DD283807A5 - Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten glutaramid-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyl-substituierten Glutaramid-Derivaten. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen mit der Formel (I) hergestellt, worin A, B, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I){Herstellungsverfahren; Glutaramide; Therapeutika; Endopeptidase-Inhibitoren; Diuretika}
Description
Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyl-substttuierten Glutaramid-Derivaten
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Reihe von cycloalkylsubstituierten Glutaramid-Derivaten, die als Diuretika wirken und für eine Reihe von therapeutischen Bereichen Wert besitzen, einschließlich der Behandlung verschiedet Herz-Kreislauf erkrankungen, ζ. B0 Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz,
Aus der europäischen Patentanmeldung O 274 234 ist eine Reihe spiro-substituierter Glutaramid-derivate der Formel
Av ^ R1
CHCH2 CONH ' ^1 "3
CO2R4
bekannt·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Glutaramid-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die
insbesondere als Diuretika angewandt werden können. Darlegung des, Wesens der, Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
Erfindungegemäß werden neue Cycloalkyl-substituierte Glutaramid« Derivate der Formel
er
R5-Y ^ CT R2
CONH/ HR°
hergestellt,
83 8 07
A einen 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt, der gesättigt oder einfach ungesättigt sein kann und der fakultativ mit einem weiteren gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring kondensiert sein kann, B (CHp) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
4 R und R jeweils unabhängig voneinander H, C.-Cg-Alkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe sind,
R1 H oder C1-C.-Alkyl ist,
2 3 R und R jeweils unabhängig voneinander H, OH,
2 3 C,-C6-Alkyl oder C,-C6-Alkoxy sind oder R und R verknüpft sind und (CH9) bedeuten, wobei, r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
Y eine fakultative Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann,
R5 R6CONR9-, R6SO2NR9-, R6CO2-, R6CO-, R6SO -, R7NR9CO-, R7NR9SO0- oder R7OCO- ist,
worin R eine Gruppe mit der Formel:
10
,10
R8-(C-CONR9) -C-
ist und R eine Gruppe mit der Formel
.10
12 ' R-C
,11
- 10 -
2 83 δΟ
ist
ο und R H, Cj-Cg-Alkyl, Aryl, C3-C7 Heterocyclyl, Aryl (C,-Cg-alkyl) oder H (C1-C,-alkyl) ist,
worin R R CONR , R SO0NR , R R N-(CH0) -
9 9 *· P
" oder R O- ist, wobei R jweils die weiter oben
angegebene Definition besitzt, R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C,-Alkyl sind oder R10 H bedeutet und R11 C^Cg-Alkyl bedeutet, welches mit OH, SH, SCH3, NH2, Aryl (C^Cg-alkyDOCONH-, NH2CO-, CO3H, Guanidino, Aryl oder Heterocyclyl substituiert ist, oder die beiden Gruppen R und R miteinander verknüpft sind, wobei sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind', einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gesättigt oder einfach ungesättigt: sein kann und der fakultativ mit C,-C4-Alkyl substituiert oder mit einem weiteren 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert sein kann,
oder R10 H ist, η gleich 0 ist und R und R11
9 miteinander verknüpft sind und eine 2-(N-COR -4-amino-
pyrrolidinyl)-Gruppe bilden,
R12 R13R14NCO-, R9OCO-, R9OCH0- odr Heterocyclyl
9 ist, wobei R die oben angegebene Definition besitzt,
13 14 R und R jeweils unabhängig voneinander H,
C1 -C,-Alkyl, C,-C,-Cycloalkyl, Aryl', Id j /
Aryl (Cj-Cg-alkyl) , C^Cg-Alkoxya.lkyl, Amino(C,-C,-alkyl), Heterocyclyl oder
Heterocyclyl(C1-C,-alkyl) bedeuten oder die beiden
13 14 Gruppen R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-(C.-C.-Alkyl)-piperazinyl, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- oder Triazolylgruppe bilden,
- 11 -
2838Q7
η gleich O oder 1 ist,
ρ gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und q gleich 0, 1 oder 2 ist,
oder sind deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Biovorläufer dafür.
In der obigen Definition können, sofern nichts anderes angegeben ist, die Alkylgruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen gerad- oder verzweigtkettig sein. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet, so wie er hier verwendet, wird, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die fakultativ substituiert sein kann, beispielsweise mit einer oder mehreren der Gruppen OH, CN, CF3' ci~C4~Alkv1' C1-C4-AIkOXy, Halogen, Carbamoyl, Aminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di (C, -C .-alkyl) anjino oder (C,-C.-Alkanoyl)amino. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe, die, sofern nichts anderes vermerkt ist, gesättigt oder ungesättigt sein kann und die fakultativ ein weiteres Sauerstoffatom oder ein bis drei Stickstoffatome im Ring enthalten kann, und die fakultativ benzokondensiert oder .nit zum Beispiel einem oder mehreren Halogenatomen, C,-C.-Alkyl-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Benzyl-, Oxo-, Amiao- oder Mono- oder Di(C1-C.-alkyl)amino- oder (C-j-C.-Alkanoyl)-aminogruppen substituiert sein kann. Besondere Beispiele für Heterocyclen umfassen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Thienyl, Oxazolyi, Isoxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Isoindolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chlnazolinyl und Benzimidazolyl, die jeweils fakultativ v/ie oben definiert substituiert sind.
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Die Verbindungen mit der Formel (I) können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und demgemäß in Form von Enantiomeren und Diastereomeren existieren. Die Erfindung umfaßt sowohl Mischungen als auch einzelne, aufgetrennte
2 3 4 Isomere. Die Substituenten R , R und CO3R können bezuglich ihrer Bindung an das Amid relative eis- oder trans-Geometrie besitzen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I), welche ein aeides Zentrum besitzen, sind solche, die mit nicht-toxische Salze bildenden Basen erhalten werden. Beispiele umfassen die Alkalinietallsalze, beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, oder Salze mit. Aminen wie Diethylamin. Verbindungen mit einem basischen_Zentrum können ebenfalls Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden. Beispiele umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobro.mid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphatoder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, und Tartratsaize.
Der Ausdruck "Biovorläufer" in der obigen Definition bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Derivat der Verbindung mit der Formel (I), welches nach Verabreichung an Tier oder Mensch im Körper in eine Verbindung mit der Formel (I) umgewandelt wird.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit der Formel (I) ist diejenige, worin A (CH0). bedeutet, R H ist und B (CH0) o ist, d.h. Verbindungen mit der unten dargestellten Formel
2 3 4 5 (II), worin R, R , R , R , Y und R die voranstehend für Formel (I) definierten Bedeutungen besitzen:
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CHCH2 " ^ CONH
(ID
Ebenfalls bevorzugt sind diejenigen Verbindungen mit den
4 Formeln (I) und (II) , worin R und R jeweils H bedeuten (Disäuren), sowie deren biolabile Mono- und Diesterderivate, in welchen eine oder beide der Gruppen R und R (eine) biolabile, esterbildende Gruppe(n) ist/sind.
Der Ausdruck biolabile, esterbildende Gruppe ist in der Technik gut bekannt und bezeichnet eine Gruppe, die einen Ester bildet, der im Körper leicht unter Freisetzung der entspre-
4 chenden Disävre mit der Formel (I), worin R und R beide H bedeuten, gespalten werden kann. Eine Anzahl solcher Estergruppen ist gut bekannt, beispielsweise auf dem Penicillingebiet oder im Falle der blutdrucksenkend wirkenden ACE-Inhibitoren.
Im Falle der Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) sind solche biolabilen Medikamenten-Vorläufer mit Estergruppe besonders vorteilhaft, wenn Verbindungen mit der Formel (I) vorgesehen sind, die sich für die orale Verabreichung eignen. Ob sich bestimmte esterbildende Gruppen eignen, kann man durch konv ..tionelle Tierstudien oder in vitro durchgeführte Enzymstudien über die Hydrolyse feststellen. So sollte, wünschenswert für optimale Wirkung, der Ester erst nach der Absorption hydrolysiert werden, und dementsprechend sollte der Ester vor der Absorption gegenüber Hydrolyse durch Verdauungsenzyme stabil sein, sollte sich jedoch beispielsweise durch Leberenzyme leicht hydrolysieren lassen. Auf diese
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Weise wird die aktive Disäure in der Folge der oralen Absorption in den Blutstrom freigesetzt.
Neben den Niederalkylestern (insbesondere dem Ethylester) und den Benzylestern umfassen geeignete biolabile Ester Alkanoyloxyalkylester einschließlich deren alkyl-, cycloalkyl- und arylsubstituierter Derivate, Aryloxyalkylester, Aroyloxyalkylester, Aralkyloxyalkylester, Arylester, Aralkylester und HaIogenalkylester, worin die Alkanoyl- oder Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und gerad- oder verzweigtkettig sind und die Arylgruppen Phenyl, Naphthyl oder Indanyl sind, die fakultativ mit einer oder mehreren C,-C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppen oder einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.
4 So umfassen Beispiele fur R und R , sofern diese andere
biolabile esterbildende Gruppen als Ethyl und Benzyl darstellen, 1-(2,2-Diethylbutyryloxy)ethyl, 2-Ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-Ethylpropionyloxy)ethyl, 1- (2,4-Dimethylbenzoyloxy)ethyl, alpha-Benzoyloxybenzyl, 1-(Benzoyloxy)-ethyl, 2-Methyl-l-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-Trimethylbenzoyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 5-(4-Methyl-1,3-dioxalinyl-2-onyl)methyl und 5-Indanyl.
Besonders bevorzugte biolabile esterbildende Gruppen sind Ethyl, Benzyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-t-Butylphenyl und 5-Indanyl.
