DD283624A5 - Verfahren zur herstellung von neuartigem 5-(substituiertes-amino)-8-(phenyl oder substituiertes-phenyl)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigem 5-(substituiertes Amino)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl)-3H, 6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphtylen-3-one das für die Behandlung von koginitiven und verwandten neutralen Verhaltensstörungen bei Säugetieren von Nutzen ist. Beispielsweise wird 6-Dihydro-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphtylen-3-on hergestellt.{Verfahren; Herstellung; 5-(substituiertes Amino)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl)-3H; 6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-one; Behandlung; kognitive Verhaltensstörungen; neutrale Verhaltensstörungen; Säugetiere}
Description
A 2 B ό
Gz.: 18 129 55
Verfahren zur Herstellung von neuartigem 5-(Substituiertes Amino-)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl-)-3H,6H-l,4, 5a,8a.-Tetraazaacenaphthylen-3-one
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigem 5-(substituiertes Amino-)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl-)-3H, 6Ii, -1, 4, 5a, 8a, -Tetraazaacenaphthylen-3-one, das als Mittel für die Behandlung von kognitiven und verwandten neutralen Verhaltensstörungen bei Säugetieren von Nutzen ist.
Zur Behandlung von kognitiven und verwandten neutralen Verhaltensstörungen sind bereits einige Mittel bekannt, deren Wirksamkeit jedoch in vielen Fällen den Forderungen der Praxis nicht genügt. Auch treten häufig unerwünschte Nebenwirkungen auf.
Ziel der Erfindung ist es, verbesserte Mittel zur Bekämpfung der obengenannten Störungen bereitzustellen.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß sich für den vorgenannten Zweck die eingangs genannten Verbindungen eignen. Die neuartigen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I), worin R.. und R„ jeweils einzeln aus der Gruppe ausgewählt werden, ,
die besteht aus Wasserstoff, AIkYl-(C1-C4), Benzoyl, mono- oder disubstituxertem Benzoyl, wobei die Substituenten Alkyl-(C1-C6), AIkOXy-(C1-C,)-,AZyIoXy-(C3-C7)-Gruppe, Halogen, Nitrogruppe oder Trifluoromethyl sind, und Komponenten mit der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R eine Hydroxygruppe, 4-Morpholinyl, lH-Imidazol-1-yl, -CH Alkoxy (C1-C3^1 -Hydroxybenzyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten Halogen oder AIkYl-(C1-C-) sind, ist ^R1 und R0 zusammen mit dem zugeordneten Stickstoff 4-Morpholinyl oder eine Komponente ist mit der Formel -N (CH0) , worin m
\^> 2 m
eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R„ Wasserstoff oder-Alkyl-(C1-Cg) ist; R4 Wasserstoff, Halogen, /4IkYl-(C1-C3), Alkoxygruppe-(C, -C_) oder Trifluoromethyl ist und R- Wasserstoff oder Alkyl-(C.-C..) ist. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung kann ein Halogen, Fluor Chlor, Brom oder Jod sein.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung der oben angeführten neuartigen Verbindungen. Diese können als weiße bis braune kristalline Stoffe mit einem cha-
rakteristischen Schmelzpunkt und Absorptionsspektrum gewonnen werden. Im allgemeinen sind sie in organischen Lösungsmitteln, wie Trifluoroessigsäure oder Dimethylsulfoxid und ähnlichen', löslich und in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Chloroform und ähnlichen wenig löslich und im allgemeinen in Wasser unlöslich.
Die neuartigen 5-(substituiertes Amino-)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl-)-3H,6H-1 ,^-jSajSa-Tetraazaacenaphthylen-3-onverbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht nach dent Reakt ions schema A hergestellt werden.
worin R1, R2, R-, R. und R|- wie oben definiert sind.
Nach dem obigen Reaktionsschema (Schema 1) wird ein entsprechend 7-substituiertes Pyrazolo-Q ,5-atJ-pyrimidin-3-karbonitril (8), das wie hierin und in US-PS 4 236 005 beschrieben hergestellt wurde, in das entsprechende 7-substituierte Pyrazolo- [J , 5-a,]-pyrimidin-3-karboxamid (7) durch Reaktion mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, gefolgt von der Reaktion mit Wasser, umgewandelt; anschließend wird alle überschüssige Säure neutralisiert. Die 3-Karboxamidverbindung (7) wird dann durch Rühren in Eisessig unter Stickstoff in einem Eisbad für die Dauer von einer Stunde und anschließendes Rühren bei Zimmertemperatur für die Dauer von ein bis zwölf Stunden mit Natriumzyanoborohydrid reagiert. Der resultierende Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, in einem tragen Lösungsmittel, wie Dichloromethan oder Azetonitril und ähnlichen, aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die Abtrennung und Verdampfung der organischen Phase ergibt eine 4»5-Dihydro-7-substituierte Pyrazolo-[1,5-a,]-Pyrimidin-3-karboxamidzwischenverbindung (6), die aus Lösungsmitteln, wie Isopropylalkohol oder Azetonitril und ähnlichen, oder aus einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Etherhexan, Chloroform-Methanol oder N,N-Dimethylforrnamid-Azetonitril, rekristallisiert wird. Das reduzierte 7-substituierte Pyrazolo-(J ,5-a>-3Pyrimidin-3-karboxamid (6) in einem trägen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder £-Dioxan und ähnlichen, wird mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumamid, unter Stickstoff oder Argon bei einer Badtemperatur von etwa -78° C zwischen 20 min und 3 Stunden gerührt, dann
werden 1,1 '-Thiokarbonyldiimidazol (5) oder Thiophosgen zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird in Kälte ein bis drei Stunden gerührt, anschließend läßt man es unter Rühren für die Dauer von 24 bis 48 Stunden Zimmertemperatur erreichen. Das Reaktionsgemisch wird mit Ytfasser abgeschreckt und mit 5 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert. Die 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(substituierte)-3HJ6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-onverbindung (4) wird durch Ausfällung oder durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Äther oder ähnliches gewonnen, gefolgt von der Verdampfung des Lösungsmittels. Einer Lösung der 5-Thioxoverbindung (4) in einem Lösungsmittel, wie N,![-Dimethylformamid und ähnlichen, wird 1 Äquivalent 11T Natriumhydroxid zugesetzt, das Reaktionsge—— · misch wird in einem Eisbad auf 0° C abgekühlt, und tropfenweise werden 3 Äquivalente eines 30 folgen Wasserstoffperoxids zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 0° C etwa 30 min gerührt, dann wird in einer Portion das entsprechende primäre aliphatische Amin, das aus Ethanolamin, Methylamin, Ethylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Aminoazetaldehyddimethylazetal, Isopropylamin, 2-Methylbenzylamin, 4-Chlorobenzylamin, Benzylamin, sec-Butylamin, 2-Amino-i-phenylethanol, N-(2-Aminoethyl)morpholin, 1-Imidazolylproplyamin und ähnlichen ausgewählt wurde, oder ein sekundäres zyklisches Amin, wie Pyrrolidin oder Piperidin und ähnliches, zugesetzt, und das gerührte Reaktionsgemisch kann sich über mehrere Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen, anschließend wird es gefiltert und das ausgefällte 5-L( substituiert es) Amino-J-8-Phenyl- oder [.( substituiertes) Phenyl-J-3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-onerzeugnis (1) wird mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen.
Als Alternative dazu wird die 5-Thioxover"bindung (4) in einem Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran und ähnlichem, aufgelöst, dann bei 0° C etwa 15 min mit Natriumhydrid gerührt, und dieses Gemisch wird mit einem Überschuß an Methyljodid behandelt, und bei Rühren läßt man es sich für die Dauer von 3 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen· Dann wird das Gemisch mit Wasser abgeschreckt und in ein Lösungsmittel, wie Chloroform und ähnliche, extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt die 5-Methylthio-8-(substituierte)-3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-onverbindung (3). Die Methylthioverbindung (3) wird in einem primären, aliphatischen Amin, wie Benzylamin oder 4-Chlorobenzylamin und ähnlichen, zur Suspension gebracht, anschließend wird das Gemisch über 12 bis 48 Stund«n: auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, gefiltert, um den festen Stoff aufzufagen, der mit Ether gewaschen wird und das 5 [(substituierte)Amino]-8-Phenyl- oder [(substituiertes)Phenyl] -3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-onerzeugnis (1) zu ergeben.
Nach. Schema 2 wird, wobei Ro, R. und Rc wie oben definiert sind, das reduzierte, 7-substituierte Pyrazolo 1 ,,5-a, -pyriimidin-3-karboxamid (6), das wie im Schema 1 hergestellt wurde, in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und auf -78° G abgekühlt. Dann wird das Gemisch etwa 30 min lang mit Natriumhydrid behandelt, gefolgt vom Zusatz von Zyanogenbromid und einer etwa vierstündigen Reaktion bei -78° C und anschließend einer Reaktion bei etwa Zimmertemperatur für die Dauer von 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt, bei dem R^ und R2 beide Wasserstoff sind (1), wird durch filtern aufgefangen und mit Vfasser und Ether gewaschen. Dann wird eine Suspension des Produktes (1) in trockenem Tetrahydrofuran bei Rücklauf 16 Stunden lang bei Vorhandensein von [Ί,8-bis(Dimethylamine)-naphthalen, N,N,N»,N'-Tetramethyl-1,8-naphthalendiamin 1 und einem Säurechlorid, wie 2,2,2-TrichloroethylchloroformäT; oder Chloroacetylchlorid erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird mit Wasser abgeschreckt, und man erhält das Produkt 1a.
Wird das oben genannte Produkt (1) in einem Säureanhydrid wie Trifluoroessigsäureanhydrid zur Suspension gebracht und unter Rücklauf etwa 24 Stunden erhitzt, das Reaktionsgemisch gefiltert und der Niederschlag mit Ether und Chloroform gewaschen, anschließend die organische Lösung abgetrennt, mit gesättigtem Natriumbikarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert, erhält man das Produkt 1b.
