DD283640A5

DD283640A5 - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten

Info

Publication number: DD283640A5
Application number: DD32293488A
Authority: DD
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Akira Minamida; Tohru Hirose; Junji Nakano; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1987-12-11
Filing date: 1988-12-09
Publication date: 1990-10-17
Also published as: PT89187A; ZA889188B; CN1034205A

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von * oder * beschrieben. Die Saeuren werden fuer die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien hervorgerufen werden, verwendet.{Verfahren; Herstellung; Chinolinderivate; Verbindungen; antibakterielle Aktivitaet; antibakterielle Mittel}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate mit sehr guter antibakterieller Aktivität und ein Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels, welches ein solches Chinolinderivat enthält.

Charakteristik des bekannten SiQnd<2$ θΙ&Γ le&1y}tIC

Die bekannten Lösungen, die pharmakologisch wirksame Verbindungen auf diesem Gebiet betreffen, werden im folgenden kurz erläutert.

In der EP-A-78 362 und der entsprechenden JA-OS 74667/1983 werden l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäuren der folgenden Formel (10)

2 53 64

COOH

(10)

worin R H, CH₃, C₃H₅ oder HOCH-CH bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder Hydrate beschrieben.

In der EP-A-113 093 und der entsprechenden JA-OS 130880/1984 werden Verbindungen der folgenden Formel (11)

12

COOH

(11)

,11

worin R H oder eine gegebenenfalls OH-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und

12

R¹³,

14 15 R und R gleich oder unterschiedlich

sind und je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens

12 15 einer der Substituenten R bis R eine Alkylgruppe bedeutet,

ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder Hydrate beschrieben.

In der US-PS 4 556 658 und der entsprechenden JA-OS 212474/1984 wird eine Verbindung der folgenden Formel (12)

£ ο 3 6 4 O

> COOH

(12)

worin R ^>N- Gruppen einschließlich einer gegebenen-R

falls substituierten Piperazinyl- oder Pyrrolidiny1-gruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze beschrieben.

In der US-PS 4 665 079 und in der entsprechenden JA-OS 214773/1985 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (13)

(13)

worin Z eine spezifische Pyrrolidinyl- oder eine Spiro-Aminogruppe oder andere heterocyclische Gruppen, X³¹ CH, OCl, CF, N usw., Y³¹ H, F, Cl, Br, R-... H, C₁ ,-Alkyl oder ein Kation und R..- C_1-4-AlKy Vinyl, Haloalkyl, C₀ .-Hydroxyalkyl oder C, ,.-Cyclo alkyl bedeuten,

oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder

Basensalze beschrieben.

Die Verbindungen der Formeln (10), (11), (12) und (13) besitzen, wie aus diesen Formeln folgt, keinen Substituenten in der 5-Stellung des Chinolinringes.

163 6 4 ϋ

In der EP-A-276 700 und der entsprechenden JA-OS 201170/1988 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (14)

CN

(14)

41 worin Y COOH, CN, eine Estergruppe oder eine Amid-

41 44

gruppe, X H, NO-, Alkyl oder Halogen, X H, HaIo-

44

gen oder Alkyl und

- eine gegebenenfalls sub-

stituierte heterocyclische Gruppe bedeuten,

und ihre pharmazeutisch nützlichen Hydrate, Salze oder Ester beschrieben·

Ziel der Erfindung:

Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze zur Verfugung zu stellen..

Die erfindungsgemäß hergestellten Chinolinderivate werden durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt

COOH

worin R₁ eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh-

O Ρ, ο

6 4 0

lenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, Z

R.

R₂-N R.

N-

oder

(CH

2 η

N-

bedeutet, worin R_, R₃, R₄, R₅ und R, gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und η 0 oder 1 bedeutet.

Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Esters oder eines Salzes des Derivats oder des Esters einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt werden.

In der obigen Formel (I) sind Beispiele für ein Halogenatom Fluor und Chlor, und Fluor ist besonders bevorzugt. Die Alkyigruppe kann linear oder verzweigt sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Pentyl sein.

Die Verbindung der Formel (I), ihr Ester und ihre Salze werden im allgemeinen als erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen bezeichnet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können ebenfalls als Hydrate vorkommen. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Hydrate.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind solche, die asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen (bei-

536 4 O

spielsweise, wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Formel (I) bedeutet, kann das Kohlenstoffatom, an das die Alkylgruppe gebunden ist, asymmetrisch sein), und daher kommen die Verbindungen in optisch aktiven Formen vor. Sie umfassen somit D-Isomere, L-Isomere und ihre Gemische .

Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine Vielzahl asymmetrischer Kohlenstoffatome (beispielsweise, wenn sowohl R_. als auch R. Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, die beiden Kohlenstoffatome, an die R-. und R. gebunden sind), und sie können daher als Stereoisomere mit unterschiedlichen Konfigurationen vorkommen. Diese Stereoisomere und ihre Gemische werden ebenfalls von dem Ausdruck erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen mit umfaßt.

Die Ester der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise aliphatische Ester, insbesondere Niedrigalky1-ester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Ethylester; und Ester, deren Alkohol-Gruppierungen leicht in vivo abgespalten werden können und in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können, beispielsweise die Acetoxymethylester, Pxvalöyloxymethylester, Ethoxycarbony1-oxyethylester, Cholinester, Aminoethylester (wie die Dimethylaminoethylester oder Piperidinoethylester), 5-Indanylester, Phthalidylester und Hydroxyalkylester (wie die 2-Hydroxyethylester und 2,3-Dihydroxypropylester).

JJ Das Salz der Verbindung der Formel (I) oder das Salz

ihres Esters ist ein Salz, das zwischen der Verbindung der Formel (I) oder ihrem Ester mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer Base gebildet wurde. Beispiele

ό 6 4 υ

für Salze sind die Salze der Verbindung der Formel (I) oder ihrer Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasser-

stoffsäure und Phosphorsäure; mit organischen Säuren, wie J

Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methan- |

sulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Gluconsäure; mit |

sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure; J

mit Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink i

und Silber; mit organischen Basen, wie Dimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin und Benzylamin; und mit basischen Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate. (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien aufweisen.

Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen und eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber den Genera Mycoplasma als auch Chlamydia aufweisen.

Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verfügung gestellt werden, welches eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes enthält.

Erfindungsgemäß können Bakterieninfektionen von warmblütigen Tieren behandelt werden, indem eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung oder ein erfindungsgemäß her-

4 O

gestelltes pharmazeutisches Präparat dem Tier verabreicht wird.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum bei in-vitro-Tests. Sie sind nicht nur gegenüber gramnegativen Bakterien, die Pseudomonas aeruginosa und den Genus Seratia enthalten, sondern ebenfalls gegenüber grampositiven Bakterien, die Streptococci und Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus enthalten, hochwirksam, gegenüber denen die bekannten antibakteriellen Mittel des Chinolon-Typs eine relativ niedrige Aktivität aufweisen. Zusätzlich sind sie gegenüber GIucose-Nichtfermentern, Anaeroben und den Genera Mycoplasma, Chlamydia und Mycobacterium hoch aktiv, gegen die es nur wenige effektive Arzneimittel gibt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Schutzwirkung in vivo bei topischen oder systemischen Infektionen, die durch verschiedene Bakterien verursacht werden, und sie besitzen eine niedrige Toxizität bei den allgemeinen Toxizitätsversuchen bei Tieren.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind somit nützlich als antibakterielle Mittel, die oral oder durch Injektion verabreicht werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

2 a 3 6 4 ο'

Substitutionsreaktion

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

COOY

(II)

worin

ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom

oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₁ und X die bei der Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

Z-H

(III)

worin Z die obengegebene Definition besitzt, hergestellt werden.

Diese Reaktion kann durch Rühren der Ausgangsverbindungen (II) und (III) bei 10 bis 18O°C während 10 Minuten bis 24 Stunden in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für.inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Wasser.

Bevorzugt wird die obige Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptor-s unter Verwendung der Ausgangsverbindung der Formel (III) in äquivalenter oder etwas überschüssiger

Menge, bezogen auf die Ausgangsverbindung (II), hergestellt. Gewünschtenfa 11s kann die Ausgangsverbindung (III) in einem Überschuß verwendet werden, so daß sie gleichzeitig als Säureakzeptor dient. Beispiele für einen Säureakzeptor sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo [5.4.θ]-undecen-7 (DBÜ) und Pyridin.

Die Ausgangsverbindung (III), die bei dieser Reaktion verwendet wird, kann, wenn möglich, in Form eines durch eine Schutzgruppe geschützten Derivats, wie es im folgenden bei der Reaktion C beschrieben wird, verwendet werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in ah sich bekannter Weise entfernt werden.

Die Ausgangsverbindung (II) kann nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Bezugsbeispielen 1 bis 3 beschrieben werden, oder gemäß Verfahren, die im wesentlichen diesen entsprechen.

B. Halogenierung über das Diazoniumsalz

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Diazotierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

CH., 0

' JL XOOY

(IV)

worin R , Y und Z die obengegebenen Definitionen besitzen,

und Halogenierung des entstehenden Diazoniumsalzes hergestellt werden.

2 8304 O

Die Diazotierungsreaktion wird durch Rühren der Verbindung (IV) und eines Diazotierungsmittels, normalerweise unter Kühlen, in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Essigsäure, oder einem Gemisch davon mit Wasser in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, durchgeführt.

Beispiele für ein Diazotierungsmittel sind Salpetrigsaure, Nitrite, wie Natriumnitrit, organische Derivate der Salpetrigsäure, wie Isoamylnitrit oder t-Butylnitrit, und Nitrosy!schwefelsäure.

Die Halogenierungsreaktion wird durch Rühren der entstehenden Diazoniumverbindung mit oder ohne Isolierung und eines Halogenierungsmittels bei 0 bis 150⁰C in einem solchen Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, und im Falle der Fluorierung durch Zersetzung des entstehenden Diazoniumsalzes hergestellt.

Beispiele des Halogenierungsmittels sind Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer-Chlorwasserstoffsäure, Tetrafluorborsäure, Hexafluorphosphorsäure und Hexafluorkieselsäure.

Die Zersetzung wird durch Erwärmen des Diazoniumsalzes auf 50 bis 170⁰C direkt oder in einem Verdünnungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des Verdünnungsmittels sind Sand, Bariumsulfat und Natriumfluorid. Beispiele für Lösungsmittel sind Petrolether, Cyclohexan, n-Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Biphenyl, Chloroform, Tetrachlormethan, Ethylacetat, Dioxan oder Chinolin.

Die bei dieser Reaktion verwendete Ausgangsverbindung (IV) kann, wenn möglich, in Form eines durch eine Schutzgruppe geschützten Derivats, wie es im folgenden bei der Reaktion C beschrieben wird, verwendet werden, und nach der Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden.

Die Ausgangsverbindung (IV) kann nach dem Verfahren , hergestellt werden, wie es in den Bezugsbeispielen 4 bis 5 beschrieben wird, oder gemäß Verfahren, die diesen entsprechen.

Entfernung der Amino-Schutzgruppe

Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) durch Entfernung der Schutzgruppe durch Solvolyse (also Hydrolyse) oder durch Reduktion einer Verbindung der folgen den allgemeinen Formel

COOY

(V)

worin R₁, X und Y die obengegebenen Definitionen besitzen und Z'

R-

^oder

bedeutet, worin R' und R' eine Schutzgruppe bedeuten und R-., R., R, und η die obengegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.

¹³ 2 63640

Die Schutzgruppe kann irgendeine Schutzgruppe, die ohne Zerstörung der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei der Reaktion gebildet werden, entfernt werden kann, sein. Gruppen, welche normalerweise als Schutzgruppen für die Aminogruppe auf dem Gebiet der Peptid-, Aminozucker-, Nucleinsäure- oder ß-Lactam-Verbindungschemie verwendet werden, können erfindungsgemäß verwendet werden.