Verbindungen mit den Formeln (I) und (II), in denen eine oder
4 beide der Gruppen R und R C^-C,-Alkyl, insbesondere Ethyl oder Benzyl sind, sind auch kraft ihrer in vivo erfolgenden Hydrolyse wirksam und zusätzlich wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Disäuren, in denen sowohl R als auch
4 R H bedeuten.
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83
In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen mit der
2 4 3
Formel (II) sind R, R und R jeweils H. R ist vorzugsweise H oder C.-Cg-Alkyl, insbesondere η-Butyl. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Carboxygruppe
4 COOR in 3- oder 4-Stellung am Cyclohexanring gebunden ist, und am·meisten diejenigen Verbindungen, die relativ zur Amidgruppe stereochemisch in cis-Stellung angeordnet sind.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist R R CONR oder R NR CO-, wobei R H ist und R eine Gruppe mit der Formel
bedeutet, wobei bevorzugt R8 (C1-C^-AIlCyI)CONH-, ArylCONH
10 11 oder (C1-C6-AlKyI)SO2NH-, R H und R C1-C4-AIlCyI, Benzyl
oder Amino (C-j-Cg-alkyl) bedeuten.
In einer weiteren besonders zu nennenden und bevorzugten Aus führungsform der Erfindung sind Y Methylen und R
2 N -substituiertes-L-lysyl-amino, insbesondere, wenn dieser
2 2 2
Substituent N -Acetyl, N -Benzoyl, N -Naphthoyl oder
2 N -Methansulfonyl bedeutet; demzufolge sind bevorzugte
Verbindungen.
2- (N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl) -3- ll-^"(cis-4-carboxycyclo-
hexyl)carbamoyl/cyclopentyl)-propansäure, .
2- (N -Benzoyl-L-lysyl-aminomethyl) -3-[l-/*(cis-4-carboxycyclo
hexyl)carbamoyl7cyclopentyl| -propansäure,
2-(N -Naphthoyl-L-lysyl-aminomethyl)-3-(l-£(cis-4-carboxy-
cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl) -propansäure,
2 "
2-(N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl)-3- l-^f(cis-4-carboxy-cis-3-butyl-cyclohexyl) carbamoyl^cyclopentyllr-propansäure, 2-(N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl)-3-[l-£(cis-4-carboxytrans-3-butyl-cyclohexyl) carbamoyl_7cyclopentyl{ -propansäure,
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2 t
2-(N -Methaneulfonyl-L-Iy9yl-aminomethy1)-3-£l-/(cis-4-carboxy-cie-3-(3-methylbutyl)-cyclohexyl)carbamoyl/cyclo-
pentyljf -propanaäure oder
2-(N -Methansulfonyl-L-lysy1-aminomethyl)-3-$l-/(cis-4-carboxy-cis-3-butyl-cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl} -propan-
8äureo
Die Verbindungen sind Inhibitoren der zinkabhängigen, neutralen Endopeptidaee E,C,3«4,240lloDiese8 Enzym ist am Abbau verschiedener Peptidhormone beteiligt, so auch am atrialen natriuretischen Faktor (ANF), der vom Herzen sezerniert wird und starke vasodilatatorische, diuretische und natriuretische Wirkung besitzt, Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen die biologische Wirkung von AFN verstärken, indem aie die neutrale Endopeptidase Ε,0.3·4024,11 inhibieren; und im besonderen sind die Verbindungen Diuretika, die bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten, einschließlich von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Niereninsuffizienz, prämsnstruellem Syndrom, zyklischem Odem, Menierescher Krankheit, Hyperaldosteronismus (primär und sekundär), Lungenödem, Aacites und Hyperkalziurie verwendbar eindo Zusätzlich sind die Verbindungen ihrer Fähigkeit wegen, die Wirkung von ANF zu verstärken, bei der Behandlung dee Glaukoms von Wert0 Als weiteres Resultat ihrer Fähigkeit, die neutrale Endopeptidase £,0,3.4024,11 zu inhibieren, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Wirkungen auf anderen therapeutischen Gebieten zeigen, beispielsweise einschließlich der Behandlung von Asthma, Entzündungen, Schmerzen, Epilepsie, psychischen Erkrankungen, Demenz und altersbedingter Verwirrung, Obesitas und gastrointestinalen Krankheiten (insbesondere Diarrhöe und Syndrom des irritablen Darms), der Regulation der Magensäuresekretion und der Behandlung von Hyperreninämie und Leukämie,
Die Verbindungen mit der Formel (I) werden erfindungsgemäß nach einer Reihe von verschiedenen Verfahren hergestellt:
(a) Bei einem Verfahren werden die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R R CONR9 bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt, welches das Acylieren eines Amins mit der Formel
R9NH-Y ^C
j—\^> R2
(III)
CHCH2 CONH
12 3 9
worin A, B, Y, R , R , R und R wie voranstehend definiert
«IC Λ C.
sind und R und R die voranstehende Definition wie R und 4
R unter Ausschluß von H besitzen oder konventionelle Carbonsäure-Schutzgruppen sind, durch Umsetzen mit einer Säure mit der Formel
R6-CO2H (IV)
worin R wie voranstehend definiert ist und worin alle in diesem Rest vorhandenen reaktiven Gruppen fakultativ geschützt sind, wobei eine Verbindung mit der Formel
| R9 ft' · R-CON-Y \ | ST r | 2 |
| R15O2C | CHCH2 CONH / | |
| -^ CO2R16 |
(V)
6' fi
erzeugt wird, worin R die voranstehend für R angegebene Defini.tion besitzt, wobei alle in diesem Rest vorhandenen reaktiven Gruppen fakultativ geschützt sind, und anschließendes Entfernen der Schutzgruppen, falls solche vorhanden sind, und auf Wunsch Hydrolysieren der Esterprodukte einschließt, wobei die Carbonsäuren erzeugt werden, in
4 denen R und R H bedeuten.
Die Umsetzung der Verbindungen mit der Formel (III) und (IV) wird mit Hilfe üblicher Amid-Verknüpf ungstechnike,n erreicht. So wird in einem Verfahren die Umsetzung bewirkt, während die Reaktionspartner in einem organischen Solvens gelöst sind, zum Beispiel in Dichlormethan, wobei man ein Carbodiimid, zum Beispiel l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhaft in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und einer organischen Base, z.B. N-Methylmorpholin, einsetzt. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur im allgemeinen nach einem Zeitraum vom 12 bis 24 Stunden vollständig, und dann wird das Produkt nach üblichen. Metboden isoliert, d.h. durch Waschen mit Wasser oder Filtrieren, um das Harnstoff-Nebenprodukt zu entfernen, und Eindampfen des Solvens'. Das Produkt kann, falls nötig, durch Kristallisieren oder Chromatographieren weiter gereinigt werden. Die Verbindungen mit der Formel (V) umfassen Verbindungen mit der Formel (I), worin R und R C,-C,-Alkyl oder Benzyl sind.
Die Diester mit der Formel (V) können weiter zu den Monoestern oder Disäure-Derivaten mit der Formel (I) umgesetzt
4 werden, in denen eine oder beide der Gruppen R und R H
ist/sind. Die dabei anzuwendenden Bedingungen hängen von der
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genauen Natur der Gruppen R und R ab, die in der Verbindung mit der Formel (V) vorliegen, und hier gibt es eine ganze Reihe von Möglichkeiten. So führt beispielsweise dann, wenn R und R beide Benzyl bedeuten, die Hydrierung des Produkts zur Disäure mit der Formel (I), worin R und R beide H sind. Alternativ liefert dann, wenn R Benzyl ist und R Alkyl ist, die Hydrierung ein Monoester-Produkt. Dies kann dann auf Wunsch hydrolysiert werden, wobei wieder das Disäure-Produkt anfällt. Wenn eine der Gruppen R und R t-Butyl ist, liefert die Behandlung der Verbindung mit der Formel (V) mit Trifluoressigsäure die entsprechende Säure. Das Diester-Produkt, in welchem R und R Benzyl oder niederes Alkyl sind, kann ferner mit Trimethylsilyliodid behandelt werden, um das Dicarbonsäure-Produkt zu erzeugen. Wenn eine andere Carbonsäure-Schutzgruppe für R und R eingesetzt wird, sind selbstverständlich in der letzten Stufe geeignete Bedingungen für deren Entfernung zu wählen, damit der Ester oder das Disäure-Produkt mit der Formel (I) entsteht. Für den Fall, daß der Ring A oder der Substituent R ungsättigt ist, muß die Schutzgruppenentfernung unter Zuhilfenahme nicht-reduktiver Methoden erfolgen; so können
4 zum Beispiel, wenn beide Gruppen R und R Benzyl sind, dies
durch Behandeln mit Trimethylsilyliodid entfernt werden.
g Schließlich werden die Schutzgruppen, die in R vorhanden sein können, nach Verfahren entfernt, die für die jeweils verwendete Gruppe geeignet sind. So kann zum Beispiel, falls eine Aminogruppe in R vorliegt, diese in Form der Benzyloxy carbonylaminogruppe geschützt werden, wobei die Benzyloxycar bonylgruppe in der letzten Stufe durch katalytisches Hydrieren entfernt wird.
Verbindungen mit der Formel (I), worin eine oder beide der
4 Gruppen R und R biolabile, esterbildende Gruppen sind,
werden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wobei man von einer Verbindung mit der Formel (III) ausgeht, worin R
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und/oder R biolabile esterbildende Gruppen sind.
