DD275685A5 - Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel (I), worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom und R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und seines Esters und eines Salzes des Derivats oder des Esters beschrieben. Diese Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivitaet und sind als antibakterielle Mittel nuetzlich. Formel (I)
Description
COOY'
(V)
worin Z' eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, Ri ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Amino-Sqhutzgruppe in Z' und Rj vorhanden ist, Y' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, entfernt wird und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert wird und gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt wird, und gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in eine pharmazeutische Zubereitung überführt, indem die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Esters als akti /er Bestandteil mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Z eine Aminogruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Z ein Halogenatom bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3,5-dimethyl-i-piperazinyO-M-dihydro-^oxochinolin-S-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-i-piperazinyO-IAdihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß B-Amino-i-cyclopropyl-ö-fluor^-dpiperazinyD-i^-dihydro-^cxochinolin-S-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird.
7. 'Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(3,5-
dimethyl-i-piperazinyO-'M-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird
3. Vertänren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß i-Cyclopropyl-B^-difluor-J-ß-methyl-ipiperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird
9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(1-piperazinyl)· "i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate mit sehr guter antiboktoiiellor Aktivität und ein Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels, welches ein solches Chinolinderivat enthält.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die bekannten Lösungen, die pharmakologisch wirksame Verbindungen auf diesem Gebiet betreffen, werden im folgenden kurz erläutert.
In der EP-A-78362 und der entsprechenden JA-OS 74667/1983 werden 1 Cyclopropyl-e-fluor-M-dihydro^-oxo^-piperazinylchinolin-3-carbonsäuren der folgenden Formel (10)
COOH
(10)
worin R H, CH3, C2Hs oder HOCH2CH;- bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säuroadditionssaize und Hydrate beschrieben.
In der EP-A-113093 und der entsprechenden japanischen offengelegten P' '.ontanmeldung 130880/1984 werden Verbindungen der folgenden Formel (11)
COOH
(11)
worin R1 H oder eine gegebenenfalls OH-substituierte Alkylpruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R2, R3, R4 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und je eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R2 bis R5 eine Alkyigruppe bedeutet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dio Alkalioder Erdalkalimetallsalze oder Hydrate beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln (10) und (11) besitzen an der 5-Stellung des Chinolrings, wie es aus diesen Formeln folgt, keinen Substituenten.
In der japanischen offengelegten Patentanmeldung 174367/1983 (deren Abstract in Derwent's World Patent Index, Accession No. 83-823272 aufgeführt wird) werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (12)
NH- 0
2 JL XOOH
/V
R-NNp
C2H5
worin R H oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, beschrieben.
In der EP-A-172 651 und der entsprechenden japanischen offengelegten Patentanmeldung 43186/1986 werden Verbindungen derfolgenden allgemeinen Formel (13)
(13)
worin Z eine spezifische Pyrrolidinylgruppe oder eine Spiroaminogruppe, X CH, CF oder N, R, H, Ct.e-Alkyl oder ein Kation und R2 C|_4-Alkyl, Vinyl, Haloalkyl oder C2_«-Hydroxyalkyl oder C3_6-Cycloalkyl bedeuten, beschrieben. In diesen Patentpublikationen werden jedoch Verbindungen der Formel (13), worin Z eine Piperazinylgruppe bedeutet, nicht beschrieben.
In der EP-A-202 763 und ihrer entsprechenden japanischen offengelegten Patentanmeldung 243077/1987 werden Verbindungen der folgenden Formel (14)
COOR1
(14)
worin Z eine spezifische Pyrrolidinylgruppe oder eine Spiioamir.ogruppe ist, X CF oder N bedeutet und Ri und R2 r!i·.« bei Formel (13) gegebenen Definitionen besitzen, beschrieben. In diesen Patentpublikationen werden weder Verbindungen do: Formel (14), worin Z eine Piperazinylgruppa bedeutet, beschrieben, noch werden sie nahegelegt.
In der EP-A-221463 und ihrer entsprechenden japanischen offengelegten Patentanmeldung 277362/1987 werden Verbindungen der folgenden Formel (15) ^. η
(15)
•1
H
worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom, Ri H, CH3 oder C2H5, R^ H, CH3 oder CH2F bedeuten, R3 und R4 gleich oderverschieden sind und je H oder CH3 bedeuten und η 1 oder 2 bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester oder Salzebeschrieben.
lnderEP-A-226961 und ihrer entsprechenden japanischen offengelegten Patentanmeldung 187459/1987 werden Verbindungende* folgenden Formel (16)
^.COOR
(16)
worin R H, ein Kation oder C,.e-Alkyl, R, Amino, HO oder C|.3-Alkoxy, X CH, CBr, CCI, CF, CCF3 oder N bedeuten und die drei Substituenten R2 unabhängig H oder C,.6-Alkyl bedeuten, beschrieben. Jedoch werden in den Beispielen dieser Patentpublikationen nur zwei Verbindungen, worin Ri Amino und X CF bedeuten, eine Verbindung, worin Ri Amino und X CCI bedeuten, und eine Verbindung, worin R, OH und X CF bedeuten, beschrieben. Die Herstellung, die Eigenschaften und die antibakteriellen Aktivitäten von anderen Verbindungen, die unter die obige Formel fallen, werden in diesen Patentpublikationen nicht mit spezifischen Worten beschrieben.
In der US-Patentschrift 4668680 (die aufgrund der US-Patentanmeldung S/N 808122 erteilt wurde, eine der beiden Prioritätsanmeldungen der obenerwähnten EP-A-226961 und der japanischen offengelegten Patentanmelduna 187459/1987) beansprucht nur zwei Verbindungen der Formel (16), worin Ri Amino und X CF bedeuten, aufgrund der Offenbarung in den spezifischen Ausführungsbeispielen.
Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein Verfahre η zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze zur Verfugung gestellt werden, die ausgezeichnete antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativeit Bakterien aufweisen.
Erfindungsgemäß sollen weiterhin Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, die ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen und eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber dem Genus Mytoplasma als auch dem Genus Chlamydia zeigen. Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze zur Verfügung gestellt werden, die ausgezeichnete Eigenschaften als Pharmazeutika, wie eine sehr hohe Wasserlöslichkeit und gute Lichtstabilität in wäßrigen Lösungen sowie eine gute Urinausscheidung, aufweisen. Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Verfügung gestellt werden, die ejne wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Ester oder Salze enthalten.
Z O
/COOH
worin Z eine Aminogruppo oder ein Haiogenatom bedeutet und R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein
des Derivats oder des Esturs.
und Fluor ist besonders bevorzugt.
erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen bezeichnet.
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit umfaßt.
wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Formel (I) bedeutet, das Kohlenstoffatom, an das die Alkylgruppegebunden ist), und sie existieren daher in optisch aktiven Formen. Sie umfassen somit die D-Isomeren, dia L-Isomeren und ihreGemische.
(beispielsweise, wenn sowohl R2 als auch R3 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, die beiden
und die in die Verbindungen (I) Oberführt werden können, beispielsweise die Acetoxymethylecter, Pivaloyloxymethyles'.er,
6-lndanylester, Phthalidylester und Hydroxyalkyleste (wie die 2-Hydroxyethylester und 2,3-Dihydroxypropylester).
(I) oder ihrem Ester mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder einer Base gebildet wird.
5-Amino-1-cyclor>ropyl-6-lluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-carbonsäure der Formel:
NH9 O
HN N ^ ,
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-p!peraziriyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
NHn O
,COOH
CH^-N N
'3-VJ
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
COOH
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3,5-dimethyi-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
NH0 O CH- F \ >< Jk / COOH
HN N ,
y δ
CH3
1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
F 0 F. Jk A. /COOH
HN N
1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel:
F
" COOH
CH3-N N
1 -Cyclopiopyl-5,6-difluor-7-(3-methyl-1 -piperazinyl)-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure der Formel:
F O F ' " ^COOH
1 -Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(3,5-dimethyl-1 -piperazinyl)-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure der Formel:
C1I3 V
HN N
Die erfindungsgemäß hergestellton Verbindungen zeigen bei in-vitro-Tests eint) ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und ein breites antibakteriellos Spektrum. Sie sind sehr stark wirksam nicht nur gegenüber gramnegativen Bakterien, die Pseudomonas aeruglnosa und den Genus Seratia enthalten, sondern ebenfalls gegenüber grampositiven Bakterien, die Streptococci und Methiciilin-resistenten Staphylooocus aureus enthalten, bei denen die bekannten antibakteriellen Mittel des Chinolon-Typs eino relativ niedrige Aktivität besitzen. Weiterhin sind sie hochwirksam gegenüber Glucose-Nichtfermentern, Anaeroben und d"„,i Genera Mycoplasma, Chlamydia und Mycobacterium, für die sehr wenige wirksame Arzneimittel existieren.
systemischen Infektionen, die durch verschiedene Bakterien hervorgerufen werden, und eine niedrige Toxizität bei denallgemeinen Toxlzitätstests bei Tieren.
gute Urinausscheidung, die wichtige Eigenschaften für injizierbare Formen sind.
nützlich.
allgemeine Formel
Z O
(II)
worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und Y ein Wasserstoff&tom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Diacyloxvborylgruppe oder eine Difluorborylgruppe bedeutet, mit einem Piperazinderivat der folgenden allgemeinen Formel
R2
Υ-Λ
NU (III)
worin Ri, R2 und Ra die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol, Ether, wie
dient. Beispiele für Säureakzeptoren sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin,
durchgeführt werden. Beispiele für eine Säure sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Beispielefür die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Triethylamin. Die Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt, abervorzugsweise ist Wasser oder sind Wasser enthaltende Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt 10 bis
einer Schutzgruppe geschützter Ddrivate vorwendet werden, wie es bei der Reaktion C im folgenden beschrieben wird, und nachder Reaktion kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden.
werden, oder nach Verfahren, die diesen im wesentlichen entsprechen.
Formel
(IV)
worin X ein Halogenatom, Y' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R),
oder etwas darüber liegt, bezogen auf die Ausgangsverbindung (IV), durchgeführt werden. 7 zweckdienlich wird Ammoniak im
sich bekannter Weise abgespalten werden.
(V)
worin Z' eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe, R1' ein Wasserstoffatom, eine
eine Amino-Schutzgruppe in Z' und Rj vorhanden ist, und R2, R3 und Y' die oben gegebenen Definition besitzen, durch Solvolyse(ebenfalls Hydrolyse) oder Reduktion hergestellt werden.
für.eine Aminogruppe auf dem Chemiegebiet der Peptide, Aminozucker, Nucleinsäuren oder ß-Lactamverbindungen verwendetwerden, können bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
der Schutzgruppen, abgespalten werden.
wie Bortribromid und Aluminiumchlorid. Beispiele für eine Base sind die Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Bariumhydroxid;die Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid;und Natriumacetat. Normalerweis% wird Wasser als Lösungsmittel verwendet. Abhängig von der Eigenschaft der Verbindungkann auch ein anderes Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Benzol oder Essigsäure, oder eine
Beispiele für Schutzgruppen, die durch Reduktion entfernt werden können, sind Arylsulfonylgruppen, wie p-Toluolsulfonyl; eine Methylgruppe, die durch Phenyl oder Benzyloxy substituiert ist, wie Benzyl, Trityl oder Benzyloxymethyl; Arylmethoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl; und Halogenethoxycarbonylgruppen, wie β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl und ß-lodethoxycarbonyl.