Nach Schema 3, worin Ro, R, und R,- wie oben definiert sind, wird eine entsprechend substituierte, reduzierte 7-substituierte Pyrazolo- [1,5-äJ~Pyrürnidin-3-karboxamidverbindung (6), die nach dem Schema 1 hergestellt wurde, unter Stickstoff mit einem Überschuß eines geeigneten Rg-Isothiozyanats (11), wie Benzoylisothiozyanat, in trockeisn Azeton reagiert. Das Gemisch wird unter Rücklauf etwa 20 Stunden erhitzt, anschließend gekühlt und gefiltert und ergibt 4- ^(Benzoylamino) thioxomethy IJ-pyrazolo [i, 5-a ^-pyrimidinkarboxamid (10) . Die Verbindung (10) in N,N-Dimethy!formamid wird mit 1N Natriumhydroxid kombiniert und dann mit Methylgodid behandelt, was die entsprechende -4(5H)-Karboimidothionsäure, Methylester (9), aus einem wässrigen Gemisch ergibt. Der Methylester (9) wird in p-Dioxan bei Vorhandensein von 7N Natriumhydroxid mehrere Stunden unter Rücklauf behandelt und dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, um das gewünschte (3"-Oxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacengiithylen-5-yl]benzamiderzeugnis (1) zu ergeben.
Als Alternative dazu wird ein entsprechendes Karboxamid (6) in trockenem Tetrahydrofuran auf -78° C gekühlt und mit Natriumhydrid etwa eine Stunde lang gerührt, anschließend wird ein entsprechendes Isothiozyanat (11) wie Ethoxykarbonylisothiozyanat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei -78° C noch einige Stunden gerührt. Danach -wird das Rühren bei Zimmertemperatur weitere 48 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wird mit Wasser abgeschreckt, mit Ether extrahiert, und die wässrige Schicht wird mit 5 %iger Chlorwasserstoff säure neutralisiert und mit einem Lösungsmittel wie Chloroform extrahiert, was das gewünschte Produkt (1) ergibt.
Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, die Ueuralfunktion von warmblütigen Tieren zu verstärken, welche von neurologischen Verhaltensproblemen betroffen sind, einschließlich des Erkenntnisabbaus, der mit einer vermilderten Nervenfunktion verbunden ist, wie sie bei zerebraler Insuffizienz, Alterung, Verblödung und ähnlichen Zuständen auftritt.
Der Hypoxische Überlebenstest ist als brauchbarer In-vivo-Test bekannt, mit dem gemessen werden kann, wie sich die Überlebenschancen in einer hypoxischen Umgebung durch Medikamente verbessern, die auf das Zentralnervensystem wirken, vermutlich durch die Verbesserung des Verhältnisses von Energiezufuhr zu Energieverbrauch· Bei diesem Test wird die Aktivität der Testverbindung im Verhältnis zu einer bekannten Referenzverbindung, beispielsweise Physostigmin, nachgewiesen. Dieser Test zeigt das längere Überleben von Versuchstieren in einer hypoxischen Umgebung nach der Behandlung mit dem Medikament im Vergleich zu Tieren, die nur mit Salzlösung ohne Medikament behandelt wurden. Umfangreiche Versuche haben gezeigt, daß unter Bedingungen von 10 % Sauerstoff nur 5 bis 20 % der Kontrollgruppe von Mäusen (mit Salzlösung behandelt) länger als 5 min überlebten, während 60 bis 80 % der mit der Referenzverbindung behandelten Mäuse überlebten. Die Medikamente werden durch intraperitoneales Injizieren des Medikamentes in Gruppen von Mäusen 30 Minuten vor ihrer Einbringung in ein hypoxisches Gemisch und Messen des Überlebens getestet. Diesem Test liegt die Überlegung zugrunde, daß Medikamente, welche ohne gleichzeitige Depressions- oder sedative Hebenwirkungen das Überleben unter hypoxischen Bedingungen verlängern, das vermutlich durch eine Verstärkung des Energie-
1 O 3 i 40
Stoffwechsels oder durch Erhaltung der normalen Gehirnfunktion unter Bedingungen eines reduzierten Energiestoffwechsels bewirken. Die Abhängigkeit des Gehirns von einer konstanten Energiezufuhr gegeben, können Medikamente, welche diese Eigenschaft haben, viele weitreichende therapeutische Indikationen haben, einschließlich der Rekonvaleszenz von Schlag und Kopfverletzungen sowie der Verringerung der nachteiligen Wirkungen des Alterns des Zentralnervensystems· Beispielsweise ist bekannt, daß bei alten und senilen Demenz-Patienten (Demenz - Verblödung) der Energiestoffwechsel mangelhaft ist, und es wird angenommen, daß das erheblich zu den neurochemischen und neurophysiologischen Dysfunktionen des Alterns beiträgt.
Gruppen von 20 Mäusen Royal Hart (6 bis 8 Wochen alt) erhalten 30 min,bevor sie in ein hypozisches Gemisch (10 % Sauerstoff, 90 % Kohlendioxid) gebracht werden, intraperitoneale Injektionen der Testverbindung, in der Regel 10 bzw. 100.mg/kg, und nach 5 min wird das Überleben gemessen. Zur entsprechenden Zeit kann ein weiteres Testen Dosen zwischen 1 und 200 mg/k] erforderlich machen.
Eine getrennte Gruppe von Mäusen erhält intraperitoneale Injektionen mit physiologischer Kochsalzlösung (0,01 cm /g Körpergewicht) und wird wie oben behandelt·
Eine weitere Gruppe von Mäusen erhält .intraperitoneale Injektionen mit einer"bekannten.aktiven Dosis der Referenzverbindung, z. B. 0,125 mg/lg Physostigmin, und wird wie oben behandelt.
Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in der Tabelle I gegeben.
Tabelle I - Hypoxischer Überlebenstest
Verbindung Dosis, % Über-
mg/kg lebende
[3-0x0-8-[3-(trif luoromethyl) phenyl]- 100 40
5-yl]-karbamidsäureethylester
5-(2-Methylpropyl)-8-J3-(trifluoro- 50 50 methyl) phenyl J-3H, 6^-1,4, 5a, 8a-t etraa zaa c enaphthylen-3-on
5-Amino-8-[3-( trif luoromethyl) phenylj- 50 60 3H,6H-1^,SajSa-tetraazaacenaphthylen- 100 67,5 3-on 200 60
N-[3-0x0-8-[3-(trifluoromethyl)phenylj- 10 45 3H,6H-1,4j5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 100 70 5-ylJ-3-(trifluoromethyl)benzamid
3-Nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluorome- 100 70 thyl)phenyll-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-
azaacenaphthylen-5-yl]benzamid
3,4-Dichloro-W-[3-oxo-8-[3-(trifluoro- 100 60 methyl)phenylj-3H, 6H-1,4, 5a, 8a-tetraazaacenaphthylen-5-ylJ benzamid
S-Sthylamino-S-[_3-(trif luoromethyl)- 100 65 phenylj-3H,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaace-
naphthylen-3-on
2,2,2-Trifluoro-n-[3-oxo-8-j3-(tri- 100 42,5 fluoromethyl)phenylJ-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-5-yl]azetamid
(^3-0x0-8-[3-(trif luoromehtyl)phenyl] - 100 55
5-yri-2,2,2-trichloroehtylesterkarbamidsäure
Tabelle I, fortgesetzt
Verbindung Dosis, % Über-
mg/foj lebende
5-[(2,2-Mmethoxyethyl)aminoJ-8-[> 100 60
(trif luoromethyl) phenyl] -3H,6Η-1,4-5a,8a-tetraazaacenapthylen3-on
5- [[2- (4-Morpholinyl) ethyl] amino] -8- 100 45
"[3-(Dr if luoromethyl) phenyl]-3H, 6H-1, 4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on 5- [ (2~Hydrojcy-2-phenylethyl) aminoj 8- [3-(trif luoromethyl) phenyl] -3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen3-on 5-L(2,2-Dime-fchoxyethyl)amino]-8-phenyl-3H,6H*-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3~on
5-(Butylemino)-8-phenyl-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-(Ethylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4, 5a,8a-1 etraa zaa c enaphthylen-3-on
5-[ [(4-Chlorophenyl)methyl] aminQ]- 100 55 8-J3-(trifluoromethyl)phenyll-3H,6H-1,4»5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5- [(2-Hydroxyethyl)amino--8-phenyl- 100 60
3H,6H-1,4>5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-(Methylamino)-8-phenyl-3H,6H-1, 4,- 100 95 5a,8a-tetraazacenaphthylen-3-on
| 10 | 42,5 |
| 100 | 70 |
| 25 | 55 |
| 50 | 40 |
| 100 | 55 |
| 50 | 40 |
| 100 | 70 |
| 200 | 60 |
| 100 | 72,5 |
| 200 | 65 |
J3
Tabelle I, fortgesetzt
Verbindung Dosis, % Über-
mg/kg lebende
5-(Butylamino)-8-[3-(trifluorotnethyl)- 100 57,5 phenyl]-3H,6H-1^jSajSa
| 25 | 47, | 5 |
| 50 | 52, | 5 |
| 100 | ' 70 | |
| 10 | 55 | |
| 100 | 55 |
5-L[(2-Hydrozyetnyl)amino]-8-[3- 100 80 (trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4, 5a-8a-tetraa2aacenaphth.ylen-3-on
5-[[(2-Methylphenyl) methyl] amino]-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen~3-on
5-(Ethylamino)-8-(3-fluorophenyl)-3H,6H-1^,SajSa-tetraazaacenaphthylen-3-on
Ein anderer In vivo-T«st in Verbindung mit der herabgesetzten Nervenfunktion bei Säugetieren ist anoxisch induzierte passive Vermeidungs-Atnnesietest. Mit diesem Versuch wird die Dämpfung von anoxisch induzierter Amnesie bei Mäusen, die mit dem Medikament behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrolltieren bestimmt, die nur mit Salzlösung ohne Medikament behandelt wurden.