In jedem Fall kann das Produkt in Form der freien Carbonsäure gewonnen werden, oder es kann mit einer geeigneten Base neutralisiert und in Salzform isoliert werden.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden cycloalkyl-substituierten Glutarsäure-monoester mit der Formel (III) können nach einer Anzahl verschiedener Verfahren hergestellt werden, wie sie in unserer europäischen Patentanmeldung Nr. 0274234 beschrieben sind.
Die Säuren mit der Formel IV sind allgemein bekannte Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder nach in der Literatur veröffentlichten Angaben hergestellt werden können.
(b) In einem weiteren Verfahren werden Verbindungen mit der Formel (I), worin R R SO3NR - ist, nach einer im wesentlichen analogen Methode durch Umsetzen eines Sulfonylhalogenids mit der Formel R SO0-HaI mit dem Amin mit der Formel (III) hergestellt.
5 7 9 (c) Verbindungen mit der Formel (I), worin R R NR CO- ist,
werden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
HO2C-Y
^CONH / 4
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worin A, B, Y, R , R , R , R und R wie voranstehend
7 9 definiert sind, mit einem Amin mit der Formel R R NH und
anschließender Entfernung der Schutzgruppen, falls solche vorhanden sein sollten, und Hydrolyse des Ester-Produkts hergestellt, wobei die Carbonsäuren anfallen, in denen R und R4 H sind.
Die Umsetzung der Verbindung mit der Formel (IX) mit dem Amin kann unter Zuhilfenahme der Amidverknupfungstechniken erreicht werden, die bereits unter Verfahren (a) oben beschrieben wurden. Die sich anschließenden Stufen erfolgen ebenfalls so wie oben beschrieben. Die Verbindungen mit der Formel (IX) werden den Verfahren, die in unserer europäischen Patentanmeldung 0274234 beschrieben sind, folgend hergestellt, wobei die entsprechenden Benzylester (in denen R C6H5CH0OCC)- ist) zur Verfügung gestellt werden; katalytisches Hydrieren liefert dann die Cabonsäuren mit der Formel (IX). Die Amine mit der
7 9 Formel R R NH sind im allgemeinen Derivate der natürlich auftretenden Aminosäuren, in denen die reaktiven Seitenketten in geeigneter Weise geschützt sind.
(d) In einem weiteren Verfahren werden Verbindungen mit der
Formel (I), worin R5 R6CONR9 ist oder worin R5 R6CO0-, R6CO-,
6 7 9 7
R SO -, R NR SO0- oder R OCO- ist, dem Syntheseverfahren, folgend hergestellt, das in unserer europäischen Patentanmeld1 ng Nr. 0274234 beschrieben ist, d.h. unter Einsatz des folgenden Reaktionsablaufs:
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R-
R3
(VI) (VII)
CO0R16
R5'-Yv ( -V" R2
CHCH/ "CONH ' ' "3
R15O / " ^-^CO R16
R °2C (VIII) C02R
(D
worin A, B, Y, R , R , R , R und R wie voranstehend definiert sind und RJ wie R definiert ist, wobei alle hierin vorhandenen reaktiven Gruppen fakultativ geschützt sind.
Die benötigten Schutzgruppen- und Verknüpfungstechniken sind die gleichen, die oben beschrieben wurden. Die Verbindungen mit den Formeln (VI) und (VII) können dem allgemeinen Verfahren folgend hergestellt werden, das in der oben erwähnten europäischen Patentanmeldung beschrieben ist.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (E.C. 3.4.24.11). Dieses Enzym ist am Abbau einer Anzahl von Peptidhormonen beteiligt und ist insbesondere am Abbau des atrialen natriuretischen Faktors (ANF) beteiligt. Dieses Hormon besteht aus einer Familie von verwandten natriuretischen Pepti-
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den, die vom Herzen sezerniert werden, von deren im Menschen anteilsmäßig dominierender zirkulierender lorm bekannt ist, daß es sich um das 28 Aminosäuren enthaltende Peptid handelt, das als alpha-hANP bezeichnet wird (siehe beispielsweise G.A. Sagnella und G.A. MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 und S.A. Atlas et al., Nature, 1984, 309, 717-725). Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen, indem sie den Abbau von ANF durch die Endopeptidase E.C.3 . 4.24.II blockieren, dessen biologische Wirkung verstärken, und die Verbindungen sii:d deshalb diuretische und natriuretische Mittel, die für eine Reihe von Krankheiten, wie bereits weiter vorstehend beschrieben, von Wert sind.
Die Aktivität gegen die neutrale Endopeptidase E.C.3.4.24.11. wird mit Hilfe eines Verfahrens bestimmt, das auf,dem von J.T. Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos und L.B. Hersh in Biochemistry, 1983, .3_2, 3265-3271 beschriebenen Testverfahren beruht. Das Verfahren umfaßt die Bestimmung der Konzentration an Verbindung, die benötigt wird, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von radiomarkierter Hippursäure aus Hippuryl-L-phenylalanyl-L-arginin durch eine neutrale Endopeptidase enthaltende Präparation aus Rattenniere um 50 % zu senken.
Die Wirksamkeit der Verbindungen als Diuretika wird bestimmt, indem man ihre Fähigkeit mißt, die Urinausscheidung und Natriumionen-Ausscheidung in salzbelasteten Mäusen, die bei Bewußtsein sind, zu steigern. In diesem Test werden männliche Mäuse (Charles River CDI, 22-28 g) akklimatisiert und man läßt sie über Nacht in Stoffwechselkäfigen hungern. Den Mäusen wird intravenös über die Schwanzvene die Testverbindung verabreicht, die in einem Volumen Salzlösung gelöst ist, welches 2,5 % des Körpergewichtes entspricht. Zwei Stunden lang werden stündlich Urinproben in vorgewogenen Röhrchen gesammelt und auf die Elektrolytenkonzentration untersucht. Das Urinvolumen und die Natriumionenkonzentration der Test-Tiere wird mit denen einer Kontrollgruppe verglichen, die nur SaIz-
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lösung erhielt.
Für die Darreichung an Menschen während der Heilbehandlung oder der vorbeugenden Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz werden im allgemeinen die oralen Dosierungen im Bereich von 4-800 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. So werden die einzelnen Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten 2 bis 400 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger für die einzelne oder in mehrfachen Dosen gestaffelte, tägliche oder mehrfach tägliche Verabreichung enthalten. Dosierungen für die intravenöse Darreichung würden typischerweise im Bereich von 1 bis 400 mg pro Einzeldosis liegen, je nach Bedarf. In der Praxis wird der behandelnde Arzt die tatsächliche Dosierung festlegen, die für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die oben angesprochenen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen FaM; es können natürlich jedoch einzelne Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind, und diese befinden sich innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
Werden die Verbindungen mit der Formel (I) beim Menschen eingesetzt, können sie allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der in Hinblick auf den vorgesehenen Darreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxxs gewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Träger wie z.B. Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden, die aromatisierende oder färbende Stoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale
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Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Die Verbindungen können allein verabreicht werden, sie können jedoch auch zusammen mit solchen anderen Mitteln verabreicht werden, die der Arzt verordnen wird, um die Kontrolle des Blutdrucks zu optimieren oder um Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder andere Krankheiten gemäß üblicher medizinischer Praxis bei einzelnen Patienten zu b^i-^ndeln. So können die Verbindungen zusammen mit einer Vielzahl von Herz-Kreislaufmitteln verabreicht werden, zum Beispiel mit einem ACE-Inhibitor wie Captopril oder Enalapril, um die Kontrolle des Blutdrucks bei der Behandlung von Bluthochdruck zu erleichtern, oder mit Digitalis oder einem anderen Herz-Stimulans oder mit einem ACE-Inhibitor für die Behandlung von Herzinsuffizienz. Andere Möglichkeiten umfassen die gemeinsame Verabreichung mit einem Calcium-Antagonisten (z.B. Nifedipin, Amlodipin oder Diltiazem), einem Beta-Blocker (z.B. Atenolol) oder einem Alpha-Blocker (z.B. Prazosin oder Doxazosin), wie dies jeweils vom Arzt als geeignet für die Behandlung des jeweiligen Patienten oder des diesbezüglichen Zustands festgelegt werden wird.
Zusätzlich zu dem oben Gesagten können die Verbindungen auch in Verbindung mit exogenem ANF oder einem Derivat oder verwandten Peptid oder Peptidfragment davon, das diuretische/ natriuretische Aktivität besitzt, oder mit anderen dem ANF-Gen verwandten Peptiden verabreicht werden (z.B. wie von D.L. Vesely et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987, 143, 186 beschrieben).
Dementsprechend stellt die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
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davon oder einen Biovorläufer dafür zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder einen Biovorläufer dafür für die Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung als Diuretikum für die Behänd lung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz oder NiereninFdffizienz in einem Menschen, zur Verfügung.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen, Angina pectoris, Niereninsuffizienz, prämenstruellem Syndrom, zyklischem Ödem, Menierescher Krankheit, Hyperaldpsteronismus (primär und sekundär), Lungenödem, Ascites und Hyperkalziurie, Glaukom, Asthma, Entzündungen, Schmerzen, Epilepsie, psychischen Erkrankungen, Demenz und altersbedingter Verwirrung, Obesitas, gastrointestinalen Krankheiton (einschließlich Diarrhöe), die Behandlung von Hyperreninämie, Leukämie und die Regulation der Magensäuresekretion.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden experimentellen Beispiele nun mehr in.die Einzelheiten gehend erläutert werden. Die Reinheit der Verbindungen wurde routinemäßig mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie geprüft, wofür man Merck Kieselgel 60 F^1.. Platten verwendete. Spektren der magnetischen H-Kernresonanz wurden mit einem Nicolet QE-300 Spektrometer aufgezeichnet und waren in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent.