Bei dieser Reaktion werden unterschiedliche Reaktionsbedingungen, abhängig von der Eigenschaft der Schutzgruppe, die entfernt werden soll, verwendet. Beispielsweise kann sie durch Behandlung der Verbindung mit einem Wasserstoffstrom in einem inerten Lösungsmittel bei 10 bis 600C in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel (katalytische Reduktion), oder durch Behandlung der Verbindung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak normalerweise bei -50 bis -20°C odor durch Behandlung mit einem Metall, wie Zink in Essigsäure oder in einem Alkohol, wie Methanol, durchgeführt werden. Beispiele des Lösungsmittels bei der katalytischer! Reduktion sind Ethylenglykoldimethylether, Dioxan, Dimethylformamid, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure.
Die Ausgangsverbindung (V) ist eine neue Verbindung und kann gemäß den obigen Reaktionen A und B hergestellt werden.
Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gemäß den obigen Verfahren erhalten werden, Ester sind, können sie in Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolyse der Estergruppierung in an sich bekannter Weise überführt werden.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise unter Bildung der Ester der Verbindungen der Formel (I) verestert werden.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) oder ihro Ester können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Ester mit Säuren oder durch Behandlung der Verbindungen (I) mit Basen oder Metallsalzen hergestellt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Für die Salzbildung geeignete Basen oder Metallsalze sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallcarbonato, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinknitrat und Silbernitrat.
Die Verbindungen, die erfindungsgemäß wie oben beschrieben hergestellt wurden, werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt, und abhängig von den Isolier- und Reinigungsbedingung^n können sie in Form eines Salzes oder als freie Säure erhalten werden. Sie können ineinander umgewandelt werden, wobei die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in den gewünschten Formen erhalten werden können.
Die Stereoisomeren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Es ist möglich, Verbindungen mit spezifischer Konfiguration gemäß den oben beschriebenen Reaktionen unter Verwendung der Ausgangsverbindungen (III) mit einer entsprechenden Konfiguration erfindungsgemäß herzustellen.
Die optisch aktiven Isomeren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (I), ihre Ester oder die Salze von diesen sind alle neue Verbindungen und als antibakterielle Mittel wertvoll, da sie eien sehr hohe antibakterielle Aktivität aufweisen. Die Verbindungen (I) und ihre Salze können nicht nur als Arzneimittel für Menschen und Tiere, sondern ebenfalls als Fisch-Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien und Nahrungsmittel-Konservierungsstoffe verwendet werden. Die Ester der Verbindungen (I) sind natürlich als Ausgsngsmaterialien für die Synthese der Vorbindungen (I) wertvoll. Wenn die Ester leicht in die Verbindungen (I) in vivo überführt werden können, können sie eine äquivalente Wirkung zeigen und sind ebenfalls als antibakterielle Mittel nützlich.
Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen (I), worin Z ein Halogenatom bedeutet, sind ebenfalls nützlich, da sie antibakterielle Aktivität aufweisen. Sie sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen (I), worin Z eine Aminogruppe bedeutet, nützlich.
Wenn die erfindungsgomäß hergestellten Verbindungen als antibakterielle Mittel für Menschen verwendet werden, ist es empfehlenswert, daß sie in einer Dosis von 5mg bis 5g pro Tag einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden, obgleich die Dosis, abhängig von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Symptom des Patienten, dem Verabreichunysweg usw., variieren kann. Die'Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können, so wie sie erhalten werden, in Pulverform verabreicht werden, sie Hönnen aber auch, wie es üblich ist, in Form eines pharmazeutischen Präparats zusammen mit den pharmazeutisch annehmbaren Adjuvantien verabreicht werden. Spezifische Beispiele für pharmazeutische Präparationen sind Tabletten, Lösungen, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pellets, Pulver, Sirupe, Injektionen und Salben. Diese pharmazeutischen Präparate werden nach per se bekannten Verfahren hergestellt. Adjuvantien für die orale Verabreichung sind die, die normalerweise auf dem Gebiet bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden und die nicht mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen reagieren, wie Stärke, Mannit, kristalline Cellulose, CMC Na, Wasser, Ethanol usw. Adjuvantien für die Injektion sind die, die normalerweise auf dem Injektionsgebiet verwendet w erden, wie Wasser, isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung und Transfusionslösung.
Die obigen flüssigen Präparate und Salben können ebenfalls für lokale Behandlungen in der Ohr-, Nasen-, Rachen- oder Augentherapie verwendet werden.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Bezugsbeispiel 1 i-Cyclopropyl-S.ej-trifluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure:·-
(1) 38,8g 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoesäure, eine bekannte Verbindung, wird mit Thionylchlorid behandelt, wobei 36g 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoylchlorid als Öl erhalten werden.
Siedepunkt: 87 bis 89°C (36mmHg).
(2) Die entstehende Verbindung (36g) wird mit Natriumdiethylmalonat in wasserfreiem Toluol umgesetzt, wobei Diethyl-2,3,4,6-tetrafluorbenzoylmalonat als Öl erhalten wird. Wasser und eine katalytisch^ Menge von p-Toluolsulfonsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt, wobei 28,4g 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoylacetat als Öl erhalten werden. Siedepunkt: 103 bis 1040C (3mmHg).
(3) Die entstehende Verbindung (28,4g) wird mit Ethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid bohandelt, wobei sie in Ethyl-3-ethoxy-2-(2',3',4',6'-tetrafluorbenzoyl)acrylat überführt wird, und diese Verbindung wird dann mit Cyclopropylamin behandelt, wobei 32,3g Ethyl-3-cyclopropyl-amino-2-(2',3',4',6'-tetrafluoibenzoyl)acrylat, Fp.: 107 bis 108"C1 erhalten werden.
