DD283625A5 - Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten - Google Patents

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DD283625A5
DD283625A5 DD88322658A DD32265888A DD283625A5 DD 283625 A5 DD283625 A5 DD 283625A5 DD 88322658 A DD88322658 A DD 88322658A DD 32265888 A DD32265888 A DD 32265888A DD 283625 A5 DD283625 A5 DD 283625A5
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Peter Stoss
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanol-Derivate von * der allgemeinen Formel I, worin X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzt, die zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet sind. Formel I{Aminopropanol-Derivate; Hexit-Derivate; Isohexid-Derivate; Nitratester; Herstellungsverfahren; Arzneimittel; Betarezeptoren; Vasodilatoren; kardiovaskulaere Wirkung; blutdrucksenkend}

Description

71 564/18
Verfahren zur herstellung von Aminopropanol-Derivacen von 1,4 ϊ 3,6-Dianhy dro-hexit-nitrat en
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten von 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-nitraten, die zur Vorbeugung und Behandlung von Herz-iCreialauferkrankungen geeignet ainde
Charakteristik dea bekannten Standes der Technik
In der europäischen Patentpublication 167 008 wurden erstmals 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-Derivate beschrieben, die eine substituierte З-Атіло-2-propanol-Seitenkette enthalten. Bekanntlich stellt diese funktioneile Gruppe das typische Strukturmerkmal einer blasse sogenannter ß-Rezeptorenblocker dar. Sämtliche derzeit in der Therapie eingesetzten Vertreter dieses Wir^stofftyps enthalten als basischen Rest entweder eine Iaopropylamino- oder eine uert.-Butylamino-Gruppe, Uach den bisher vorliegenden Befunden scheinen beide genannten Amine-das Optimum der synthetischen Bemühungen auf dem Gebiet der ß-antagoniatischen Wirkungen darzustellen. Siehe z. B. B. G0 Main and H. Tucker, Recent Advanses in ß-Adrenergic Blocking Agents, in "Progress in Medicinal Chemistry 22", G. P. Ellis and G. B. »fest Editors, Bisevier, 1985, S. 121 ff.
Die in EP 1б7 .008 vorbeschriebenen Verbindungen enthalten als AmIn Komponente geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Dialkylamine bzw. solche, in denen der Aminstickstoff Bestandteil eines Purin-Ringsystems ist. Beim Austausch dieser bekannten лтіп-Reste gegen die in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten tritt eine in keiner V/eise vorhersehbare und somit völlig unerwartete deutlich positive qualitative und quantitative Beeinflussung der pharmakologiseilen Wirkung auf. Dieser Befund steht im »Viderspruch zur vorherrschenden
Lehrmeinung, wonach die oben erwähnten, verzweigten, sekundären ITiederalkylaminreste die bevorzugte funktionelle Gruppe bei den Aryloxypropanolaminen darstellt.
Ziel der Erfindung;
Es muß deshalb als überraschend angesehen werden, daß mit den neuen enindungsgemäß hergestellten Verbindungen sowohl eine Steigerung, als auch eine LiOdifizierung der therapeutischen Wirksamkeit erzielt werden kann. Dies gestattet einerseits eine Verringerung der Dosis, so daß bei vergleichbarer Toxizität die therapeutische Breite vergrößert und damit die Arzneimittelsicherheit erhöht wird. Andererseits erfolgt auch eine Verschiebung der '.i'irkungsquälitat, so daß eine Ausweitung der Indikationsgebiete und somit der Anwendu-igsbreite ermöglicht wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind nicht nur wirksamer als Betarezeptoren, sie haben auch eine unerwartete Wirksamkeit als Vasodilatoren.
Darlegung des V/es ens der Erfindung
Der Erfindung liege die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanol-Derivate von 1, 4:3,6--Dianhydro" hexit-nitraten zur Verfugung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ^minopropanol-Derivate von 1,4:3>6-Dianhydrohejcit-nitraten der allgemeinen Pormel I
ΐΐ
worin X
- einen Benzo 1,4 dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
- einen unaübstituierten oder aubstituierten Phenoxyetnylaraino-Rest der formel
worin R Wasserstoff, Hydroxy oder einen C-j-Co-Alicoxyrest, insbesondere einen Liethoxy- oder iäthoxyrest bedeuten und der Substituent R in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann:
01 / N
V 2 /Г"Л Г~Л r~^ '·
N >-R , N О , N S , Ν N-R"
worin R für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und
worin R
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
б Я 6
- R - С -, worin R C1-C7- Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit C1~C4-Alkyl oder |] Л, (z. B. Acetyl, Propionyl,
Butanoyl, Octanoyl, Benzoyl, Toluyl oder Furoyl) bedeutet.