Ss wird ein schockmotiviertes, durchlaufendes passives Meidung sverfahren in einem Einzelversuch angewendet. Gruppen von 25 Mäusen Royal Hart und Taconic Farms im mittleren Alter (9 Monate alt) werden einzeln in die vordere Kammer einer Zweikamme-Bojc gesetzt und haben die Möglichkeit, freiwillig in die hintere Kammer überzuwechseln. Sobald die Maus
'J
Λ Λ ö £
die hintere Kammer "betritt, wird das Tier durch eine Tür automatisch eingeschlossen und an seinen !Füßen- wird ein schwacher elektrischer Schlag (0,4 mA für 4 s) ausgelöst. Nach dem Schlag an den Füßsn werden die Mäuse zunächst für die Dauer von 12 s in eine anoxische Umgebung gebracht (0 % Sauerstoff), was schnell zur Bewußtlosigkeit führt. Dann werden sie für vier Minuten in eine hypoxische Umgebung (15 % Sauerstoff) gebracht, wodurch die Mäuse langsam wieder das Bewußtsein erlangen können. Der gesamte Versuch wird 24 Stunden später wiederholt, und in allen Fällen scheinen sich die Mäuse vollständig von der vorangegangenen anoxischen/hypoxischen Behandlung erholt zu haben. Alle Versuchsverbindungen werden intraperitoneal in Dosen von 10 bis 200 mg/kg (in Abhängigkeit von den aktiven Dosen bei den vorangegangenen Versuchen) 30 min vor dem Training und Testen verabreicht. Kontrolltieren wird nur eine physiologische Kochsalzlösung mit einer Dosis von 0,01 cm /g Körpergewicht intraperitoneal injiziert.
Die Latenz zum Betreten der hinteren Kammer wird sowohl beim Training als auch beim Testen registriert. Vermutlich ist die Hemmung, die hintere Kammer zu betreten,umso größer und die Latenz beim Wiedereintritt umso höher, je stärker sich die Tiere daran erinnern,geschockt worden zu sein. Sine Verbesserung um 30 % gegenüber der Bewertung der mit Salzlösung gespritzten Kontrolltiere wird als aktiv betrachtet. Das Ergebnis dieses Versuchs mit repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in der Tabelle II gegeben.
Tabelle II - Anoxisch, induzierter passiver Vermeidungs-Verbindung
| Dosis, | % Verbes |
| mg/kg | serung |
| 50 | 43,5 |
| 100 | 158,0 |
| 5 | 45,8 |
| 10 | 51,8 |
| 100 | 53,5 |
| 25 | 64,3 |
5-(2-Methylpropyl)-8- [3-(trifluoromethyl) phenyl]-32,01-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-3-on
5-Atnino-8-j^3-(trifluororaethyl) phenyl]-3H,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaph.thylen-3-on
5-(Butylam±no)-8-phenyl-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel für die Behandlung von kognitiven und verwandten neuralen Verhaltensschwierigkeiten bei Säugetieren von Nutzen sind, wenn sie in täglichen Mengen von etwa 5 mg bis etwa 200 mg/lcg Körpergewicht verabreicht werden. Ein bevorzugtes Dosierungsmuster für optimale Ergebnisse sieht zwischen etwa 10 mg und etwa 50 mg/lg Körpergewicht täglich vor, und die Dosierungseinheiten werden so verabreicht, daß in einem Zeitraum von 24 Stunden zwischen etwa TOO mg bis zu etwa 3,5 g der aktiven Verbindung bei einem Subjekt von etwa 70 Ig Körpergewicht eingesetzt werden»
Das oben beschriebene Dosierungsmuster zur Behandlung von . neuralen Verhaltensschwierigkeiten bei Säugetieren kann so abgestimmt werden, daß eine optimale therapeutische Reaktion erzielt wird. Beispielsweise können mehrere kleine Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosierung kann
2 3 3 h 1
den Erfordernissen der therapeutischen Situation entsprechend proportional verringert werden. Ein entscheidender praktischer Vorteil besteht darin, daß diese aktiven Verbindungen in jeder geeigneten Weise verabreicht werden können, beispielsweise auf oralem, intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Weg..
Die aktiven Verbindungen können oral beispielsweise mit einem trägen Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägermittel verabreicht werden, oder sie können in Hart- oder Weichmantelgelatinekapseln eingeschlossen werden, sie können zu Tabletten gepreßt werden oder direkt in die Nahrung einbezogen werden. Pur die orale therapeutische Verabreichung können diese aktiven Verbindungen mit Exzipienten kombiniert und in Form von verdaubaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Oblaten und ähnlichen eingesetzt werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 % der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Verbindung in den Zusammensetzungen und Präparaten kann natürlich variiert werden und kann vorteilhaft zwischen etwa 2 % und etwa 60 % des Gewichts der Dosierungse±nh.eit ausmachen. Die Menge der aktiven Verbindung in diesen therapeutisch nutzbaren Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine angemessene Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate nach der Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen etwa 5 und 200 mg der aktiven Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und ähnlichen Formen können auch folgende Substanzen enthalten, Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummi, Getreidestärke oder Gelati-
ne; Exzipienten wie Dikalziumphosphat; ein abtauendes Mittel wie Getreidestärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und ähnliche; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat und ein Süßungsmittel wie Sukrose, Laktose oder Saccharin können zugesetzt werden, ebenso Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Cherry-Geschmack· Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel hat, kann sie neben Substanzen der oben beschriebenen Art einen flüssigen Träger enthalten· Verschiedene andere Stoffe können als Überzug vorhanden sein oder in anderer Weise die äußere Form der Dosierungseinheit modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden· Bin Syrup oder ein Elixier können die aktive Verbindung, Sukrose als Süßungsmittel, Methyl und Propylparabens als Präservative, einen Farbstoff und Aromastoffe wie Cherry- oder Orangegeschmack enthalten. Natürlich sollte jede Substanz, die bei der Herstellung einer solchen Dosierungsform eingesetzt wird, pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Außerdem können diese aktiven Verbindungen in Langzeitfreisetzungspräparate und -zusammensetzungen einbezogen werden·
Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden· Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch akzeptables Salz können in Wasser hergestellt werden, das in geeigneter Weise mit einem oberflächenaktiven Stoff wie Hydroxypropylzellulose gemischt wird. Ss können auch Dispersionen in Glyzerol, flüssigen Polyethylenglykolen und deren Gemischen in Öl hergestellt werden. Unter-normalen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten
2 03*2 4-It
diese Präparate ein Präservativ, um das V/achstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die für die injizierbare Anwendung geeignet sind, enthalten sterile, wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporane Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen» In allen Fällen muß die Form steril und in dem Maße fließbar sein, daß eine leichte Spirtzbarkeit gewährleistet ist. Sie muß unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und vor der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt werden· Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glyzerol, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), deren geeignete Mischungen und Pflanzenöle enthält.
Die Erfindung wird ausführlicher in Verbindung mit den folgenden speziellen Beispielen beschrieben.
7- [ß-CTrifluoromethyl)phenyl] pyrazolo M , S-a.jkarbozamid
Sin Gemisch aus 3,0 g 7-(<*",cS«>-Trifluoro-m-tolyl)pyrazolo-L1, 5-ja J-pyrimidin-3-karbonitril (hergestellt nach US-PS 4 236 005) und 150 ml konzentrierter Shwefelsäure wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung sorgfältig unter Rühren in Eiswasser gegossen. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde aufgefangen, mit
19 2 3 3 6
Wasser und anschließend mit gesättigtem Hatriumbikarbonat gewaschen, bis er neutral war· Der feste Stoff wurde mit einem Liter Isopropylalkohol erhitzt und gefiltert. Der weiße, feste Stoff wurde in vacuo getrocknet und ergab das Produkt in Form eines farblosen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 256° - 258° C.
Beispiel 2 '
7-Phenylpyrazolo 1,5-a pyrimidin-O-karbojgamid
Ein Gemisch aus 4,0 g 7-Phenylpyrazolo[i ,5-,a]pyriraidin-3-karbonitril (hergestellt nach Beispiel 7 von US-PS 4 236 005) und 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung sorgfältig unter Rühren in Eis gegossen, und das Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid sorgfältig gerade basisch gemacht. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und aus Dichloromethan rekristallisiert, was blaßgelbe Nadeln ergab, Schmelzpunkt 236° - 238,5° G.
4«5-Dihydro-7-phenylpyrazolo ί,Ι,5-a] pyrimidin-3-karbo:samid
Bine Menge von 6,0 g 7-Phenylpyrazoloj_1, S-a.J karbojxamid (hergestellt wie im Beispiel 2) wurde unter Stickstoff als eine Suspension in 120 ml Eisessig (gekühlt in einem Eisbad) gerührt, anschließend wurden dem Reaktionsgemisch in Portionen 3,5 g Natriumzyanoborohydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurde das Gemisch 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dabei löste sich der ursprünglich feste Stoff auf. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, anschließend wurde die Lösung in vacuo konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt,
ZO 2 n 3 6 2
und es bildete sich ein niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und dann in Dichlöromethan aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Ilatriurabikarbonatlösung gewaschen, über anhydrischem natriumsulfat-getrocknet und gefiltert. Das Mitrat wurde in vacuo verdampft und ergab einen festen Stoff. Der feste Stoff, wurde aus Isopropylalkohol rekristallisiert und ergab das gewünschte Produkt in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 149° - 152° C.
4,5-Dihydro-7-[3-(trifluoromethyl)phenylJpyrazolol[i ,5-£^]-pyrimidin-3-karboxamid "
Eine Menge von 10,0 g 7-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]py.razo-IoL1,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (hergestellt wie im Beispiel 1) wurde unter Stickstoff als eine Suspension in 120 ml Eisessig (gekühlt in einem Eisbad) gerührt, und anschließend wurden 5,5 g Natriumzyanoborohydrid dem Reaktionsgemisch in Portionen mit weiteren 80 ml Eisessig zugesetzt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 19 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockenheit verdampft, dann wurde Wasser zugegeben, und der sich bildende weiße Niederschlag wurde .durch Filtern aufgefangen und mit einer wässrigen, gesättigten Bikarbonatlösung von Natrium, anschließend mit Wasser, gewaschen. Der feste Stoff wurde mit 100 ml Azetonitril behandelt, dann durch filtern aufgefangen und getrocknet, was 5,25 g des gewünschten Produktes ergab, das aus Azetonitril rekristallisiert wurde, Schmelzpunkt 157° bis i$Q° C.