Die Amino-Schutzgruppen können durch Solvolyse (einschließlich Hydrolyse) oder durch Reduktion, abhängig von den Eigenschaften der Schutzgruppen, entfernt werden.

Spezifische Beispiele für Schutzgruppen, die durch Solvolyse entfernt werden können, sind Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl und Trifluoracetyl; substituierte oder unsubstituierte Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und ß-(p-Toluolsulfonyl)-ethoxycarbonyl; eine Tritylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe, eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe; eine Diphenylphosphinylgruppe und eine Tetrahydropyranylgruppe. .

Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel bei 0 bis 150⁰C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators, wie einer Säure oder einer Base, durchgeführt werden.

Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure; Lewis-Säuren, wie Bortribromid und Aluminiumchlorid. Beispiele einer Base sind die Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Bariumhydroxid; Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbo-

nat; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid; und Natriumacetat. Gewöhnlich wird Wasser als Lösungsmittel verwendet. Abhängig von der Eigenschaft der Verbindung kann ein anderes Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan, Ethylenglykol.dimethylether, Benzol oder Essigsäure, oder eine Lösungsmittelmischung aus einem solchen Lösungsmittel und Wasser verwendet werden.

Beispiele für Schutzgruppen, welche durch Reduktion entfernt werden können, sind Arylsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfonyl; eine Methylgruppe, welche durch Phenyl oder Benzyloxy substituiert ist, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl; Arylmethoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl; und Halogenethoxycarbonylgruppen, wie ß,ß,ß-Trichlorethoxycarbonyl und ß-Iodethoxycarbonyl.

Bei dieser Reaktion werden unterschiedliche Reaktionsbedingungen, abhängig von der Eigenschaft der Schutzgruppe/ welche entfernt werden soll, verwendet. Beispielsweise kann die Schutzgruppen-Entfernung durch Behandlung der Verbindung mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel bei 10 bis 60⁰C in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel (katalytische Reduktion), oder durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak gewöhnlich bei -50 bis -20⁰C oder durch Behandlung mit einem Metall, wie Zink in Essigsäure, oder in einem Alkohol, wie Methanol, durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel bei der katalytischen Reduktion sind Ethylenglykoldimethylether, Dioxan, Dimethylformamid, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure.

Die Ausgangsverbindung (V) ist eine neue Verbindung und kann nach den obigen Reaktionen A und B hergestellt werden .

.ί 6 4

Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die gemäß den obigen Verfahren erhalten werden, Ester sind, können diese in Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolyse der Ester-Gruppierung in an sich bekannter Weise überführt werden. Erforderlichenfalls können die Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise unter Bildung der Ester der Verbindungen der Formel (I) verestert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) oder ihre Ester können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Ester mit Säuren oder durch Behandlung der Verbindungen (I) mit Basen oder Metallsalzen hergestellt werden. Säuren, die für die Sälzbildung geeignet sind, sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Basen oder Metallsalze, die für die Salzbildung geeignet sind, sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinknitrat und Silbernitrat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt und können, abhängig von den Isolier- und Reinigungsbedingungen, in Form eines Salzes oder einer freien Säure erhalten werden. Sie können ineinander unter Bildung der gewünschten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umgewandelt werden.

Die Stereoisomeren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie,

2836 4 O

erhalten werden. Es ist möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine spezifische Konfiguration haben, gemäß den obenbeschriebenen Reaktionen herzustellen, wobei als Ausgangsverbindungen solche mit der entsprechenden Konfiguration verwendet werden.

Die optisch aktiven Isomeren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen (I), ihre Ester und ihre Salze sind alle neue Verbindungen und als antibakterielle Mittel wertvoll, da sie eine sehr hohe antibakterielle Aktivität aufweisen. Die Verbindungen (I) und ihre Salze können nicht nur als Arzneimittel für Menschen und Tiere, sondern ebenfalls als Fisch-Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien und Nahrungsmittel-Konservierungsstoffe verwendet werden. Die Ester der Verbindungen (I) sind natürlich als .Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen (I) wertvoll. Wenn die Ester leicht in die Verbindungen (I) in vivo überführt werden können, können sie eine äquivalente Wirkung zeigen und sind ebenfalls als antibakterielle Mittel nützlich.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel für Menschen verwendet werden, ist es empfehlenswert, daß sie in einer Dosis von 5 mg bis 5 g pro Tag einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden, "obgleich die Dosis entsprechend dem Alter, dem Körpergewicht und dem Symptom des Patienten, dem Verabreichungsweg usw. variiert werden kann. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.

ti. Q -J O

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können, so wie sie erhalten werden, in Pulverform verabreicht werden, sie werden aber gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparats zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Adjuvantien verabreicht. Spezifische Beispiele für pharmazeutische Präparate sind Tabletten, Lösungen, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pellets, Pulver, Sirupe, Injektionen und Salben. Diese pharmazeutischen Präparate werden nach per se bekannten Verfahren hergestellt. Adjuvantien für die orale Verabreichung sind solche, die üblicherweise auf dem Gebiet bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden und mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht reagieren, wie Stärke, Mannit, kristalline Cellulose, CMC-Na, Wasser, Ethanol usw. Adjuvantien für die Injektion sind solche, wie sie üblicherweise auf dem Injektionsgebiet verwendet werden, wie Wasser, isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucose-Lösung und Transfusions-Lösung.

Die obigen flüssigen Präparate und Salben können ebenfalls für lokale Behandlungen in der Oto-Rhinolaryngologie oder Ophthalmologie verwendet werden.

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genauer.

