aminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxy- t

carbonyl stent, oder I

- für Cycloalkyl steht, oder ·*

- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Mkoxy, Alkylthio, Alkyl-

*G sulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri-

fluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,

worin

R , R° - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder

Arylsulfonyl bedeuten, '

oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Diaxkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryioxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkyl sul fonyl , v/obei die Heteroaryl-und Arylreste der letztgenannten Substituentenbis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,

oder

- fur Hetoroaryl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy,

Le A 25 164-Ausland

28] j 8

Alkylthio, AlkyUulfonyl, ATyI₁ Aryloxy, Aryl^p Lhioi Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluor-

methoxy, Tri f luormeLhylthio, Alkoxycarbcnyl oder durch ein© Gruppe der Formel -NP⁵R*¹ substituiert sein kann,

*^uworin

R⁵und R⁶die oben angegebene Bedeutung haben_#

oder

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dafj substituierte Pyrrole hergestellt werden, worin

R - für Cyclopropyi, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.» Butyl oder tort.-Butyl steht, die substituiert seih kön-iön durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano. Methoxy, fithoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, isopropylthlo, Methylsulfonyl, tthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylüulfonyl, TrifIuormothyl, Trifluormevhoxy, Methoxycarbonyl, Gthoxycarbonyl, Butoxyca rbonyl,

^28M8

Jsobutoxycarbonyl, tert,-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,

R² und R³ gleich oder verschiedon sind und - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder

Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder - fur Phenyl stehen, das bis zu 3-fach

^ gleich oder verschieden substituiert sein

kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert,Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthiu, 1 i.opropyl thio,

Mtrthylsulf onyl , Ethyl sul f onyl , Propylsulfonyl, Isopropylsulfuny¹, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy-arbonyl, Ethoxycarbonyl,

Propoxycarbon>1, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tertiButoxycarbonyl,

^O R^ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder

Cyclohexyl steht, oder

- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl

Le A 25 164-Ausland

^28Μβ5

oder iBohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiButoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert,-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert,Butylsulfonyl, Trifluormethyi, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl , tert,-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR F ,

wöbe i

R⁵ und R^ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methy1su1fonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, I sopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,

oc^er durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylöulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl-und Arylreste durch Fliioi , Chlor, Methyl, Ethyl,

Le A 25 164-Ausland

f öS

Propyl, Isopropyl, Isobutyl, terL, Butyl, ° Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, IsobuLoxy, *ert,-Butoxy, TrifluormeLhyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder

- fur Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl., Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl,

^AU Imidazolyl , Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,

Chinolyl , Isochinolyl, Benzoxazolyl , Benzimidezolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl,

*° Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert,Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trif luormethyl , Tr i f luorir.ethoxy, Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder

^cu tert,Butoxycarbonyl substituiert sein Können, oder

- für Phenyl steht, das bie zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,Butyl, Pentyl, Iscpentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy,

Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert,-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propyl-

3Q sulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl,

7sobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor,

Le A 25 164-Ausland

4, Verfahren nach don Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Pyrrole hergestellt werden, worin

R - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Icopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl e'er Phenoxy substituiert sein kann,

*⁵ - fur Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder

verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aral- » kylthij, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl-

thio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R^,

worin

R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

X - fur eine Gruppe der Formel -Ch^-CHg" oder -CH = CH-steht ,

und

Le A 25 164-Ausland

i 8

A - für eine Gruppe der Formel

R⁷

-CH-CH₂-C-CH₂-COOR⁰ I I
OH OH

steht',

worin

R - Wasserstoff oder A,\kyl bedeutet

und

R - Wasserstoffv

- Alkyl', Aryly Aralkyl oder
Gin Kation bedeutet,

dadurch gekennzeichnet!,· daß man sie zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzte

Ve rwendung nach Anspruch 5y dadurch gekennzeichnet', daß man sie zur Herstellung von Inhibitoren der 3-Hydroxy=3· methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-CoA )·« Red ukt a se einsetzt·'·