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel
,4
25
darstellt,
4 5 in der R und R gleich oder verschieden sein können und
jeweils stehen für Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-
35 Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
=4 =
eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, oder in der R4 und R5 gemeinsam eine Methylendioxygruppe
bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche
Salze.
Wenn R einen substituierten Phenylrest darstellt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und insbesondere ^~ eine Cj-C^-Alkoxygruppe, Halogen (F, Cl, Br oder J), Nitro oder Trifluormethyl sein. Im allgemeinen ist der Phenylrest mono-, di- oder trisubstituiert. .
фіпе Cj-C^-Alkylgruppe)
Der in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltene 1,4:3,6-Dianhydro-hexit Grundkörper, der auch als Isohexid bezeichnet wird, kann in stereoisomeren Formen auftreten. Deshalb betrifft die Erfindung
1,4:3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid) -Derivate folgender Struktur (Ia),
OH
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze,
1,4:3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid) -Derivate folgender Struktur (Ib),
O2N-O
CO
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-
Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze
und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4:3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)
lc Id
worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt, und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
1,4:3,6-Dianhydro-hexite besitzen vier chirale Zentren, nämlich die Kohlenstoffatome 2,3,4 und 5. Sie stellen deshalb optisch aktive Verbindungen dar. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsprodukte liegen in optisch reiner Form, als D-Isomannid, L-Isoidid und D-Isosorbid vor. Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene З-Атіпо-2-propanol-Seitenkette
-CH,-CH-CH_-X
δ , г.
ОН
besitzt im Kohlenstoffatom 2 ebenfalls ein Asymmetriezentrum, was der Anlaß zur Existenz von R- und S-konfigurierter, enantiomerer Formen dieser Seitenkette ist. Aus diesem Grund treten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereoisomere auf. Sowohl die Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfi-
gurativ einheitlichen Komponenten sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einige dieser Wege sind in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt.
Danach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, z.B. dadurch erhältlich, daß man ein Isohexid-nitrat der Formel II entweder direkt, durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1-halogen-propan, oder indirekt, durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexidnitrat der Formel IV überführt und dieses durch Reaktion mit HX, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, zum gewünschten Produkt I umsetzt.
Die Reaktion der Verbindung der Formel IV mit HX wird durchgeführt entweder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel schließen polare protische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, offenkettige oder zyklische Ether oder aprotische Lösungsmittel ein. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Acetonitril, DMF und DMSO. Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol werden besonders bevorzugt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur zwischen etwa 0" und etwa 150eC statt, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der entsprechenden Reaktionsmischung. Die Zeit zur Vervollständigung der Reaktion ist natürlich von der angewandeten Temperatur abhängig und kann variieren von 1 Stunde bis 48 Stunden. Besonders wenn bei Raumtemperatur ausgeführtj läuft die Reaktion etwa 20 bis etwa 30 Stunden und wenn sie bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird etwa 1 bis 6 Stunden.
Das Verhältnis der Verbindung IV zu HX kann ein stoichiometrisches Verhältnis wie auch einen Überschuß von jeder der Komponenten von zwischen etwa 1.5:1 und etwa 1:5 einschließen. Vorzugsweise wird ein beinahe stoichiometrisches Verhältnis benutzt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Isohexids der Formel V zu einem 0-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der Formel VII, wobei diese Umsetzung sowohl direkt, mittels eines 2,3-Epoxy-1-halogen-propans oder in 2 Stufen, durch Reaktion von V zunächst mit einem Allylhalogenid unter Bildung des Allylethers VI und nachfolgende Oxidation zu VII erfolgen kann. Danach setzt man VII mit HX um, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-isohexids VIII und überführt dieses in die gewünschte Verbindung I durch Veresterung mit Salpetersäure.
Schließlich führt ein weiterer Syntheseweg über die O-Allylisohexide VI, die wie vorstehend angeführt erhältlich sind, indem man diese mit Salpetersäure zu den O-Allyl-isohexidnitraten III verestert und diese dann, wie oben beschrieben, in die Endprodukte I umwandelt.
Die Nitratesterbildung, die die Schritte von VI bis III und von VIII bis I im Reaktionsschema umfaßtfkann durchgeführt werden indem man eine Verbindung VI oder VIII reagieren läßt respektive mit einem Nitratester bildenden Reagenz wie rauchende Salpetersäure oder eine Mischung von rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure oder eine Mischung von 65 Prozent Salpetersäure und Essigsäureanhydrid unter niedriger Temperatur in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen im Bereich zwischen etwa -60eC und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0"C und -20eC Das molare Verhältnis von Reaktanden liegt im Bereich von etwa 1 zu etwa 10.
Herstellungsverfahren
O2NO-O
O2N-Q
Oxid.
O2N-O
HX
III IV
Hal
O2N-O
ОН
HNO-II
НО
он
HNO.