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BEISPIEL 1
O ft
2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-aminomethyl) -3-il-Z~(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl7-cyclopentylf-propansäure-t-buty!ester
1-Hydroxybenzotriazol (207 mg, 1,53 mmol) und N-Methylmorpholin (235 mg, 2,36 mmol) wurden unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung von 2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysin (456 mg, 1,41 mmol) in trockenem Dichlormethan gegeben, worauf l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (361 mg) zugesetzt wurde. Man ließ die Lösung bei 00C 20 Minuten lang rühren und gab dann auf einmal 3-|l-/"(cis-4-Ethox,ycarbonylcyclohexyl)carbamoyiycyclopentylj-2-(aminomethyl)propansäure-t-butylester (500 mg, 1,18 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzu, ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 16 Stunden lang rühren. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 50 ml), 2M Salzsäure (50 ml, 2 χ 25 ml), Natriumbicarbonat-Lösung (2 χ 25 ml) und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO.), und das Solvens wurde-abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel über SiIicagel chromatographiert, und man erhielt die Titelverbindung (610 mg, 71%).
Gefunden: C 63,34, H 8,61, N 7,45 %
Für C39H60N4O1 (0,25 Η,,Ο)
berechnet: C 63,48, H 8,33, N 7,59 %
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BEISPIELE 2-27
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei man als Ausgangssubstanzen entweder 3-il-^f(cis-4-Ethoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyljcyclopentylj -2-(aminomethyl)propansäure-t-butylester (siehe Herstellungsbeispiel 1) oder das 3-Ethoxycarbonyl-Isomere (siehe Herstellungsbeispiel 2) einsetzte und mit der entsprechenden Säure mit der Formel IV anstelle von 2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysin umsetzte.
R6CONH-CH2
CO2C2H5
- 28 -
* ZNH(CH.,)
C.H,. CONHCH-ο j
CH CUNHCII-
C,HeCÜNHCH
D J
CH,
C, 11,CONHCH-
D J
(C1I3),CH CH CONHCH-
Stellung der Gruppe
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
66.59 (66.81
66.00 (66.53
69.06 (69.31
61.57 (62.54
64.57 (66.08
7.81 7.90
7.23 7.08)
8.38 8.38
6.86 6.85)
8.16 7.90
8.64 8.81
8.21 8.24
63.57 (63.69
9.1] 9.09
6.18 6.22)
7.69 7.82)
6.68 7.01)
7.26 7.43)
| Beispiel | R6 | • | I * | -CO2C2H5 Stellung der Gruppe | - | 3 | 1 | Analyse (Theoretische Werte C * H | 8.67 | in Klammern) N | I |
| 8 | (CH ) .,CH | I CH-CONHC- CH | A | 66.15 | 8.51 | 6.85 | to | ||||
| C, H1-CONHCH- O J | CH.. I -> | (66.96 | 8.9A | 6.69) | VO I | ||||||
| 9 | I C.H-CONHC- 6 5 ι | 3 | 6A.69 | 8.90 | 7.27 | ||||||
| I | (6A.AA | 7.27) | |||||||||
| 8.2A | |||||||||||
| 10 | 3 | 67.71 | 8.35 | 6.34 | IO | ||||||
| (67.58 | 8.80 | 6.57) | QO CO | ||||||||
| 11 | 3 | 62.59 | 8.95 | 7.63 | 807 | ||||||
| (63.13 | 8.A9 | 7.62) | |||||||||
| 12 | 66.08 | 8.38 | 6.75 | ||||||||
| (66.53 | 6.85) | ||||||||||
13
14 15
16
17 18
CH.%
CH.,
(CH ) .,CHCONHCH-
3 >-U)NHCH-
H0). C,H,CIL· ι i 4 ο 5 ι Ζ
C Ii CONH-CH
CONHCH-
Stellung der Gruppe
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
66.41 (66.53
63.26 (63.69
61.98 (62.23
64.67 (64.84
67.94 (68.39
67.02 (67.21
8.35 8.38
9.28 9.09
7.78 7.68
8.28 8.16
7.81 7.91
7.57 7.66
6.63 6.85)
7.16 7.43)
6.27
6.40)
(D
6.59 6.67)
6.38 6.47)
7.20
7.40)
(2)
| Beispiel | κ6 | Stellung der Gruppe | Analyse % (Theoreticche Werte in C ' H | 8.08 7.94 | Klammern) N |
| 19 | ZNH(CII.,), C, H,CH., ι 2 4 ο 5 ι 2 CH CONH-CH CONHCH- | 3 | 66.0'2 (65.80 | 7.98 8.09 | 7.94 7.99) |
| 20 | ZNH(CIL). C, H0CH.. /ν ι 2* 63I 2 <f VCONH-CHCONH CH- | 3 | 65.70 (65.57 | 8.21 8.39 | 7.46 7.5O)(3) |
| 21 | ZNH(CH ) <J>—CONH-CH- | 3 | 64.47 (65.60 | 7.77 7.67 | 7.22 7.29) |
| 22 | ZNH (CH ) Γ jT^LcONH-CH- | 3 | 68.27 (68.55 | 8.13 8.20 | 6.56 6.66) |
| 23 | Γ" N b 5 (Ch ) COCONH ·/ )-Mi | 3 | 63.84 (64.00 | 7.84 7.91 | 7.37 7.45)(2) |
| 24 | ZNH(CH7)^ CH SO NH-CH- | 3 | 58.65 (59.66 | 7.17 7.32) |
| Beispiel | κ6 | -CO C H | Analyse % (Theoretische Werte in | H | Klammern) |
| Stellung der Gruppe | C | 7.73 | N | ||
| 25 | ZNH ι | 63.29 | 7.59 | 6.49 | |
| I ZNH(CH2) -CH- | 3 | (63.29 | 8.39 | 6.49)(4) | |
| 26 | ZNH(CH2)/( | 63.65 | 8.30 | 7.63 | |
| CH O)NH-CH- | 3 | (64.26 | 7.95 | 7.69) | |
| 27 | ZNH(CH2) | 66.95 | 7.90 | 6.75 | |
| C,H,CONH-CH- 0 D | 3 | (66.81 | 7.08) |
//Z = C ILCH..OCO-b 3 1
(J) 0.25 mal CH,
(2) 0.5 H.,0
(3) 1.0 H2O
(4) 0.5 luu L
2 2
00OO
BEISPIELE 28-29
Di< folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei man als Ausgangssubstanz 3-[l-/*(cis-3-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl/cyclopentyl]-2-aminopropansäure verwendete und mit d^r entsprechenden Säure mit der Formel IV umsetzte.
R6CONH
CONH
Ö
CO2C2H5
| Beispiel | N~ | R6 | (Ί | ZNH(CHJ. | Analyse % | .17 | H | Klammern) |
| I " | "heore tische Werte in | 7.71 | N | |||||
| - CONH-CH- | C | .10 | 8.79 | |||||
| CH-CH-C ο ο 2 | ZNH(CH2)4 | 64 | 7.69 | |||||
| ^V-CONH-CH- | .73 | 8.9ΟΓ | ||||||
| (64 | .00 | 7.62 | ||||||
| 28 | 7.53 | 6.Ιέ | ||||||
| \\ | 67 | 6.34) ι | ||||||
| (68 | ||||||||
| 29 | ||||||||
(1) Semihydrac
- 34 -
BEISPIELE 30-33
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei man das passende Amin
2 6 mit der Formel (III) einsetzte und mit 2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysin verknüpfte.
ZNH (CH0),
L 4
CH3CONH-CHCONHCH2
"xR
CONH
- 35 -
CO2R
16
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
/ A-
64.82 (64.60
63.69
,(63.59
8.83 8.66
8.43 8.81
7.18 7.18)
6.94 !
6.90)(2)i
65.95 Γ65.79
CO2C2H5
8.90 8.73
6.8?
7.14
| 32 | Γ | A^CO7C2H. | 64.52 | 8.33 | 6.43 |
| (64.31 | 8.78 | 6.97)<3) | |||
| Diascereoisomere | |||||
| (CH ) CH | 65.94 | 8.83 | 7.14 | ||
| ι | (65.79 " | 8.73 | 7.14) | ||
| 33 |
(1) .Semihydrac (2) 1.5 hydxat (3) hydrat
BEISPIEL 34
N-/4-ίΐ-Ζ"(eis-3-t-Butoxycarbony!cyclohexyl) -carbamoyl.7-cyclopentylj -3- (t.-butoxycarbonyl) butanoyl/phenylalanin-
t-butylester
Man gab 1-Hydroxybe.izotriazol (76 mg, 0,576 mmol) und N-Methylmorpholin (0,5 ml, 4,5 mmol) unter Rühren bei 00C zu einer Lösung aus 3-f l-/"(cis-3-t-Butoxycarbonylcyolohexyl)-carbamoyl_7cyclopentylj -2- (carboxymethyl) propansäure-t-butylester (219,6 mg, 0,457 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) und fügte dann l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (94 mg) hinzu. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei 00C gerührt, und dann gab man auf einmal Phenylalanin-t-butylester (128 mg, 0,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) zu und ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 16 Stunden lang rühren. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 25 ml) , 2 M Salzsäure (2 χ 10 ml) , Natriumhydrogencarbona1:- Lösung (2 χ 10 ml) und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.), und das Solvens wurde entfernt, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls (325 mg, 10Ό%) anfiel.