Bezugsbeispiel 1

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) 32 g 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoesäure, eine bekannte Verbindung, werden mit Thionylchlorid (27,5 g) und

is 2 8 3

Dimethylformamid (0,5 ml) unter Bildung von 30,8 g 2,3,4,5-Tetrafluor-6-methylbenzoylchlorid, Siedepunkt 77 bis 80⁰C (19 mmHg), behandelt.

(2) Die obige Verbindung (30,8 g) wird mit Diethylethoxymagnesiummalonat unter Bildung von Diethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylmalonat (43,9 g) umgesetzt. Wasser (400 ml) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,40 g) werden zu dem obigen Ester gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei Ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (23,5 g), Siedepunkt 122 bis 128°C (5 mmHg), erhalten wird.

(3) Ein Gemisch der obigen Verbindung (6,0 g), Essigsäureanhydrid (5,5 g) und Ethylorthoformiat (4,8 g) wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylether (70 ml) gelöst, und Cyclopropylamin (1,23 g) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. η-Hexan wird zu dem Gemisch gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristal!isation aus η-Hexan ergibt Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoy1)-acrylat (7,4 g), Fp. 76 bis 77°C.

(4) Die obige Verbindung (7,40 g) wird in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) gelöst, und Kalium-t-butoxid (2,4 g) wird unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird Eis-Wasser zu dem Gemisch gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt Ethyl-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-

23364 O

methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (5,5 g), Fp. 176 bis 177°C.

(5) Zu der obigen Verbindung (5,2 g) gibt man eine Lösungsmittelmischung (50 ml) aus konz. Schwefelsäure, Eisessigsäufe und Wasser (1:8:6), und das Gemisch wird bei 100⁰C 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (4,2 g), Fp. 242 bis 243°C.

Bezugsbeispiel 2

6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 (3) beschrieben werden Ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoylacetat (6,0 g), Essigsäureanhydrid (5,5 g), Ethylorthoformiat (4,8 g) und 2,4-Difluoranilin (2,78 g) umgesetzt, wobei Ethyl-3-(2,4-difluoranilino)-2-(2,3,4,5-tetrafluor-6-methylbenzoy1)-acrylat (7,9 g) erhalten wird, welches aus n-Hexan umkristallisiert wird. Fp. 69 bis 71°C.

(2) Die obige Verbindung (7,5 g) wird mit Kalium-t-butoxid auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 (4) beschrieben behandelt, wobei Ethy1-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (6,5 g) erhalten wird, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wird. Fp. 152 bis 154°C.

(3) Die obige Verbindung (6,0 g) wird auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 (5) beschrieben behandelt, wobei

ο 3 6 ·Λ 0

6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (5,1 g), Fp. 217 bis 219°C, erhalten wird.

Bezugsbeispiel 3

l-Cyclopropyl-6 , 7-difluor- 5-methy 1-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) 200 g 2,4,5,6-Tetrafluorisophthalonitril, eine bekannte Verbindung, werden mit Diethylmalonat (160 g) in Anwesenheit von Kaliumfluorid unter Bildung von 2,5,6-Trifluor-4-(diethoxycarbonylmethy1)-isophthalonitril (332 g) als öl umgesetzt.

(2) Die obige Verbindung (181 g) wird mit 60%iger Schwefelsäure unter Bildung von 4-Carboxymethyl-2,5,6-trifluorisophthalsäure (125 g), Fp. 212 bis 214°C, hydrolysiert.

(3) Die obige Verbindung (28 g) in Dimethylsulfoxid wird bei 140⁰C in Anwesenheit von Triethylamin unter Bildung von 3,4,6-Trifluor-2-methy!benzoesäure (13 g), Fp. 114 bis 115°C, erhitzt.

(4) Die obige Verbindung (24 g) wird mit Thionylchlorid unter Bildung von 3,4,6-Trifluor-2-methylbenzoylchlorid, Siedepunkt 98 bis 100⁰C (40 mmHg), behandelt.

Diese Verbindung wird mit Diethylnatrxummalonat in trockenem Toluol umgesetzt, wobei Diethyl-(3,4,6-trifluor-2-methy lbenzoyl ) -malonat erhalten wird.

Zu dieser Verbindung gibt man Wasser und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei Ethyl-(3,4,6-trifluor-

21 '-*. ö j 6 4 ö

2-methylbenzoyl)-acetat (15,2 g) als öl erhalten wird. Siedepunkt 112 bis 116°C (3 mmHg).

(5) Die obige Verbindung (5,0 g) wird mit Ethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid behandelt, wobei Ethyl-3-ethoxy-2-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoy1)-acrylat erhalten wird, welches dann mit Cyclopropylamin umgesetzt wird, wobei Ethyl-3-cyclopropylamino-2-(3,4,6-trifluor-2-methylbenzoyl)-acrylat. (4,5 g), Fp. 79 bis 80⁰C, erhalten wird.

(6) Die obige Verbindung (4,25 g) wird in Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst, und Kalium-t-butoxid (1,53 g) wird unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, Eis-Wasser (100 ml) wird zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Chloroform und Wasser werden zu den Kristallen zugegeben, und die Chloroformschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird bei verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei Ethyl-1-cyclopropy1-6,7-difluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (3,59 g) erhalten wird. Fp. 198 bis 200⁰C.

(7) Ein Gemisch der obigen Verbindung (3,30 g) , Eisessigsäure (8 ml), Wasser (6 ml) und konz. Schwefelsäure (1 ml) wird bei 120⁰C 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser (50 ml) zu dem Gemisch gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,85 g). Fp. 229 bis 231°C.

22 2 3 3 6 4 0

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 1

l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methy1-7-(cis-3,5-dimethyl-lpiperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

Ein Geraisch aus 1-Cyclopropy1-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g), cis-2,6-Dimethylpiperazin (0,61 g) und Pyridin (30 ml) wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft." Ethanol wird zu dem Rückstand zugegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden in 3%iger wäßriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, der pH-Wert wird auf ca. 8,0 mit In wäßrigem Natriumhydroxid eingestellt, und dann wird mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methy1-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,42 g), Fp. 200 bis 202⁰C, erhält. [Hydrochlorid, Fp. 290 bis 295°C (Zers.)].