VI VII
VIII
Die hier aufgeführten Umsetzungen erfolgen ausnahmslos in Analogie zu bekannten Methoden und können deshalb von jedem Fachmann ohne weitere Erläuterungen nachvollzogen werden. Deshalb erübrigen sich an dieser Stelle Angaben zu Lösungsmitteln, Reaktionsbedingungen und -zeiten sowie zu Aufarbeitung und Isolierung der Produkte.
Läßt man die Verbindungen II bzw. V mit racemischen Halogenepoxypropanen reagieren, so resultieren daraus Diastereoisomerenpaare von IV bzw. VII. Das Gleiche ist der Fall, wenn die entsprechenden Allylether III bzw. VI epoxydiert werden. Setzt man hingegen enantiomerenreine Epoxide mit II bzw. V um, so erhält man jeweils nur ein einheitliches diastereoisomeres Produkt IV bzw. VII. Dementsprechend sind auch alle weiteren Folgereaktionen, von IV zu I bzw. von VII über VIII zu I sowohl mit den Diastereoisomerengemischen, als auch mit einheitlichen Diastereoisomeren durchführbar. Außerdem kann im Falle des Vorliegens von Diastereoisomerengemischen sowohl auf jeder der Zwischenstufen IV, VII und VIII, als auch auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbindungen I eine Trennung in die beiden optisch einheitlichen Komponenten erfolgen. Dabei können die üblichen Trenntechniken, wie z.B. Kristallisation, Destillation, chromatografische Verfahren usw., zur Anwendung kommen.
Nach beendeter umsetzung werden die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I auf übliche Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalin-
35 sulfonate.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert oder anderweitig reinigt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II und V sind seit langem bekannt. Die Zwischenprodukte III, IV, VI und VII finden bereits in der EP 167 008 Erwähnung. Lediglich die Verbindungen VIII stellen neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den erf indungs'gemäßen Strukturen der allgemeinen Formel I dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte kardiovaskuläre Wirkung. An isolierten Venenstreifen des Hundes wirken sie
in geringerer Konzentration gegen die K+-induzierte Kontraktion als an Aortenstreifen. An isolierten Meerschweinchenherzen steigern sie den Koronarfluß dosisabhängig. An narkotisierten Ratten verhindern sie den Lypressin-Koronarkrampf dosisabhängig und steigern die Überlebensrate von Ratten nach einem akuten Herzinfarkt signifikant. An normotonen, wachen Hunden senken sie nach oraler Verabreichung den systolischen Blutdruck für die Dauer von 6-8 Stunden. An narkotisierten, thorakotomierten Hunden mit künstlicher Beatmung vermindern sie den arteriellen Mitteldruck, den linksventrikulären systolischen, den linksventrikulären enddiastolischen Druck sowie den Druck in der Arteria pulmonalis und reduzieren den peripheren Gefäßwiderstand. Im Gegensatz zu den bekannten organischen Nitratestern führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an spontanhypertonen Ratten zu einer langdauernden Senkung des systolischen Blutdrucks.
Ein derartiges Wirkungsprofil ist von keiner der vorbeschriebenen Substanzen mit ähnlicher Struktur bekannt. Die hier vorgestellten, neuen Verbindungen stellen deshalb eine unerwartete Bereicherung der Pharmazie dar. Sie eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks, und auch für den Einsatz bei Angina pectoris und Lungenhochdruck.
Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen werden nachfolgend einige der an den Beispielen 17, 19 und 20 gewonnenen Daten mitgeteilt.
Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Verbindungen nach Beispiel 17, 19 und 20 vertrugen Mäuse 500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.
- 12 -
Tabelle 1
Einfluß verschiedener Verbindungen auf die T-WeIlenerhöhung im EKG der narkotisierten Ratte, die durch i.v. Bolusinjektion von Lypressin induziert wurde. Die Substanzen wurden 30 Minuten oder zu verschiedenen Zeiten vor der Lypressin-Injektion p.o. verabreicht
Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)
Substanz 17 η Dosis mg/kg ED50Wert 52 95%-Vertrauens- grenzen 33 - 102 30 Wirkungs dauer bei ED,- Dosis
20 .82 .89 - 82 69 in Stunden
Beispiel 19 30 50 - 100 89 72 78 .87 - 58 .96 2
Beispiel 18 50 - 100 73 65 4
Beispiel 18 12.5 - 50.0 46 22 4
Tabelle 2
Einfluß verschiedener Substanzen auf die Uberlebensrate von Ratten 60 Min., 24 Stunden und 7 Tage nach einer aktuten Koronarligatur. Die Substanzen wurden oral 5 Minuten vor der akuten Koronarligatur verabreicht.