Gefunden: C 66,59, H 8,92, N 4,25 %
Für C39H60>]2°8 X H2°
berechnet: C 66,63, H 8,89, N 3,49 %
- 37 -
BEISPIELE 35-38
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 34 hergestellt, wobei als Ausgangssubstanz der entsprechende 3-il-£"(cis-3-Alkoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl7" cyclopejitylj -2-carboxymethyl-propansäure-t-butylester verwendet und mit dem entsprechenden Amin mit der Formel R R NH umgesetzt wurde.
R7NHCO
(CH3)CO2C
CONH
-cT
.16
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
35
(CH-).,SCO
3 4 I
ZNH (CH,) ,XH-
-C(CH3)3
63.39 (63.39
8.38 6.95
8.38 6.98)
(D
36
(CH ) CHNHCO
J L I ZNH(CH2J4-CH-
-C2H5
63.83 8.40 7.01 (63.96 8.59 6.03)
37
NCO
ZNH(CH.).-CH-2 4
65.17 8.39 7.10 (65.60 8.39 7.29)
38
CCNH-/ S
ZNH(CH2)4-CH-
-C2H5
63.17
(63.11
7.73 8.28
7.54 8.48)
(1) 0.4 mol
- 38 -
BEISPIEL 39 p 6 2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-amino-
methyl) -3- $ 1-Z"(eis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl.7-
cyclopentyl|-propansäure
Der t-Butylester des Beispiels 1 (571 mg, 0,783 mmol) wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (2 ml) und Dichlormethan (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 4°C gehalten und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde sechsmal mit Dichlormethan azeotropiert. Das entstandene Rohprodukt wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen neutral reagierten. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes (442 mg, 84%) anfiel.
Gefunden: C 61,89, H 7,76, N 7,93 %
Für C35H52N4°9 (0'5 H20)
berechnet: C 61,65, H 7,69, N 8,22 %
Die folgenden Verbindungen wurden dem Verfahren des Beispiels 39 folgend hergestellt, wobei jedoch als Ausgangssubstanz jeweils der entsprechende t-Butylester der Beispiele 2 bis eingesetzt wurde.
R6CONH-CH
- 39 -
| Beispiel | κ6 | -CO^C2H5 Stellung der | 4 | Analyse % (Theoretische Werte in | Ή | Klammern) | I | |
| Gruppe | C | 7.33 | N | U) VO 1 | ||||
| 40 | ZNH(CIU). ι 2 4 | 4 | 65.02 | 7.41 | 7.60 | |||
| I C,HcCONHCH— O J | (65.37 | 7.54 | 7.61) | |||||
| 41 | 6 5i 2 | 4 | 64.18 | 7.77 | 7.63 | |||
| I CH CONHCH — | (64.61 | 7.34 | 7.54) | |||||
| 42 | C6H5CH2 | 4 | 66.94 | 7.32 | 6.65 | |||
| C,HCCONHCH - 6 j | (67.83 | 6.49 | 6.78) | |||||
| 43 | l"3 | 4 | 49.96 | 6.26 | 6.50 | OO CO | ||
| I CH.CONHClI - | (49.69 | 7.80 | 6.44)(1) | OO O | ||||
| 44 | CH3 | 4 | 63.67 | 7.60 | 7.52 | |||
| C,HcC0NHCH- | (64.07 | 7.73) | ||||||
| 8.58 | ||||||||
| 45 | (ClIj)2CH I | 60.89 | 8.50 | 8.14 | ||||
| CH CONHCH- | (61.27 | 8.25) | ||||||
| Beispiel | κ6 | ί"3 | -CO2C2H5 Stellung der Gruppe | 3 | Analyse % (Theoretische Werte in C · H | 7.95 | Klammern) N | • | ro | |
| 46 | (CII3).,CH | ι CH CONH-CH- 3 I | 4 | 64.88 | 7.93 | 7.34 | 83 8 0 | |||
| I C,HCCÜNIICH O J | Cu3 | (65.12 | 7.35) | Oi | ||||||
| Q | I C-H1-CONH-CH- 65 , CH3 | 8.44 | I | |||||||
| 47 | CH CONIl ^^ | 3 | 62.11 | 8.31 | 7.95 | |||||
| (62.16 | 7.80 | 8.06) | ||||||||
| 48 | O CtHcC0NH ^ O J | 3 | 65.49 | 7.77 | 6.99 | |||||
| • | (65.85 | 8.46 | 7.20) | |||||||
| 49 | 3 | 60.20 | 8.34 | 8.30 | ||||||
| (60.58 | 7.91 | 8.48) | ||||||||
| 50 | 64.86 | 7.77 | 7.24 | |||||||
| (64.61 | 7.54) | |||||||||
55
56
ί"
ί/ \ CH —<? \V-CONHCH-
(CH ) CiICONHCU
C1
3 / N)- CuNHCH-
• CH3 CH3O-// A-CONHCH-
ZNlI(CH ) CIIClI
\ 1 Λ 6 51
C.H,CONHCH CONH-CH-
O J
SteDung der Gruppe
Analyse %
(Theoretische Werte in Klammern) C -H N
64.6.1 (64.61
61.08 (61.27
60.24 (60.25
62.19 (62.32
66.10 (66.09
63.70 (63.65
7.96 7.77
8.52 8.50
7.33 7.54)
7.91 8.25)
7.19 6.97
6.90 7.27)
7.59 7.58
7.15
7.27)
(2>
7.21 7.33
6.97
7.01)
(3)
6.87 6.98
7.53
7.56)
(A)
CO OO O
57
ZNH(CH0). C-H1-CH0 ι 2 4 6 51 2
58
59
60
CU CONHCH
CONH-CH-
ZNH(CH,.). C, HCCH„ ι 2 4 6 5 ι 2
CONHCH CONlI-CH-
\y— CONHCH '
ZNH-(CH2)4
2'4
U. N
^COC H N 6 5
225
Stellung der Gruppe
(8)
Analyse %
(Theoretische Werte in Klanmern) C ·1Ι Ν
63.83 (63.75
7.59 7.54
8.32
8.45)
(5)
65.41 (65.63
7.66 7.62
8.01 8.14)
62.16 (64.02
7.95 7.92
7.62 7.80)
Gummi Rf 0,33 (Silica)
58.34 (58.25
7.38 7.41
8.60
8.77)
(6)
ro co
CvJ OO
| R6 | ZNH(CHV)A CIl SC)7NH-CH- | -CO2C7H5 Stellung der Gruppe | 3 | Analyse % j (Theoretische Werte in Klamme: C . H N |
| ZNH I ZNH(CH.,) .-CH λ 4 | 3 | 57.40 7.48 7.89 (57.61 7.40 7.90) | ||
| ZNH(CH ) I ClI CONH-ClI- | 3 | 63.20 7.47 7.23 (63.02 7.25 7.13) | ||
| ZNH(ClLJ. ι2·4 C.lLCONii-CH- 6 J | 3 | 60.54 7.81 7.94 (60.79 7.63 8.07) | ||
| 64.53 7.29 7.36 i9) (64.79 7.35 7.54K ' |
1 .5 ιιιυΐ CK CU
0.2 5 mo 1 H.,0 0.33 iiiol H.,0
0.5 iiiuJ ClL1Cl.,
(6) unter Verwendung von HCl in CH0Cl2 bei 00C 3 Stunden lang anstelle von Trifluoressigsäure. Produkt als .HCLH2O isoliert
(7) 0,1 mol CH2Cl2
(8) aus Beispiel 106
0.5
H2U
roCD CO OO
BEISPIELE 66-67
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 39 hergestellt, wobei als Ausgangssubstanz der jeweils passende t-Butylester der Beispiele 28 und 29 eingesetzt wurde.
R6CONH
CONH
| Beispiel | R6 | Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) C HN |
| 66 | ZNH(CH2J4 / \- CONH-CH- | 61%79 7.19 9.39 (62.07 7.20 9.52)(1) |
| 67 ! 1 | ZNH(CH2)4 C,HcCH.CO-VT-CONH-CH- 1 | Schaum I |
(1) 0.75 H2O
- 45 -
BEISPIELE 68-71
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 39 hergestellt, wobei man die entsprechenden t-Butylester der Beispiele 30 bis 33 einsetzte.
ZNH(CH9) CH3CONH-CH-CONHCh2
HO7C
T2 Q ^"
-CO R
Analyse %
(Theoretische Werte in Klammern) CHN
60.74 7.97 7.42 (61.05 7.85 7.40)
CO2C2H5
(62.71 8.37 7.50)
zwei Diastereoisomere als Gummi isoliert
Gummi
- 46 -
BEISPIELE 72-76
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 39 hergestellt, wobei man die entsprechenden t-Butylester der Beispiele 34 bis 38 einsetzte. R7NHCO
CONH
CO,H
i.
C6H5CH2-CH-Analyse % I (Theoretische Werte in Klammern)
61.49 7.29 4.64 (62.13 7.19 4.
ZNH(CH9)4-CH-60.98 7.47 7.86
H i (60.95 7.71 8.36)
<2)
(CH3)^CHNHCO
ZNH(CH0)4-CH-J2n5
N-CO / I
ZNH(CH0).-CH-2 C2H5
N Z
NHCO
59.78 7.65 7.14 (59.79 7.53 7.40)
60.58 7.55 7.23 (60.70 7.55 7.33)
62.01 7.01 8.86 (61.31 7.08 9.16)
0.5 mol CH11CO0C0H.
J c L j
(2) 0.6 H0O
- 47 -·
2 6 2-(N -Acetyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-amino-
mebhyl) -3-(l-^*(cis-4-carboxycyclohexyl) carbamoyl7-cycJ.opentyli-propansäure
Der Ethylester aus Beispiel 39 (404 mg, 0,600 mmol) wurde in 2M Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) gelöst, und man hielt die entstandene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde auf 30 ml verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 χ 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes , (375 mg, 97%) anfiel.
