PT89766B - Processo para a preparacao de 5-(amino substituido)8-(fenil ou fenil substituido)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-onas - Google Patents
Processo para a preparacao de 5-(amino substituido)8-(fenil ou fenil substituido)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-onas Download PDFInfo
- Publication number
- PT89766B PT89766B PT89766A PT8976689A PT89766B PT 89766 B PT89766 B PT 89766B PT 89766 A PT89766 A PT 89766A PT 8976689 A PT8976689 A PT 8976689A PT 89766 B PT89766 B PT 89766B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- mixture
- trifluoromethyl
- stirred
- Prior art date
Links
- -1 AMINO Chemical group 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5-dimethyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical class C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 11
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADURZWBRKMHZSG-UHFFFAOYSA-M sodium;n,n-dimethylformamide;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CN(C)C=O ADURZWBRKMHZSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CN=CC=C1 BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKGRSIGRDJWLU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MJKGRSIGRDJWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRHJAMDQMQGKG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC=1NN=C(N)C=1C#N CRRHJAMDQMQGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VPXRLUGRICZVTI-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VPXRLUGRICZVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGYUJSYTDIYSS-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2NN=CC=2)=C1 VHGYUJSYTDIYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 101100063504 Mus musculus Dlx2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KZHAHJANVBGCOC-UHFFFAOYSA-N phenyl hypochlorite Chemical compound ClOC1=CC=CC=C1 KZHAHJANVBGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas 5-(amino substituido) -8-(fen i1 substituido)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-onas úteis para o tratamento de mamíferos de perturbações da função cognitiva e de outras perturbações do comportamento afins.
Estes compostos apresentam a fórmula:
AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 5-(AMIN0 SUBSTITU IDO)-8-(FEN IL
OU FENIL SUBSTITUIDO)-3H,6H-1,4,5a,8a-TETRA-AZA-ACENAFTILEN-3-0NAS '
em que R1 e R2 são cada um deles individualmente selecciona dos, por exemplo, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo(C^-C4) ou benzoilo; ou R1 e R2 (tomados em conjunto com ou seu azoto associado) são, por exemplo, 4-morfolini1 o;
Rg é hidrogénio ou a 1 q u ί I o (C .j - C θ); R4 é hidrogénio, halogénio, a 1coxi(C1-Cg), a 1qui1 o(C-Cg) ou trif1uorometi1 o; e Rg é hidrogénio ou alquilo(C1-Cg).
processo de preparação consiste, por exemplo, em se se tratar um composto de fórmula:
com um ácido mineral forte, seguido de neutralização do excesso de ácido, redução, reacção com hidreto de sódio, adição de 1,1'-tiocarboni1 di-imidazo1e, dissolução num solvente miscí vel com a água, tratamento com peróxido de hidrogénio e reac1 2 ção com uma amina da fórmula HN(R )(R ).
presente invento relaciona-se com novos compostos orgânicos e, mais particularmente, refere-se a novas 5-(amino-substituido)-8-(feni1 o ou fenilo substituído)-3H,6H,1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-onas que são úteis como agentes para o tratamento em mamíferos de perturbações da fusão cognitiva e de outras perturbações do comportamento afins:
Os novos compostos do presente invento podem ser representados pela fórmula estrutural que se segue:
em que R^ e R2 são cada um deles individualmente seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, a 1qui1(C1-C4) , benzoílo, benzoílo mono ou di-substituído em que os substituin tes são a 1qui 1 (C1-ϋθ ) , a 1coxi(C1-Cg ), aci1oxi(C2-Cy ) , halogénio, nitro ou trifluorometilo, e metades com as fórmulas:
ο ο
-C1 , -c-o-ch2ch3,
II
-C-CHg-N N-CH2 w
II
-c-och2cci3, ou -<CH2>n-R em que n é um número inteiro entre 1 e 3 e R é hidroxi, 4-mor foi ini lo, 1 H-imidazol - 1 - i 1 o -CH/a1coxi(C1-Cg)/2, cx.-hidroxibenzilo, fenilo ou fenilo mono ou di-substituído em que os substituintes são halogénio ou a 1qui 1(C1-Cg) ; R1 e R2 tomados em conjunto com o seu azoto associado são, 4-morfo 1ini1 o ou ou uma metade com a formula; em Que m ê um número inteiro de 2 a 6; ê hidrogénio ou alqui1(C1-Cg); é hidrogénio, halogénio, a 1qui1(C1-Cg) , a 1coxi(C1-C3) ou trifluorometilo; e Rg é hidrogénio ou a 1qui1(C-Cg ). Para os objecti vos deste invento, o halogénio pode ser fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Este invento também diz respeito a novas composições, de matéria contendo os novos compostos, atrãs definidos, 5-(amino-substituído)-8-(feni1 o ou fenilo subst i tuí do)-311,611,1 ,4,5a , 8a-tet razaacenaf t i 1 en-3-ona que são úteis como agentes para o tratamento em mamíferos de perturba ções da fusão cognitiva e de outras pertubações do comportamento afins e para a síntese química dos novos compostos aqui apresentados.
' Os novos compostos do presente in vento podem ser obtidos sob a forma de materiais cristalinos
-5brancos a castanhos tendo pontos de fusão e espectros de abso£ ção características. Em geral, são solúveis em solvente orgânicos tais como ácido trifluoro acético ou dimetil sulfóxido, etc., e são moderadamente solúveis em solventes tais como N,N-dimeti1formamida ou clorofórmio, etc., mas são geralmente insolúveis na água.
Os novos compostos 5-(amino-substituído)-8-(fenilo ou fenilo substituído)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona do presente invento podem ser preparados rápidamente tal como é indicado nos esquemas de reacção que se seguem.
-6V L— i^nirin—1 ι*' —
ESQUEMA 1
62) em que R1 , R£, Rg, R4 e Rg são tal como foram aqui anteriormente definidos.
De acordo com o esquema de reacção atrás referido (Esquema 1) um pirazolo/Ί,5-a/-pirimidina-3-carbonitrilo (8) apropriadamente substituído em 7, preparado tal como é descrito aqui e na Patente dos E.U.A. N5.4.236.005 é convertido no correspondente pirazolo/1 ,5-a7-pirimidina-3-carboxamida (7) substituída em 7 por reacção com um ácido mineral forte, tal como ácido sulfúrico seguindo-se reacção com água; qualquer excesso de ácido é então neutralizado. 0 composto 3-carboxamida (7) é então reagido com cianoborohidreto de sódio por agitação em ácido acético glacial sob azoto num banho de gelo durante aproximadamente uma hora, e em seguida â temperatura ambiente durante de 1-12 horas. 0 precipitado resultante é recolhido, lavado com água, dissolvido num solvente inerte tal como diclorometano ou acetonitrilo, etc, e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A separação e a evaporação da fase orgânica dá origem ao composto intermediário p i razol o/Ί , 5-a_7p i r imi d i na-3-carboxam i da (6) substituído em 7 por 4,5-dihidro, o qual é recristalizado a partir de solventes tais como álcool isopropílico ou acetonitri1 o, etc, ou a partir de uma mistura de solventes tais como éter hexano, clorofórmio-metanol ou N_,h[-dimeti lformamida-acetonitri lo, etc. A pirazolo/Ί,5-£7pirimidina-3-carboxamida (6) substituído em 7, reduzida, num solvente inerte tal como tetrahidrofurano seco ou jp-dioxano, etc, é agitada, com uma base forte tal como hidreto de sódio, diisopropi1amida de lítio, ou amida de potássio sob azoto ou argão a uma temperatura de banho de cerca de -78SC) durante de 20 minutos a 3 horas, adicionando-se então 1,1'-tiocarboni1 diimidazo1e (5) ou tiofosfónio e a mistura da reacção é agitada no frio durante uma a três horas, deixando-se então atingir a temperatura ambiente com agitação durante 24-48 horas. A mistura da reacção é arrefecida bruscamente com água e neutralizado até pH 7 com 5% de ácido clorídrico aquoso 0 composto 3H,6Η-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona (4) substituído em 8 por 4,5-dihidro-5-tioxo é recuperado por precipi-
tação, ou por extracção com um solvente tal como clorofórmio ou éter, etc., seguindo-se evaporação do solvente. A uma solução de composto 5-tioxo (4) num solvente tal como N_,N-dimeti 1 formamida, etc., adiciona-se 1 equivalente de hidróxido de sódio sendo a mistura da reacção arrefecida até 0eC num banho de gelo e sendo adicionados gota a gota 3 equivalentes de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura da reacção é agitada a osc durante cerca de 30 minutos, sendo então adicionada numa porção a amina alifâtica primária apropriada seleccionada entre as aminas tais como etanolamina, metilamína, etilamina, isopropi1amina , n-buti1amina, isobuti1amina, acetal dimetílico de aminoacetaldeido, isopropilamina, 2-meti1benzi1amina, 4-c1orobenzi1amina, benzilamina, sec-buti1amina , 2-amino-1-feniletanol, ^-(2-aminoeti1)morfolina, 1 -imidazoi1propi1amina , etc., ou uma amina cíclica secundária tal como pirrolidina ou piperidina, etc, e a mistura da reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante várias horas, sendo então filtrada a fim de recolher o produto precipitado 5-/amino( subst itu ído )_7-8-fen i lo ou /fen 11 o( subst itu ído)J-3H, 6H-1 ,4,5a8a-tetraazaacenafti1en-3-ona (1) o qual ê lavado com água e em seguida com éter.
Alternativamente, o composto 5-tioxo (4) é dissolvido num solvente tal como tetrahidrofurano seco, etc. sendo então agitado com hidreto de sódio a 09C durante cerca de 15 minutos e esta mistura é tratada com um excesso de iodeto de metilo e deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 3 horas. A mistura ê então arrefecida bruscamente com água e extraída para um solvente tal como clorofórmio, etc. A evaporação do solvente dá origem a composto 311,6H-1,4,5a , 8a-tetraazaacenaf t i len-3-ona (substituído em 8) por 5-metiltio (3). 0 composto 5-metiltio (3) é suspenso numa amina alifática primária tal como benzilamina ou 4-clorobenzilamina, etc., sendo então a mistura aquecida a 709C durante 12 a 48 horas. A mistura de reacção ê arrefecida sendo então filtrada para se recolher o sólido que ê lavado com éter para dar origem ao produto 5/amino(substituída)j7-8-9-
-fenilo ou [feni1 o(substituído)7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaft ilen-3-ona (1) .
ESQUEMA 2
Ϊ tl)
A/Base THI'<epzo \ seca
De acordo com o Esquema 2, onde Rg, R^ e R$ são tal como foram aqui anteriormente definidos, a pirazolofí ,5-a7piriimidina-3carboxamida (6) substituída, em 7 preparada tal como foi descrito no Esquema 1 é dissolvida em tetrahidrofurano seco e arre
-10fecido até -78SC. A mistura é então tratada com hidreto de sódio durante cerca de 30 minutos, seguindo-se a adição de brometo de cianogénio, e reacção a -78eC durante cerca de 4 horas e em seguida à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacção é diluída com água e o produto (1) onde R1 e Rg são ambos hidrogénio é recolhido por filtração, sendo então lavado com éter. Quando uma suspensão do produto (1) em tetrahidrofurano seco so aquece sob refluxo durante 16 horas na pre sença de /1 ,8-bi s (d imet i 1 ami no) naf ta 1 eno, N_,_N ,_N ' ,_N 1-tet ramet i 1 - 1 ,8-nafta 1enodiamina/ e de um cloreto ácido tal como cloroformato de 2,2,2-tric1oroeti1 o ou cloreto de cloroacetilo e a mistura da reacção é arrefecida bruscamente com água são obtidas a produtos (1a).