(4) Ein Gemisch aus 33g der entstehenden Verbindung, 8,85g Kaliumfluorid und 100ml Dimethylformamid wird bei 150 bis 16O0C während 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser (300ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Kristalle werden abfiltriert. Chloroform und Wasser werden zu den Kristallen gegeben, und zu der wäß-igen Schicht wird eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion gegeben.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird abgetrennt und durch Säulen-Chromatographie gereinigt, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,0g), Fp.: 220 bis 2210C. Ethyl-1-cyclopropyl-5,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat(27g),Fp.:211bi3 212°C.
(5) Hin Gemisch aus 1,54g Ethyl-1-cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, 8ml Elsössigsäure, 6ml Wasser und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 12O0C während 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 1,34g i-Cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure als farblose Nadeln, Fp.: 295 bis 297°C (Zors.), erhält.
Bezugsbeispiel 2 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 2,57g Ethyl-i-cyclopropyl-ö.e^-trifluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carboxylat, 1,8ml Benzylamin und
180ml Trichlorethylen wird am Rückfluß während 3 Stunden und 40 Minuten erhitzt. Wasser und 10%ige Chlorwasserstoffsäure werden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um die wäßrige Schicht anzusäuern. Die Trichlorethylenschicht wird abgetronnt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wird abgetrennt und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,78g Ethyl-ö-benzylamino-i-cyclopropyl-ß,?- difluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carboxylat, Fp.: 144 bis 1450C, erhalten werden.
(2) Die entstehende Verbindung (2,78g) wird in 100 ml Eisess'gsäure gelöst und katalytisch bei 60°C unter Verwendung von 0,2g 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wurde, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,1 g Ethyl-5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat als farblose Nadeln, Fp.: 240 bis 2410C, erhalten werden.
(3) Ein Gemisch aus 2,09g der entstehenden Verbindung, 8 ml Eisessigsäure, 6ml Wasser und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 110°C während 1,5 Stunden gerührt. Wasser (30ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei man 1,71 g 5-Amino-1 -cyclopropyl-6,7-difluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure als schwach gelbe Nadeln, Pp.: über 300°C, erhält.
Bezugsbeispiel 3
5-Amino-1 -cyclopropyl-6,7-difluor-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure: -
(1) Ein Gemisch aus 19,4g 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoesäure, 200ml Dioxan und 35,3 ml Benzylamin wird am Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Wasser wird zu dem Rückstand gegeben, und Chlorwasserstoffsäure wird zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 3 zugegeben. Die Lösung wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und konzentriert. Ether und η-Hexan werden zu dem Rückstand gegeben, und die Kristalle werden abfiltriert, wobei 20,2g 2-Benzylamino-3,4,6-trifluorbenzoesäure, Fp.: 140 bis 1410C, erhalten werden.
(2) Ein Gemisch aus 21,7 g der entstehenden Verbindung, 16,8ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Chloroform wird am Rückfluß 9 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid mit einem pH von 9 bis 10 extrahiert. Der Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH3 bis 4 '•'ngestellt, und dann wird er mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird Isopropylether gegeben, und die Kristalle, die präzipitieren, werden abfiltriert. Es werden 17,6g 2-(N-Acetylbenzylamino)-3,4,6-trifluorbenzoesäure, Fp.: 150 bis 1530C, erhalten.
(3) Ein Gemisch aus 1,6g der entstehenden Verbindung, 0,99 ml Triethylamin und 10 ml Toluol wird mit Eis gekühlt, und 3 ml einer Toluollösung aus 0,62 ml Ethylchlorcarbonat wird tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, und der Niederschlag wird abfiltriert (Reaktionsgemisch A). 780mg 92%iges Natriumethoxid werden zu dar Toluollösung aus 1,67ml Diethylmalonat gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperaur 1 Stunde gerührt. Das sich bildende Ethanol wird verdampft, und das Reaktionsgemisch A wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wird 2 Studnen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen Lösung aus "Natriumhydroxid mit einem pH von 10 bis 11 extrahiert. Der Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von 3 bis 4 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Chromatographie (Eluierungsmittek Chloroform) gereinigt, wobei 2,3g Diethyl-
S-IN-acetylbenzylaminol-SAe-trifluorbenzoylmalonat erhalten werden. Wasser (10ml) und 480mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zugegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,9g Ethyl-2-IN-acetylbenzylamino)-3,4,6-trifluorbenzoylacetat erhält.
(4) Ein Gemisch aus 1 g der entstehenden Verbindung, 0,6g Essigsäureanhydrid und 0,64 ml Ethylorthoformiat wird am Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Isopropylether gelöst, und unter Eiskühlen werden 0,2ml Cyclopropylamin zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. 10ml η-Hexan werden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Kristalle, die ausfallen, werden abfiltriert, und es werden 993mg Ethyl-2-(N-acetyl-2'-benzylamino-3',4',6'-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat, Fp.: 119 bis 1210C, erhalten.
(5) Die entstehende Verbindung (26,3g) wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Eiskühlen werden 7,1 g Kalium-tbutoxid nach und nach zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Es wird weiter bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Eis-Wasser wird zugegeben, und dar pH-Wert des Gemisches wird mit Chlorwasserstoffsäuro auf 4 bis 5 eingestellt, und dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Ether wird zu dem Rückstand gegeben, und die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 21,4 g Ethyl-5-(N-acetylbenzylamino)-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Fp.147 bis 150 0C, erhält.
(6) Die entstehende Verbindung (1,0g) wird in Ethanol gelöst und katalytisch bei 50 bis 550C unter Verwendung von Palladiumauf-Kohle als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand werden 10ml einer Lösungsmittelmischung aus konz. Schwefelsäure/Eisessigsäure/Wasser (1:8:6) gegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Wasser wird ?.u dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Kristalle, die ausfallen, werden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 0,3g ö-^mino-i-cyclopropyl-e^-difluor-i^- dihydro-A-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: über 3000C, erhalten werden.