Gefunden: C 58,30, H 7,24, N 8,20 %
Für C33H48N4O9 (0,25 CH2Cl2, 1,25 H3O)
berechnet: C 58,00, H 7,17, N 8,14 %
BEISPIELE 78-96
Die folgenden Verbindungen wurden dem Verfahren des Beispiels 77 folgend hergestellt, wobei jedoch als Ausgangssubstanz der jeweils passende Ethylester der Beispiele 40 bis 58 eingesetzt wurde.
R6CONH-CH2
- 48 -
ZNH(CH )
CAl, CONHCH-o j
C H CH 6 D ι I
CH CONHCH-
CJl,CONHCH
D 3
CH,
CH-CONHCH-
C,H,CONHCH-
D J
(CH ) CH
3 ι
CH3CONHClI-
Stellung der Gruppe
60.78 (60.Ö2
58.16 (58.16
| 42· | Π | Klammern) | 48 | |
| 94 | 7.16 | N | 68(1) | |
| Analyse % | 34 | 7.34 | 7. | 57 |
| (Theoretische Werte in | 50 | 7.47 | 7. | 65)(2) |
| C | 39 | 7.39 | 7. | 92 |
| 63. | 49 | 6.84 | 7. | 94)(3) |
| (63. | 7.08 | 6. | ||
| 61. | 6. | |||
| (62. | ||||
| 65. | ||||
| (65. | ||||
52.87 6.66 (52.67 6.97
7.19 7.11
8.03 8.08
8.34
8.01)
(4)
7.73
7.82)
(5)
8.18
8.43)
(6)
QO Co do
| Beispiel | K6 | ι 3 | -CO0H Stellung der Gruppe | Analyse % (Theoretische Werte in C -H | 7.75 | Klammern) N | I |
| ö'l | (CH ) CH | I CH0CONH-C- J I | 4 | 63.30 | 7.70 | 7.17 | vO I |
| I C,H,CONHCH- O J | I CH3 | (63.49 | 8.04 | 7.25)(7) | |||
| Q CH CONH ^^ | CH .,- | 3 | 59.52 | 8.02 | 8.07 | ||
| I C, H. CONIIC- O D I | (59.74 | 8.36)a) | |||||
| Q | J | 7.62 | |||||
| 80 | C H ΓΟΝΗ Χ 6 5 ' | 3 | 64.68 | 7.44 | 7.15 | ||
| • | (64.84 | 7.71 | 7.56) | ro | |||
| ay | 3 | 55.66 | 7.80 | 8.31 | QO CO | ||
| (56.09 | 8.44)(8) | OO O | |||||
| 7.57 | |||||||
| ö3 | 3 | 62.77 | 7.63 | 7.31 | |||
| (63.13 | 7.44)(9) | ||||||
| Beispiel | κ6 | CH . I J CONHCH- | -CO., H Stellung der Gruppe | Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) C H N | Ul O I |
| CH3 CH3-^ ^-CONHClI- | ZNH(CH ) C,IUCH |^4 ODIi ('H1-CONH-CH —CONH-CH- O 3 | 3 | 62.38' 7.47 7.60 (62.43 7.49 7.80)(1) | ||
| c„3 (CH ) CHCONHClI- | 3 | 58.73 8.21 8.32 (58.75 8.22 8.57)O) | ro | ||
| yi | Cl-// Λ—CUNHCH- | 3 | 57.76 6.66 7.30 (58.00 6.67 7.52)(l) | 83807 | |
| 92 | ' CH3 CIUO —V y—CONHCH- | 3 I ί | 60.81 7.25 7.57 (60.63 7.27 7.58)(1) | ||
| y3 | O | 3 | 64.52 7.15 6.98 (64.48 7.08 7.09)(10) | ||
| y*i | ^^ \^ | 3 | 65.12 7.07 7.88 (65.41 7.01 8.12)O) | ||
(D (2) (3) (4) (5) (6) (7) (a)
9b
CH CONH-CH CONH-CH-
ZNH(CH..). C.HcCH. , 2 4 6 5 ι λ
CONH-CH — CONH-CH-
0.5 mol H2O;
0.125 mol ClI2Cl.,; 0.5 mol H.,0;
0.7 5 mol 11 0; 0.5 mol CH2Cl2; 0.25 mol CF3CO
0.2 mol CH2Cl2; 0.25 mol H3O;
0.125 mol
; 0.33 mol
0.4 moJ ClI CO C Il ;
0.25 mol CIi Cl ; 0.5 mol HO;
0.28 mol CH3CO2C2Il5; 0.U mol H
0.2 mol CH CO CH ; 0.5 mol HO.
-CO?H
Stellung der Gruppe
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
CHN
63.19 (62.98
64.24 (64.26
7.27 7.30
7.42 7.43
8.11
8.74)
(D
8.11
8.33)
(D
2 2-(N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl)-3-
fl-/"(cis-4-carboxycyclohexy 1) carbamoyiycyclopentyl? propansäure
Eine Lösung aus dem Produkt des Beispiels 77 (200 mg, 0,31 minol) ijri einer Mischung aus Ethanol (27 ml) und Wasser (3 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (20 mg) unter 50 p.s.i. (3,46 bar) Wasserstoff 1 1/2 Stunden lang reduziert. Die Lösung wurde filtriert, das Solvens wurde unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (6 x) azeotropiert, wobei die Titelverbindung (161 mg, 100%) in Form eines weißen Feststoffs anfiel, Smp. 161-163°C.
Gefunden: C 56,80, H 8,49, N 9,22 %
Für C25H42N4°7 x H2°
berechnet: C 56,80, H 8,39, N 10,60 %
BEISPIELE 98-110
Die folgenden Verbindungen wurden dem Verfahren des Beispiels 97 folgend hergestellt, wobei jedoch als Ausgangssubstanzen die jeweiligen aminogeschutzten Ethylester oder Säuren eingesetzt wurden.
R6CONH-CH2
HO2C ' ^' ^CONH
- 53 -
| Beispiel | R6 | Stellung der | - | Analyse (Theoretische Werte | Il | in Klammern) | I Ul |
| Gruppe | C | 7.84 | N | UJ I | |||
| H. N(CH.,) . 2 ι 2 4 | 4-CO2H | 3-CO2C7H5 | 60.64 | 7.79 | 8.77 | ||
| I C, H, CH., CONH-CH- Oj 2 | (60.58 | 7.96 | 9.42(1) | ||||
| -j y | H^N(CH..). C. H CH., 2 ι 2 4 6 5 ι 2 | J-CO2C0H5 | 64.48 | 7.76 | 8.21 | ||
| C,HCCUNHCH —CONH-CH- D J | (64.29 | 7.68 | 9.14)(1> | ||||
| JOO | H0N(CH./). C-H..CIL· 2 ι 2 η 0 3,2 | 3-CO2H | 63.57 | 7.51 | 8.46 | fO | |
| ι ι CJI1-CuNHCH — CONH-CH- O J | (63.48 | 8.27 | 9.49)(1) | OO | |||
| IUl | H1N(CH ) CHCH 2 ι 2 4 6 i ι 2 | 3-CO2C2H5 | 61.74 | 8.16 | 9.20 | C*> OO | |
| I . I CH CONH CII CONH-CH- | (61.43 | 7.93 | 9.95(1) | O | |||
| L 02 | H N(CH ) C H ClI 2 ,24 6 51 2 | 3-CO2H | 60.54 | 7.91 | 9.97 | ||
| I ι ClI CONH ClI —CONH-CH- | (60.42 | 10.36(1) | |||||
| 8.41 | |||||||
| IUi | H0N(CH0). C, H,CH.. 2 ι 2 Λ ο D ι 2 | 64.03 | 8.21 | 8.48 | |||
| /^VcONHCH —CONH-CH- | (64.13 | 9.59)(2) | |||||
| Beispiel | R6 | H2N(CH2). 1 ch^conh-ch- | -CO2K4 Stellung der Gruppe | Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) CHN |
| ΙΟΊ | \ \-CONH-CH — CUNH-CIl- | 3-CO2H | 62.16 8.08 9.58 (62.08 8.03 9.78)(1) | |
| 1U5 | H2N(CH2). <^\- CONH- CH- | 3-CO2C2H5 | 58.87 8.50 Ö.88 (60.88 8.53 9-41)(3) | |
| 106 | H2N(CH2)^ *^^^ CONH-CH- (j£\ | 3-CO2CA | gum | |
| ΙΟΥ | H2N(CH2)Jj . CH3SO2NH-CH- | 3-CO2C2H5 | 51.75 8.07 8.83 (52.50 7-89 9.33)(4) | |
| 108 | NH2 | 3-CO2C2H5 | 57-07 8.85 10.12 (59-15 8.84 1O.99)(5) | |
| 109 | 3-CO2C2H5 | 55-63 8.42 9-27 (57-32 8.73 9-9l)(6) |
| Beispiel | Rfa | -CO2R4 Stelllang der Gruppe | Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) C HN |
| Ilü | H2N(CH2)A C-H1CuNH-CH- O J | 3-CO2C2H5 | 62.A6 8.17 8.65 (62.12 8.15 9.06)(1) |
(1) Hydrat
(j) 0.2 mol CH Cl
(A) 0.25 mol HO, 0.25 mol CH.^Cl
(5) 0.25 mol H.,0, 0.1 CH2Cl2
(6) aus Beispiel 22, t-Butylester
BEISPIELE 111-112
Die folgenden Verbindungen wurden dem Verfahren des Beispiels 77 folgend durch Hydrolyse der Estergruppe und anschließend durch katalytische Hydrierung oder durch Behandeln mit HBr in Eisessig zur Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe aus den Produkten der Beispiele 66 und 67 hergestellt.