.?. 8 3- Z 2
7-(3-Fluorophenyl)pyrazolo 1,5-a. pyrimidin-3-karbo.xamid
Eine Menge von 131,5 g 7-(rn-£'luorophenyl)pyrazolo[[i ,5-aJ~ pyrimidin-3-karbonitril (hergestellt nach US-PS 4 236 005) wurde durch Rühren bei Zimmertemperatur für die Dauer von 18 Stunden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Dann wurde die Lösung sorgfältig in Eiswasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und dann mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war, anschließend wurde zur Entfernung der überschüssigen Base mit Wasser gewaschen· Das kristalline Produkt wurde jm vacuo getrocknet und'ergab 136,3 g des gewünschten Produktes in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt 247° - 249° G.
7-(3-Fluorophenyl)-4»5-dihydropyrazolo[j , 5-a,jpyrimidin-3-
karboxamid
Eine Menge von 136,3 g 7-(3-Fluorophenyl)pyrazolo JI ,5-aJ-pyrimidin-3-karboxamid (wie im Beispiel 5 hergestellt) in einem liter Eisessig wurde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden unter Stickstoff portionsweise 83,6 g Natriumzyanoborohydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt, dann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtern aufgefangen und mit gesättigtem Natriumbikarbonat verrieben, bis ein pH-Wert von 7-8 erreicht war. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 63,Og des Produktes in Form von kremfarbenen Kristallen ergab, Schmelzpunkt 122° - 125° C
4»5-D:üiydro-8-phenyl-5-thio:so-3H,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaace-
naphthylen-3-on
'
Ein· Gemisch, aus 7,6 g 4,5-Dihydro-7-phenylpyrazolo[i,5-a,]~ pyr.imidin-3-karbo.xamid (wie im Beispiel 3 hergestellt) in 304 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und auf -78° G (Trockeneis, Azeton) unter Stickstoff gekühlt, und es wurden 2,17 g latriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30.min bei -78° C gerührt, anschließend wurden 4,84 g 1,1'-Thiokarbonyldiimidazol in einer Portion zugesetzt. Die Temperatur wurde 2 Stunden lang bei -78° C gehalten, anschließend konnte eine langsame Erwärmung auf Zimmertemperatur erfolgen, wobei das Rühren weitere 48 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser abgeschreckt und mit 5 feiger, wässriger Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 6-7 neutralisiert. Es bildete sich ein kristalliner, fester Stoff, der durch Filtern aufgefangen, mit Ether verrieben, gefiltert und getrocknet wurde und 3,2 g des gewünschten Produktes in Form von weißen Kristallen ergab, Schmelzpunkt 289° - 291° C
4,5-Dihydro-5-thioxo-8- [_3-(trif luoromethyl)phenyl] -3H,6H-
1«4<5a<8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
Einer gerührten Lösung von 1,00 g an 4,5-Dihydro-7-D-(trif luoromethyl) phenyl] pyrazolo 1,5-a pyrimidin-3-karboxamid (wie im Beispiel 4 hergestellt) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78° C gekühlt wurde (Trockeneis-Azeton), wurden 286 mg eines 60 %igen Natriumhydrids (Dis-
persion in Mineralöl) zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wurde 30 min bei -78° C gerührt, dann wurden 637 mg 1,1f-Thiokarbonyldiimidazol zugesetzt. Das Gemisch konnte sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 36 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde mit Wasser abgesehreckt, mit einer 5 %igen, wässrigen Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo ergab 934 mg des gewünschten Produktes in Form eines gelben, festen Stoffes, Schmelzpunkt 251° - 258° C (Zersetzung).
5-(Methylthio)-8-L3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,-8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
liner Lösung von 100 mg 4,5 Dihydro-5-thbxo-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen~3-on (Beispiel 8) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0° C, wurden 13 mg Natriumhydrid (60 folge Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wurde 15 min bei 0° C gerührt, dann wurde ein Überschuß an Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, dann wurde es drei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung des Extrakts in vacuo ergab 47 mg des Produktes in Form eines gelben, festen Stoffs, Schmelzpunkt 234° - 237° C (Zersetzung).
Beispiel 10 8-(3-Fluorophenyl)-4,5-dihydro-5~thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-
tetraazaacenaphthylen-3-on
Bin Gemisch aus 63,0 g 7-(3-Fluorophenyl)-4,5-dihydropyra-
2 8 3.Ä 2
zolojjl ,5-a, pyrimidin-3-karboxamid (Beispiel 6) und 2,5 1 trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und in einem Trokkeneis-Azetonbad auf -78° C gekühlt, dann wurden 18,0 g Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -78° C gerührt, dann wurden 40,0 g 1,1'-Thiokarbonyldiimidazol zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden bei -78° C gerührt. Das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 48 Stunden gerührt, anschließend wurde die Reaktion mit 2,5 1 Wasser abgeschreckt, mit 5 %iger, wässriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der sich bildende kristalline, feste Stoff wurde aufgefangen, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 54» 6 g des gewünschten Produktes in Porn von kremfarbigen Kristallen, Schmelzpunkt 298° - 300° C.
N-[3-Oxo-8-t3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-5-yl^benzatnid
Einer gerührten Lösung von 3»08 g 4,5-Dihydro-7-[ß-(trifluoromethyl)phenyl] pyrazolo JJ, 5-a_}pyr.imidin-3-karboxamid (Beispiel 4) in 30 ml trockenem Azeton wurden unter Stickstoff 1,5 ml Benzoylisothiozyanat in 5 ml trockenem Azeton zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden erhitzt, dann wurden weitere 4,5 ml Benzoylisothiozyanat zu- ' gesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der feste Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtern aufgefangen und mit Ether gewaschen, was 600 mg 4- [(Benzoylamino)thioxomethylj-4,5-dihydro-7-(3-(trifluoromethyl)phenyl^pyrazolo[i, 5-£3pyrim:i-d^rL~3-karboxamid> Schmelz-
2 O 3 iS 2
ρunkt 210° - 212° C, ergab. Einer gerührten Mischung von 1,5 g des oben genannten Produktes (wie oben hergestellt), 30 ml N,N-Dimethylformamid und 2,0 ml 1N Natriumhydroxid wurden unter Rühren 4,0 ml Methyljodid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann wurden weitere 1,0 ml 11 Natriumhydroxid und 2,0 ml Methyljodid zugesetzt und weiter gerührt. Nach einer Stunde wurde der Zusatz von 1,0 ml Natriumhydroxid und 2,0 ml Methyljodid wiederholt und eine weitere Stunde nach diesem Zusatz gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gemischt, und der feste Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Y/asser gewaschen und in. vacjoo getrocknet, was 1,4 g 3-C-A-minokarbonyl)-N-benzoyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl] pyrazole [1,5-aJpy:rimid±n-4( 5H) -karboximidothioinsäuremethylester, Schmelzpunkt 172° - 175° C, ergab.
Einem Gemisch von 1,66 g der vorstehenden Verbindung (wie oben hergestellt) in 30 ml p_-Dioxan wurden .30 ml 7N Natriumhydroxid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rücklauf zwei Stunden lang erhitzt. Die beiden Gemischschichten wurden gekühlt, anschließend mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7»0 neutralisiert. Der sich bildende feste Stoff wurde durch· Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rekristallisation aus Azetonitril ergab 510 mg N- £3-0x0-8- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4i5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 235° - 239° C.
TD"(Aminokarbonyl)-7-J 3-(trifluoromethyl)phenylj pyrazolo-Ci,5-a pyrimidin-4(5H)-yli-thioxomethylkarbaminsäure, -ethylester . .
16 2 83
Einer gerülirten-Lösung von 3,0 g 4,5-Dihydro-7[.3-(trifluoromethyl) phenyl] pyrazolo Π , 5-a] pyrimidin-3-karboxamid ( wie im Beispiel 4 hergestellt) in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78 C, wurden 584 mg Natriumhydrid (60 %xge Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei -78° C gerührt, gefolgt vom Zusatz von 2,55 g Ethoxykarbonyliso- thiozyanat. Das Gemisch wurde 2 Stunden "bei -78° G gerührt, dann konnte es sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend wurde es mit Wasser abgeschreckt und mit Sther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 5 /£iger Chlorwasserstoff säure .aeutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurde in vacuo verdampft und ergaben das in der Überschrift des Beispiels genannte Produkt in Form eines gelben, festen Stoffs.
Beispiel 13 , [3-0x0-8 k-(trifluoromethyl)phenyl3-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra- agaacenaphthylen-5-ylJkarbaminsäure f _-ethylester
Einer gerührten Lösung von 300 mg ["[3-(Aminokarbonyl)-7-[3-(trifluorome thyl)phenyllpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-4(5H)-yljthioxomethyljkarbaminsäureethylester (Beispiel 12) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, in einem Eisbad bei 0 C gekühlt, wurden 30 mg Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde das Gemisch weitere 30 min bei 0° C gerührt, anschließend wurden 1,0 ml Meth.yl30d.id zugesetzt, und das Reaktionsgemisch konnte sich unter Rühren über zwei Stunden auf. Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und in Wasser verdünnt.
2 3^24
Die wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden kombiniert und in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab das gewünschte Produkt in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 219° - 220° C.
5-(2-Methylpropyl)-8-[3-(trifluoromethyl)phenylj-3H,6H-
1«4«5a,8a-Tetraazaacenaphthylen~3~on
Einer Lösung von 500 mg 4,5-Dihydro-5-thioxo-8- i3~(trifluoromethyl) phenylj-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (wie im Beispiel 8 hergestellt) in 10,0 ml N,N-Dimethy!formamid wurden 1,5 ml 1N Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Bisbad auf 0° C gekühlt, dann wurden dem Gemisch tropfenweise 0,5 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0° C gerührt, dann wurden 1,0 ml Isobutylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, anschließend wurde es 2 Stunden gerührt. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und mit Wasser gewaschen, anschließend erfolgte ein Waschen mit Ether und man erhielt 223 mg des Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 266° - 268° C. Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14 und durch Reaktion von 4»5-Dihydro-5-thioxo-8-[ß-(trifluoromethyl)phenyl ]-3H,6H-1,4,5a,-8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem entsprechenden aliphatischen primären oder zyklischen sekundären Amin wurden die Produkte der Beispiele 15-27 gewonnen, die in der Tabelle III aufgeführt sind.