Bezugsbeispiel 4
S-Benzylamino-i-cyclopropyl-ej-difluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure:- 20ml eines Gemisches aus konz. Schwefelsäure, Eisessigsäure und Wasser (1:8:6) werden zu 4,4g Ethyl-5-(N-acetylbenzylamino)-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat gegeben, und das Gemiüch wird am Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Kristal.e werden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen. Die Kristalle werden aus Chloroform/Ethanol umkristallisiert, wobei 3,0g 5-Benzylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 214 bis 2160C, erhalten werden.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinoliri-3carbonsäure:- Ein Gemisch aus 0,42g 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 0,39g wasserfreiem Piperazin und 10ml Pyrid'm wird am Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Dückstand wird mit Ethanol gewaschen, dann in Wasser und einer in wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird mit einer 10%igen wäßrigen Lör mg aus Essigsäure neutralisiert. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und, etrocknet, wobei 0,44g B-Amino-i-cyclopropyl-öfluor^-d-piperazinyD-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure als schwach gelbe Nadeln, Fp.: 214 bis 2160C, erhalten werden.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinoiin-3-carbonsäure:- S-Amino-i-cyclopropyl-e^-difluor-IZ-dihydro-^-oxochinolin-S-carbonsaure und 1-Methylpiperazin werden auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-1 -piperazinyD-1,4-dihydro^-oxochiriolin-S-carbonsäure, Fp.: 216 bis 2180C, erhalten wird.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:- Ein Gemisch aus 1,0g 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,18g 2-Methylpiperczin und*10ml Pyridin wird am Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Roaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in 28%igem wäßrigen Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure neutralisiert und mit Eis gekühlt.
Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, in einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, dann wird der pH auf 8 bis 9 mit 29%igem wäßrigen Ammoniak eingestellt, und dann wird mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei 0,80g 5-Amino-1 -cyclopropyl-6-fluor-/-(3-rr;ethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 181 bis 1830C, erhalten worden.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-'cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureundihr Hydrochlorid: -
(1) Ein Gemisch aus 280mg 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 542mg cis-2,6-Di^ethylpiperazin und 10ml Pyridin wird am Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abgedampf;. Zu dem Rück tan i wird eine 1 η wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid gegeben, und das unlösliche Material wird abfiltriert. fr;ne10%igo wäßrig j Lösung aus Essigsäure wild zu dem Filtrat zur Einstellung seines pH-Wertes auf 8 zugegeben. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Acetonitril wird zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wird mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus wäßrigem Ammoniak umkristallisiert, wobei 250mg ä-Amino-i-cyclopropyl-e-fluor^-icis-S.S-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Fp.: 253 bis 2540C, erhalten werden.
(2) Die entstehende Verbindung wird in einer 1 η wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gelöst, und 10%ige Chlorwasserstoffsäure wird zu der Lösung, um sie anzusäuern, zugegeben. Die Kristalle, die ausfallen, werden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei S-Amino-i-cyclopropyl-e-fluor^-Icis-S.B-dimethyM-piperazinyll-M-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid, Fp.: über 3000C, erhalten wird.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ethyl-S-amino-i-cyclopropyl-ej-difluor-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carboxylat und cis-3,5-Dimethylpiperazin werden auf gleiche Weise wie im Beispiel 4 umgesetzt, wobei S-Amho-i-cyclopropyl-e-fluor^-icis-S.S-dimethyM-piperazinylM^-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat erhalten wird. Es wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Fp.: 194 bis 1960C.
(?) Ein Gemisch aus konz. Schwefelsäure, Eisessigsäure und Wasser (1:8:6) wird zu der entstehenden Verbindung gegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 253 bis 254°C, erhalten
Beispiel 6 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-Acetyl-2-methyl-piperazin und Pyridin wird am Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in wäßrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung aus Essigsäure neutralisiert und mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 7-(4-Acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5-amino-1-cyclopropyle-fluor-i^-dihydro^-oxochinolin^-carbonsaure erhalten wird. Sie wird aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert. Fp.: 269 bis 2710C.
(2) Ein Gemisch der entstehenden Verbindung, eine 10%ige wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid und Ethanol wird am Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen Lösung aus Essigsäure neutralisiert. Die Kristalle, die ausfallen, werden durch Filtration gesammelt, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methy! 1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 181 bis 183°C, erhalten wird.
B-Amino-i-cyclopropyl-e-fluor-"* ' t-methyM-piperazinyD-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 3,0g S-Benzyiamino-i-cyclopropyl-e^-difluor-IAdihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, 2,5g 2-Methylpiperazin und 30ml Pyridin wird am Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert. Wasser wird zu dem Rückstand gegeben, und die Lösung wird mit Essigsäure angesiiuert und mit Aktivkohle behandelt. Sir wird dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die Kristalle, die ausfallen, werden durch Filtration gesammelt, wobei 2,9g 5-öenzylamino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 129 bis 1300C, erhalten werden.
(2) Die entstehende Verbindung wird in einem Gemisch aus Essigsäure und Ethanol gelöst >.nd katalytisch unter Verwendung von 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, und dns Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert. Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird auf 8 mit wäßrigem Ammoniak eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyM-piperazinyO-M-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, Fp.: 181 bis 1830C, erhalten wird.
Beispiel U 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 5-Benzylamino-1 -cyclopropyl-ej-difluoM^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, 1 -Acetyl-2-methylpiperazin und Pyridin wird am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisr.h v/ird bei verringertem Druck konzentriert, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und Chloroform wird verdampft. Ethanol wird zu dem Rückstand zugegeben, und die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 7-{4-Acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5-benzyl-amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhalten wird. Sie wird aus Ethanol/Diisopropylether umkristallisien. Fp.: 235 bis ?36°C.