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 2

l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methy1-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und 2-Methylpiperazin (0,54 g) werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,40 g), Fp. 188 bis 191°C, erhalten wird.

AUSffuHRUHGSBLISPIEL 3

)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

i-Gyclopropyl-e^yS-trifluor-S-naethyl-i ,4~dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und wasserfreies Piperazin (0,50 g) werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei i-Gyclopropyl-GjS-difluor-5-methyl-7-(i-piperazinyl)-1 ^-dihydro^-oxochinolin-3-carbonsäure (0,42 g), Pp. 210 - 211 ⁰C erhalten wird, -

AUSEÜHRUfiGSBEISPIEIi 4

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-ßiethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

-i,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und 3-A-minopyrrolidin (0,7 eil) werden auf gleiche Y/eise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, v;obei 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4~dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,43 g), Fp. 232 bis 234 ⁰G, erhalten wird.

AUSEÜHRU^GSBEISPlkL 5

7-(3_iLminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

-i ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und 3-Aminomethylpyrroli din (0,50 g) werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei 7-(3-Acainomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,42 g) erhalten wird*

ι τ.

24 283 6 Λ (j

Die Verbindung schmilzt bei 109 bis 112°C und verfestigt sich und schmilzt dann bei 178 bis 179°C.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 6

l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-V-(4-methyl-l-piperazinyl) 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

1-Cyclopropy1-6,7,8-trifluor-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 1-Methylpiperazin werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(4-methyl-1-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 228 bis 229°C, erhalten wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 7

6,8-Difluor-1-{2,4-difluorphenyl)-5-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und wasserfreies Piperazin (0,50 g) werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei 6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,40 g), Fp. 274 bis 277°C, erhalten wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 8

6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy 1-7-(3-methy1-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und 2-Methylpiperazin (0,50 g) werden auf gleiche Weise wie im Ausfüh-

25 S.< V -J O --

rungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei 6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-5-methy1-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,32 g), Fp. 236 bis 238°C, erhalten wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 9

6,8-Difluor-l-{2,4-difluorphenyl)-5-methy1-7-(cis-3,5-dimethy1-1-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

6,7,8-Trifluor-l-(2,4-difluorphenyl)-5-methyl-l,4- . f

I dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,50 g) und cis-2,6- 1

Dimethylpiperazin (0,50 g) werden auf gleiche Weise wie [

im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben umgesetzt, wobei I

6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenylj-S-methyl-^-(cis-3,5-di- f

methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure |

(0,51 gn^Fp. 134 bis 135°C, 240 bis 243°C, erhalten wird. {

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 10

l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methy1-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinol in- 3 -car bonsäur e :

Ein Gemisch aus l-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methy1-

1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (300 mg), wasser- !

freiem Piperazin (660 mg) und Pyridin (5 ml) wird 45 Minu- j

ten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verrin- ;j

gertem Druck abgedampft. Acetonitril wird zu dem Rückstand ^:f

zugegeben, und dann wird mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen π

Kristalle werden filtriert und in 4%igem wäßrigen Natrium- :

hydroxid gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger !

wäßriger Essigsäure auf 8 eingestellt, und dann wird mit j.

Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, ;

mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1-Cyclo- 1

propyl-6-fluor-S-methyl-?-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (332 mg), Fp. 223 bis 234°C, erhält.

Auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 10 beschrieben werden die Verbindungen der folgenden Ausführungsbeispiele 11 bis 15 erhalten.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 11

1-Cyclopropy1-6-fluor-5-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. Fp. 229 bis 230⁰C.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 12

l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(3-methyl-l-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. Fp. 208 bis 211°C.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 13

l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. Fp. 245 bis 246°C.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 14

7-(3-Amino-l-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. Fp. 268 bis 271°C.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 15

7-(3-Aminomethyi-l-pyrrolidiny1)-1-cyclopropy1-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. Fp. 207 bis 210⁰C.

2 8 3 6 4 Ö

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 16

l-Cyclopropyl-6-fluor-S-methyl-V-(1-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbönsäure:

(1) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 1-Acetylpiperazin werden auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 10 beschrieben umgesetzt, wobei 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

Fp. 276 bis 277°C, erhalten wird.

(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung und 20%ige Chlorwasserstoff säure wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt- Das Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt und bei verringertem Druck eingedampft. Acetonitril wird zu dem Rückstand gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp. 233 bis 234°C, erhalten wird.

Bezugsbeispiel 4

7-(4-Acety1-1-piperazinyl)-S-amino-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) Zu einem Gemisch aus 7- (4-Acety1-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolih-3-carbonsäure (20 g) und Essigsäureanhydrid (200 ml) gibt man eine Lösungsmittelmischung aus rauchender Salpetersäure (40 ml) und Essigsäureanhydrid (80 ml) tropfenweise bei unter 12⁰C unter Eiskühlung. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und Eis-Wasser wird zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Chloroform-Ethanol ergibt 7-(4-Acety1-1-pipera-

zinyl)-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-8-nitro-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (13,3 g) , Fp. 243 bis 244°C.

(2) Die obige Verbindung (0,55 g) wird in Eisessigsäure (20 ml) bei 60⁰C in Anwesenheit von 5%igem Palladium-auf-Kohle (80 mg) als Katalysator hydriert. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert, ist, wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand gegeben, und die Chloroformschicht wird abgetrennt und bei verringertem Druck eingedampft. Die Umkristallisatxon des Rückstands aus Chloroform-Ethanol ergibt 7-(4-Acety1-1-piperazinyl)-S-amino-l-cyclopropyl-G-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,35 g), Fp. 140 bis 142°C.