Tabelle III Bsp. Atnin
Produkt
Schmelzp., 0C
15 Pyrrolidin
16 Isopropylatnin
17 Aminoazetaldehyddimethyl- azetal
18 sec-Butylarain
19 Piperidin
257 - 260 (Zersetzg.)
5-(1-Pyrrolidinyl)-8-L3-(tri- 255 fluoromethyl)phenyl]-3H,6H-(Zersetzg.) 1,4,5a,8a- tetraazaaeenapththylen-3-on
5-£(1-Methylethyl)amino]-8-L3-(trif luoromethyl) phenyl] 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-|l(2,2-D.imethoxyethyl)amino]-'220 8- Γ3-( tr if luoromethyl) phenyl]- (Zersetzung)
245 - 247,5 (Zersetzg.)
20 N-(2-AminoethyDmorpholin
21 2-Amino-1-phenylethanol
32 j 6H-1,4·., 5a, 8a naphthylen-3-on
5-[(1-Methylpropyl)amino]-8-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaac enap^bhylen-3-on
5-(1-Piperidinyl)-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5- f (2-(4-Morpholinyl) ethyl] amino] -8-[,3- (tr if luoromethyl) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8atetraäzaacenaphthylen-3-on
259 - 261 (Zersetzg.)
241 - 243 (Zersetzg.)
266 - 267 (Zersetzg.)
5-U 2-Hydroxy-2-phenyl-
ethyl) amino] -8-[j3- (trif luo-
romethyl)phenyl]-3H,6H-
1,4,5a,8a-tetraazaac enaphthylen-3-on
·") O 'ί ' I Q J ϋ
Tabelle III, fortgesetzt Bsp. Atnin Produkt
Schmelzp., 0C
22 n-Butylamin 23 Ethanolamin 24 Methylamin
25 Me thyIbenzylamin
26 Morpholin 27 Diethylamin
5-(Butylamino)-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl j-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5- [[(2-Hydrosyethyl) amino] 8-[3-(trifluoromethyl)phenyl] -3H»6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-(Methylamine)-8- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaph~ thylen-3-on
5_ ]^i(2-Methy!phenyl)metiyl] aminoJ-8-C 3-(trifluoromethyl) phenyl] -3H, 6H-1,4,5a, 8atetraazaacenaphthylen-3-on
5_(4-Morpholinyl)-8- 3-(trifluoromethyl)phenyl -3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-Sthylamino-8-[3-(trifluoro- 271 methyl)phenylJ-3H,6H-1,4,5a,-(Zersetzg.) 8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
257U - 259 (Zersetzg.)
247,5 - 249 (Zersetzg.)
288 - 29O (Zersetzg.)
277 - 280 (Zersetzg.)
240 - 243 (Zersetzg.)
2 3 3 ö 2
5-[(Phenylmethyl) amino]-8-L3-(trif laoromethyl) phenyl]-3H, 6H-
1, 4«5a<,8a-
i
tetraazaa c ena ph thylen-3-on
Sine. Menge von 200 g 5-(Methylthio)-8-[3-{trifluoromethyl) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaphthylen-3-on (wie im Beispiel 9 hergestellt) wurde in 10,0 ml Benzylamin zur Suspension gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und gefiltert. Der feste Stoff auf dem Filter wurde mit Ether gewaschen und mit Luft getrocknet und ergab 189 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 220° - 224°C
5-Amino-8- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-3g6H-1,4,5a,8a-tetra-
azaac enaphthylen-3-on
;
'
Einer gerührten Lösung von 556 mg 4,5-Dihydro-7-[ß-(trifluoromethyl) phenyl]pyrazoloL.1,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (wie im Beispiel 4 hergestellt) in 25 ml trockenem tetrahydrofuran, das unter Stickstoff gehalten und auf -78° C gekühlt (Trockeneis, Azeton) wurde, wurden in einer Portion 159 mg liatriumhydrid (60 folge Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei -78° C 30 min gerührt worden ist, wurden 191 mg Zyanogenbromid in einer Portion zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde über 4 Stunden bei -78° C gehalten, dann konnte sich das Gemisch über 16 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit V/asser verdünnt, und der sich abscheidende feste Stoff wurde aufgefangen und mit Wasser und Ether gewaschen, was das Produkt in Form eines braunen, festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt 287° - 289° C (Zersetzung).
2,2,2-Trifluoro-N-[3-0xo-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl·!- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl4azetamid
Eine Menge von'750 mg 5-Amino-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (wie im Beispiel 29 hergestellt) wurde in 20,0 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zur Suspension gebracht, und dieses Gemisch wurde unter Rücklauf 24 Stunden erhitz. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der abgetrennte niederschlag wurde mit Ether und Chloroform gewaschen. Das PiItrat wurde mit Ether und Chloroform extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbikarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft und ergab 627 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 184° - 185° C.
2-Chlor0-H-[3-0x0-8- [3-(trifluoromethyl)phenyl]3H,6H-
1,4»5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]azetamid
Eine Menge von 500 mg 5-Amino-S- [3-(trifluoromethyl)phenylj— 3H,6H-1 ^,SajSa-tetraazaacenaphthylen^-on (wie im Beispiel 29 hergestellt) wurde in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zur Suspension gebracht und gerührt, dann wurden 1 Äquivalent (0,322 g) an [i,8-bis(D.imethylamino)naphthalen-li,H,Ni ,N'-tetramethyl-1,8-naphthalendiamin| (Proton Sponge^), gefolgt von 1,1 Äquivalenten (0,187 g) Chloroazetylchlorid, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rücklauf 16~Stunden lang erhitzt, dann konnte es sich auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde in 200 ml ¥/asser gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen,
-2.83*2
was 423 mg des gewünschten Produktes in Form eines braunen, festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt 189° - 192° C (Zersetzung)·
(3-0x0-8- [3- (tr if luoromethyl) ph enyl] -3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl}karbaminsäure-2,2,2-trichloroethylester ; . ·
Eine Menge von 500 mg 5-Amino-8-£3~( trif luoromethyl) phenylj-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (wie im Beispiel 29 hergestellt) wurde in 25,0 ml trockenem Tetrahydrofuran zur Suspension gebracht und gerührt, dann wurden 320 mg an [1,8-bis(Dimethylamino)naphthalen-I,H,NT ,!['-tetramethyl-1,8-naphthalendiatninJ (Proton Sponge=^) zugesetzt, gefolgt von 0,207 ml · 2,2,2-Trichloroethy!chloroformat. Dieses Gemisch wurde 16 Stunden unter Rücklauf erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eingeißen in 200 ml Wasser abgeschreckt, und der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, was 419 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt 225° - 226° C.
4-Methoxy-l-[3-0x0-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-
1
*
4,5a ^a-tetraazaacenaphthylen-fj-yll benzamid
Eine Menge von 200 mg 5-A.mino-8-[3-(trifluoromethyl^phe- ^ylJ-3H,6H-1^,SajSa-tetraazaacenaphthylen-S-on (wie im Beispiel 29 hergestellt) wurde in 3 ml Pyridin zur Suspen-SBn gebracht, dann wurden 0,2 ml p-Methoxybenzoylchlorid in einer Portion zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion
2 83524
wurde in 100 ml Wasser abgeschreckt, und der sich bildende feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und mit Ether gewaschen, was 164 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffes ergab, Schmelzpunkt 271° bis 273° C.
Unter Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 33 und durch Reaktion von 5-Amino-8-[3~(trifluoromethyl)phenylj-3H,6H-1,4,5a»8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem entsprechenden Säurechlorid vmrden die Beispiele 34 - 42 ausgeführt, welche die in der Tabelle IV gegebenen Produkte erbringen.
Bsp. Säurechlorid Produkt
34 3-Trifluoromethylbenzoylchlorid
35 p-Toluoylchlorid
36 2-Azetoxybenzoylchlorid
37 Phenoxyazety!chlorid
W-[3-0x0-8- L3-(trifluoromethyl) phenyl]-3H,6H-1,4,-5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl1«3-(trifluoromethyl)-benzamid
4-Methyl-E-[3-0x0-8- [3-(trifluoromethyl) phenyl ]-3H, 6H-1 ^,SajSa-tetraazaacenaphthylen-5-yljbenzamid
2-(Azetyloxy)-K~ }~3-oxo-8-[_3-(trifluoromethyl) phenyl] 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl^benzamid
N- [3-0x0-8- [3-(trif luoromethyl)phenylj-3H,6H-1,4,-SajSa-tetraazaacenaphthylen-5-ylJ 2-phenojcyazetamid
Schmelzp·,
204 - 205
278 - 280 232 - 236 180 - 182
Tabelle IV-, fortgesetzt Bsp.: Säurechlorid Produkt
Schmelzp·,
| 38 | 3,5-Dimeth- |
| oxybenzoyl- | |
| chlorid | |
| 39 | 3-Nitro- |
| benzoyl | |
| chlorid | |
| 40 | 4~3rοmo |
| fa enzoyl- | |
| chlorid | |
| 41 | 3,4-Dichloro |
| benzoyl | |
| chlorid | |
| 42 | 4-Fluoro- |
| phenylbenzo- | |
| ylchlorid |
269 - 274 (Zersetzg.)
256 - 260
3,5-Methoxy-N-[3-oxo-8-j>- 270 (trif luor omethyl) phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace- naphthylen-5-yl3benzamid
3-Mtro-H-[ß-oxo-8-(3-(tri- 235 fluoromethyl)phenyl]-3H,6H~
thylen-5-ylJbenzamid
4-Bromo-I-[3-pxo-8- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H,6H-1,4»5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-ylJbenzamid
3,4-Dichloro-H_[3-oxo-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yl]benzamid
4-Fluoro-H-[3-oxo-8-[3-(tri- 267 f luöromethyl) phenyl]-3H, 6H-1,4»5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-yljbenzamid
5- [ C( 4-Chlorophenyl) methyl^ amino]-8-1,3- (trif luor omethyl) -
phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
Eine Menge von 400 mg 5-(Methylthio)-8- [ß-(trifluöromethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (wie im
35- '2 8-30
Beispiel 9 hergestellt) in 25,0 ml 4-Chlorobenzylamin wurde über 36° Stunden auf 70° C erhitzt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und ergab das Produkt aus der Beispielüberschrift in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 281° - 282° G.