R6CONH
CO1H
Analyse % ! (Theoretische Werte in Klammern)
59.24
•(59.14
7.62 7.44
12. ί.1) 12.32)
HO _// \y_ CONH-CH-
Schaum
(i) U.5 mol
- 57 -
- 57 BEISPIELE 113-119
Die folgenden Vebindungen wurden dem Verfahren des Beispiels 97 folgend durch katalytische Hydrierung und, sofern es sich um die Ethylester handelte, durch Hydrolyse nach dem Verfahren des Beispiels 77 aus den Produkten der Beispiele 73 bis 75 hergestellt. Die Disäuren wurden durch Ionenaustausch-Chromatographie isoliert, wobei man mit wäßrigem Pyridin eluierte.
R7NHCO
"2
CONH
- 58 -
] Analyse % R4 j(Theoretische Werte in Klammern)
113
-CH-
55.62 (55.62
8.37
'.95
9.57 7.95)
(D
114 !115
(CH ).,CHNHCO " I
-CH-'2 5
60.10 (59.82
8.71 8.79
8.34 8.67 H ! 56.27 8.37 9.79
J (56.42 8.77 9.74)
116 117
N-CO ; 59.52 (59.35
8.51 8.53 8.76 8.92)
| H ; | 59- | 14 | 8.46 | 9.35 |
| (58. | 97 | 8.53 | 9.48 | |
| C2H5: | 59. | 02 | 7.81 | 10.55 |
| (58. | 88 | 7.75 | 10.33) |
118
NHCO
| \ | J I H9J4-CH- | H | I | 56. | 79 | 8 | .01 | 9 | .08 | |
| 119 | ^ ."Γ1Τ H9N(C | (60. | 72 | 7 | .55 | 12 | .21) | |||
(1) 3.3 mol C3H5OH, 1.5 mol H9O
BEISPIELE 120-126
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 77 durch Hydrolyse der entsprechenden Ester der Beispiele 61 oder 105-110 hergestellt. Die Produkte wurden durch Ionenaustausch-Chromatographie isoliert, wobei man mit wäßrigem Pyridin eluierte.
R0CONH HO2C
CONH
- 60 -
| Beispiel | R6 | Analyse % (Theoretische Werte in Klaim | 36 | 8 | H | N | lern! |
| C | 13 | 8 | .29 | 9.28 | |||
| 57 | 43 | 7 | .51 | 9.85)(1) | |||
| 120 | /\- CONH-CH- | (59 | 64 | 7 | .60 | 8.95 | |
| 64. | .50 | 8.87)<2> | |||||
| 1121 | ^Y^ H2N(CHJ4 | (64. | 54 | 7 | |||
| ^^^ CONH-CH- | 58 | 7 | .59 | ||||
| 61. | 32 | 7 | .30 | 9.90 j | |||
| 122 | ^^ S | (61. | 38 | 7 | .86 | 9.90)(2) | |
| T ι 2^4 | 50. | 61 | 8 | .77 | |||
| 123 | I CH3SO2NH-CH- | (52. | 30 | 8 | .55 | 1 9.04 ! | |
| NH2 | 53. | 57 | 8 | .68 | |||
| 124 | H2N(CHJ4-CH- | (57. | 79" | 8 | .55 | 10.69 | |
| Ϊ . 2 4 | 56. | 85 | 7 | .39 | |||
| 125 | 1 CH3CONH-(JH- | (56. | 67) | 8 | .96 | ||
| H,N(CH ) | 60. | .05 | 11.62)(4)· | ||||
| 126 | I C.H.CONH-CH- 0 0 | (60. | 10.19 | ||||
| 10.60) <» | |||||||
| 8.69 | |||||||
| 9.13)(5) | |||||||
(1) Hydrat (2) 0.5 rnol H3O (3) 0.2 mol H2O (4) 0.75 mol H3O (5) 1.0 mol H3O 0.5 mol C9H5OH
BEISPIELE 127-134
Die folgenden Verbindungen wurden aus den Produkten der Beispiele 68-71 durch katalytische Hydrierung nach dem Verfahren des Beispiels 97 hergestellt, wobei die Ester (R CH-, oder C0H,.) anfielen, die dann nach dem Verfahren des Beispiels 77 zu den entsprechenden Sauren (R = H) hydrolysiert; wurden.
CH.CONH-CH-CONH
HO, C
CONH—( T-~ R
CO2R
rispieli ! -;
Analyse % (Theoretische Werte in Klammern)
\_F"- CO0R4
59.19 8.93 8.62
ι »
CH- i (58.85 9.13 9.15)
60.12 H (60.01
9.00 8.94
9.88
9.65)
,CO2R
WCHJ3CH3,-
60.05 8.97 8.55
C2H5 (60.13 8.81 8.93)
58.59 (58.5Δ
8.97 9.08
(3)
8.85
9.26)
(4)
(1) 1.75 H0O (2) 0.75 H0O (3) (4) 1.5 H2O, 0.25 C2H5UH
mol
- 62 -
131 132
133
Analyse
,3 ] R4 !(Theoretische Vierte in Klammern)
(CH2)
als Gummi erhaltene Produkte
8.80 8.87 8.93
9.65
9.30 9.73)
zwei Diastereoisomere
C2H5
Gummi
60.29 9.11 9.68
H (60.50 8.93 9.73)
(1) 0.5 H,0
BEISPIEL 135
2- (N j-Methansulfonyl-L-lysyl-aminomethyl) -3- fl-Z~(cis-4-carboxy-cis-3-butylcyclohexyl) carbamoyl_7-cyclopentyl?· -
propansäure
1. 3- (1-Carboxycyc. lopentyl)-2-aminopropansäure-t-butyl-
ester
3-(1-Carboxycyclopentyl)-2-dibenzylaminomethyl)propansäure-tbutylester-Hydrochlorid (2,0 g, 41 mmol) in Ethanol (160 ml) und Triethylamin (20 ml) wurde über Palladium (aus 20% Pd(OH)2/C; 20 g) bei 60 p.s.i. (4,1 bar) hydriert. Nach achtzehn Stunden wurde die Mischung durch Arbicel filtriert, das Solvens wurde abgezogen, und der Rückstand wurde durch Azeotropieren mit Toluol getrocknet. Das gewünschte primäre Aminosäure-Triethylamin-Salz, das ein Moläquivalent Triethylamin-Hydrochlorid enthielt, wurde so als weißer Feststoff (16,21 g) isoliert.
2-(N -Benzyloxycarbonyl-N -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-
aminomethyl) -3-^.1" (l-carboxycyclopentylj/fcropansäure-
t-butylester (diastereomer)
Das obige Produkt (8,24 g, 20,1 mmol) und N -Benzyloxycarbonyl-N -t-butoxycarbonyl-L-lysin-4-nitrophenylester (9,50 g, 18,9 mmol) v/urden in trockenem Methylenchlorid (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde gerührt, und nach Abkühlen auf 10 C wurde Triethylamin (2,64 ml, 18,9 mmol) zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Mischung homogen, und man ließ sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann mit IM Zitronensäure und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Silicagel (500 g) gereinigt, wobei man mit steigenden Anteilen an Ethylacetat in Hexan (2:1 bis
- 64 -
263807
4:i) und schließlich mit Ethylcetat, Hexan, Essigsäure (4:1:0.05) eluierte. Die gewünschte Diastereomeren-Mischung wurde so in Form eines farblosen Gummis (10,5 g) erhalten. Die Isomeren wurden dann durch Chromatographieren über Silicagel \1 kg) getrennt, wobei man mit einer Mischung aus Toluol, Isopropanol und Diethylamin (10:2:1) eluierte. Das Diethylamin-Salz des gesuchten stärker polaren Diastereomeren erhielt man in Form eines orangefarbenen Schaumes (3,01 g), der in Ethylacetat gelöst und mit IM Zitronensäure und Salzlösung gewaschen wurde. Trocknen über MgSO. und Eindampfen führte zur freien Säure in Form eines gelben Schaumes (2,81 g).
Gefunden: C 62,89, H 8,29, N 6,69 %
Für C33Hc1N3Oq
berechnet: C 62,54, H 8,11, N 6,63 %
Zusätzliches Chromatographiejen einer kleinen Probe über Silicagel mit steigenden Anteilen an Ethylacetat in Hexan (2:3 bis 17:3) als Elutionsmittel erbrachte ein cremefarbenes Pulver falphaj^5 -2,8°, falphaj^^ -3,6° (c = 0,5, Ethanol).
3. 2- (N -Benzyloxycarbonyl-N -t-butoxycarbonyl-
L-lysyl-aminomethyl) -3- (l-/*(cis-ethoxycarbonyl-cis-3-buty1-cyclohexyl)-carbamoylJcyclopentylipropansäuret-butylester
Das Verknüpfen des obigen Produkts aus Stufe 2 (650 mg, 1,03 nunol) mit c^-Amino-c^-butyl-r-l-cyclohexancarbonsäureethylester-Hydrochlorid (271 mg, 1,03 mmol) nach der Vorschrift des Beispiels 1 und anschließendes Chromatographieren über Silicagel mit ansteigenden Anteilen aa Ethylacetat in Hexan (7:3 bis 4:6) als Elutionsmitte] erbrachte das erwünschte Produkt in Form eines hellen Schaums (630 mg, 73%).