Bezugsbeispiel 5

8-Amino-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(4-methyl-l-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methy1-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,7 g) wird mit rauchender Salpetersäure (3,4 ml) und Essigsäureanhydrid (21 ml) auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 4 (1) beschrieben behandelt, wobei l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-8-nitro-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,7 g) erhalten wird, welches aus Chlorof orm-Ethanol umkristallisiert wird. Fp. 238 bis 240⁰C.

(2) Die obige Verbindung (0,61 g) wird auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 4 (2) beschrieben hydriert, wobei e-Amino-l-cyclopropy1-6-fluor-5-methy1-7-(4-methyl-l-piperazinyl ) -1 , 4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,38 g),

Fp. 211 bis 212°C, erhalten wird.

29 2 83*4-0

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 17

e-Chlor-l-cyclopropyl-e-fluor-S-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

(1) Ein Gemisch aus t-Butylnitrit (0,42 g) und Acetonitril (30 ml) wird bei 65°C erhitzt, und Kupfer-(I)-Chlorid (0,38 g) wird zugegeben. Zu diesem Gemisch gibt man 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-e-amino-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g), und das Gemisch wird bei 65°C 35 Minuten gerührt. Nachdem die unlöslichen Materialien abfiltriert wurden, wird das Filtrat zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft, und Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7-(4-Acety1-1-piperazinyl)-e-chlor-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,31 g) erhalten wird, welches aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wird. Fp. 214 bis 215°C.

(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (0,25 g) und 15%ige Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol-Wasser kristallisiert, wobei e-Chlor-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) , Fp. >300°C, erhalten wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 18

S-Chlor-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-7-(4-methy1-1-piperazinyl )-1,4-dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäure:

30 2 ν 3 ό 4 Ο

e-Amino-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methy1-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,8 g) wird auf gleiche Weise wie im Ausführungsbeispiel 17 (1) beschrieben behandelt, wobei e-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-{4-methyl-l-piperazinyl}-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,62 g), Fp. 225 bis 227°C (Zers.), erhalten wird.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 19

l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methy1-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:

Zu einem Gemisch aus S-Amino-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methy 1-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,2 g) und In Chlorwasserstoffsäure . (33 ml), welches auf 0⁰C gekühlt wurde, gibt man eine Lösung von Natriumnitrit (0,43 g) in Wasser (2 ml). Zu diesem Gemisch gibt man 60%ige Hexafluorphosphorsäure (2 ml) bei unter 5⁰C, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nacheinander mit Ethanol, Chloroform und Ether gewaschen. Ein Gemisch der Kristalle und n-Hexan (50 ml) wird bei 80'⁰C 30 Minuten unter Rühren erhitzt. Die Kristalle werden abfiltriert und Wasser und Chloroform werden zugegeben. Nachdem die Wasser-'schicht neutralisiert wurde, wird die Chloroformschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck ei^Sdampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei l-Cyclopropyl-6,8-difluor-5-methyl-7-(4-methyll-piperazinyl )-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,07 g), Fp. 228 bis 229°C, erhalten wird.

Die Ausführungsbeispiele 20 bis 22 erläutern pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten.

31 2 Ö3 6 4 O

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 20

erfindungsgemäß hergestellte

Verbindung 250 g

Stärke 50 g

Lactose 35 g

Talk 15 g

Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und in 1.000 Kapseln nach an sich bekannten Verfahren abgefüllt.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 21 .

erfindungsgemäß hergestellte

Verbindung 250 g

Stärke 54 g

Calciumcarboxymethylcellulose 40 g

mikrokristalline Cellulose 50 g

Magnesiumstearat 6 g

Die obigen Komponenten werden mit Ethanol granuliert und zu Tabletten in per se bekannter Weise verarbeitet. Es werden 1.000 Tabletten hergestellt, wovon jede 400 mg wiegt.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 22

erfindungsgemäß hergestellte

Verbindung 50 g

Milchsäure 120 g

Die obigen Komponenten werden in destilliertem Wasser, welches ausreicht, 10 Liter Lösung zu ergeben, gelöst.

Der pH-Wert der Lösung wird auf etwa 4 mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung eingestellt, und· dann wird die Lösung in Ampullen (10 ml) abgefüllt, wobei· man eine injizierbare Lösung erhält.

Die chemotherapeutischen Aktivitäten und einige andere Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in den folgenden Ausführungsbeispielen 23 bis 28 erläutert. Die geprüften Verbindungen sind:

Verbindung 1: Verbindung 2: Verbindung 3: Verbindung 4: Verbindung 5: Verbindung A:

Verbindung B: Verbindung C:

1-Cyclopropy1-6,8-difluor-5-methy1-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropy1-6,8-difluor-5-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

7-(3-Amino-l-pyrrolidiny1)-l-cyclopropy1-6 , 8-dif luor-5-methyl-l, .4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

l-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperaziny1)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropy1-6-fluor-5-methy1-7-{1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropy1-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Ciprofloxacin),

1-Cyclopropy1-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropy1-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxochino- ^3-carbonsäure,

ο ο 6 4 ϋ

Verbindung D: 'e-Cyano-l-cyclopropyl-ö-fluor-5-methyl-7-

(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 23

Die antibakterielle Aktivität in vitro wird in Tabelle 1 angegeben. Die Figuren in der Tabelle zeigen die minimale Hemmkonzentration (MIC) (ug/ml), berechnet für die freie Base. Die minimale Hemmkonzentration (minimale Inhibitorkönzentration) wird gemäß dem zweifachen Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt, welches von der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 2_9(1), 76(1981)) empfohlen wird. Es wird Mueller-Hinton-Agar verwendet. Eine öse voll einer Übernacht-Kultur der Testorganismen in Mueller-Hinton-Brühe wird zum Inokulieren von 10 ml Arzneimittel enthaltenden Agarschichten in Petrischalen verwendet. Die Bakterien-Inokula enthalten ungefähr 10 koloniebildende Einheiten. Das Bakterienwachstum wird nach 20stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt. Die MIC wird als die niedrigste Arzneimittelkonzentration definiert, die ein sichtbares Bakterienwachstum verhindert.