Quando o produto (1) atrás referido é suspenso num anidrido ácido tal como anidrido trifluoroacético e é aquecido sob refluxo durante cerca de 24 horas, a mistura da reacção é então filtrada e o precipitado ê lavado com éter e clorofórmio e a solução orgânica é separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca e concentrada, obten do-se o produto 1b.
ESQUEMA 3
<15
De acordo com o Esquema 3, onde Rg, R^ e Rg são tal como foram aqui anteriormente definidos, uma ρ i razol ο/Ί , 5-a7p i r imi d i na-3-carboxamida (6) substituída em 7, substituído e reduzida apro priadamente, preparada tal como foi descrito no Esquema 1 é reagida com um excesso de um isotiocianato do R2 (11) apropria^ do tal como isotiocianato de benzoílo em acetona seca sob azoto. A mistura ê aquecida sob refluxo durante cerca de 20 horas sendo então arrefecida e filtrada para se obter a carboxamida de 4-/'(benzoi lamino)t ioxometi V-pirazolo/l ,5-a7pirimidina (10) 0 composto (10) em N_-d i met i 1 formam ida é combinado com hidróxido de sódio IN sendo então tratado com iodeto de metilo para se obter o correspondente ácido éster metilico de -4(5H)-carboimidotioico, (9) a partir de uma mistura aquosa. 0 éster metílico (9) em p-dioxano na presença de hidróxido de sódio 7N_ é submetido a refluxo durante várias horas sendo então neutralizado com ácido clorídrico 6N_ para precipitar, o desejado pro duto /3-oxo-3Η,6 Hl- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-il7benzamida (D.
Os novos compostos do presente invento possuem a capacidade para melhorar a função neurológica (dos neurónios) em animais de sangue quente afectados por problemas hemológicos comportamentais (do comportamento), incluin do a deterioração cognitiva associada com função neuronal (nemalógica) diminuída (emfraquecida), idade avansada, demência, e situações semelhantes.
Um teste útil iη vivo que mede qual a eficácia com a qual as drogas que actuam sobre o sistema nervoso central fazem aumentar a sobrevivência num meio hupóxico, presumivelmente aumentando a relação entre o fornecimento e as necessidades de energia ê conhecido como o teste Hipóxico de Sobrevivência. Este teste demonstra a actividade do composto do teste em relação a um composto de referência conhecido tal como a fisostigmina. Este teste revela a maior sobrevivência dos animais do teste num meio hipóxico após tratamento com droga em comparação com animais de controlo (tes-13-
temunhas) tratada com solução salinas sem droga. Um teste exaus tivo demonstrou que em condições de 10% de oxigénio, apenas 5-20% dos ratinhos de controlo (testemunhas) (tratado com solução salina) sobrevivem apôs 5 minutos, enquanto que 60-80% dos ratinhos tratados com composto de referência sobrevivem. As drogas são testadas injectando intraperitonea1 mente grupos de ratinhos 30 minutos antes de a colocação numa mistura hipóxica e medindo a sobrevivência. A fundamentação lógica deste teste reside no facto destas drogas que aumentam a sobrevivência em condições de hipóxico sem depressão ou efeitos sedativos secundário, concomitantes; actuarem deste modo por aumentarem o metabolismo energético ou perservando a função cerebral normal em condições de metabolismo energético reduzido. Oada a dependência do cérebro de um fornecimento constante de energia, as drogas que possuem esta propriedade podem apresentar umas indicações terapêuticas de grande alcance, incluindo a recuperação do acidente cerebral vascular e lesão ciâneana fechada, assim como redução dos efeitos prejudiciais da idade avançada sobre o sistema nervoso central. Por exemplo, um doente com demência idosa e senis, sabe-se que o metabolismo energético ê deficiente, pensando-se que esse facto contribui significativamente para as difusões neuroquímicas e neurofisiolôgicas das idosas.
grupo de 20 ratinhos Royal Hart (6-8 semanas de idade) administra-se intraperitoneaImente infecções com composto do teste normalmente à taxa de 10 e 100 mg%kg 30 minutos antes de os colocar numa mistura hipóxica (10% de oxigénio, 90% de dióxido de carbono) e medindo a sobrevivência após 5 minutos. Por vezes outras (pósteriores ) testes podem requerer doses variando entre 1-200 mg/kg.
Administra-se ainda a um grupo separado de 20 ratinhos injecções intraperitoneais com uma dose activa conhecida do composto de referência, por exemplo, 0,125 mg/kg de fisostigmina e faz-se o processamento tal como descrito.
Resultados deste Teste utilizando
| compostos representativos do presente invento são Quadro I. | referido no | |
| QUADRO I | ||
| Teste Hipóxico de Sobrevivência | ||
| Composto | Dose | % |
| mg/kg | Sobre v i ventes | |
| Ester etílico de ácido /3-oxo-8-/3(trifluorometil)fenil7-3H,6H-1,4,5a,8atetraazaacenaf t i 1 en-5 - i l_7carbâmico | 100 | 40 |
| 5-(2-Metilpropil)-8-/*3-(trifluorometil)fenil/-3H,6H-1,4,5a , 8a- tetraazaacenaftilen-3-ona | 50 | 50 |
| S-Amino-S-Zd-ttrifluorometilJfenil/- | 50 | 60 |
| 3H., 6H - 1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen- | 100 | 67,5 |
| -3-ona | 200 | 60 |
| N-/3-0xo-8-/3-(trifluorometil)fenil_7- | 10 | 45 |
| 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen5-il7-3-(trifluorometil)benzamida | 100 | 75 |
| 3-Nitro-N-/3-oxo-8-/3-(trifluorometi1) feni 1_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti- | 100 | 70 |
1en-5-i17benzam ida
-15QUADRO I (continuação)
Teste Hipóxico de Sobrevivência
Composto
Dose % mg/kg Sobreviventes
3,4-Dicloro-N-/3-oxo-8-/3-(trifluoro- 100 metil )fenil7-3)4,611-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-íl_7benzamida
5-Et i1amino-8-/3-(trifluorornet i1)- 100 feni 17-3]4,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
2,2,2-Trif1 uoro-N.-/3-oxo-8-/3- (tri - 100 fluoromet i 1 )f en i 1/-3)4,611-1 ,4,5a,8atetraazaacenaft i1en-5-i17acetamida
Ester 3-oxo-8-/3-(trif1uorometi1)feni 17- 100
3_H, 614- 1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-i17-2,2,2-tric1oroeti1ico de ácido carbâmico
5-7(2,2-Dimetoxietil)amin 0/-8-/3- 100 (trífluorometil )feni 1_7-3E4,6E4- 1,4, 5a,8a,-tetraazaacenaftilen-3-ona
5-7/2- (4-Morfolin i1)et iI7am ino/-8- 100 /3-(trif1uoromet i1)feni1/-3Η,6H-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
5-/(2-Hidroxi-2-fenileti1)amino/-8- 10 /3-(trifluorometil)feni17-3H,6H - 1,4, 100
5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
42,5
42,5
-16QUADRO I (continuação)
| Teste Hipóxico de Sobrevivência | % Sobreviventes | |
| Composto | Dose mg/kg | |
| 5-f(2,2-Dimetoxietil)amino7-8-fe- | 25 | 55 |
| ni1-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacena | 50 | 40 |
| ft i1en-3-ona | 100 | 55 |
| 5-(Butilamino)-8-fenil-3H,6H-1,4, | 50 | 40 |
| 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 100 | 70 |
| 200 | 60 | |
| 5-(Etilamino)-8-fenil-3H,6H,1,4, | 100 | 72,5 |
| 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 200 | 65 |
| 5-/774-Clorofeni 1 )meti17amino/ -8 f3 - (tri fl uoromet i 1 )fenil_/-3H, 6lh1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen- -3-ona | 100 | 55 |
| 5-/72-Hidroxietil)amino/-8-fenil-3]4,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenafti 1 en-3-ona | 100 | 60 |
| 5-(Metilamino)-8-fenil-3H,6H-1,4- -5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 100 | 95 |
| 5- (But i 1 amino)-8-/3-(trífluoronieti1 )fen i17-3H,6H,1,4,5a,8a-tetraa zaacenaftilen-3-ona | 100 | 57,5 |
| 5-/77 2-Hidroxietil )amino7-8-/3- | 100 | 80 |
(tri fluoromet i1)fen i17-3H-6H-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
-17QUADRO I (continuação)
Teste Hipóxico de Sobrevivência
Composto
Dose % mg/kg Sobreviventes
5-//(2-Meti lfeni 1 )meti 1/ami no?- 25
8-/3-(trif 1 uorometi 1 )feni 1J-3H, 50
6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti - 100 en-3-ona
5-(Et i1am ino)-8-(3-f1uorofeni1)- 10 311,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftil- 100 en-3-ona
47.5
52.5 70
Um outro teste iη vivo associado com função nemológica (neuronal) diminuída em mamífero é o Teste de Evitar-Passivo na Amnêsia-Induzida-por-Anáxia. Este teste é usado para determinar a atenuação da amnésia induz/ da por anoxia em ratinhos tratados com a droga, em compara ção com animais de controlo (testemunhas) tratados com solução salina sem droga.
Utiliza-se um processo de evitar passivo através de um ensaio de um passo, simples, motivado por choque, grupos de 25 ratinhos de meia idade (9 meses de idade), Royal Hart and Taconic Farms são colocados isolada mente na câmara anterior de uma caixa com 2 câmaras sendo-lhes permitido atravessar voluntáriamente para a câmara posterior, logo que o rato entra na câmara posterior, uma parte enjaula automáticamente o animal, sendo administrado ao seu pé (à sua pata) um choque eléctrico suave (0,4 mA durante 4 segundos). A seguir ao choque no pé, os ratinhos são inicial-18-
mente colocados num ambiente anóxico (0% de oxigénio) durante 12 segundos, o que levou rápidamente a um estado de incons ciência. Os ratinhos são então colocados num meio hipóxico (15% de oxigénio) durante quatro minutos o que permite que os ratinhos ressuscitem lentamente. Todos os ensaios são realizados 24 horas mais tarde, e em todos os casos os ratinhos apresentam-se completamente recuperados do prévio tratamento anóxico/hipóxico. Todos os compostos do teste são administrados intraperitonea1 mente em doses que variam entre 10 e 200 mg/kg (dependendo das doses activas nos testes anteriores), minutos antes do treino e do teste. Os animais de controlo (testemunhas) são injectados intraperitonealmente apenas com solução salina a 0,01 cc/g do peso/corpora1.
período de latência para alcançar a câmara posterior é registado tanto para treino como para ensaio. Presumivelmente, quanto mais o animal se lembrar de ter sofrido o choque, tanto maior será a sua inibição em entrar na câmara posterior e tanto maior será o seu período de latência para re-entrar. Uma melhoria de 30% em relação aos valores dos controlos (testemunhas) é considerada activa. 0 resultado deste teste com os compostos reprresentativos do presente invento é apresentado no Quadro II.