Beispiel 44 ' ·.
5-[(2-Methylpropyl)amino]-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-
azaacenaphthylen-3-.Qn·
Einer Lösung von 500 mg 4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thio.xo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazacenaphthylen-3-on (wie im Beispiel 7 hergestellt) in 10,0 ml ^,^-Dimethylformamid wurden 1,8 ml 1N Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in', einem Eisbad auf 0° C gekühlt, anschließend wurden dem Gemisch tropfenweise 0,6 ml 30 ^iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 min bei 0° G gerührt, dann wurde 1,0 ml Isobutylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde anschließend 2 Stunden gerührt. Der feste Stoff wurde aufgefangen und mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und ergab 253 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 265° - 268° G (Zersetzung).
Nach dem Verfahren aus Beispiel 44 wurden durch Reaktion von 4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thiozo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit dem entsprechenden aliphatischen primären oder zyklischen sekundären Amin die Produkte der Beispiele 45 - 51 gewonnen, die in der Tabelle Y aufgeführt sind.
Bsp. Amin
Produkt
lchmelzp.,
o.
45 Aminoazetaldehyddi- methylazetal
46 n-Butylamin
47 Ammoniak/ Methanol
48 70 % Ethylamin/Wasser
49 Isopropyl-
amin
50 Ethanolamin
51 40 % Methylamin/Wasser
5- [(2,2-Dimethoxyethyl)-amino]-8-phenyl-3H,6H-1j4,5a,8a-tetraaaaacenaphthylen-3-on
5-(Butylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaac enaphthylen-3-on
5-Amino-8-pheny1-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-CEthylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5- ^(Methylethyl) amino] -8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-3-on
5- [(2-Hydro.xyethyl) amino] 8-phenyl-3H,6H-1,4,5a, 8atetraazaacenyphthylen-3-on
5-(Methylamino)-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
223
268 - 271 (Zersetzg.)
291 - 294 (Zersetzg.)
290 - 291 (Zersetzg.)
278 - 279,5
177 - 178 (Zersetzg.)
265 - 268 (Zersetzung)
2 33ο 2
3?
Einer Lösung von 3,00 g 8-(3-I1IuOrOPhenyl)-4»5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 10) in 60,0 ml N,![-Dimethylformamid wurden 10 ml 1IJ Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch Yiurde in einem Bisbad auf 0 C gekühlt, dann wurden dem Gemisch tropfenweise 3,40 ml 30 %iges Wasserstoffperodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0° C gerührt, dann wurden 6,0 ml Isobutylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, anschließend wurde es zwei Stunden lang gerührt. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und ergab 1,24 g des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 256° - 259° G.
Nach dem Verfahren von Beispiel 52 und durch Reaktion von 8- (3-JJ1luorophenyl) -4,5-dihydro-5-thioxo-3H, 6H-1,4,5a, 8atetraazaacenaphthylen-3-on mit dem entsprechenden aliphatischen primären oder zyklischen sekundären AmIn. wurden die Produkte der Beispiele 53 "bis 57 gewonnen, die in der Tabelle VI aufgeführt sind. .
Tabelle VI Bsp. Amin
Produkt
Sehmelzp.,
53 n-Butylamin
amin
5-(Butylamino)-8-(3-fluoro- 255 - 257 phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
8-(3-Fluorophenyl)-5-[(1- 2βΟ- 2β3 methylpropyl)aminoj-3H,6H-Ί,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
5-(Ethylamino)-8-(3-fluoro- 285 - 287 pheny1)-3HjOH-I,4,5a,8a-te-•fcraazaacenaph.thylen-3-on
5-[(2,2-Dimethoxyethyl)ami- 204 - 208 noJ-8-(3-fluorophenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphtliylen-3-on
8-(3-Pluorophenyl)-5-[(1-me- 262 - 264 tnylethyl)arainoj-3H,6H-1,4,- 5a,Sa-tetraazaacenaphthylen-3-on
8-(3-I1Iu-OrOPhenyl) -5- [,[3- (IH-imidazol-1 -yl) propylj amino j-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
55 70 %iges, v/äs sr ige s Ξ thy la min
56 Aminoazetaldehyddimethylazetal
57 Isopropylamin
iiner gerührten Lösung von 10,0 g 8-(3-Fluorophenyl)-4,5-dihydro-5-thiojco-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on in 300 ml'Η,Ν-Dimentylformainid wurden 18,75 ml 2Έ Hatriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in
einem Eisbad 30 min lang bei 0 C gekühlt, dann wurden 6,25 Milliliter 30 %iges Wasserstoffperoxid dem Gemisch tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde für die Dauer von einer Stunde und 30 min bei 0° G gerührt, dann wurden in einer Portion 12,5 ml N-(3-Aminopropyl)imidazol zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über 32 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde gefiltert, um den festen Stoff zu entfernen, der mit Wasser gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschung wurden in vacuo verdampft und ergaben einen gelben, festen Stoff. Der feste Stoff wurde in 250 ml Chloroform aufgelöst, dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt, um einen Niederschlag zu erzielen. Die Schichten wurden getrennt, und der Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, was einen weißen, festen Stoff ergab. Der feste Stoff wurde aus Dimethylsulfoxid rekristallisiert und in vacuo bei 60 C getrocknet, was 1,1 g des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffes ergab, Schmelzpunkt 256° - 258° C.
5-Ct3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino] -8-phenyl-3H,6H-
1,4,5a ,ea-tetraazaacenaphthylen-3-on
Einer gerührten Lysung von 5,0 g .4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 7) in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3\37 ml Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad 30 min auf 0° C gekühlt, dann wurden tropfenweise 3,125 ml 30 i&iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Nachdem das Gemisch weitere 30 min bei 0 C gerührt worden war, wurden 6,25 ml N-(3-Aminopropyl)imidazol in einer.Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich über eine Zeitspanne von 24 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das
uo
Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde mit 250 ml Chloroform gemischt, und das Gemisch wurde.in einen Scheidetrichter gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, was ein gelbes öl ergab. Dieses Öl wurde mit Ether verrieben, um einen festen, weißen Stoff auszufällen. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen, aus Dimethylsulfaid:Ether im Verhältnis von 2 : 1 rekristallisiert und in vacuo bei 70° C getrocknet, was 500 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt 238° - 240° C.
Beispiel 60 ' 5-Amino-8-(3-fluorophenyl)-3H,6H-1,4,5a_,8a-tetraazaaeenaphthylen-3-on ; ' ;
Einer gerührten Suspension von 5,0 g 7-(3-Fluorophenyl)-4,5-dihydropyrazolo 1,5-a_ pyrimidin-3-karbozamid (Beispiel 6) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78° C gekühlt wurde (Trockeneis, Azeton), wurden 1,70 g iiatriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -78° C gerührt, dann wurden 2,05 g Zyanogenbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde, weitere 2 Stunden bei -78 C gerührt, anschließlich langsam über 16 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und ergab 376 mg des gewünschten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffs-
ν} 3 6 2
H-[3-0x0-8-[3-(trifluoromethyl)phenyl] -3H.6H-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-5-yl] -4-(phenylmethyl)-1-piperazinazetamid
Bine Menge von 1,000 g 2-Chloro-I- [3-02:0-8-j3-(trifluoromethyl)phenyl] -3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-5-ylJ-azetamid (auf die im Beispiel 3I beschriebene Weise hergestellt) wurde in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst, dann wurden dem Gemisch 430 mg 1-Benzylpiperazin in einer Portion zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wurde unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 1N Natriumhydroxid basis gestellt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der feste Stoff nach herkömmlichen Methoden gereinigt, was 426 mg des gewünschten Produktes in Form eines braunen, festen Stoffs ergab.
7~Methyl-5-[(1-methylethyl)amino]-8-£3-(trifluoromethyl)-phenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-bn
lach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergaben 27,6 g 6-Methy1-7-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrazolo-[1,5-a_]-pyrimidin-3-karbonitril (offengelegt in US-PS 4 178 449) 18,7 g 6-Methyl-7-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-pyrazolo [i ,5-.a l-pyrimidin-3-karboxamid, Schmelzpunkt 237° bis 239° G.
Dieses Produkt (18,7 g) wurde in 200 ml Eisessig durch einstündiges Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad aufgelöst, dann wurden dem Reaktionsgemisch portionsweise unter
Stickstoff 3,67 g Natriumzyanoborohydrid zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden und 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend in vacuo verdampft, was ein Öl ergab. Das öl wurde mit-gesättigter Natriumbikarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 verrieben. Der sich bildende Niederschlag wurde 'durch Filtern aufgefangen, mit. Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in 200 ml Ethylazetat durch Erhitzen auf einem Dampfbad aufgelöst, dann wurde bis zur Bildung von Kristallen Hexan zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtern aufgefangen und ergaben 22,0 g 4»5-Dihydro-6-methyl-7-[3-(tri- ' fluoromethyl)phenyljpyrazolo[i,5-£]pyrimidin-3-karboxamid in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 200° - 202° C.
Einer gerührten Suspension von 5,0 g dieser Dihydroverbindung in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78° C gekühlt wurde (Trockeneis, Azeton), wurden 1,43 g Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -78° C gerührt, dann wurden 3,185 g 1,1'-Thiokarbonyldiimidazol in einer Portion zugesetzt. Die.gerührte Lösung wurde 2 Stunden bei -78° C gehalten, dann konnte sich das Reaktionsgemisch über 24 Stunden langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser abgeschreckt und mit 5 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Beim Stehenlassen bildeten sich Kristalle, die aufgefangen und mit Ether gewaschen wurden und 4,0 g 4,5-Dihydro-7-methyl-5-thioxo-8-[>(trifluoromethyl)phenyl] -3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaphthylen-3-on in Form von weißen Kristallen ergaben, Schmelzpunkt 269° - 271° C3
Einer gerührten Lösung von 2,5 g dieses Produktes in 150 ml
Λ Λ <Λ .' A
j/3 · * - (- ^ :J *· ^
Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 7,5 ml 1N Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad 30 min auf 0° G gekühlt, dann wurden tropfenweise 2,5 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt, und das Gemisch wurde.eine Stunde bei 0° C gerührt. Dann wurden 5,0 ml Isopropylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch konnte sich über 72 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen· Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wa sser und anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet, was 600 mg des in der Überschrift des Beispiels genannten Produktes in Form von weißen Kristallen ergab, Schmelzpunkt 284° - 286° C.