TABELLE 1: In-vitro-antibakterielle-Aktivität

Stamm \	S.	—-^^_^ Verbindung	0,	1	0	2	3	0	4	0	5	0	A	0	B	0	C	0	D
	S.	aureus 209 JC-I	O₁	05	0	,025	0,0125	0	,025	0	.05	0	♦1	0	»1	0	•ι	0
	S.	aureus Terajima	0,	05	0	,025	0,0125	0	,025	0	_r025	0	rl	0	A	0	,1	0	»ι
Gram +	S.	aureus No. 80	0,	0125	0	,0125	0,0125	0	,05	0	,0125	0	,39	0	»2	0	»ι	0	ti
	S.	epidermidis No. 8	0,	025	0	,025	0,0125	0	,05	0	,025	0	.1	0	,1	0	,1	1	.1
	E.	pyogenes A65	0,	2	0	»39	0,2	o	,1	0	,39	0	,2	0	.39	0	,78	0	,56
	E. S.	coli NIHJ JC-2	0, 0,	025	0 0	,0063	0,0125	0 0	,0125	0 0	,0125	0 0	,0063	0 0	,0063	0 0	,0125	0 0	,0125
Gram -	P.	coli P-5101 marcescens S-9	0,	025 39	0	_r0063 ,1	0,0125 0,05	0	,025 ,39	0	,0125 »2	0	,0063 ,05	0	,0063 .05	0	,0125 ,2	ο	,0125 ,39
	aeruginosa 12	2	,2	0,2	,2	rl	.1	,1	,78	,39

35 2 23 64 Q

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 24

Die Antichlamydia-Aktivität wird in Tabelle 2 angegeben. Die Figuren in der Tabelle zeigen die minimale Hemmkonzentration (MIC) (ug/ml), berechnet für die freie Base.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) werden wie folgt bestimmt. McCoy-Zellen werden frisch in Eagle's minimumwesentlichem Medium (EMEM) (Flow), supplementiert mit 4%igem fötalen Rinderserum und 0,03% L-Glutamin, gezüchtet. Die Zellen werden trypsiniert bzw. mit Trypsin behandelt und in dem gleichen Kulturmedium in einer Zellkonzentration von 1-2 χ 10 Zellen/ml suspendiert. 1 ml Zellsuspension wird in Kunststoffbehälter mit flachem Boden (14 mm Durchmesser), die ein Deckglas (12 mm Durchmesser) enthalten, pipettiert. Die Behälter werden in einer 5%igen CO₃-LUft bei 36⁰C während 20 Stunden inkubiert. Ein halber Milliliter einer chlamydialen Suspension (ca. 1-4 χ 10 Inklusionskörper bildende Einheiten) wird in jeden Behälter gegeben, welcher dann bei 1500 χ g während 60 Minuten zentrifugiert wird. Die Behälter werden 1 Stunde bei 36°C inkubiert. Das Medium wird durch 1 ml EMEM, supplementiert mit 8%igem fötalen Rinderserum, 0,03% L-Glutamin, 1 ug/ml Cycloheximid und 0,5% Glucose, welches Arzneimittel in verschiedenen Konzentrationen enthält, ersetzt. Nach einer weiteren Inkubation bei 36°C während 40 bis 48 Stunden werden die Zellen auf den Deckgläsern mit Giemsa's Lösung angefärbt. Inklusionskörper in den Zellen auf den Deckgläsern werden mit einem Mikroskop mit einer Vergrößerung von 200 bis 400 beobachtet. Die MIC wird als die niedrigste Arzneimittelkonzentration definiert, bei der keine Inklusionskörper in den Zellen auf den Deckgläsern beobachtet wurden.-

TABELLE 2: Antichlamydia-Aktivität

^_^__Verbindung ' Organismus -^^_^	Trachomatics	G/ur	931	0	1	0	2	0	3	A	0	B	0	C	D
C.	Trachomatics	G/ur	1242	0	,013	0	,05	0	,013	1	0	,39	0	r2	1,56
C.	Trachomatics	G/ur	1317	0	,025	0	,10	0	,013	1	0	_f39	0	,2	3,13
C.	Trachomatics	G/ur	1448	0	♦ 013	0	,10	0	,013	2	0	,39	0	»2	3,13
C.		,025	,10	,013	1	,39	»2	3,13

₃₇ £33 6 4 ϋ

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 25

Die Antimycoplasma-Aktivität wird in Tabelle 3 angegeben. Die Figuren in der Tabelle zeigen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) (ug/ml), berechnet für die freie Base.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) werden gemäß dem zweifachen Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt. Die verwendeten Medien sind Chanock-Brühe und Agar (PPLD-Brühe und Agar (Difco), supplementiert mit 20%igem Pferdeserum und 10%igem frischen Hefeextrakt). Eine 2 bis 3 Tage alte Brühekultur der Organismen wird mit Chanock-Brühe bis auf eine Zelldichte von etwa 10 Zellen/ml verdünnt. Eine öse voll (etwa 1 μ.1) der Organismenverdünnung wird auf 10 ml Arzneimittel enthaltenden Chanock-Agar in Petrischalen unter Verwendung eines multiplen Inokulators (Cathra International) als Fleck aufgetragen. Die Petrischalen werden bei 37°C während 7 und 2 Tagen für Mycoplasma pneumoniae bzw. andere Mycoplasma spp. inkubiert. Die Inkubation erfolgte anaerob unter Verwendung des Gaspak-Anaerobensystems (BBL) für M. buccale, M. fermentans, M. hominis, M. orale und M. salivarium und aerob für die anderen Mycoplasma spp. Die MIC wird definiert als die niedrigste Konzentration der Verbindung, bei der kein Wachstum der Organismen beobachtet wurde.