QUADRO II
Teste da Amnésia Induzida por Anóxia sobre o Evitar Pas s i ν o
Composto
Dose mg/kg %
da Melhoria
5-(2-Metilpropi1)-8-/3-(tri fluo romet i1)fen i1J-3H,6H,1,4,5a,8atetraazaacenaftilen-3-ona
100
43,5
158,0
5-Amino-8-/3-(trifluorometil)fe£ i1J-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaft i1en-3-ona
100
45,8 51 ,8 53,5
5-(Butilamino)-8-fenil-311,6J41,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen3-ona
64,3
Os compostos do presente invento revelaram ser úteis como agentes para o tratamento em mamíferos de perturbação da função cognitiva e de outras pertrubações do comportamento de origem neurológica afins quando administrados em quantidades variando entre cerca de 5 mg e cerca de 200 mg/kg do peso corporal por dia. Um regime preferido de dosagem para obter resultados óptimos deverá variar entre cerca de 10 mg e cerca de 50 mg/kg do peso corpiral por dia e são utilizadas unidades de dosagem tais que a um indivíduo de cerca de 70 kg de peso corporal num periodo de 24 horas sejam administradas de cerca de 700 mg a cerca de 3,5g do composto activo.
regime de dosagem aqui anterio_r mente descrito para o tratamento de problemas de comportamen-20-
to de origem neurológico em mamífero pode ser ajusatdo a fim de proporcionar a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, várias doses divididas, podem ser administradas diáriamente ou a dose pode ser reduzida proporciona1emnte tal como seja indicado pelas exigências da situação terapêutica. Uma real vantagem prática e constituída pelo facto destes compostos activos poderem ser administrados de qualquer modo conveniente tal como pelas vias oral, intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
Os compostos activos podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, ou podem ser in cluidos em cápsulas de gelatina dura ou mole, ou podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorpoardos directamente nos alimentos ou na dieta. Para administração terapêutica, estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e podem ser usados sob a forma de comprimidos, com primidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias (pastilhas), etc., ingeríveis. A percentagem das composições e preparações pode, evidentemente, ser variada (alterada) e pode convenientemente situar-se entre cerca de 2% e cerca de 60% do peso da unidade. A quantidade dos composto activo nessas composições terapeuticamente úteis é de um nivel tal que se possa obter uma dosagem apropriada.
As composições ou preparações preferidas de acordo com o presente invento são preparadas de modo a que uma forma de unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 5 e cerca de 200 mg de composto activo.
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, etc. podem também conter os seguintes elementos: um agente de ligação tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, etc.; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e pode-se adicionar um agente
edulcorante tal como sucrose, lactose ou sacarina ou um agente de aromatização tal como hortelã pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além das substâncias anteriores e referidas, num veículo líquido. Podem estar presentes várias outros materiais tais como revestimentos ou elementos que de qualquer outro modo modifiquem a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pilulas ou cápsulas podem ser revestidas com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sucrose com um agente edulcorante, metil e propi1parabenos como preservativos, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja. Evidentemente, qualquer material usado na preparação de uma forma de unidade de dosagem deverá ser farmacêuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades usadas. Além disso, estes compostos activos podem ser incorporados em preparação e formulações de libertação prolongada (de acção retard).
Estes compostos activos podem também ser administrados parentéricamente ou intraperitonealmente Soluções ou suspensões deste composto activo sob a forma de base livre ou de sal farmacológicamente aceitável podem ser preparadas em água misturada apropriadamente com um surfactante tal como celulose hidroxipropí1ico. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenos glicois liquidos, e suas misturas em óleos. Em condições habituais de armazenamento e utilização, estas preparações contêm um preservativo para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas apropriadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida de modo a que exista uma passagem fácil pela seringa. Estas formas farmacêuticas devem ser estáveis nas condições existentes de pro-22dução e de armazenamento e devem ser preservados contra a acção contaminadora de microorganismos tais como bactérias e fungos. 0 veiculo pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, ãgua, etanol, poliol (por exemplo glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais.
invento será descrito mais detalhadamente em conjunção (em associação) com os exemplo especí flcos que se seguem.
EXEMPLO 1
7-/3-( Tr i f 1 uoromet i 1 )fen 1 l/pi razol o/1 ,5-a_7-p i rim id ina-3- carbo xam i da
Uma mistura de 3,0 g de 7 - (tX,oc ,c<tri fluoro-m-toli1)-pi razolo/l ,5-a7p i rimid ina-3-carbon itrilo (preparado tal como foi descrito na Patente dos E.U.A. NQ. 4.236.005) e de 150 ml de ácido sulfúrico concentrado foi agi tada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi en tão cuidadosamente vertida para água gelada com agitação. 0 precipitado branco formado foi recolhido, lavado com água e em seguida com bicarbonato de sódio saturado atê ficar neutro 0 sólido foi aquecido com um litro de álcool isopropílico e filtrado. 0 sólido branco foi seco in vacuo e deu origem ao produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor, p.f. 256 -258eC.
-23EXEMPLO 2
7-Fenilpirazolo/l,5-a7pirimidina-3-carboxamida
Uma mistura de 4,0 g de 3-carbonitrilo de 7-fen i 1 pi razol o/1,5-a7p i rimid ina (preparada tal como foi descrito no Exemplo 7 da Patente dos E.U.A. N^. 4.236.005) e 40 ml de ãcido sulfúrico concentrado foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi então cuidadosamente vertida para gelo com agitação e a mistura foi cuidadosamente tornada básica com hidróxido de amónio concentrado.
sólido foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de diclorometano para dar origem a agulhas amarelo claro, p.f. 236-238,5QC.
EXEMPLO 3
4,5-Dihldro-7-fenllpirazolo/'l,5-a7pirimidino-3-carboxamida
Uma quantidade de 6,0 g de 7-feni1pirazolο/Ί,5-aJpirimidina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 2) foi agitada sob azoto sob a forma de uma suspensão em 120 ml de ácido acético glacial (arrefecido num banho de gelo) adicionando-se então fraccionadamente
3,5 g de cianoborohidreto de sódio â mistura da reacção. Após uma hora de agitação num banho de gelo, a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 3,5 horas e nessa altura o sólido original dissolvem-se. A agitação foi mantida durante mais uma hora sendo então a solução concentrada in vacuo. 0
precipitado foi recolhido por filtração sendo então dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. 0 filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um sólido. 0 sólido foi recristalizado a partir de álcool isopropílico para dar origem a 5,0 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 149-152-C.
EXEMPLO 4
A^-Dihidro-y-Z^-ítrifluorometil )fen i ljp i razol 0-^1 , 5-aJpi r imi d ina-3-carboxamida
Uma quantidade de 10,0 g de 7-/3-(trifluorometi1)-feni l_7p i razol ο/Ί,5-q7pirimidina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 1) foi agitada sob azoto sob a forma de uma suspensão em 120 ml de ácido acético glacial (arrefecido num banho de gelo) sendo então adicionadas fraccionadamente 5,5 g de cianoborohidreto de sódio à mistura da reacção com 80 ml adicionais de ácido acético glacial. Após uma hora de agitação no banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A solução foi evaporada até à espessura, adicionando-se então água e o precipitado banco que se formou foi recolhido por filtração e lavado com uma solução saturada saturada aquosa de bicarbonato de sódio e em seguida com água. 0 sólido foi tratado com 100 ml de acetonitrilo, sendo em seguida recolhido por filtração e seco para dar origem a 5,25 g do produto desejado o qual foi recristalizado a partir de acetonitrilo, p.f. 157-160S c.
-25EXEMPLO 5
7-(3-F1uorofeni1)pirazoloZ!,5-a7pirÍmidina-3-carboxamida
Uma quantidade de 131,5 g de 3-carbonitrilo de 7-(m-f1uorofeni1)pirazolo/Ί,5-q7pirimidina (preparada tal como foi descrito na Patente dos E.U.A. NQ. 4.236.005) foi dissolvida em 500 ml de ácido sulfúrico concen trado por agitação à temperatura ambiente durante 18 horas.
A solução foi então vertida cuidadosamente para água gelada.
precipitado que se formou foi recolhido por filtração sendo então lavado com hidróxido de sódio 1N^ até se alcançar um pH 7, seguindo-se lavagem com água a fim de remover o excesso de base. 0 material cristalino foi seco in vacuo para dar ori gem a 136,3 g do produto desejado sob a forma de cristais ama relos p.f. 247-2495C.
EXEMPLO 6
7-(3-Fluorofenil)-4,5-dihidropirazolo/l ,5-a7pirimidina-3-carboxamida
Uma quantidade de 135,3 g de 7-(3 -f 1 uorofen il)pirazolofi» 5 - aJ7 p i rim idina-3-carbox amida (prepara da tal como foi descrito no Exemplo 5) em um litro de ácido acético glacial foi agitada à temperatura ambiente, adicionan do-se-lhe então 83,6 g de cianoborohidreto de sódio sob azoto A mistura foi agitada durante 16 horas sendo então recolhidos por filtração os cristais precipitados que são triturados com
-26bicarbonato de sódio saturado até se alcançar um pH 7-8. Os cristais foram lavados com ãgua e secos in vacuo para dar origem a 63,0 g do produto sob a forma de cristais de côr creme, p.f. 122-125eC.
EXEMPLO 7
4,5-Dihidro-8-fenil-5-t i oxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
Uma mistura de 7,6 g de 4,5-dihidro-7-fenil-pirazolo/l ,5-q7pirimidina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 3) em 304 ml de tetrahidro furano seco foi agitada e arrefecida a -78QC (gelo seco, acetona), sob azoto e adicionou-se 2,17 g de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral). A mistura foi agitada a -785C durante 30 minutos, adicionando-se então numa porção
4,84 g de 1,11-tiocarbonildiimidazole. A temperatura foi mantida a -78?C durante 2 horas, sendo então deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente mantendo-se entretanto a agitação durante 48 horas. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com 500 ml de água e neutralizada até pH 6-7 com ácido cloridrico aquosa a 5%. Formou-se um sólido cristalino o qual foi recolhido por filtração, triturado com éter, filtrado e seco para dar origem a 3,2 g do produto desejado sob a forma de cristais brancos, p.f. 289-2915C.
-2JEXEMPLO 8
4,5-Dihidro-5-tioxo-8-/l·-(tri fluoromet il)fen i lj-3Η, 6H - 1 ,4,5a, 8a,-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução agitada de 1,00 g de 4,5-dihidro-7-ó3-(trifluorometil )fenil_7pirazolo/'1 , 5 - A7 p i r i midina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 4) em 30 ml de tetrahidrofurano seco arrefecido até -78SC (gelo seco-acetona)adicionaram-se 286 mg de 60% de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral). A mistura da reacção foi agitada a -789C durante 30 minutos sendo então adicionados 637 mg de 1,11-tiocarboni1 diimidazo1e. Deixou-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente sendo agitada durante 36 horas. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com água, neutralizada com 5% de ácido clorídrico aquoso e extraída com clorofórmio. A evaporação de solvente in vacuo deu origem a 934 mg do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 251-2585C (dec.).
EXEMPLO 9
-(Met i11i o)-8- [3 -(tr i f1uoromet il ) fen i-3Η,6Η - 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução de 100 mg de 4,5-dihidro-5-tioxo-8-/3- (trif luorome tl 1 )fenl 1_7 - 3 Η., 6 JH- 1 ,4,5a ,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona (Exemplo 8) em 10 ml de tetrahidrofurano seco, arrefecida a 09C, adicionaram-se 13 mg de hidreto
de sódio (60% de dispersão em óleo mineral). A mistura da reac ção foi agitada a 05C durante 15 minutos, adicionando-se então um excesso de iodeto de metilo. Deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente sendo então agitada durante 3 horas A mistura foi arrefecida bruscamente com água e extraída com clorofórmio. A evaporação do extracto in vacuo deu origem a 47 mg do produto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 234-237QC (dec).