(2) Die entstehende Verbindung wird katalytisch wie im Beispiel 7 (2) reduziert und dann wie im Beispiel 6 (2) hydrolysiert, wobei ö-Amino-i-cyclopropyl-e-fluor^-IS-methyl-i-piperazinyD-i^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure.Fp.: 181 bis 1830C, erhalten wird.
Beispiel 9 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(4-methyl-1-pipf)razinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 0,41 g Borsäure und 5ml Essigsäureanhydrid wird bei 8O0C 1,5 Stunden erhitzt, und 1,25g 1-Cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,62g 1-Cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH3)2-chelat, Fp.: über 300°C, erhalten werden.
(2) Ein Gemisch aus 411 mg der entstehenden Verbindung, 0,11 ml 1-Methylpiperazin, 0,17ml Triethylamin und 4ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2ml Aceton gelöst, und 1,5ml konz. Chlorwassarstoffsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit einer 1 η wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 320 mg 1 •Cyclop.Opyl-5,6-dilluor-7-(4-methyl-1 -piperazinyll-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, Fp.: 253 bis 2550C (Zers.), erhallen werden.
Beispiel 10 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-uihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) Ein Gemisch aus 1-Cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH3)2-chelat,
1 -Formylpiperazin, Triehtylamin und Ethanol wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 9 (2) behandelt, wobei 1-Cyclopropyl-5,6-di(luor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 297 bis 2990C (Zers.), erhalten wird.
(2) Ein Gemisch aus 120mg der entstehenden Verbindung und 5ml 20%iger Chlorwasserstoffsäure wird bei 100 bis 12O0C 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle behände t. Die Lösung wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 80mg 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(1-pipera;inyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbons8ure, Fr·: über300°C, erhalten werden.
1 -Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(3-methyl-1 -piperazinyl)-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure: Ein Ge misch aus 1-Cyclopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-B{OCOCH3)2-chelat, 2-Melhylpiperazin, Triethylamin und Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Kristalle, die ausfallen, werden durch Filtration gesammelt. Eine 1 η wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid wird zugegeben, und das Gemisch wird bei 8O0C10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert, und die Kristalle, die sich abscheiden, werden durch Filtration gesammelt, wobei 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-M-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure erhalten wird.
-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:- 0,32g 1-Cyclopropyl-5,6,7-tri(luor-1,4-dihydro-4-oxochinoliii-3-carbonsäure-B(OCOCH3)j-chelat werden in 6ml Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung unter Eiskühlung gerührt wird, wird eine Lösung aus 89mg cis-2,6-Dimethylpiperazin und 0,13ml Triethylamin in 2 ml Dimethylformamid zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, und 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird auf 8 mit einer 1 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid eingestellt. Nach dem Kühlen mit Eis werden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in einer 1 η wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure auf 8 eingestellt, und die Lösung wird mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 80mg 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(cis-3,5-dimethvl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 259 bis 26O0C, erhalten werden.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-carbonsäure:- 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(1-plperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 28%lges wäßriges Ammoniak werden bei 1000C 48 Stunden in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Reaktlonsgembch wird zur Trockne bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1 η wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gelöst und mit einer 10%igen wäßrigen Lösung aus Essigsäure neutralisiert. Die Kristalle, die sich abscheiden, werden durch Filtration gesammelt, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(1-plperazlnyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 214 bis 2160C, erhalten wird.
4-Amino-i-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:- In einem verschlossenen Rohr wird 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-carbonsäure mit Ammoniak/Ethanol, wie in Beispiel 13 beschrieben, aminiert, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-i-piperazinyll-i.'i-dihydro^-oxochiriolin-S-carbonsäiii <>, Fp.: 216 bis 2180C, erhalten wird.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:- In einem verschlossenen Rohr wird i-Cyclopropyl-S.e-difluor^-tS-methyl-i-piperazyD-i^-dihydro^-oxochinolin-S-jarbonsäure mit Ammoniak/Dimethylformamid, wie in Beispiel 13 beschrieben, aminiert, wobei 5-Amino-1 -cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxcchinolin-3-carbonsäure, Fp.: 181 bis 1830C, erhalten wird.
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:- In einem verschlossenen Rohr werden 1-Cyclopropyl-5,6-difluor-7-(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3· caioonsäure und 28%iges wäßriges Ammoniak bei 1000C 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert. Eine 1 η wäßrige Lösung Natriumhydroxid wird zu dem Rückstand gegeben, und das unlösliche Material wird abfiltriert. Eine 10%ige wäßrige Lösung aus Essigsäure wird zu dem Filtrat zur Einstellung ihres pH-Wertes auf 8 zugegeben, und sie wird dann mit Chloroform extrahier:. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Acetonitril wird zu dem Rückstand gegebtn, und das Gemisch wird mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus wäßrigem Ammoniak umkrisiallisiert, wobei B-Amino-1-cyclopropyl-6-fluoi-7-(cis-3,5-dimethyl-1-plperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Fp.: 253 bis 2540C, erhalten wird.
Beispiel 17 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-{3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:-
(1) In einem verschlossenen Rohr wird 7-(4-Acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-5,6-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, wie in Beispiel 13 beschrieben, aminiert, wobei 7-{4-Acetyl-3-methyl-1-piporazinyl)-5-amIno-1 -cyclopropyl-6-fluor-M-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure, Fp.: 269 bis 2710C, erhalten wird.
(2) Die entstehende Verbindung wird wie in Beispiel 6 (2) hydrolysiert, wobei B-Amino-i-cyclopropyl-ö-fluor^-O-methyl-iplperazlnyl)-1,4-dihydro-4-oxochinol'n-3-carbonsäure, Fp.: 181 bis 183°C, erhalten wird.
Die Beispiele 18 bis 20 erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten.
Stärke 50g
Lactose 35g
Talk 15g
Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln nach an sich bekannten Verfahren eingefüllt.