Lit.: I. Lepran, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sei. Hungaricae 53, 190 (1979)
Substanz η Dosis mg/kg Zahl der ü einer a 60 min berlebenden F cuten Koronai 24 h Latten nach •ligatur 7 Tage
Kontrolle 80 0.5 ml 1 Z CMC 23/80 21/80 21/80
Beispiel 17 Beispiel 20 Beispiel 19 20 20 20 30.0 100.0 100.0 17/20** 14/20* 15/20* 17/20** 14/20* 15/20* 17/20** 14/20* 15/20*
Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle *p<0.05
**p<0.01
Tabelle 3
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 17 nach i.v. kation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit tem Thorax und künstlicher Beatmung.
Applieröffne-
η Dosis Jig/kg Parameter Vorwert Substanz wirkung Veränderung Wirkungs- dauer(min)
4 30.0 MAP (mmHg) 105 ♦ 2 83 i 1 23 _+ 2*** 14 ± 1
HR (Schl/M) 198 ♦ 17 219 ♦ 18 21 ♦ 18 6*2
LVSP (mmHg) 150 ♦_ 4 131 ♦ 9 19 ♦ 6* 5 + 3
LVEDP (mmHg) 6.3 ± 0.7 6.2 ♦ 0.7 0.2 *_ 0.03* 2.2 *_ ».3
dp/dtmax(mlnHs/s) 3568 _♦ 259 3144 + 166 424 _♦ 95
TPR (mmHg/ml) 88 + 15 65 +_ 12 23 _+ 4* > )4
PAP (mmHg) 18.3 *_ 3.4 17.0 +_ 4 1.3 *_ 0.5 2 *_ 0.3
SV (ml/s) 4.8 _+ 3.4 52 _♦ 0.4 0.4 _+ 0.2 2 +_ 0.2
CO (l/M) 0.86 + 0.06 0.93 ♦ 0.07 0.07 ;* 0.04* 6 + 3
4 300 MAP (mmHg) 104+3 49 _♦ 3 55 ^ 6*** 157 *_ 39
HR (Schl/M) 191 ^20 206 +_ 15 15 ♦ 13 2.4 +^ 1
LVSP (mmHg) 154 _♦ 4 115 _♦ 4 39 ^ 5*** 151 +_ 24
LVEDP (mmHg) 5.7 ♦ 0.7 5.5 + 0.8 0.3 _♦ 0.1* 5.6 + 2
dp/dtmax(mnH8/s) 3680 * 284 2133 *_ 310 1547 ♦ 423* > 197
TPR (mmHg/ml) 84 ^ 8 42 ± 2 42 + 6 163 ♦ 16
PAP (mmHg) 19.7 *_ 5 18.2 ♦ 5 1.5 ♦ 0.5 1.4 ♦ 0.1
SV (ml/s) 4.4 _+ 0.3 3.7 + 0.4 0.7 jf 0.3 74 ♦ 43
CO (i/M) 0.810 *_ 0.099 0.684 ^ 0.137 0.127 ♦ 0.046 73 ♦ 40
4 3000 MAP (mmHg) 106 _* 2 33 ♦ 2 67 ♦ 4*** > 114
HR (Schl/M) 163 + 14 182 +_ 17 20 * 17 1.4 ♦ 0.3
LVSP (nnHg) 161 *_ 2 113 + 3 48 ♦ 3*** > 74
LVEDP (mmHg) 6.2 + 1 5.6 ^ 1 0.6 + 0.3 > 73
dp/dtmax(nmHg/e) 3847 ♦ 132 2019 ^ 123 1828 + 238** > 75
TPR (mmHg/ml) 118 _+ 15 44 *_ 10 74 + 6*** 24 j* 6
PAP (mmHg) 20.4 ♦_ 6 18.2 ^ 7 2.3 + 0.8* 2 ^ 0.6
SV (ml/s) 5.6 + 0.7 3.0 + 0.6 2.6 + 0.4 > 75
CO (l/M) 0.855 ^ 0.065 0.405 ♦_ 0.055 0.450 + 0.025** > 75
Signifikanter Unterschied gegenüber Vorwert *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 MAP « mittlerer arterieller Blutdruck HR » Herzfrequen* LVSP - linksventrikulärer systolischer Blutdruck LVEDP . linksventrikulärer enddiastolischer Druck
dp^dtmax " "1331I1113I6 linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit
TPR - totaler peripherer vaskulärer Widerstand PAP - Blutdruck in der A. pulmonalis SV m Schlagvolumen CO - Herzminutenvolumen Tabelle 4
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 20 nach i.v. kation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit netem Thorax und künstlicher Beatmung.