EXEMPLO 10
8-(3-Fluorofeni 1 )-4,5-dihidro-5-tioxo-3]4,6 H-1 ,4,5a,8a-tetraaza acenaft i1en-3-ona
Uma mistura de 63,0 g de 7-(3-f luorofeni 1 )-4,5-dihidropirazolo/“1 ,5-a7pirimidina-3-carboxamida (Exemplo 6) e 2,5 litros de tetrahidrofurano seco foi agitada e arrefecida até -78?C num banho de gelo seco-acetona, adicíonando-se então 18,0 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) numa porção. Esta mistura foi agitada a -783C durante 1 1/2 horas adicionando-se então 40,0 g de 1,1'-tiocarbonildiimidazole e a agitação foi mantida a -78-C durante 2 horas. A mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi agitada durante 48 horas, sendo então a reacção arrefecida bruscamente com 2,5 litros de água, neutralizada com 5% do ácido clorídrico aquoso. 0 sólido cristalino que se formou foi recolhido, lavado com éter e seco para dar origem a 54,6 g do produto desejado sob a forma de cristais de côr creme p.f. 298-3009C.
-29EXEMPLO 11
N.-zf3-0xo-8-/3-trifl uoromet i 1)feni 17-3H.6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftiIen-5-il7benzamida
A uma solução agitada de 3,08 g de
4,5-dihidro-7-/3-(trif 1uorometil)fenil7pirazolo/l ,5-aJpir im i dina-3-carboxamida (Exemplo 4) em 30 ml de acetona seca, sob azoto, adicionou-se 1,5 ml de isotiocianato de benzoilo em 5 ml de acetona seca. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, acrescentando-se então 4,5 ml adicionais de isotiocianato de benzoilo e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura foi arrefecida â temperatura ambiente e o precipitado sólido que se tinha formado foi recolhido por filtração e lavado com éter para dar origem a 600 mg de
4-zf(benzoilamina)tioxometil_7-4,5-dihidro-7-/'3- (tri fl uoromet i 1 ) f en i lJ7p i razo 1 o/1 , 5-a/p i r imid i na-3-carboxam ida , p.f. 210-2129C. A uma mistura agitada de 1,5 g do produto anterior (preparado tal como foi atrás descrito), 30 ml de Γ4, N-dimeti lformamida e 2,0 ml de hidróxido de sódio 1(1 adicionam-se 4,0 ml de iodeto de metilo. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas acrescentando-se então 1,0 ml de hidróxido de sódio 1]1 e 2,0 ml de iodeto de metilo adicionais mantendo-se a agitação. Após uma hora a adição de 1,0 ml de hidróxido de sódio e 2,0 ml de iodeto de metilo foi repetida e a agitação foi concluída uma hora após esta adição. A mistura foi misturada com água e o precipitado sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo para dar origem a 1,4 g de ácido 3-(aminocarboni1)-N-benzoi1-7-/3-(trif1uorometi1)feniljpirazolo/l ,5-a7pirimidina-4(5H)-carboximidotióico, éster metílico, p.f. 172-1759C.
A uma mistura agitada de 1,66 g do composto anterior (preparado de modo atrás descrito) em 30 ml de p-dloxano adicionaram-se 30 ml de hidróxido de sódio 7N.
Esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de duas camadas foi arrefecida, sendo então neutralizada para pH 7,0 com ácido clorídrico 6N. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtração, lavado com água e seco. A recristalização a partir de acetonitrilo deu origem a 510 mg de N-/3-oxo-8-/3-(trifluorometil)fenil_/-3jH, 611 - 1 ,4,5a,8a-tetrazaacenafti len-5-i17-benzamida sob a forma de um sólido branco, p.f. 235-239sC.
EXEMPLO 12
Acido //3-(Aminocarbonil)-7-/3-(trif1uorometil)fenil/pirazolo /1 , 5-a/p i r imi d i n-4 ( 5H) - i 17-t i oxomet i Vcarbâm i co, éster etílico
A uma solução agitada de 3,0 g de
4,5-d ih idro-7-/3- (tr i f 1 uoromet i 1 ) f en i 1_7pirazol o/1 , 5-a/p i r imi dina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo
4) em 90 ml de tetrahidrofurano seco, arrefecida até -789C adicionaram-se 584 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção. A mistura da reacção foi agitada a -78®C durante uma hora seguindo-se a adição de 2,55 g de isotiocianato de etoxicarbonilo. A mistura foi agitada a -789C durante 2 horas sendo então deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 48 horas, sendo então arrefecida bruscamente com água e extraída com éter. A camada aquosa foi separada, neutralizada com 5% de ácido clorídrico e extraída com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram evaporados in vacuo para dar origem ao produto do exemplo sob a forma de um sói ido amarelo.
-31 EXEMPLO 13
Acido /3-oxo-8-/3-(trif 1uoromet i 1 ) f en i 1/-3IH, 6H , 1 ,4,5a ,8a-tetraazaacenaftilen-5-iljcarbâmico éster etílico
A uma solução agitada de 300 mg de ácido /73-(amino carboni1)-7-/3-(trif1uorometi1)feniIjpirazol ο/Ί , 5-a/p i r im id i n-4 (5HJ-il7-tioxometil,7carbâmico, éster etílico (Exemplo 12) em 15,0 ml de tetrahidrofurano seco arrefecido num banho de gelo a 05C adicionaram-se 30 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção. Depois de acabar a libertação de gás a mistura foi agitada durante 30 minutos adicionais a 0eC, adicionaram-se então 1,0 ml de iodeto de metilo e a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 2 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com água e diluída em água. A solução aquosa foi extraída com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram combinados e evaporados in vacuo e o residuo foi triturado com éter. 0 sólido foi recolhido por filtração para dar origem ao produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 219-22O?C
EXEMPLO 14
- ( 2-Met i 1 prop i 1) -8-/3- (tr if 1 uoromet i 1 ) f en i \J-3]4,6j1-1 ,4,5a, 8a-tetrazaacenaftilen-3-ona
A uma solução de 500 mg de 4,5-dihidro-5-tioxo-8-/3-(trif 1 uoromet i 1 )feni \J - 3JH, 6h£,1 ,4,5 a, 8a-32-
-tetraazaacenafti1en-3-ona (preparado tal como foi descrito no Exemplo 8) em 10,0 ml de N_,N-d imet i 1 formam ida adicionou-se 1,5 ml de hidróxido de sódio 1N_. A mistura da reacção foi arrefecida até 03C num banho de gelo, adlcionando-se então 0,5 ml de peróxido de hidrogénio a 30% à mistura, gota a gota. A mistura da reacção foi agitada a 0?C durante 30 minutos, adicionando-se então 1,0 ml de isobutilamina numa por ção e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambien. te, sendo então agitada durante 2 horas. 0 sólido foi recolh_i_ do por filtração e lavado com água, em seguida com éter para dar origem a 223 mh do produto do exemplo sob a forma de um sólido branco, p.f. 266-268sC. Seguindo o processo do Exemplo 14 e fazendo reagir 4,5-dihidro-5-tioxo-8-/3-(trif1uorometi1) feni1/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona com a amina alifática primária apropriada ou com a amida secundária cí clica, foram obtidos os produtos dos Exemplos 15-27 tal como é indicado no Quadro III.
QUADRO III
Exemplo Amina Produto PF5C
| 15 | Pirrolidina | 5 - (1 - P i r r o 1 i d i n i 1) 8 - /3 (trif luoromet i 1 )f en i 1_73H, 6H_-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 255-256 (dec) |
| 15 | Isoprop i1 - amina | 5-/(1 - Met iletil)amino/-8-/3-(trifluorometil) fen i1/-3H,6H-1,4,5 a,8a- tetraazaacenaftilen-3- -ona | 257-260 (dec) |
QUADRO III (continuação)
| Exemp 1 o | Amina | Produto | P.F.2C |
| 17 | Aminoacetal- deido dimet i1 acetal | 5-/(2,2-Dimetoxietil)ami no?-8-/3-(trif luorometi 1 ) fenil7-3H,6H-1,4,5a,8a-te traazaacenaftilen-3-ona | 220-221 (dec) |
| 18 | Sec-But i 1 - amina | 5-/(1-Metilpropil)amino/8-/3-(trifluorometil)-fen i l?-3/, 6H-1 ,4,5a , 8a-te traazaacenaftilen-3-ona | 245-247,5 (dec) |
| 19 | Piperidina | 5- (1 -P i per id i n i 1) -8- /3 (trif 1 uoromet i 1 )f en i 1?3/,6H-1,4,5a,8a,tetraazaacenaftilen-3-ona | 259-261 (dec) |
| 20 | N-(2-Aminoet i I) morfolina | 5-//2-(4-Morfolinil)etil7 amino?-8-/3-(trif1uorometil)-fenil?-3H,6H-1,4,5a- 8a-tetraazaacenaftilen-3- ona | 241-243 (dec) |
| 21 | 2-Amino-1- fen i1etanol | 5-/(2-Hidroxi-2-feniletil)amino?-8-2'3-(trif 1 uorome t i 1) - f en i 1?-3H, 6H - 1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 266-267 (dec) |
| 22 | n-But i1amina | 5-(Butilamino)-8-/3-(trifluo romet il)fenil?-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 257-259 (dec) |
QUADRO III (continuação)
| Exemp1 o | Amina | Produto | P.F.9C |
| 23 | Etanolami na | 5-//(2-Hidroxietil)amino78-/3-(trif 1 uorometi 1 )fe n i17-3H-6H-1,4,5a,8a-tetraa zaacenaft i1en-3-ona | 247,5-249 (dec) |
| 24 | Meti lamina | 5-(Meti1amino-8-/3-(tri fluoromet il)fenil/-3H,6H1,4,5a,8a-tetraazaacenaf- tileno-3-ona | 288-290 (dec) |
| 25 | 2-Metilben- z i1amina | 5-//(2-Metilfeni1)meti1/amino/-8-/3-(trifluorometil)fenil/3H,6H-1,4,5a-8a- tetraazaacenaftilen-3-ona | 277-280 (dec) |
| 26 | Morfolino | 5-(4-Morfi1ini1)-8-/3-(tri fluorometil)fenil7-3H,6H-1, 4,5a,8a-tetraazaacenafti - 1en-3-ona | 240-243 (dec) |
| 27 | Dietilamina | 5-EtiIamino-8-/3-(trifluoromet i1)fen i17-3H,6H-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftilen- -3-ona | 271-273 (dec) |
-35EXEMPLO 28
5-/( Fen i lmet i 1)amino) -8-73 - (trif 1 uor orne t il)fenilJ-3H, 6h[-1,4,
5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
Uma quantidade de 200 mg de 5-(me tiltio)-8-/3-trifluorometil)fenil7-3}i, 511 -1 ,4,5a,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 9) foi suspensa em 10,0 ml de benzilamina. A mistura da reacção foi arrefecida até â temperatura ambiente e filtrada. 0 sólido no filtro foi lavado com éter e seco ao ar para dar origem a 189 mg do produto do exemplo sob a forma de um sólido branco, p.f. 220-2249C.