8-(4-Chlorophenyl)-7-methy 1-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-
1 i >4».5a«8a-tetraazaacenapihthylen~3--on
Ein Gemisch aus 50,0 g p_-Chloropropiophenon und 200 ml N,N-Dimethylfortnamiddimethylazetal wurde 28 Stunden gerührt und unter Rücklauf erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft und ergab ein gelbes Öl. Anschließend wurde das Öl einer Kugelrohr-Destillation unterzogen. Das bei der Destillation zurückbleibende Öl wurde aufgefangen und mit Hexan verrieben, was Kristalle ergab. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab 21,5 g 4J-Chloro-3-dimethylamino-2-methylakrylophenon in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt 45° - 47° C.
Ein Gemisch aus 21,5 g dieser Verbindung, 10,368 g 3-Aminopyrazol-4-karbonitril und 250 ml Eisessig wurde unter Rücklauf 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde _χη vacuo bis zur Trockenheit verdampft und ergab braune Kristalle. Der feste Stoff wurde mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung verrie-
i u -j w i -#
ben, um einen pH-Wert von 7-8 zu erreichen, dann wurde das Gemisch gefiltert. Der feste Stoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 25,2 g 7-(4-Chlorophenyl)-6-methylpyrazolo£i,5-ajpyrimidin-3-karbonitril-in Form von hellbraunen Kristallen, Schmelzpunkt 154° - 157° C. Ein Gemisch aus 18,8 g diester Verbindung und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt· Dann wurde die Lösung unter Rühren sorgfältig in Eis gegossen. Der sich bildende feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen, anschließend mit 1N Natriumhydroxid neutralisiert, gefiltert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden aufgefangen und getrocknet, was 18,7 g 7-(4-Chlorophenyl)-β-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbozamid ergab.
Eine Menge von 17,7 g dieses Produktes wurde in 200 ml Eisessig durch einstündiges Rühren unter Stickstoff' in einem Eisbad aufgelöst, dann wurden dem Reaktionsgemisch 3»88 g Natriumzyanoborohydrid portionsweise unter Stickstoff zugesetzt. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend in vacuo verdampft, was ein Öl ergab. Das 01 wurde mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung verrieben, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde aus absolutem Ethanol rekristallisiert und ergab 12,6 g 7-(4-Chlorophenyl)-4»5-dihydro-6-methylpyrazoloi=1,5-alpyrimidin-3-karboxamid in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 210° - 212° C. .
Einer gerührten Suspension von 5,0 g dieser Dihydroverbindung in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78° C gekühlt wurde (Trockeneis, Azeton), wurden 1,43 g.Natrium-
hydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 C 30 min gerührt, dann wurden 3,185 g 1,1'-Ihiokarbonyldiimidazol in einer Portion zugesetzt. Die gerührte Lösung wurde 2 Stunden "bei -78° G gehalten, dann konnte sich das Reaktionsgemisch über 24 Stunden langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit 500 ml V/asser abgeschreckt und mit 5 %iger wässrige Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Beim Stehenlassen bildeten sich Kristalle, die mit Ether verrieben und gefiltert wurden. Dann wurden die Kristalle einer Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 zugesetzt, das Gemisch wurde erhitzt, gekühlt und gefiltert und ergab 4,2 g 8-(4-Chlorophenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenapl±hylen-3~on in Form von kremfarbenen Kristallen, Schmelzpunkt 283 "bis 285° C
Einer gerührten Lösung von 4,0 g dieser Verbindung in 100 :-.Milliliter Η,ϊΤ-Dimethylformamid wurden 7,5 tnl IN-Katriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Sisba.d auf 0° C gekühlt, dann wurden 2,5 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugesetzt, und das"Gemisch wurde bei 0° C eine Stunde lang gerührt. Anschließend wurden in einer Portion 5 ml Isobutylamin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch konnte sich über 48 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wurde JLn vacuo verdampft und ergab einen, hellgelben festen Stoff«, Der feste Stoff wurde mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet, was 2,6 g eines weißen festen Stoffs ergab, Der feste Stoff wurde in 200 ml Isopropylalkohol durch Erwärmen aufgelöst, anschließend unter Kratzen abgekühlt, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wurde durch Filtern
lib 2 8 3
aufgefangen und ergab 1,4 g des in der Überschrift des Beispiels genannten Produktes in Form eines weißen, festen Stoffes, Schmelzpunkt 283° - 285° C
5-(Butylaminö)-2,7-dimethyl-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-
azaaoenaphthylen-3-on ; ;
Ein Gemisch aus 57,Og Propiophenon in 150 ml F,$[-Dimethylformamiddimethylazetal wurde 24 Stunden lang gerührt und unter Rücklauf erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel in vacuo verdampft, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde einer Kugelrohr-Destillation unterzogen und ergab 69,8 g 3-Dimethylamino-2-methylakrylophenon in Form eines gelben Öles, Siedepunkt 100° C (0,050 mm Hg).
Ein Gemisch aus 37,6 g dieser Verbindung und 24,3 g 5-Amino-3-methyl-4-pyrazolkarbonitril in 500 ml Eisessig wurde 48 Stunden lang gerührt und unter Rücklauf erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo verdampft und ergab einen braunen, festen Stoff. Der feste Stoff wurde mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert, gefiltert, mit ?/asser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde auf einem Dampfbad in 800 ml absolutem Ethanol erhitzt und gefiltert und ergab 11,2 g 2,6-Dimethyl-7-phenylpyrazolo 1,5-a, pyrimidin-3-karbonitril in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 208° - 210° C,
Ein Gemisch aus 22,8 g dieses Produktes (in der beschriebenen Weise hergestellt) und 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung sorgfältig in Eis gegossen und ergab
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einen Niederschlag. Das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde dann gefiltert, was einen gelblichen, festen Stoff ergab. Das Material wurde mit 1N Natriumhydroxid auf. einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in 900 ml absolutem Ethanol erhitzt, dann gefiltert und ergab 8,2 g 2,6-Dimehtyl-7-phenylpyrazolo 1,5-a. pyrimidin-3-karboxamid in Form eines weißen, festen Stoffs, Schmelzpunkt 252° - 2540- C. Das Filtrat wurde gekühlt und stehengelassen, wobei sich weitere 14,7 g ä.es Produktes kristallisierten, Schmelzpunkt 252° - 254° C.
Eine>Menge von 22,9 g dieses Produktes wurde in 300 ml Eisessig unter Rühren und unter Stickstoff in einem Eisbad aufgelöst, dann wurden dem Reaktionsgemisch portionsweise 13,51 g Natriumzyanoborohydrid zugesetzt; Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt, dann wurde die Lösung in vacuo verdampft, was ein Öl ergab. Das öl wurde mit gesättigter Natriurnbikarbonat lösung neutralisiert, was einen Niederschlag ergab. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen, ausgiebig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde durch Erwärmen in 6OOO ml absolutem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und gekratzt, um einen festen Stoff auszufällen. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und in vacuo getrocknet, was 13,6 g 4,5-Dihydro-2,6-dimethyl-7-phenylpyrazolo 1,5-a, pyrimidin-3-karboxamid in Form von weißen Kristallen ergab, Schmelzpunkt 208° - 210° C.
Einer gerührten Suspension von 13,6 g dieser Dihydroverbindung in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78 C ge-
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kühlt wurde (Trockeneis, Azeton) wurden 2,1 g Hatriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78° C 30 min gerührt, anschließend wurden-7,74 g 1,1'-Thiokarbonyldiimidazol in einer Portion zugesetzt. Die gerührte Lösung wurde 2 Stunden bei -78° C gehalten,dann konnte sich das Reaktionsgemisch über 24 Stunden auf- Zimmertemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit 500 ml Wasser abgeschreckt und mit 5 %-iger wässriger Choorwasserstoffsäure neutralisiert. Unter Rühren bildeten sich Kristalle, die durch Filtern aufgefangen wurden. Der feste Stoff wurde mit Ether verrieben, anschließend aufgefangen und ergab 9,7 g 4,5-Dihydro-2,7-dimethyl-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 255° - 257° C
Einer gerührten Lösung von 4,5 g dieser 3-on-Yerbindung in 200 ml N,N-Dimethy!formamid wurden 8,43 ml 11, Natriumhydroxid in einer Portion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Sisbad auf 0° C gekühlt, dann wurden 2,8 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxid tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde und 30 min bei 0° G gerührt. Anschließend wurden 5,62 ml n-Butylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch konnte sich über 48 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft und' ergab einen weißen, festen Stoff. Der feste Stoff wurde dann einer Sntspannungschromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol/98 % Chloroform als Lösungsmittelsystem unterzogen. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und in vacuo verdampft, was 400 mg des in der Überschrift des Beispiels genannten Verbindung in Form
2 330 2
eines weißen, festen Stoffs ergab, Schmelzpunkt >300° C.