Applieröff-
η Dosis Parameter (mmHg) Vorwert 2 Substanz- 3 Veränderung Wirkunge-
Mg/kg (Schl/M) ti wirkung 10 dauer(min)
3 30 MAP (mmHg) 91 +. 7 66 + 10 25 *_ 5* 15 + 2
HR CnmHg) 190 ♦_ 1.3 192 + 1.2 2 + 2 11 j+ 4
LVSP (mmHg/s) 138 ♦ 4 24 116 +_ 363 22 + 4* 8 _♦ 3
LVEDP (mmHg/ml) 7.6 + 5 7.5 +_ 13 0.1 +_ 0.2 9 + 7
dp/dt«ax (mmHg) 3079 ♦_ 1 2321 ♦_ 1 758 + 269 15 *_ 4
TPR (ml/·) 65 + 2 63 ♦ 2 2 + 13 4 j+ 2
PAP (l/M) 16.4 ♦ 0.4 16.0 ♦_ 0.3 0.4 ♦ 0.2 11 ♦_ 6
SV (mmHg) 9.8 ♦_ 0.7 7.5 +_ 2 2.3 _+ 1 12 + 6
CO (Schl/M) 1.19 ♦_ 14 0.81 + 12 0.38 + 0.1 12 + 6
3 300 MAP (amHg) 97 +_ 6 58 ♦ 11 39 + 3** 35 + 15
HR (mmHg) 197 +_ 1 197 ♦ 1
LVSP (mmHg/*) 146 ;+ 436 IH *_ 385 34 _+ 5** 34 _+ 12
LVEDP (ramHg/ml) 7.9 ♦ 4 6.8 + 6 1.1 * 1 18 ♦ 13
dP/dtmax (nnHg) 3109 +_ 1 2056 _♦ 1 1053 + 333 36 *_ 11
TPR (ml/s) 74 + 0.4 35 ♦ 2.5 39+9 6 + 2
PAP (I/M) 16.3 +; 0.3 15.7 + 0.7 0.7 j» 0.3 14 +_ 13
SV (mmHg) 6.7 ♦ 3 7.2 _♦ 2 0.5 *_ 2.9 33 j* 23
CO (Schl/M) 1.11 ♦ 19 1.32 ^ 34 0.21 + 0.6 35 ♦ 23
3 3000 MAP (mmHg) 101 * 7 56 _+ 21 45 ♦ 5** 118+20
HR (mmHg) 199 _+ 2.4 169 _+ 3.8 30 + 15 80 +j 44
LVSP (mmHg/s) 153 ♦_ 614 98 ♦ 537 55 +_ 15** 128 *_ 12
LVEDP (mmHg/ml) 5.0 + 6 2.7 +_ 7 2.3 ♦_ 1.7 104 +_ 51
dP/dt»ax (mmHg) 3372 + 1 1977 jt 1 1395 + 263* > 148
TPR (ml/s) 81 +_ 0.8 24 +; 3.3 56 + 7* 27 + 21
PAP (l/M) 15.7 *_ 0.2 14.6 *_ 0.8 1.1 + 0.3* > 177
SV 5.6 _♦ 10.6 ;* 50 * 0.7 4 j+ 0.0
CO 1.15 ♦_ 2.02 *_ 0.87 + 0.7 3 ♦ 0.4
Signifikanter Unterschied gegenüber Vorvert *p<0.05, **p<0.01 MAP « mittlerer arterieller Blutdruck HR · Herzfrequenz LVSP « linksventrikulärer systolischer Blutdruck LVEDP - linksventrikulärer enddiastolischer Druck
dp'dtmax " "4^
tmax
linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit
TPR - totaler peripherer vaskulärer Widerstand PAP - Blutdruck in der A. pulmonalis SV - Schlagvolumen CO - Herzminutenvolumen Tabelle 5
Wirkungsdauer verschiedener Substanzen nach p.o. Verabreichung auf den systolischen Blutdruck (SBP) und Herzfrequenz (HR) wacher Beagle-Hunde.
Mittelwerte + SEM
Substanz 17 η Dosis mg/kg Parameter (mmHg) Vorwert 91 < 1 >ubstanzwirt 2 + 4** tung nach 4 S tunden 6 8 7
Beispiel 5 6.0 SBP (Schl/M) 123 +_ 8 101 + 6** 89 І 16 97 + 5** 101 + 5** 115 + 7
20 HR (mmHg) 85 +_ 5 97 1 17 110 + 6** 89 1 8 89 + 5 85 + 3
Beispiel 6 5.0 SBP (Schl/M) 126 +_ 4 98 + 8* 95 + 10 106 + 4** 113 + 4** 121 + 6
19 HR (mmHg) 78 + 6 105 +_ 7 109 + 5*** 82 +_ 7 78 +_ 6 77 +
Beispiel 6 5.0 SBP (Schl/M) 133 + 7 101 + 8*** 105 + 5 118 + 6* 126 + 6 NG
HR 84 + 5 _+ 5 90 85 + 5 86 +_ 5 NG
Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 NG = nicht geprüft
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I/ gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze/ als Wirkstoff enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9 % enthalten. Die Dosierung kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegen.
Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alle, dem Fachmann geläufigen Formulierungen in Frage, wie z.B. Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen können feste, halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien, Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren usw.. Beispiele für derartige Mittel sind: Stärke, wie Kartoffel- und Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, PoIyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride, Fettsäure-sorbitan-ester, Fettsäureester von Sucrose und Polyglycerol und andere.
Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Be-5 nutzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend aufgeführt:
01 Tabletten:
Zusammensetzung mg/Tablette
erfindungsgemäße Verbindung 3
mikrokristalline Cellulose 25
05 Lactose 17
Carboxymethylcellulose-Calcium 4,5
Magnesiumstearat 0,5
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.
Kapseln:
Zusammensetzung mg/Kapsel
15 erfindungsgemäße Verbindung 10
Lactose 4 0
mikrokristalline Cellulose 30
Talcum 10
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um Diastereoisomerengemische. Die angegebenen Drehwerte [a]*° wurden bei einer Konzentration von с = 1 in Methanol gemessen
30
Die Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Allyl- und Epoxypropyl-ether der Isohexide und Isohexidnitrate ist bereits in der EP 167 008 beschrieben.
- 18 01 Beispiele
Allgemeine Herstellungsvorschriften
05 A. Umwandlung IV -*· I, bzw. VII -·· VIII
0,05 Mol des entsprechenden 0-(2,3-Epoxypropyl)-isohexids VII bzw. 0-(2,3-Epoxypropyl) -isohexid-nitrats IV werden mit 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Ethanol (oder 1-Propanol, oder 2-Propanol) 15-20 Stdn.
bei Raumtemperatur gerührt oder einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure auf und extrahiert 3mal mit je 30 ml Ether. Die wäßrige Phase wird nachfolgend mit verd. Natriumhydroxidlösung alkalisiert und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird entweder als Base gereinigt, z.B. durch Urakristallisation oder Säulenchromatografie oder in ein entsprechendes Salz überführt und als solches aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
B. Umwandlung VI -» III
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5° C, 0.1 Mol O-Allyl-isohexid VI. Nachdem man weitere 15 Min. bei dieser Temperatur belassen hat, gießt man in Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand des O-Allyl-isohexidnitrats III wird ohne weitere Reinigung für die Folgestufe eingesetzt.
C. Umwandlung VIII -·· I
Zm einer Mischung aus M g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei
0-5° С, 0,05 Mol (З-Атіпо-2-hydroxylpropyl)-isohexid VIII. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hält das Reaktionsgemisch danach noch 5 Stdn. bei 50° C. Anschließend gießt man in Wasser, alkalisiert unter Kühlung mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsprodukt I wird entweder als Base gereinigt, z.B. durch Umkristallisation, Säulenchromatografie und dergl., oder
10 in ein geeignetes Salz überführt.
Beispiel 1
2-0-(3-Pyrrolidin-i-yl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat 15
C13H22N2°7; Oxalat: ScnmP· 117-120° C (Ethanol), [a]J" + 83,0.
20 Beispiel 2
2-0-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C14H24N2°7' citrat: SchroP- 70-74° C (2-Propanol), [a]£° + 63,0.
Beispiel 3 2-0-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C13H22N2°8; Hydrocnlorid: Schmp. 48° C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt, [α]£° + 86,0.
- 20 01 Beispiel 4
2-0-(3-Thiomorpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C13H22N2O7S; Hydrochlorid . 0,25 H3O: Schmp. 52° C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt), [α]D° + 82,0.
Beispiel 5 10
2-0-(3-Piperazinyl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C13H23N3O7; Dihydrochlorid . H3O . 0,5 2-Propanol: Schmp.
71-76° C (2-Propanol), [a]*° + 61,0. 15
Beispiel 6
2-0-[3-(4-Phenyl-piperidino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C20H28N2O7; Hydrochlorid: Schmp. 129° C (2-Propanol/Ether), [a]D° + 73,5.
Beispiel 7
2-0-[3-(4-Acetyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat 30
C15H25N3O3; Hydrochlorid . 0,75 H2O: Schmp. 66° C (Ethanol/
Ether), Ia]0 0 + 75,5.
- 21 01 Beispiel 8
2-0-13-(4-Benzoy1-piperazinyl)-2-hydroxypropy1]-isosorbid-5-nitrat 05
C20H27N3O8; Hydrochlorid: Schinp. 169-172° C (Zers.) (Ethanol)
[o]Je + 65,6.