EXEMPLO 29
5-Amino-8-73-(trifluorometil)fenil7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaa cenaft i1en-3-ona
A uma solução agitada de 556 mg de 4,5-dihidro-7-/3-(trifluorometi1)feni l/pirazolo /1 ,5-a/ pirimidina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 4) em 25 ml de tetrahidrofurano seco, sob azoto, arr<a fecida até -78SC (gelo seco, acetona), adicionaram-se 159 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral)numa po£ ção. Após agitação da mistura a -78?C durante 30 minutos, adicionaram-se numa porção 191 mg de brometo de cianogénio. A temperatura da mistura da reacção foi mantida a -789C durante 4 horas, sendo então deixada aquecer até à temperatura ambien_ te durante 16 horas. A mistura foi diluida com água e o sóli-36do que se separou foi dar origem ao produto 287-289õC (dec.).
recolhido e lavado com água e éter para sob a forma de um sólido castanho, p.f.
EXEMPLO 30
2,2,2-Tr if 1 uoro-N_-/3-oxo-8-/3- (tr if 1 uoromet i 1 )f en i 1J-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-il7acetamida
Uma quantidade de 750 mg de 5-amino-8-/3-(trifluorometil)feni Γ7-3Η,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 29) foi suspensa em 20,0 ml de anidrido trifluoroacético e esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o precipitado removido foi lavado com éter e clorofórmio. 0 filtrado foi extraído com éter e clorofórmio e a solução orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 627 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 184-1852C.
EXEMPLO 31
2-C1 oro-^-^3-oxo-8- f3-(tr if1uorometi1)fen i17-3^, 6H-1,4,5,5a, 8a-tetraazaacenaftilen-5-ií7acetamida
Uma quantidade de 500 mg de 5-amino-8-Z)3-(trifluoromatil )feni 17-311,6 H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 29) foi suspensa e agitada em 30 ml de tetrahidrofurano seco, em seguida em 1 equivalente (0,322 g) de ΖΊ , 8-b i s (d imet i 1 am i no) -naftalenos, , NJ , N 1-tetramet i 1 - 1 ,8-naf ta 1 enod i am i na_7 adicionam-se (Proton Spongê®) seguindo-se 1,1 equivalentes (0,187 g) de cloreto de c1oroaceti1 o. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, sendo então deixada arrefecer até ã temperatura ambiente. A mistura foi retirada para 200ml de água e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar origem a 423 mg do produto do exemplo sob a forma de um sólido castanho, p.f. 189-192-C (dec.).
EXEMPLO 32
Acido /?3-oxo-8-f3-(trifl uoromet i 1 ) fen i 17-3H, 6H - 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-i1)carbâmico, éster 2,2,2-tricloroetΐ1ico
Uma quantidade de 500 mg de 5-amina-8-73-(trifluorometil )feni l7-3)j, 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 29) foi suspensa e agitada em 25,0 ml de tetrahidrofurano seco, seco então adicionados 320 mg de /Ί,8-bis(dimetilamino)nafta-381eno,Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrameti1 - 1,8-nafta 1enodiamina/ (Protan SponD ge ) seguindo-se 0,207 ml de cloroformato de 2,2,2-tric1oroetilo. Esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente retendo-a em 200 ml de água e o precipitado formado foi recolhido por filtração para dar origem a 419 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 225-2269C.
EXEMPLO 33
4-Metox i -N-£3-oxo-8-/3- (t r i f 1 uoromet i 1) f en 11/-3IH , 6H- 1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-il/benzamida
Uma quantidade de 200 mg de 5-amino-8-/’3-(trifluorometil)fenil/-3£,6_H -1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftiIen-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 29) foi suspensa em 3 ml de piridina, adicionando-se então 0,2 ml de cloreto de p-metoxibenzoilo numa porção e a mistura da rea£ ção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi arrefecida bruscamente em 100 ml de água e o sólido que se formam foi recolhido por filtração e lavado com éter para dar origem a 164 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 271-2739C.
Seguindo o processo do Exemplo 33 e fazendo reagir 5-amino-8-/'3-(trif luoromet i 1 )feni 1/-3H,6H-1 ,4 , 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona com o cloreto ácido apropriado, foram obtidos os produtos dos Exemplos 34-42 tal como é indicado no Quadro IV.
-39Exemplo Cloreto ãcido_Produto_P . F . gC
QUADRO IV
| 34 | cloreto de 3-tri- fIuoro-met i1 benzo i 1 | N-/3-0xo-8-_73-(trifluorometil )fenil/'-3H,6H-1 , 4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-il7-3-(trifluoromet i1)benzamida | 204-205 |
| 35 | cloreto de p-to- 1 u i 1 o | 4-Metil-N-/3-oxo-8-/'3(trif1uoromet i1)fen i1/ - 3 jd, 6H.-1 ,4,5a,8a-tetraa zaacenaftilen-5-i17benzamida | 278-280 |
| 36 | cloreto de 2- acetox i-benzo i 1 o | 2-(Acetiloxi)-N-/3-oxo-8-/3-(trifluorometil) fenil/-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-5- -i1/benzamida | 232-236 |
| 37 | cloreto de fenoxi acet i 1 o | fj-/3-oxo-8-/3-(trifluoro meti1)feni17-3H,6H-1 ,4 , 5a,8a-tetraazaacenaftilen-5-il/-2-fenoxiacetamida | 180-182 |
| 38 | cloreto de 3,5- dimetoxibenzoi lo | 3,5-Metoxi-N-/3-oxo-8/3-(trifluorometi1 )fenil/-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-5-i1/benzamida | 270-272 |
-40QUADRO IV (continuação)
| Exemp1 o | cloreto ácido | Produto | P.F.sc |
| 39 | cloreto de 3-nitro- benzo i1 o | 3-NItro-N-f3-oxo-873- (tr if 1uoromet i1) fen i 1/-3H , 6H-1,3,5a, 8a-tetraazaacenaftilen-5-i 1 /benzamida | 235-239 |
| 40 | clordto de 4-bro- mo-benzo i1 o | 4-Bromo-N-73-0X0-873- (t r i f 1 uoromet i 1 ) feni17-3Η,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftilen-5-i1/benzamida | 269-274 (dec) |
| 41 | cloreto de 3,4- d ic1orobenzo11 o | 3,4-Dicloro-N-73-oxo8-/3-(trifluorometil ) fen i1/-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenafti- len-5-i1/benzamida | 256-260 |
| 42 | cloreto de 4- f1uorofen i1 - benzo i1 o | 4-F luoro-N-73-0X0-873-trifIuorometi1) fen i 1/-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenafti- 1 en-5-i1/benzam ida | 267-269 |
-41 5-Z'/(4-Clorofenil)metil7amino7-8-/3-trifIuorometil)-fenil73H-6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
EXEMPLO 43
Uma quantidade de 400 mg de 5-(met i 11 io) - 8-/3- (t r if 1 uoromet i 1 )f en i 1/-3H, 1 ,4,5a,8a-tetraazaa_ cenafti1en-3-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 9) em 25,0 ml de 4-c1orobenzi1amina foi aquecida a 709C durante 36 horas. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtra_ ção para dar origem ao produto do exemplo sob a forma de um só_ lido branco, p.f. 281-282?C.
EXEMPLO 44
5-/(2-Me tilpropil)amino7-8-fenil-3H, 611-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaft i1en-3-ona
A uma solução de 500 mg de 4,5-dihidro-8-fenil -5-t ioxo-311,611-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 7) em 10,0 ml de N-N-dimetiIformamida adicionou-se 1,8 ml de hidróxido de sódio 1h[. A mistura da reacção foi arrefecida até 09C num banho de gelo, adicionando-se então 0,6 ml de peróxido de hidrogénio 2 30% â mistura, gota a gota. A mistura da reacção foi agitada a 09C durante cerca de 30 minutos, adicionando-se então 1,0 ml de ísobuti1amino numa porção e deixou-se a mist£ ra aquecer até à temperatura ambiente, agitando-se então duran
-42te 2 horas. 0 sólido foi recolhido e lavado com água, em se guida com éter, para dar origem a 253 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 265-268QC (dec). Seguin_ do o processo do Exemplo 44 e fazendo reagir 4,5-dihidro-8feni1-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona com a amina alifática primária ou a amina secundária ciclica apro priadas, foram obtidos os produtos dos Exemplos 45-51 tal como indicado no Quadro V.
QUADRO V
| Exemp1c | ) Amina | Produto | P.F.5C |
| 45 | Aminoacetaldei- do demetil acetal | 5-/“( 2,2-Dimetox i et i 1) amíno7-8-fenil-3H,6H1 ,4,5a,8a-tetraazaace- naft i1en-3-ona | 223 |
| 46 | n_-But i 1 am i na | 5-(Butiiamino)-8-fenil3J4,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona | 268-271 (dec) |
| 47 | Amón ia/metanol | 5-Amino-8-fenil-3H, 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaace- naftilen-3-ona | 290-291 (dec) |
| 48 | 70% de Etilami na/água | 5-(Etilamino)-8-fenil3H, 6JH- 1,4,5a ,8a-tetraazaacenaft i1en-3-ona | 290-291 (dec) |
-43QUADRO V (continuação)
| Exemplo | Amina | Produto | P.F.ec |
| 49 | I soprop ilamina | 5-/(Metiletil )amíno7-8fen i1-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-3- ona | 278-279,5 (dec) |
| 50 | Etanolamina | 5-/(2-Hidroxietil )amino_7 -8-fenil-3H,6H-1, 4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-3-ona | 177-178 (dec) |
| 51 | 40% de Metila- mina/água | 5-(Metilamino)-8-fenil3H,6H-1,4,5a,8a-tetraa- zaacenaftilen-3-ona | 265-268 (dec) |
EXEMPLO 52
8- (3 - Fi uorof en i l)-5-/’(2-meti 1 prop i 1 ) ami no7-3H , 6 Hl- 1,4,5a,8atetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução de 3,00 g de 8-(3fluoro-fen i1)-4,5-dihidro-5-t ioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafti len-3-ona (Exemplo 10) em 60,0 ml de N,h[-d imet i 1 formamida adicionaram-se 10 ml de hidróxido de sódio IN. A mistura da reacção foi arrefecida até 02C num banho de gelo, adicionando-se então 3,40 ml de peróxido de hidrogénio a 30%
à mistura, gota a gota. A mistura da reacção foi agitada a 05C durante 30 minutos, adicionando-se então 6,0 ml de isobutilamína numa porção e a mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente, agitando-se então durante 2 horas. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, em seguida com éter para dar origem a 1,24 g do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 256-259eC. Segundo o processo do Exemplo 52 e fazendo reagir 8-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-t i oxo-3H, 6E[-1 ,4,5a ,8a-tetraazaacenaft i Ien-3-ona com a amina alifática primária ou com a mina secundária cíclica apropriadas, foram obtidos os produtos, dos Exemplos 53-57 tal como é indicado no Quadro VI.