7-(3-Methy lphenyl) pyrazolo [1,5-a_]pyrimidin-3-karbo.xamid
Ein Gemisch aus 7-(3-Methylphenyl)pyrazolq£i , 5-<a]pyrimidin-3-karbonitril (wie im Beispiel 7 von US-PS 4 236 005 hergestellt) und konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt· Dann wurde die Lösung unter Rühren sorgfältig in Eis gegossen, und das Gemisch wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid sorgfältig gerade basisch gestellt. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab 7-(3-Methylphenyl)pyrazolo fi ,5-aj pyrimidin-3-karboxamid. '
4,5-Dihydro-7-(3-tnethylphenyl)pyrazolo[i ,5-,a J-pyrimidin-3-
karboxamid
7-(3-Methylphenyl)pyrazolo[i,5-a]pyrimidin-3-karboxamin (wie im Beispiel 1 hergestellt) wird als Suspension in Eisessig (gekühlt in einem Eisbad) unter Stickstoff gerührt, anschließend wird dem Reaktionsgemisch in Portionen ein Überschuß an Natriumzyanoborohydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wird das Gemisch 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Diese Lösung wird bis zur Sokkenheit verdampft, dann wird Wasser zugesetzt, und der sich bildende weiße Niederschlag wird durch Filtern aufgefangen und mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbikarbonatlösung und abschließend mit Wasser gewäsehen. Der feste Stoff wird durch Filtern aufgefangen und getrocknet und ergibt
so
4,5-Dihydro-7-(3-methylphenyl)pyrazoloLi,5-aJpyrimidin-3-karboxamid. ·
Beispiel 67 " · 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3~methylphenyl)-3H,6H-1,4,5a, 8atetraazaacenaphthylen-3-on __
Einer gerührten Lösung von 1,00 g 4,5-Dihydro-7-(3-methylphenyl)pyrazolo|j ,S-Mpyrimidin-S-karboxamid (wie im Beispiel 4 hergestellt) in trockenem Tetrahydrofuran, die auf -78° C gekühlt wurde (Trockeneis, Azeton), wurde Natriumhydrid (60 /£ige Dispersion in Mineralöl) zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -78° C gerührt, dann werden Einheiten von 1,1'-Thiokarbonyldiimidazol zugesetzt. Das Gemisch kann sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und wird 36 Stunden gerührt. Dann wird das.Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt, mit 5 $ager wässriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo ergibt 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3-methylphenyl)-3H,6H-1,4j5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on.
8-(3-Methylphenyl)-5- [(2-methylpropyl)amino]-3Hj.6H.-1,4,5a,Sa-
tetraazaaoenaphthylen-3-on
Einer Lösung von 8-(3-Methy!phenyl)~4,5-dihydro-5-thioxo-3H>6_;-1 )4»5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (Beispiel 10) in N,W-DimethyIformamid wurde 1N Natriumhydroxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad auf 0° C gekühlt, dann wurde. . tropfenweise 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0° C gerührt.
Anschließend wurde Isobutylamin in einer Portion zugesetzt, und das Gemisch kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 2 Stunden lang gerührt. Das feste Produkt wurde durch Filtern aufgefangen, mit.Wasser und Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und ergab 8-(3-Methylphenyl)-5-[(2-methylpropyl)aminoJ-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen~3-on.
Beispiel 69 . ''
7-(3-Methoxyphenyl) pyrazole» [1,5-a.]py2"iniidin-3-karbo.xamid
Ein Gemisch aus 7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[i,5-^pyrimidin-3-karbonitril(nach US-PS 4 236 005 hergestellt) und konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, und die resultierende Lösung wurde dann unter Rühren in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet und ergab 7-(3-Methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxamin. - · '
4 f 5-Dih.yaro-.7- (3-methozyphenyl) pyrazole 1.1,5-aj-pyrimidin
7-(3-Methoxyphenyl)pyrazoleL1,5-aJ pyramidin-3-karboxamid (wie im Beispiel 2 hergestellt) wurde unter Stickstoff als eine Suspension in Eisessig (in einem Eisbad gekühlt) gerührt, und dann wurde dem Reaktionsgemisch in Portionen ein Überschuß an Natriumzyanoborohydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührts und dann wurde die Lösung in vacuo konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und anschließend in Dichloromethan aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbikarbonat-
3 4 2
lösung gewaschen, über anh.ydrisch.en Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft und ergab 4>5-Dihydro-7-(3-methoxyphenyl)pyrazolo[i,5-ajpyrimidin in Form eines festen Stoffes.
Beispiel 71 ·
4,5-Dihydro-8-(3-metho:xyphenyl)-5-^10X0-3^ ^
tetraagaacenaphthylen-3-on ^1.
Sin Gemisch aus 4}5-Dihydro-7-(3-methoxyphenyl)pyrazolo-[i ,5-siJpyi>imidin-3-kart)oxamid (wie im Beispiel 3 hergestellt) in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff gerührt und auf -78° C gekühlt (Trockeneis, .Azeton), und es wurden zwei Äquivalente Natriurnhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei -78° C gerührt, dann wurde ΐ,1'-Thiokarbonyldiimidazol in einer Portion zugesetzt. Die Temperatur wurde über zwei Stunden bei -78° C gehalten, dann konnte sich das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, während über 48 Stunden weiter gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit 5 %iger wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 6-7 neutralisiert. Es bildete sich ein kristalliner, fester Stoff, der durch Filtern aufgefangen, mit Ether verrieben, gefiltert und getrocknet wurde und 4,5-Dihydro-8-(3-methoxyphenyl)-5-thiojco-3H,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on ergab.
8-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylpropy.l)amino)-3H,6H-1,4,5a,-8a-tetraazaacenaphthylen-3_-on .._ __.__.
Wach der Methode aus Beispiel 68 wurde 8-(3-Methoxyphenyl)-
8 3 6
4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4i5ä,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on mit Isobutylamin reagiert, was 8-(3-Methoxyphenyl)-5- ^(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on ergab.
Claims (8)
- 2 83125 Y \Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von neuartigem 5-(Substituiertes Amino-)-8-(Phenyl- oder substituiertes Phenyl-)-3H,6H-1,4, 5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-one der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R„ jeweils einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkyl(C,-C .), Benzoyl, mono- oder disubstituiertem Benzoyl, worin die Substituenten Alkyl-(C.-C,), Alkoxy-(C.-Cg-), Azyloxy-(C_-C_-)gruppe, Nitrogruppe oder Trifluoromethyl sind, und Komponenten mit der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), oder (Ig), worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R eine Hydroxygruppe, 4-Morpholinyl, lH-Imidazol-1-yl, -CH Alkoxy-(C.-C.,) _, -Hydroxybenzyl, Phenyl oder mono-Oder disubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten Halogen oder Alkyl(C1-Cg) sind; R- und R_ zusammen mit dem zugeordneten Stickstoff 4-Morpholinyl oder eine Komponente sind mit der Formel -N (CH0) , worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R- Wasserstoff j Δ m . «joder AlkyKC.-Cg) ist; R4 Wasserstoff, Halogen, eine AIkOXy-(C1-C_)-gruppe, Alkyl (C1-C-) oder Trifluoromethyl ist und R5 Wasserstoff oder Alkyl (C1-C,) ist, dadurch gekennzeichnet, daß eineJ. οVerbindung der Formel (II), worin R„,R. und R_ wie oben definiert sind, bei Zimmertemperatur über eine ausreichende Zeitspanne mit einer starken Mineralsäure behandelt wird, anschließend jede überschüssige Säure neutralisiert wird, um eine Karboxamidverbindung zu erhalten mit der Formel (III), welche dann durch Rühren in Eisessig unter Stickstoff in einem Eisbad über eine ausreichende Zeitspanne, gefolgt von.einer ausreichenden Zeitspanne des Rührens bei Zimmertemperatur mit Natriumzyanoborohydrid reduziert wird, um eine 4,5-Dihydroverbindung zu ergeben mit der Formel (IV), die mit Natriumhydrid reagiert wird in einem trägern Lösungsmittel über eine wirksame Zeitdauer und bei einer wirksamen Temperatur, worauf 1,1-Thiokarbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch bei Kälte über eine wirksame Zeit und anschließend bei Zimmertemperatur gerührt wird, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel (V),J? Swelche in einem wassermischbaren Lösungsmittel aufgelöst wird, das mit IN Natriumhydroxid basisch gestellt, in einem Eisbad gekühlt und mit 30 %igern Wasserstoffperoxid durch den tropfenweisen Zusatz über eine v/irksame Zeitspanne und unter Rühren behandelt wird, gefolgt vom Zusatz eines Amins mit der Formel (VI), worin R1 und R„ wie oben definiert sind, worauf sich das Reaktionsgemisch unter Rühren über eine wirksame Zeitspanne auf Zimmertemperatur erwärmen kann, um das gewünschte Produkt auszufällen.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1,- dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2-Methylpropyl)-8-(_3-( trif luoromethyl )phenyl] 3H,6H-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaphthylen-3-on herstellt.
- 3. Verfahren nach 4nspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-8-£3-(trifluoromethyl)phenylj -3H,6H-1,4,-5a,Sa-tetraazaacenaphthylen-3-on herstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν-3-Οχο-β-[3-(trifluoromethyl)phenyl^-3H,6H-1,4,5a, 8a-: tetraazaacenaphthylen-S-yl-3-(trifluoromethyl)benzamid herstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dichloro-N-[3-oxo-8-£3-(trifluoromethyl)phenyl/ -3H,6H-1,4,5a,ea-tetraazaacenaphthylen-S-ylj benzamid
herstellt. - 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Ethylamino-8-£3-(trifluoromethyl)phenylJ-3H,6H-1,4,5a,Sa-tetraazaacenaphthylen-3-on herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man £"3-0x0-8-^3-(trif luoromethyl )phenyl^"-3H, 6H-1, 4, 5a, Sa-tetraazaacenaphthylen-5-yljkarbaminsäure-2,2,2-trichlorocthylester herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5- Γ2, 2-Dimethoxyethyl) amino] -8-[_3-tr if luoromethyl) phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on
herstellt.rl cj ^SR3 —r= νRcRi.Il C-CF3(Γα)0 Il -C-CH2-Cl (Ib)-C-O-CH2CH3(Ic)Il -C-OCH2CCI3(Id)-C-CH2-O(Ie)ZBl UVIlC-CH2-N N-C(if)— (CH2)n—R(ig)CN(E)COHN·[π)N ι—R•ΝR40 (Y)H
R1 — N-R2(TZE)SchemaEisessigIn-c-n -(5)NaH/THF -780CH I R1-N-R21N ΝαΟΗ/DMF '/.H2O2R1-N-R2+ H
R1- N-R2(2)SchemaCONH2ΝαΗ/THF CNBr \ "78 0Cwobei R2- gleich-C-OCH2-CCl3 O. ( 1α)Η— N-R OIl wobei R2 glefch-C —CF3(1b)Schema 3C-NH2(6) οN =C = S (11)•Ί I O L ϋ ·1
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