·, ν 3 ö 4 O

TABELLE 3: Antimycoplasma-Aktivität

	pneumoniae Mac	0	1	0	A	0	C
	laidlawii PG-8	0	_r05	0	»78	0	.2
Verbindung Organismus	arginini G-230	0	,05	0	»39	0	.39
M.	buccale CH-20249	0	,025	0	»39	0	,39
A.	fermentans PG-18	0	,025	0	»39	0	,2
M.	hominis PG-21	0	,025	1	»2	0	»1
M.	orale CH-19299	0	,05	1	,56	0	»2
M.	salivarium PG-20	0	»2	3	»56	0	.78
M.	hyorhinis BST-7	0	.1	0	,13	0	»78
M.			,025		»39		»1
M.
M.

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 26

Die in-vivo-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen in Mäusen wird in Tabelle 4 angegeben.

Jede der Verbindungen wird in 0,4% Carboxymethylcellulose suspendiert. Jede der Suspensionen wird oral Mäusen verabreicht, die mit jedem der Testorganismen infiziert sind, wobei die folgenden Bedingungen verwendet werden. Die mittlere wirksame Dosis (ED^_n) wird durch Probit-Analyse berechnet. Die Zahlen in der Tabelle zeigen ED_t-„-Werte (mg/kg), berechnet für die freie Base.

³⁹ '. OJ6

Versuchsbedingungen:

Mäuse: Männliche Mäuse (Std-ddY), die etwa 20 g wiegen. Infektion:

Streptococcus pyogenes A65

Intraperitoneale Infektion mit 3 χ 10 Zellen pro Maus, suspendiert in Gehirn-Herz-Infusionsbrühe.

Pseudomonas aeruginosa 12

Intraperitoneale Infektion mit etwa 5 χ 10 Zellen pro Maus, suspendiert in Tryptosoja-Brühe mit 4% Mucin.

Medikation:

Zweimal unmittelbar und 6 Stunden nach der Infektion.

Beobachtung:

Während'7 Tagen.

TABELLE 4: In-vivQ-Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen in Mäusen

^~^~-^--~^____^ Verbindung Organismus "" ~--—~^___^	5	1	8	2	7	4	23	A	13	B	D	64
S. pyogenes A65	1	,01	1	,36	1	#74	2	,9	1	»0	>50
P. aeruginosa 12	,46	,05	,88	,78	,22	1.

283*4ΰ

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 27

Eine Suspension, die j:ede der^:erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen enthält, wird oral männlichen Mäusen (ddY) in einer Dosis von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wird nach 7 Tagen bestimmt, und der Wert der mittleren lethalen Dosis (LD,., mg/kg) wird entsprechend dem Behrens-Kaerber-Verfahren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.

TABELLE 5

Akute orale Toxizität in Mäusen

Verbindung	^LD50 ^(m9^/k9>
1	>2000
2	>2000
3	>2000
4	>2000
5	>2000

AUSFÜHRUNGSBEISPIEL 28

Eine Suspension, die die Verbindung 1 enthält, wird oral Mäusen in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Urin wird im Verlauf von 24 Stunden nach der Verabreichung gesammelt. Der Gehalt der Verbindung im Urin wird gemäß dem Dünnschicht-Tassenplattierungsverfahren unter Verwendung von Escherichia coli kp als Indikator-Organismus bestimmt.

^ 5364

TABELLE 6

UrinexkretIon in Mäusen

Verbindung	7,	1
Konzentrat ion	14,	5/Ag/ml
Volumen	0,1	0 ml
\ \ Menge	12,	05 mg
Urin-Wiederge winnung während 24 Stunden	7 %

Claims

COOH

worin R.. eine ITiedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, Z

-I

I oder ^ H( OH.)

bedeutet, worin Rp, R^,. R., R₁- und Rg gleich oder unterschiedlich sind und je ein V/asserstoffatoia oder eine Miedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und η 0 oder 1 bedeutet,

oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Ester oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivates oder des Esters und gegebenenfalls eines pharmazeutischen Präparates, gekennzeichnet dadurch, daß

(i) eine Verbindung der Formel

GOOY

•',J

0 0 0-4

(ID

worin X^ ein Halogenatom bedeutet, Y ein Wasserst of fatom oder eine Uiedrigalicylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ und Rp die obengegebenen Definitionen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel

Z-H

(III)

worin Z die obengegebene Definition besitzt,

umsetzt und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert,

(ii) eine Verbindung der Formel

COOY

(IV)

R₁, Y und Z die obengegebenen Definitionen be-

worin
sitzen,

diazotiert und die so erhaltene Diazoniumverbindung halogeniert und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert oder

;;. ϋ O O *i

(iii) die Schutzgruppe einer Verbindung der Formel

worin R,, X und Y die obengegebenen Definitionen besitzen und Z¹

_odej,

bedeutet, worin R' und RJ- eine Schutzgruppe bedeuten und R-3, R., Rg und η die oben gegebenen Definitionen besitzen,

entfernt und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert und

. (IV) gewünschtenfalls die so hergestellte Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt und

gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in ein pharmazeutisches Präparat überführt, indem die Verbindung der Formel 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ihr 3ster als aktiver Beatandteil mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt wird.

2β Verfahren nach. Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin R₁ eine Cyclopropylgruppe bedeutet,

3· Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin X ein Fluoratom bedeutet.

4· Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1~Cyclopropyl-6,8-aifluor-5-meth;yl-7-(cis-3,5-dimethyl-1~piperazinyl)-1 , ^--dihydro-^oxochinolin^-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalζ hergestellt werden,,

5.· Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß i-Cyclopropyl-GjS-difluor-S-methyl-T-Ci-piperazinyl -1 ^-dihydro-^oxochinolin-O-carbonsäure und ihr pharma zeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden,,

Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1 ^-dihydro^-oxochinolin^-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden«
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Gyclopropyl-6-fluor-5-methyl-7-(1-piperazinyl) -1 ^-dihydro-'^-oxochinolin^-carbonsäure und ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hergestellt werden.