QUADRO VI
Exemp 1 o_Amina_Produto_P. F . SC
| 53 | n.-But i 1 am i na | 5-(butilamino)-8-(3-fluorofen i1)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-3-ona | 255-257 |
| 54 | sec-But i1 | 8 - (3-F1 uorof en i 1 ) -5-/( 1 aminamet i lpropi 1) aminoj3H,6H- 1,4,5a,8a-tetra- azaacenaftilen-3-ona | 260-263 |
| 55 | Eti1amina Aquosa a 70% | 5-(Et ilamina)-8-(3-fluorof en i1)-3H,6H-1, 4,5a,8a- tetraazaacenaftilen-3-ona | 285-287 |
-45QUADRO VI (Continuação)
Exemplo Amina_Produto_P. F. 9C
Aminoacetaldeido 5-/(2,2-Dimetoxieti1)- 204-208 dimetil acetal amino7-8-(3-f1uorofeni 1 )-3H,6ji- 1 ,4,5a ,8atetraazaacenaftilen-3-ona
Isopropil- 8-(3-F1uorofeni1)-5- 262-264 amina /(1-meti1 eti1)amina/3H.» 6H.- 1 >4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
EXEMPLO 58
8-(3-Fluorofenil)-5-//3-(1H-imidazo 1 - 1 -i1)propil7amina7~3H,6H 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução agitada de 10,0 g de 8-(3-fluorofenil )-4,5-d i h idro-5-t ioxo-311,6H- 1 ,4,5a,8a-tetra-azaacenaft i len-3-ona em 300 ml de fj, N-d imet i 1 formam ida adicionaram-se 18,75 ml de hidróxido de sódio 1jj. A mistura da reacção foi arrefecida até 09C num banho de gelo durante 30 minutos, adicionando-se então 6,25 ml de peróxido de hidrogénio a 30% à mistura, gota a gota. A mistura foi agitada a 09C durante uma hora e 30 minutos, adicionando-se então 12,5 ml de (3-aminopropi 1) imidazole , numa porção. Deixou-se a mistu ra aquecer até à temperatura ambiente durante 32 horas. A mis
-46foi filtrada para remover o sólido o qual foi lavado com água. 0 filtrado e lavado foi evaporado in vacuo para dar origem a um sólido amarelo. 0 sólido foi dissolvido em 250 ml de clorofórmio e em seguida adicionaram-se 100 ml de água para dar ori gem a um precipitado. As camadas foram separadas e o precipitado foi recolhido por filtração para dar origem a um sólido branco. 0 sólido foi recristalizado a partir de dimeti1su1fóxido e seco in vacuo a 609C para dar origem a 1,1 g do produto do exemplo sob a forma de um sólido branco, p.f. 256-2589C.
EXEMPLO 59
5-//3-( 1H-Imidazol-1-il)propiljramino7-8-feni 1 -3H , 611- 1,4,5a , 8atetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução agitada de 5,0 g de
4,5-dihidro-8-fenil-5-t i o xo-3(1,6H -1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona (Exemplo 7) em 200 ml de N_,N_-dimet i If ormamida adicio nando-se 9,37 ml de hidróxido de sódio 11L A mistura da reacção foi arrefecida até 0QC num banho de gelo durante 30 minutos adicionando-se então gota a gota 3,125 ml de peróxido de hidrógenio a 30%. Após agitação da mistura a 09C durante 30 minutos adicionais adicionaram-se 6,25 ml de N(3-aminopropi1) imidazole numa porção. A mistura da reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. 0 óleo foi misturado com 250 ml de clorofórmio e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. Este óleo foi triturado com éter para pre-47-
cipitar um sólido branco. 0 sólido foi recolhido por filtração recrista I izado a partir de dimeti1su1fóxido: éter, 2:1 e seco in vacuo a 709C para dar origem a 500 miligramas do produto desejado sob a forma de um sólido branco, p.f. 238-2409C.
EXEMPLO 60
5-Amino-8-(3-fluorofenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma suspensão agitada de 5,0 g de 7 - ( 3-f 1 uorof en il)-4,5-dihidropírazolo/'1 ,5-a7pi rimi d i na-3-carboxamida (exemplo 6) em 250 ml de tetrahidrofurano seco, arrefecida até -789C (gelo seco, acetona) adicionaram-se 1,70 g de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção. A mistura da reacção foi agitada a -789C durante 30 minutos e em seguida adicionaram-se 2,05 g de brometo de cianogénio e a mistura foi agitada durante 2 horas adicionais a -789C, sendo então deixado aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacção foi diluida com água e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, e em seguida com éter para dar origem a 376 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco.
EXEMPLQ 61
N_-/3-0xo-8-/3-(trifluorometil)fenil7-3H_, 6 H -1 ,4,5a,8a-tetraaza acenaftiIen-5-ilJ-4-(feniImetil)-1-piperazinaacetamida
Uma quantidade de 1.000 gramas de 2-cloro-N-/3-oxo-8-/3-(trifluorometil)feniiy-3H,6H -1 ,4,5 a,8a-tetraazaacenaftiIen-5-i1/acetamida (preparada do modo descri to no Exemplo 31) foi dissolvida em 50 ml de tetrahidrofurano seco, adicionando-se então 430 mg de 1-benzi1 piperazina à mis tura numa porção. A mistura da reacção foi aquecida sob reflu xo durante 16 horas. A mistura foi arrefecida, tornada básica com hidróxido de sódio 1fj e extraída com clorofórmio. 0 solvente foi evaporado e o sólido foi purificado por métodos comerciais para dar origem a 426 mg do produto desejado sob a forma de um sólido castanho.
EXEMPLO 62
7-Metil-5-/(1-met i1 et i1)amino?-8-/3-(tr i f1uorometi1)-fen i1/3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, 27,6 g de 6-meti1-7-(3-(trif1uorometi1)feni1)pirazolo/Ί ,5-q7pírimidina-3-carbonitrilo (apresentado na Patente dos E.U.A. N9. 4.178.449) deu origem a 18,7 g de 6-metil-7/3-(trif 1 uorometi I)fenil7pirazolo-/1 ,5-a()pirimidina-3-carboxa mida, p.f. 237-2399C.
produto anterior (18,7 g) foi dissolvido em 200 ml de ãcido acético glacial por agitação durante uma hora, sob azoto, em seguida num banho de gelo, sendo adicionados 3,67 g de cianoborohidreto de sódio â mistura da reacção, fraccionadamente, sob azoto. A solução foi agitada durante quatro horas e 30 minutos à temperatura ambiente, sendo então evaporada in vacuo para dar origem a um óleo. 0 óleo foi triturado com solução saturada de bicarbonato de sódio até pH 7,0. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtração, lavado com ãgua e seco. 0 sólido foi dissolvido em 200 ml de acetato de etilo, por aquecimento num banho de vapor, adicionando-se então hexano atê se formarem cristais.
Após arrefecimento os cristais foram recolhidos por filtração para dar origem a 22,0 g de 4,5-dihidro-6-metil-7-/3-(trifluorometi 1 )feni l7pirazolo/1 , 5-a_7pirimidina-3-carboxamida sob a forma de cristais brancos, p.f. 200-202sC.
A uma suspensão agitada de 5,0 g do composto dihidro anterior em 200 ml de tetrahidrofurano seco, arrefecida até -789C (gelo seco, acetona) adicionaram-se
1,43 g de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção. A mistura da reacção foi agitada a -789C durante 30 minutos, adicionando-se então 3,185 g de 1,11-tíocarboni1 diimidazole numa porção. A solução agitada foi mantida a -78SC durante 2 horas, deixando-se então a mistura da reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com 500 ml de ãgua e neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 5%. Os cristais que se formarem após repouso foram recolhidos e lavados com éter para dar origem a 4,0 g de 4,5-dihidro-7-meti1-5-tioxo-8-/3(tr i fl uoromet i 1 ) f en i 1_7 - 3 H., 6H-1 ,4,5a ,8a-tetraazaacenaft i 1en-3-ona sob a forma de cristais brancos, p.f. 269-2719C.
A uma solução agitada de 2,5 g do produto atrás referido em 150 ml de N_,N.-dimeti 1 formamida adicionaram-se 7,5 ml de hidróxido de sódio 1N. A mistura da reac
-50ção foi arrefecida até 02C num banho de gelo durante 30 minutos e em seguida adicionaram-se gota a gota 2,5 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e a mistura foi agitada a 09C durante uma hora. Os 5,0 ml de isoprop11amina foram adicionada numa porção e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 72 horas. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtração, lavado com ãgua, em seguida com éter e foi seco para dar origem a 600 mg do produto do exemplo sob a forma de cristais brancos, p.f. 284-2865C.
EXEMPLO 63
8-(4-Clorofenil) -7-met i 1 -5-β 2-met i 1 prop i 1) aml nq7-3H, 6H_-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftiIen-3-ona
Uma mistura de 50,0 g de p-cloropropiofenona e 200 ml de N., N_-d imet i 1 f ormamida dimeti1aceta1 foi agitada e aquecida sob refluxo durante 28 horas. A mistura da reacção foi evaporada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. 0 óleo foi então submetido a destilação de Kugelrohr. 0 óleo residual a partir da destilação foi recolhido e triturado com hexano para proporcionar cristais. 0 sólido foi recolhido por filtração e deu origem a 21,5 g de 4'-c1oro-3-dimetiIamíno-2-meti1-acrilofenona sob a forma de cristais amarelos p.f. 45-47QC.
Uma mistura de 21,5 g do composto anterior, 10,368 g de 3-aminopirazole-4-carbonitrilo e 250 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo para dar origem a cristais castanhos. 0 sólido foi tritu-51-
rado com solução saturada de bicarbonato de sódio para se obter pH 7-8 sendo então a mistura filtrada. 0 sólido foi lavado com água e seco para dar origem a 25,2 g de 7-(4-clorofenil)-6-met i 1-pi razol o/Ί , 5-q_7pi rimid i na-3-carbon itri 1 o sob a forma de cristais castanhos claros, p.f. 154-1575C. Uma mistura de 18,8 g do composto anterior e de 100 ml de ácido sulfúrico concentrado foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi então cuidadosamente vertida para gelo com agitação. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtração sendo então neutralizado com hidróxido de sódio 1fl, filtrado e lavado com água. Os cristais foram recolhidos e secar para darem origem a 18,7 g de 7-(4-cloro-feni1)-6-meti1-pirazolo/Ί,5-a7 pirimidina-3-carboxamida.
Uma quantidade de 17,7 g do agente anterior foi dissolvida em 200 ml de ácido acético glacial por agitação durante uma hora, sob azoto, num banho de gelo, adicionando-se então 3,88 g de cianoborohidreto de sódio à mistura da reacção, fraccionadamente, sob azoto. A solução foi agitada durante .duas horas à temperatura ambiente, sendo então evaporada in vacuo para dar origem a um óleo. 0 óleo foi triturado com solução saturada de bicarbonato de sódio até pH 7,0. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtração, lavado com água e seco. 0 sólido foi recristaIizado a partir de etanol absoluto para dar origem a 12,6 g de 7-(4-clorofenil)~ -4,5-dihidro-6-metilpirazolo/1,5-a7pirimidina-3-carboxamida sob a forma de cristais brancos, p.f. 210-212QC.
A uma suspensão agitada de 5,0 g do composto dihidro precedente em 200 ml de tetrahidrofurano seco arrefecido até -789C (seco em gelo, acetona) adicionaram-se 1,43 g de hidreto de sódio (disperção a 60% em óleo mineral) numa porção. A mistura de reacção foi agitada a -78eC durante 30 minutos, adicionando-se então 3,185 g de 1,1'-tiocarboniIdiimidazole numa porção. A solução agitada foi mantida a -78QC durante 2 horas, sendo então a mistura deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 24 horas. A mis-52tura foi arrefecida bruscamente com 500 ml de água e neutralizada com 5% de ácido clorídrico aquoso. Os cristais que se formaram com o repouso foram triturados com éter e filtrados.