10 Beispiel 9
2-0-O- [4- (2-Furyl-carbonyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C18H25N3°9; Oxalat · °'5 H20: SchmP· 105-109° C (Aceto-
1D
nitril), [a]l° + 64,0.
Beispiel 10 20
2-0-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C20H29N3O7; Dihydrochlorid . 0,25 H3O: Schmp. 182° C (Zers.) (Ethanol), ta]*0 + 62,0.
Beispiel· Ή
2-0-[3-(4-Benzhydryl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid -5-nitrat
C26H33N3°7; Dihydrochlorid . H-O . 0,5 2-Propanol: Schmp.
123° C (2-Propanol), [a]i° + 54,5. 35 D
Ol Beispiel 12
2-0-[3-(4-Isopropyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat 05
C16H29N3O7; Dihydrochlorid . 0,25 H2O: Schmp. 191-193° C
(Ethanol), [α]J0 + 70,0.
10 Beispiel 13
2-O-[3-(4-Phenyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C19H27N3O7; Dihydrochlorid: Schmp. 178° C (Zers.) (Ethanol), £° + 63,0.
Beispiel 14 20
2-0-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C19H27N3O9; Dihydrochlorid: Schmp. 188°C(Zers.) (Ethanol),
2 с D
25 [a]l° + 57,5.
Beispiel 15
2-O-<3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C19H26ClN3O7; Dihydrochlorid: Schmp. 135° C (Ethanol/Ether)
ία]*0 + 61,0. 35
01 Beispiel 16
2-0-O- [4- (2-Fluorphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl> isosorbid-5-nitrat 05
C19H26FN3O7; Dihydrochlorid: Schmp» 143-145° C (Zers.)
(Ethanol), [α]£° + 61,5.
10 Beispiel 17
2-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C20H29N3O8; Dihydrochlorid: Schmp. 176-177° C (Zers.) (Ethanol), [α]£° + 60,0.
Hochschmelzendes Diastereoxsomer: Dihydrochlorid: Schmp. 178-182° C (Zers.) (Ethanol), [a]£° + 74,0. 20
Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165° C (Zers.) (Ethanol), [α]*° + 50,0.
25 Beispiel 18
5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl) -piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-2-nitrat
C20H29N3°8; Dihydrochlorid: Schmp. 174° C (Zers.) (Ethanol), [al J0 + 32,5.
- 24 01 Beispiel 19
5-0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isomannid-2-nitrat 05
C20H29N3O8; Dihydrochlorid: Schmp. 163-164° C (Zers.)
(Ethanol), [a]£° + 129,0.
10 Beispiel 20
5-0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isoidid-2-nitrat
15 C20H29N3O8; Dihydrochlorid: Schmp. 185° C (Ethanol) [a]£° + 26,5.
Beispiel 21 20
2-0-<3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C20H29N3O8; Dihydrochlorid: Schmp. 171° C (Zers.)(Ethanol), [a]£° + 60,0.
Beispiel 22
2-0-<3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C20H29N3O3; Dihydrochlorid: Schmp. 181° C (Zers.)(Ethanol), [CX]I0 + 60,0.
- 25 01 Beispiel 23
2-0-O- [4- (2-Ethoxyphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05
C21H31N3O8; Dihydrochlorid . 0,5 H2O: Schmp. 173° C
(Ethanol), [α]£° + 59,0.
10 Beispiel 24
2-O-<3-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyll-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat
C21H31N3O9; Dihydrochlorid: Schmp. 185° C (Zers.)(Ethanol), ° + 58,0.
Beispiel 25 20
2-O-<3-[4-(2-Methylphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C20H29N3O7; Oxalat . 0,5 H2O: Schmp. 68-71° C (2-Propanol), [<x]g° ♦ 59,5.
Beispiel 26
2-O-<3-[4-(2-Ethylphenyl) -piperazinyl]-2-hydroxypropyl> isosorbid-5-nitrat
C21H31N3O7; Dihydrochlorid: Schmp. 155-156° C (Ethanol)
[a]i° + 62,0. 35 D
- 26 Beispiel 27
2-O-<3-[4- (2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl] -2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat 05
C21H31N3O7; Hydrochlorid: Schmp. 135-137° C (Zers.) (Ethanol), [α]£° + 67,0.
Beispiel 28
2-O-<3-[4-(2-Nitrophenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C19H26N4°9? Hydrochlorid: Schmp. 133° C (Ethanol) [a]J° + 60,5.
Beispiel 29 20
2-O-<3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat
C20H26F3N3O7; Dihydrochlorid: Schmp. 153-156° C (Zers.) 25 (Ethanol), [a]£° + 56,0.
Beispiel 30
2-0-<3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat
C20H27N3O9; Dihydrochlorid: Schmp. 179-180° C (Zers.)
I 2< 1D
(Ethanol), [a]i° + 56,0.