Stärke 54g
mikrokristalline Cellulose 50g
Die obigen Komponenten werden mit Ethanol vermischt und granuliert und zu Tabletton in i>n sich bekannter Weise verarbeitet. Es werden 1000 Tabletten mit je 400mg Gewicht hergestellt.
Die obigen Komponenten werden in destilliertem Wasser, das ausreicht, 101 Lösung zu ergeben, gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer wäßrigen Νεί.-iumhydroxidlösung auf etwa 4 eingestellt, und dann wird sie in Ampullen (10ml) unter Herstellung einer injizierbaren Lösung abgefüllt.
Die chemotherapeutischen Aktivitäten und einige andere Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in den folgenden Beispielen 21 bis 26 angegeben. Die geprüften Verbindungen sind: Verbindung 1: 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure; Verbindung 2: 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(cis-3,5-diinethyl-1-piperazinyr;-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Verbindung A: 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-uihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-anhydrid(Cyprofloxacin); Verbindung B: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Die antibakterielle Aktivität in vitro wird in Tabelle I angegeben. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die minimale*' Hemmkonzentrationen (MIC) (pg/mli, berechnet für die frei Base. Die minimale Hemmkonzentration wird gemäß dem zweifachen Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt, welches von der Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 (1), [19811) unter Verwendung von Mueller-Hinton-Agar empfohlen wird. Eine Öse voll einer Übernacht-Kultur der Testorganismen in Mueller-Hinton-Brühe wird zum Inokulieren von lO-ml-Arzneimittel-enthaltönden-Agar-Schichten in Petrischalen verwendet. Das Bakterien-Impfgut enthält ungefähr 10* koloniebildende Einheiten. Das Bakterien-Wachstum wird nach 20 Stunden Inkubationszeit bei 370C beobachtet. Die MIC wird als die niedrigste Arzneimittelkonzentration, die ein sichtbares Bakterien-Wachstum verhindert, definiert.
| 1 | 2 | Λ | D | |
| 0,025 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | |
| ^~~"--»-^\/erbi ndungen Stämme ^~~^~-^^^ | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,025 |
| S. aureus 209 JC-I | 0,05 | 0,025 | 0,39 | 0,05 |
| S. aureus Terajima | 0,025 | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
| S. aureus Nr. 80 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,2 |
| S. epidermidis Nr. 8 | 0,0063 | 0,025 | 0,0063 | 0,0063 |
| S. pyogenes Cook | 0,0063 | 0,025 | 0,0063 | 0,0063 |
| E. CX)IiNIIlJ JC-2 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,1 |
| E. coli P-5101 | 0,05 | 0,39 | 0,1 | 0,1 |
| S. marcescens IFO 3736 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,1 |
| P. Aeruginosa 12 | ||||
| Flavobacterium sp P-7201 |
jedem der Testorganismen infiziert waren, bei den im folgenden angegebenen Bedingungen verabreicht, und die mittlere
wirksame Dosis (ED60) wird durch die Probit-Analyse berechnet. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die EDM-(mg/kg)-Werte,
berechnet für die freie Base.
Infektion:
6 Stunden nach der Infektion bei den anderen Organismen.
| —~^_^ Verbindung Organismus ^^"^-^^^^ | 2 | Λ | D |
| S. aureus 50774 | 1.41 | 8,24 | - |
| S. pyogenes Λ65 | 11,6 | 23,9 | >50 |
| S. pneumoniae I Neufeld | 10,2 | 31,3 | 20,8 |
| P. aerugi.iosa 12 | 1,98 | 2,78 | - |
Die Antimycoplasma-Aktivität wird in Tabelle !Il angegeben. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) (Mg/ml), berechnet für die freie Base.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) werden gemäß dem zweifachen Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt. Die verwendeten Medien sind Chanock-Brühe und Agar (PFLD-Brühe und Agar [Difco], supplementiert mit 20%igem Pferdeserum und 10%!gem frischen Hefeextrakt). Eine 2- bis 3tägige Brühe-Kultur der Organismen wird mit Chanock-Brühe bis zu einer Zelldichte bis zu etwa 10* Zellen/ml verdünnt. Eine Öse voll (etwa 1 \im) der Organismen-Verdünnung wird auf 10-ml-Arzneimittel-enthaltenden-Chanock-Agar in Petrischalen als Fleck aufgetragen, wobei ein multipler Inokulator (Cathra International) verwendet wird. Die Petriechalen werden bei 370C währond 7 und 2 Tagen für Mycoplasma pneumoniae bzw. die anderen Mycoplasma spp. inkubiert. Die Inkubation erfolgte anaerob unter Verwendung des Gaspak-anaeroben-Systems (BBL) für M. buccale, M. fermentans, M. hominis, M. orale und M. salivarium und aerob für die anderen Mycoplasma spp. Die MIC wurde als die niedrigste Konzentration der Verbindung definiert, bei der kein Wachstum der Organismen festgestellt wurde.