Os cristais foram então adicionados a uma mistura de metanol: clorofórmio 1:1, a qual foi aquecida, arrefecida e filtrada para dar origem a 4,2 g de 8-(4-c1orofeni1)-4,5-dihidro-7-meti 1 -5-tioxo-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraazaacenafti1en-3-ona sob a forma de cristais de côr creme, p.f. 283-2859C.
A uma solução agitada de 4,0 g do composto anterior em 100 ml de imet i 1 formam ida adicionaram-se 7,5 ml de hidróxido de sódio 1N. A mistura da reacção foi arrefecida até 0QC num banho de gelo, adicionando-se então, gota a gota, 2,5 ml de 30% de peróxido de hidrogénio e a mistura foi agitada a 0?C durante uma hora. Adicionaram-se então 5 ml de isobuti1amina numa porção e deixou-se a mistura da reacção aquecer até ã temperatura ambiente durante 48 horas.
A solução foi evaporada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo claro. 0 sólido foi lentamente lavado com água, em seguida com éter e seco para dar origem a 2,6 g do sólido branco. 0 sólido foi dissolvido em 200 ml de álcool isopropílico por aquecimento sendo então arrefecido com raspadura a fim de precipitar o produto. 0 produto foi recolhido por filtração para dar origem a 1,4 g do produto do exemplo sob a forma de um sólido branco, p.f. 283-285eC.
EXEMPLO 64
- (But i 1 amino) -2,7-d imet i 1 - 8- fenil- 3 Η., 6/-1,4,5,5a, 8a-tetraazaacenaft i1en-3-ona
-53Uma mistura de 57,0 g de propiofenona em 150 ml de Γ4, FJ-d imet i Iformamida d imet i 1 aceta 1 foi agitada e aquecida sob refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi então removido in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. 0 óleo foi submetido a destilação de Kugelrohr para dar origem a 69,8 g de 3-dimetilamino-2-metilacrilofenona sob a forma de um óleo amarelo, P.E. 100?C (0,050 mm Hg).
Uma mistura de 37,6 g do composto anterior e 24,3 g de 5-amino-3-meti1-4-pirazolecarbonitrilo em 500 ml de ácido acético glacial foi agitado sob refluxo durante 48 horas. A solução foi evaporado in vacuo para dar origem a um sólido castanho. 0 sólido foi neutralizado até pH 7,0 com solução saturada de bicarbonato de sódio, filtrado, lavado com água e seco. 0 sólido foi aquecido num banho de vapor em 800 ml de etanol absoluto e filtrado para dar origem a 11,2 g de 2,6-dimetil-7-fenilpirazolo/1 ,5-a7-pirimidina-3-carbonitrilo sob a forma de um sólido branco, p.f. 2O8-21OQC.
Uma mistura de 22,8 g do produto anterior (preparado do modo descrito anteriormente) e 300 ml de ácido sulfúrico concentrado foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi então vertida cuidadosamente pora gelo e deu origem a um precipitado. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente sendo então filtrada para dar origem a um sólido amarelado. 0 material foi neutralizado com hidróxido de sódio 1h[ até pH 7,0, sendo então lavado com água e seco. 0 sólido foi aquecido em 900 ml de etanol absoluto sendo então filtrado para recolher 8,2 g de
2,6-dimeti 1-7-feni lpirazolo/Ί , 5-a__7pirimidina-3 -carboxamida sob a forma de um sólido branco, p.f. 252-254eC. 0 filtrado foi arrefecido e deixado repousar para cristalizar 14,7 g adicionais de produto, p.f. 252-2545C.
Numa quantidade de 22,9 g do produto anterior foi dissolvida em 300 ml de ácido acético glacial com agitação sob azoto num banho de gelo, adicionando-se
-54então 13,51 g de cianoborohidrato de sódio ã mistura da reacção, fraccionadamente. A mistura da reacção, foi agitada â temperatura ambiente durante 5 horas sendo então a solução evaporada in vacuo para dar origem a um óleo. 0 óleo foi neutralizado com solução saturada de bicarbonato de sódio para dar origem a um precipitado. 0 sólido foi recolhido por filração, lavado copiosamente com água e seco. 0 sólido foi dissolvido por aquecimento em 6.000 ml de etanol absoluto. A solução foi filtrada e o filtrado foi arrefecido num banho de gelo e raspado para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar origem a 13,6 g de 4,5-dihidro-2,6-dimetil-7-fenilpirazolo/1,5-//p i rimid ina-3-carboxamida sob a forma de cristais brancos, p.f. 208-2l05C.
A uma suspensão agitada de 13,6 g do composto dihidro anterior em 600 ml de tetrahidrofurano seco, arrefecido até -78Qc (gelo seco, acetona) adicionaram-se 2,1 g de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) numa porção. A mistura de reacção foi agitada a -78eC durante 30 minutos, adicionando-se então 7,74 g de 1,1'-tiocarboniIdiimidazole numa porção. Asolução agitada foi mantida a -78SC durante 2 horas, sendo então a mistura da reacção deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi arefecida bruscamente com 500 ml de água e neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 5%. Os cristais foram formados com agitação e foram recolhidos por filtração. 0 sólido foi' triturado com éter, sendo então recolhido para dar origem a 9,7 g de 4,5-dihidro-2,7-dimetil-8-fenil-5-tioxo-3H,6/-1,4,5a,8a-tetraazaacenaft ilen-3-ona sob a forma de cristais brancos, p.f. 255-257sC.
A uma solução agitada de 4,5 g do anterior composto 3-ona em 200 ml de ]1,/-dimeti lfromamida adicionaram-se 8,43 ml de hidróxido de sódio 1/ numa porção,
A mistura da reacção foi arrefecida até 0?C num banho de gelo, adicionando-se então gota a gota 2,8 ml de peróxido de
-55hidrogénio a 30% e a mistura foi agitada a 09C durante uma hora e trinta minutos. Adicionaram-se então 5,62 ml de n_-butilamina numa porção e a mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi evapora, do in vacuo para dar origem a um sólido branco. 0 sólido foi então submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica usando como o sistema solvente 2% de metanol/98% de clorofórmio. A fracção desejada foi recolhida e evaporada in vacuo para dar origem a 400 mg do produto do exemplo sob a forma de um sólido branco, p.f. 3009C.
EXEMPLO 65
7-(3-metilfenil)pirazoIo/1,5-a7pirimidina-3-carboxamida
Uma mistura de 7-(3-meti1feni1 ) pirazolo/1 ,5-a/pirimidina-3-carbonitri1 o (preparado tal como foi descrito no Exemplo 7 da Patente dos E.U.A. NO.4.236.005) e de ácido sulfurico concentrado é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução é então vertida cuidadosamente para gelo com agitação e a mistura é cuidadosamente to£ nada básica com hidróxido de amónio concentrado. 0 sólido é recolhido por filtração para dar origem a 7-(3-Meti1feni1)pi razolo /1 ,5-a/pirimidina-3-carboxamida.
EXEMPLO 66
4,5-D i h idro-7- (3-met i 1 f en i 1) p i razo 1 ο-ΖΊ , 5-a_/p i r im id ina-3-carboxamida
7-f3-Met ilfenil)plrazolof1,5-a7 pirimidina-3-carboxamina (preparada tal como foi descrito no Exemplo 1) é agitada sob a forma de uma suspensão em ácido acético glacial (arrefecido num banho de gelo) sob azoto adicionando-se então excesso de cianoborohidreto de sódio à mistura da reacção, fraccionadamente. Após uma hora de agitação no banho de gelo, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Esta solução é evaporada até â secura, sendo então adicionada água e o precipitado branco que se forma é recolhido por filtração e levado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e finalmente com água. 0 só 1 _i_ do é recolhido por filtração e seco para dar origem a 4,5-dihidro-7-(3-metilfenil)pirazolo [\ ,5-a7pirimidina-3-carboxamida.
EXEMPLO 67
4,5-D i h idro-5-t ioxo-8 - ( 3-met i 1 fen i I) -3jH,6H - 1 ,4,5a ,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução agitada de 1,00 g de 4,5-dihidro-7-(3-met iIfeni1)p1razolofl ,5-a/p irimld ina-3carboxamida (preparada tal como foi descrito no Exemplo 4) em tetrahidrofurano seco arrefecido até -78QC (gelo seco-ace-57-
tona) adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral). A mistura da reacção é agitada a -78-C durante 30 minutos e em seguida adiciona-se 1,1'-tiocarboniidiimidazole. Deixou-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente agitando-a durante 36 horas. A mistura da reacção é então arrefecida bruscamente com água, neutralizada com 5% de ácido clorídrico aquoso e extraída com clorofórmio. A evaporação do solvente in vacuo dà origem a 4,5-dihidro-5-tioxo-8-(3-metilfen i1)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaft ilen-3-ona.
EXEMPLO 68
8-(3-Meti1fen i1)-5-/( 2-meti1propi1)amino7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
A uma solução de 8-(3-Metilfenil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3HI, 611- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona (Exemplo 10) em N, N-dimeti lformamida adiciona-se hidróxido de sódio 1í). A mistura da reacção é arrefecida até 0eC num banho de gelo, adicionando-se então peróxido de hidrogénio a 30% gota a gota e a mistura da reacção e á partida a 0eC durante 30 minutos.
Adiciona-se então isobuti1amina numa porção da mistura sendo deixada aquecer até à temperatura ambiente, e sendo agitada durante 2 horas. 0 produto sólido é recolhido por filtração, lavado com água e água e em seguida com éter para dar origem a 8-(3-metilfenil)-5-/(2-metilpropil)aminoJ-3ll,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona.
-587-(3-Metoxifenil )pirazolo/~1 ,5-a7pirimidina-3-carboxamida
EXEMPLO 69
Uma mistura de 7-(3-metoxifeni1)p i razol o/l , 5-aJp i r im id i na-3-carbon i t ri 1 o (preparado tal como ê descrito na Patente dos E.U.A. N9 4.236.005) e de ácido sulfúrico concentrado é agitada é então vertida para uma mistura de gelo-água com agitação. 0 precipitado é recolhido e seco para dar origem a 7-(3-metoxifeni1)-pirazolo/l , 5-a/p i r im id i na-3-carboxamina.
EXEMPLO 70
4,5-Dihidro-7-(3-metox i fenil)pirazolo/1 ,5-a7pirimidina
7- (3-Metox ifenil)pirazolo/l , 5-a_7 pirimidina-3-carboxamida (preparada tal como foi descrito por Exemplo 2) é agitada sob azoto sob a forma de uma suspensão em ácido acético glacial (arrefecido num banho de gelo) adicionando-se então fraccíonadamente excesso de cianoborohidreto de sódio à mistura de reacção. Após uma hora de agitação no banho de gelo, a mistura é agitada â temperatura ambiente durante 3 horas sendo então esta solução concentrada in vacuo. Adiciona-se água ao resíduo e o precipitado que se forma ê recolhido por filtração sendo então dissolvido em diclorometano. A solução orgânica é lavada com a solução saturada de bicarbonato de sódio, é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada 0 filtrado é evaporado in vacuo para dar origem a 4,5-dihidro-59-7-(3-metoxi-feni1)pirazo1ofl ,5-a/pirimidina sob a forma de um sólido.