01 Beispiel 31
2-0-<3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05
C18H26N4O7; Schmp. 95-97° C (Methanol), ία]£ο + 79,0;
7 £
Dihydrochlorid . 0,25 H3O . 0,5 2-Propanol: Schmp. 84-87° C
(2-Propanol), [a]£° + 56,5.
Beispiel 32
2-0-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C17H25N5O7; Dihydrochlorid . 2 H2O: Schmp. 104-105° C
(Ethanol), [α]£° + 51,5.
20 Beispiel 33
2-0-[3-(2-Benzo[1,4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxypropyl] isosorbid-5-nitrat
C18H24N2°9; Hydrochlorid: Schmp. 135-138° C (2-Propanol/ Ether), [α]£° + 71,0.
Beispiel 34 30
2-O-<3-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C18H26N2°9; Oxalat * °'25 H20: SchmP- 135-138° C (Ethanol) Ia]J0 + 64,0.
= 28 =: 01 Beispiel 35
2-O-<3-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05
C18H26N2O9; Oxalat . 0,25 H3O: Schmp. 161-163° C (Ethanol),
[a]£° + 65,0.
10 Beispiel 36
2-O-<3- [4-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat
C18H26N2°9> Hydrochlorid: Schmp. 111-113° C (2-Propanol),
1D
[<x]2° + 70,0.
Beispiel 37 20
2-O-<3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>· isosorbid-5-nitrat
C17H24N3O9; Hydrochlorid: Schmp. 173-176° C (Ethanol), [α]£β + 69,0.
Hochschmelzendes Diasteroisomer: Hydrochlorid: Schmp. 185-187°C (Zersetzung) (Methanol) ,|V]D + 65.0. Niederschmelzendes Diasteroisomer: Hydrochlorid: Schmp.
η ι ~\ 20
141-146 C (Ethanol),L^in + 79.5.
Beispiel 38
2-O-<3-[2-(3-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>· isosorbid-5-nitrat
C 7H2 N20g; Semioxalat . H2O: Schmp. 72° C (2-Propanol), frj*° + 61f5 35
Beispiel
2-O-<3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) -ethylamino] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05 C17H34N2O9; Oxalat . 0,5 2-Propanol . 0,25 H2O: Schmp. 51° C (2-Propanol)
J° 59,5
Beispiel
Als Beispiel einer der neuen Zwischenprodukte VIII wird folgendes aufgeführt:
5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxyprору1>isosorbid
C20H30N2°6; Oxalat: Schmp. 69-70° (in Diethylether mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure gefällt), [a]i.° + 30,5.

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung eines Aminopropanol-Derivates eines 1,4:3,6-Dianhydro-hexitol-nitratesters der Formel
    (D
    worin X bedeutet
    ein Benzof1,4jdioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
    ein Phenoxyethylamino-Rest der Formel
    worin R1 Wasserstoff, Hydroxy oder ein Сі-Сз-Alkoxy-Rest ist und der Substituent R^- in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
    oder X einer der folgenden Reste ist:
    R2 , A
    О , -N S , -N N-R-
    worin r2 Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder mono-, di- oder tri-s"ubstituierter Phenyl-Rest ist, wobei die Substituenten an dem Phenyl gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter C1-C3-Alkyl, С^-Сз-Аікоху, Halogen, Nitro und Trifluormethyl ,und worin r3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^-Cß Alkylrest, Wasserstoff,
    0
    R6-C-, worin R6 Ci-Cy-Alkyl, Phenyl, PhenylJsubstituiert
    mit C^-C^Alky! oder
    I I
    ist,
    Benzyl, Benzhydryl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl der Formel
    darstellt
    worin r4 und r5 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Hydroxy , Ci-Cg-Alkyl,Ci-Cg-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluornethyl darstellen oder worin r4 und r5 zusammengenommen eine Methylendioxygruppe darstellen,
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV л
    -0
    IV
    mit HX, worin X obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das Säureadditionssalz herstellt,
    oder indem man eine Verbindung der Formel VIII
    VIII
    worin X obige Bedeutung hat mit Salpetersäure umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VIII herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
    HO
    VII
    mit HX, worin X obige Bedeutung hat.
  3. 3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ia ist
    (Ia)
    worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in Ende—Stellung sich befinden und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  4. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ib ist
    (Ib)
    OH
    worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in Exo-Stellung sich befinden und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  5. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
    gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der
    Formel I eine Verbindung der Formel Ic oder Id ist
    O2N-O
    O2H-O
    OH
    Ic
    Id
    worin der Substituent in 2-Stellung jeweils die Exo-Stellung und der Substituent in 5-Stellung jeweils die Endo-Stellung einnimmt und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I ein getrenntes Diastereomer von gleichförmiger Konfiguration oder ein Salz davon ist.
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