TABELLE III Antlmycoplasmu-Aktlvltat
| " --^ Verbindung Organi smus --^^^ | 1 | 2 | Λ |
| M. pneumoniae Mac | 0,1 | OrI | 0,78 |
| Λ. laidlawii PG-8 | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
| M. arginin! G-230 • | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
| H. buccale CH-20249 | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
| M. fermentans PG-18 | 0,1 | 0f025 | 0,2 |
| M. hominis PG-21 | 0,39 | 0,1 | 1,56 |
| M. orale CH-19299 | 0,39 | 0,39 | 1,56 |
| M. ealivarium PG-20 | 1,56 | 0,39 | 3,13 |
| *M. hyorhinis BST-7 | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
Die Antichlamydia-Aktivität wird in Tabelle IV angegeben. Die Zahlen in der Tabelle zeigen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) (pg/ml), berechnet für die freie Base.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) werden wie folgt bestimmt. McCoy-Zellen werden frisch in Eagle'sminimumwesentlichem-Medium (EMEM) (Flow), supplementiert mit 4%igem fötalen Rinderserum und 0,03% L-Glutamin, kultiviert. Die Zellen werden mit Trypsin Gehandelt und in dem gleichen Kulturmedium bei einer Zellkonzentration von 1-2 x 10* Zellen/ml suspendiert. 1 ml der Zellsuspension wird in Kunststoffrohre mit flachem Boden (14mm Durchmesser), die einen Steckdeckel (12 mm Durchmesser) enthalten, pipettiert. Die Rohre werden in 5% CO2-LuH bei 36°C 20 Stunden inkubiert. '/2ml der Chlamydia-Suspension (etwa 1-4 χ 103 Einheiten, welche einen Einschlußkörper bilden) wird in jedes Rohr gegeben, das dann bei 1500 χ g wäh'^nd 60 Minuten zentrifugiert wird. Die Rohre werden 1 Stunde bei 36°C inkubiert. Das Medium wird mit 1 ml EMEM, supplem' ieit mit 8%igem fötalen Rinderserum, 0,03% L-Glutamin, 1 μg/ml Cycloheximid und 0,5% Glucose, welches die Arzneimittel bji unterschiedlichen Konzentrationen enthält, ausgetauscht. Nach einer weiteren Inkubation bei 360C während 40 bis 48 Stunden werden die Zellen auf Deckgläsern mit Giemsa's-Lösung eingefärut. Die eingeschlossenen Körper in den Zellen der Deckgläser werden mit einem Mikroskop in einer Vergrößerung von 200 bis 400 beobachtet. Die MIC wird als die niedrigste Arzneimittelkonzentration definiert, bei der keine eingeschlossenen Körper in allen Zellen auf dem Steckdeckel beobachtet wurden.
TABELLEIV Antlchlamydla-Aktivltfit
| ~~~~"~"——-_^_^^ Verbindung Organismus ——_^^^ | Trachomatics | G/ur | 931 | 1 | 2 | Λ |
| C. | Trachomatics | G/ur | 1317 | 0,25 | 0,063 | 1 |
| C. | Trachomatics | G/u r | 1467 | 0,25 | 0,063 | 2 |
| C. | Trachomatics | G/ur | 1483 | 0,25 | 0,063 | 1 |
| C. | 0,25 | 0,063 | 1 |
(Akute Toxizität)
wird oral männlichen Mäusen (ddY) bei einer Dosis von 0,1 ml pro 10g Körpergewicht verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wird7 Tage danach gezählt, und der Wert der mittleren letalen Dosis (LD60, mg/kg) wird entsprechend dem Behrens-Kaerber-
| V.erbi ndung | LD50 (mg/kg) |
| 1 2 | >2000 >2000 |
für die anderen Vorbindungen) erhalten wird, oder sie wird in 0,1 η wäßrigem Natriumhydroxid gelöst, wobei eine alkalische
fluoreszierenden Lampe (6000lux) während 100 Stunden ausgesetzt. Die Mengen der Verbindung in der Lösung zu Beginn und
nach 100 Stunden werden durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Zahlen in der Tabelle zeigen den
Photostabilität in wäßriger Äsung
| ^~~~---V£_rbi ndung Probe ^"~"---^^ | 1 | 2 | B |
| saure Lösung | 92,7 | 90,3 | 57,0 |
| alkalische Lösung | 88,2 | 87,6 | 32,5 |
Eine Suspension, die die jeweiligen Verbindungen enthielt, wurde oral Mäusen mit einer Dosis von 5mg/kg verapraicht. Der Urin
wurde über e!:ion Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung gesammelt. Die Spiegel der Verbindungen in dem Urin wurden durch die Dünnschicht-tassenplattierte Methode unier Verwendung von Escherichia coli Kp als Indikator-Organismus
bestimmt.
TABELLEVII UrinausschelduriQ bei Mäusen
| Verbindung | 2 | C |
| Uringewinnung über 24 Stunden (%) | 8,33 | 4,51 |
Verbindung C: 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3,5-dimethyl-i-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Claims (1)
- Patentansprüche:worin Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigaikyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen beueuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Derivats oder des Esters, und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß A) (i)eine Verbindung der FornelCOOY(II)worin X ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, eine Niedrigaikyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Diacyloxyboryigruppe oder eine Difluorborylgruppe bedeuten und Z die oben gegebene Definition besitzt mit einem Piperazinderivat der FormelR,R1-NKK(III)worin Ri, R2 urd R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird und gewünschtenfclls die entstehende Verbindung hydrolysiert wird, (ii) eine Verbindung der FormelR1-N N0OY»(IV)worin X ein Halogenatom, Y' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigaikyigruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten und R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, mitAmmoniak umgesetzt wird und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert wirdoder(iii) die Schutzgruppe einer Verbindung der FormelZ»COOY ·(V)worin Z' eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe, f{\ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eh"!«? Amino-Schutzgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Amino-Schutzgruppe in Z' und Ri vorhanden ist, und R2, R3 und Y' die oben gegebenen Definitionen besitzen, entfernt wird und (iv) gewünschtenfalls die so hergestellte Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt wird, oder
B) eine Verbindung der Formel0OYworin X ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Diacyloxyborylgruppe oder eine Difluorborylgruppe bedeuten und Z die oben gegebene Definition besitzt, mit einem Piperazindorivat der Formel2
R1-N NHworin R1, R2, R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung 'nydrolysiert wird und gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt wird, oderC) zur Herstellung einer Verbindung bei der Zeine Aminogruppe bedeutet gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel000Y'(IV)worin X ein Halogenatom bedeutet, Y' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ammoniak umsetzt und gewünschtenfalls die entstehende Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt, oder
D) daß die Schutzgruppe einer Verbindung der Formel
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| JP26244187 | 1987-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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