EXEMPLO 71
4,5-D i h idro-8-(3-metox ifen i1)-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaft ilen-3-ona
Uma mistura de 4,5-dihidro-7-(3metoxifenil )pirazolo/1 ,5-a_/pirimidina-3-carboxamida (prepara, da tal como foi descrito no Exemplo 3) em tetrahidrofurano seca é agitada e arrefecida a -789C (gelo seco, acetona), sob azoto e são adicionados dois equivalentes de hidreto de só dio (dispersão a 60% em óleo mineral). A mistura é agitada a 782C durante 30 minutos, adicionando-se então 1 ,1-tiocarbonildiimidazole numa porção. A temperatura é mantida a -789C durante 2 horas, sendo então a mistura deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente mantendo-se entretanto a agj_ tação durante 48 horas. A mistura da reacção é arrefecida bruscamente com água e neutralizada até pH 6-7 com ácido clorídrico aquosa a 5%. Forma-se um sólido cristalino o qual é recolhido por filtração, triturado com éter, filtrado e seco para dar origem a 4,5-d i h idro-8-( 3-metox ifen 11)-5-t ioxo-3J1, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona.
-60EXEMPLO 72
8-(3-Metoxifenill-S-^-metilpropil)ami no7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona
Pelo método do Exemplo 68, 8-(3metox i f en i 1 )-4,5-d i h ldro-5 , tioxo-3H, 611-1 ,4,5a , 8a-tetraazaacenaftilen-3-ona ê feita reagir com isobuti1amina para dar origem a 8-(3-metoxifeni1)-5-f(2-meti1propi1)amίηο7-3Η,6H,1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftilen-3-ona.
Claims (8)
- REIVINDICAÇOES:1â. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:em que R^ e R2 são cada um deles individualmente seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, a 1qui1 o(C-C^) benzoilo, benzoilo mono ou di-substituido em que os substi tuintes são a 1qui1 o(C1-Cg), alcoxi -Cg), aci1oxi(C2-C?) ,h£ logénio, nitro ou trifluorometilo, e porções com as fórmulas:-cr3, -c-c*2-C1’-C-0-CH2CH3.-C-0CH2Cci3>m-ch2 ,Π „/ \ -c-ch2- ·'-c-chj-0-Λ // , \__y ou-R-62em que n é um numero inteiro de 1 a 3 e R é hidroxi, 4-morfolinilo, 1 H-im idazol - 1 - i 1 o , CH/a 1 cox i (C -Cg )/2 , d -hidroxiben zilo, fenilo ou fenilo mono ou di-substituido em que os substituintes são halogénio ou a 1qui1 o(C1-Cθ); ou R1 e Rg (toma dos em conjunto com o seu azoto associado) são 4-morfolini1 o ou uma porção com a fórmula:-OCKj) em que m é um número inteiro de 2 a 6; Rg é hidrogénio ou alqui1 o(C1-Cθ); R^ ê hidrogénio, halogénio, a 1coxi(C1-Cg), al quilo(C.,-Cg) ou trif luorometi lo; e Rg ê hidrogénio ou alquilo (C^Cg); caracterizado por compreender:a) o tratamento de um composto da fórmula:N em que Rg, R^ e Rg são tal como foram descritos atrás com um ácido mineral forte à temperatura ambiente durante um período de tempo eficaz, e, depois, a neutralização de qualquer ácido em excesso para se obter o composto carboxamida da fór-63mula:o qual ê então reduzido com clanoboro-hidreto de sódio por agitação em ácido acético glacial sob azoto num banho de ge lo durante um período de tempo eficaz, e em seguida â tempe ratura ambiente durante um período de tempo eficaz para dar origem ao composto 4,5-di-hidro da fórmula:H r3 conh2 o qual é feito reagir com hidreto de sódio num solvente inerte sob azoto a uma temperatura eficaz durante um periodo de tempo eficaz, depois da adição de 1 , 1 '-tiocarbonildi-imidazole e a agitação no frio durante um periodo de tempo eficaz, em seguida à temperatura ambiente para dar origem a um compo/ to da fórmula:o qual é dissolvido num solvente miscivel com a água que é ba_ sificado com hidróxido de sódio IN, arrefecido num banho de gelo e tratado pela adição gota a gota de peróxido de hidrog/ nio a 30% com agitação durante um periodo de tempo eficaz seguindo-se a adição de uma amina da fórmula:HR1-N-R2 onde R1 e R2 tal como foram aqui anteriormente definidos, de_i_ xando então a mistura da reacção aquecer até à temperatura am biente com agitação durante um período de tempo eficaz a fim de precipitar o produto desejado, ou-65b) a alquilação de um composto de fórmula:em que R^, R^ e R^ são tal como foram descritos anteriormente por agitação num solvente orgânico inerte a uma temperatura eficaz durante um período de tempo eficaz usando hidreto de sódio como base com um excesso de um agente de alquilação pa. ra se obter um composto da fórmula:S-alky1-66em que alkyl é alquilo, que é suspenso numa amina da fórmula:HIR1-N-R2 onde R^ e R2 são tal como foram aqui anteriormente definidos, e a mistura é aquecida a uma temperatura eficaz durante um período de tempo eficaz para proporcionar 0 produto desejado.
- 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 composto 5-(2-met ilpropi1)-8-(/3-(trif1uoromet i1)fen i 1J-3H,6H-1,4,5a, 8a- tetra-aza-acenaftilen-3-ona.
- 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 composto 5-amino -8-/3-(tri f1uoromet i1)fen i 17-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaft i1en-3-ona.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 composto N-/3-oxo-8-/3-(trifIuorometil)fenil7-3H,6H-1,4,5a-8a-tetra-aza-acenaftilen-5-íl7-3-(trif1uorometi1)-benzamida.
- 5a. - Processo de acordo com aReivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 composto 3,4-d ic 1 oro-N-/3-oxo-8-/3-tr if 1 uoromet il)fenil_7-3H,
- 6H-1 ,4,5a,8at et ra-aza-acenaftilen-5-i lj? benzam ida.-676â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 5-et i1am i 0 0-8-/3-(tri f1uorometiI)fenil7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-ona.
- 7â. - Processo de acordo com aReivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto áci do f3-oxo-8-/3-(trif1uorometil)fenil7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenafti1en-5-il7carbâmico, éster 2,2-tric1oroetί1ico.
- 8-. - Processo de acordo com aReivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 5-Z2,2-dimetoxietil)amino7-8-/'3 - (tri fl uoromet il)fenil7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-ona.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15844888A | 1988-02-22 | 1988-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT89766A PT89766A (pt) | 1989-10-04 |
| PT89766B true PT89766B (pt) | 1994-03-31 |
Family
ID=22568168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT89766A PT89766B (pt) | 1988-02-22 | 1989-02-20 | Processo para a preparacao de 5-(amino substituido)8-(fenil ou fenil substituido)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-onas |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0329940B1 (pt) |
| JP (1) | JP2641556B2 (pt) |
| KR (1) | KR970009226B1 (pt) |
| AR (1) | AR247211A1 (pt) |
| AT (1) | ATE99686T1 (pt) |
| AU (1) | AU611769B2 (pt) |
| CA (1) | CA1329594C (pt) |
| CZ (1) | CZ284273B6 (pt) |
| DD (1) | DD283624A5 (pt) |
| DE (1) | DE68911951T2 (pt) |
| DK (1) | DK172397B1 (pt) |
| ES (1) | ES2061739T3 (pt) |
| FI (1) | FI89922C (pt) |
| HU (1) | HU203554B (pt) |
| IE (1) | IE64147B1 (pt) |
| IL (1) | IL88974A (pt) |
| NO (1) | NO169589C (pt) |
| NZ (1) | NZ228009A (pt) |
| PH (1) | PH26358A (pt) |
| PL (1) | PL158865B1 (pt) |
| PT (1) | PT89766B (pt) |
| SK (1) | SK279319B6 (pt) |
| ZA (1) | ZA891310B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013737A (en) * | 1988-02-22 | 1991-05-07 | American Cyanamid Company | 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones |
| EP0562236A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-29 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of 5-[(substituted)-amino]-8-[phenyl or substiutued-phenyl]-3H, 6H-1, 4, 5A, 8A-tetraazaacephthylen-3-ones |
| EP0957918A1 (en) * | 1996-12-19 | 1999-11-24 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting neutropenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4236005A (en) * | 1979-07-02 | 1980-11-25 | American Cyanamid Company | Imidazo[1,5-a]pyrimidines |
| US4713383A (en) * | 1984-10-01 | 1987-12-15 | Ciba-Geigy Corporation | Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses |
| US4576943A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-18 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| EP0264773A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-27 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
-
1989
- 1989-01-16 DE DE68911951T patent/DE68911951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 EP EP89100657A patent/EP0329940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-16 AT AT89100657T patent/ATE99686T1/de active
- 1989-01-16 ES ES89100657T patent/ES2061739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-17 IL IL88974A patent/IL88974A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 NZ NZ228009A patent/NZ228009A/xx unknown
- 1989-02-17 SK SK1055-89A patent/SK279319B6/sk unknown
- 1989-02-17 CZ CS891055A patent/CZ284273B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 PT PT89766A patent/PT89766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 DD DD89325854A patent/DD283624A5/de unknown
- 1989-02-20 CA CA000591526A patent/CA1329594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-20 PH PH38218A patent/PH26358A/en unknown
- 1989-02-20 JP JP1038480A patent/JP2641556B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-21 ZA ZA891310A patent/ZA891310B/xx unknown
- 1989-02-21 PL PL1989277837A patent/PL158865B1/pl unknown
- 1989-02-21 AU AU30172/89A patent/AU611769B2/en not_active Ceased
- 1989-02-21 KR KR89002051A patent/KR970009226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-21 AR AR89313253A patent/AR247211A1/es active
- 1989-02-21 IE IE54389A patent/IE64147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 DK DK079589A patent/DK172397B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 NO NO890724A patent/NO169589C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 FI FI890826A patent/FI89922C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-22 HU HU89856A patent/HU203554B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69310178T2 (de) | K-252a DERIVATE | |
| ES2234704T3 (es) | Compuestos heterotriciclicos condensados, procedimiento para su preparacion y farmacos que los contienen. | |
| WO2019090158A9 (en) | Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same | |
| WO1982003626A1 (en) | New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them | |
| AU2020273443A1 (en) | Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of LRRK2 | |
| JPH03209382A (ja) | 縮合ジアゼピノン類、その調製方法およびこれら化合物を含有する薬剤組成物 | |
| DE10202468A1 (de) | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69916627T2 (de) | 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen | |
| PT89766B (pt) | Processo para a preparacao de 5-(amino substituido)8-(fenil ou fenil substituido)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftilen-3-onas | |
| EP0880524A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE60300571T2 (de) | [3,4-a:3,4-c]Carbazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4916137A (en) | 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders | |
| FI93963B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3H-6H-1,4,5a,8a,-tetra-atsa-asenaftyleeni-3,5(4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| DE69231244T2 (de) | Pyrazolothiazolopyrimidin-derivate | |
| DE68910253T2 (de) | Substituierte Imidazo[2,1-b]chinazolin-5(3H)-one und entsprechende tricyclische Verbindungen. | |
| BR112021000103B1 (pt) | Composto de fórmula i, uso de um composto e composição farmacêutica compreendendo um composto | |
| DE2248792A1 (de) | Neue thiazolo eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine | |
| MXPA97003039A (en) | Protein kinase inhibitors for the treatment of neurologi disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19930913 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19950331 |