- 65 -
Gefunden: C 64,37, H 8,98, N 6,81 %
Pür C46H74N4°10 (0'75 H20)
berechnet: C 64,50, H 8,88, N 6,54 %
4. 2- (N -Methansulfonyl-L-lysyl-aminomethyl·)-3- $1-
i( ei3-4-carboxy-cis-3-butylcyclohexyl)carbamoylj-. cyclopentylipropansäure
i) Das obige Produkt aus Stufe 3 (620 mg, 0,735 mmol) in Ethanol (18 ml) und Wasser (2 ml) wurde über 5% Palladium auf Kohle (200 mg) bei 50 p.s.i. (3,5 bar) hydriert. Nach drei Stunden wurde die Mischung durch Arbicel filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei man einen weißen Schaum (520 mg, 95%) erhielt.
ii) Methansulfonylchlorid (0,11 ml, 1,41 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eiskalten Lösung des obigen Produkts (500 mg, 0,67 mmol) und N-Methylmorpholin (0,16 ml, 1,4 mmol) in trockenem Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Nach drei Stunden wurde weiteres Methansulfonylchlorid (0,03 ml) und N-Methylmorpholin (0,04 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf 00C gehalten, üie Mischung wurde dann nacheinander mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt, das über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit steigenden Anteilen an Ethylacetat in Hexan (4:6 bis 1:9) erbrachte das gewünschte Methansulfonyl-Derivat in Form eines farblosen Schaumes (460 mg, 87%). Rf 0,15 (Ethylacetat, Hexan 1:1).
iii) Behandeln des obigen Produkts (440 mg, 0,56 mmol) mit Tirifluoressigsäure, wie in Beispiel 39 beschrieben, und anschließende 65-stündige Hydrolyse mit IN Natriumhydroxid (4,5 ml) bei 50-55°C und Adsorption am Ionenaustauscherharz 50W-X8 unter nachfolgendem Eluieren mit 10 %igem wäßrigem Pyridin lieferte die gewünschte Disäure in Form eines
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Schaumes. Ausrühren mit Acetonitril ergab ein weißes Pulver (245 mg, 73%).
Gefunden: C 54,92, H 8,29, N 9,12 %
Für C28H50N4O8S (0,5 H2O) berechnet: C 54,97, H 8,40, N 9,16 %
2-(N -Methansulfonyl-L-lysyl-aminomethyl)-3-\l-^(cis-
4-carboxy-cis-3- (3-methylbutyl) cyclohexyl) carbamoyl_7-cyclopentyl|propansäure
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt, wobei jedoch in Stufe 3 c-4-Amino-c-2-(3-methylbutyl) -r-l-cyclohexancarbonsäure verwendet wurde.,Das Produkt wurde in Form eines cremefarbenen Pulvers isoliert.
Gefunden: C 56,07, H 8,22, N 8,95 %
Für C29H52N4O8S
berechnet: C 56,47, H 8,50, N 9,08 %
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3-il-Z^cis-4-Ethoxycarbonylcyclohexyl) carbamoylycyclopentyl >
2-(aminomethyl)propansäure-t-butylester
(a) Eine Lösung aus 2-(Brommethyl)propensäure-t-butylester (20 g, 90,5 mmol) in trockenem Acetonitril (360 ml), die auf 00C gekühlt worden war, wurde mit festem Kaliumcarbonat (15,63 g, 113 mmol) und dann mit einer Lösung aus Dibenzylamin (17,83 g, 90,5 mmol) in trockenem Acetonitril (600 ml) vesetzt, was zu einem Temperaturanstieg von 10 C führte. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei 00C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und darauf zwischen Wasser und Diethylether aufgetrennt. Die Etherphase wurde wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zum Rohprodukt (31 g) eingeengt, das durch ein Silicagel-Kissen filtriert wurde. Man eluierte mit Hexan/CH9C1„ (1:1) und erhielt 2-(Dibenzylaminomethyl)propensä .re-t-butylester (23,8 g, 78 %) in Form eines Feststoffs, Smp. 62-63 C.
Gefunden: C 78,09, H 8,20, N 4,18 %
Für C22H27NO3
berechnet: C 78,3 , H 8,06, N 4,15 %
(b) Unter Rühren wurde zu einer unter Stickstoff auf -300C gekühlten Lösung aus Diisopropylcmin (14,98 g, 20,75 ml, mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) tropfenweise n-Butyllithium (59,3 ml einer 2,5 M Lösung, 148 mmol) gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb von -20 C hielt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei -20 C gerührt, dann ? Z -300C heruntergekühlt, und man fügte tropfenweise Cyclopentancarbonsäure (8,05 g, 7,65 ml, 70,6 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 C zwei Stunden lang gerührt, und in dieser Zeit bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Lösung wurde dann auf -70 C abgekühlt, und eine Lösung aus 2-(Dibenzylaminomethyl)-propensäure-t-butylester (23,8 g,
- 68 -
70,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde tropfenwoise zugegeben. Man beließ die Reaktionsmischung über Nacht (unterhalb von -400C), goß sie dann in geeiste Salzssäure (4,2 Xqu., End-pH = 2) und extrahierte das Produkt in Diethylether hinein. Die Etherschicht wurde mjt Salzsäure und Wasser (2 x) gewaschen, getrocknet (Na^SO.) und zum Rohprodukt (40 g) eingeengt. Dieses wurde über Silicagel (500 g) chromatographiert, wobei man mit Dichlormethan, das Methanol (0 bis 5%) enthielt, eluierte, und man erhielt nach Eindampfen der reinen Fraktionen 3- (1-Carboxycyclopentyl)-2-(dibenzylaminomeLhyl)propansäure-t-butylester in Form eines Öls (18,3 g, 57%).
Gefunden: C 74,38, H 8,41, N 2,91 %
Für C28H37NO4
berechnet: C 74,47, H 8,26, N 3,10 %
(c) Der t-Butyle<jter aus Stufe (b) oben (11,97 g, 26,54 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (200 ml) unter Stickstoff mit l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (10,19 g, 53 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (3,94 g, 29 minol/, Triethylamin (16,08 g, 22,15 ml, 159 mmol) und cis-4-Aminocyclohexan-carbonsäureethylester-Hydrochlorid (6,04 g, 20 mmol) versetzt. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur hatte rühren lassen, wurde das Solvens abgezogen und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure (2 χ), verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na„SO.) und zum Rohprodukt (.15,5 g) eingeengt. Dieses wurde über Silicagel (400 g) chromatographiert, wobei mit 1 bis 10% Diethylether in Dichlormethan eluiert wurde. Eindampfen der gewünschten Fraktionen ergab 3-il-/"(cis-4-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoylj-eye1opentyll-2-(dibenzylaminomethyl) propansäure-t-butyle .*-er in Form eines Öls (11,43 g, 71%) .
- 69 -
Gefunden: C 73,38, H 8,87, N 4,42 %
Für C„HC„N„O,
berechnet: C 73,48, H 8,67, N 4,68 %
(d) Das Produkt aus Stufe (c) oben (4,6 g, 7,62 mmol) in Ethanol (75 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (50 ρ s.i., 3,46 bar) über Palladium auf Aktivkohle (200 mg) bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Solkaflok-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei man das Rohprodukt in Form eines Öls erhielt. Dieses wurde in Diethylether gelöst und in verdünnte Salzsäure (pH 2) (2 x) hineinextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Diethylether, dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO.) und eingeengt, wobei man das Titel-Amin in Form eines Öls erhielv. (2,91 g, 90%) .
Gefunden: C 64,80, H 9,28, N 6,76 %
Für C23H40N2O5
berechnet: C 65,06, H 9,50, N 6,60 %
Die folgenden Verbindungen wurden dem Verfahren des Herstellungsbeir'oiels 1 folgend hergestellt, wobei anstelle von cis-4-Aminocyclohexancarbonsäure-ethylester in Stufe (c) der entsprechende Amino-cycloalkan-carbonsäureester verwendet wurde, Die Amin-Ausgangsverbindungen sind in der englischen Patentanmeldung Nr. 8903740.2 beschrieben.
Kerstellungsbeispiel
Analyse % (Theoretische Worte in Klammern)
CO2C2H5
60.46 9.11 6.09
(61.88 9.05 6.19)
) CH j j
CO1CHn 66.34 10.02 (66.28 9.95
5.67 5.95)(1)
V V. (CH2) 3CH3 Gummi Rf 0.69 (silica;
H-OH,CH3CO2H, 90:10:1)
λι» (CH2)
67.10 10.09 5.69
5.83)
CO2C2H5 i (67.46 10.06
(CHJ3CH3
HCO2C2H5
67.07 10.06 5.71
(67.46 10.06 5.83)
(1) 0. 3 mol H9O
PLC
Claims (10)
- Patentansprüche1« Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyl-substituierten Glutaramid-Derivaten mit der Formel»R5-Y >%C RO2CCHCH0" CONH —< -4—- R"3 (I)worinA einen 4- bis 7gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt, der gesättigt oder einfach ungesättigt sein kann und der fakultativ mit einem weiteren gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen>/. ui:carbocyclischen Ring kondensiert sein kann,B (CH2) bedeutet, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis3 ist,4
R und R jeweils unabhängig voneinander El,C,-C,-Alkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile1 Desterbildende Gruppe sind, R1 H oder C.-C.-Alkyl ist,2 J
R und R jeweils unabhängig voneinander H, OH,2 3 C.-C,-Mkyl oder C1-C,-Alkoxy sind oder R und Rverknüpft sind und (CH3) bedeuten, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,Y eine fakultative Alkylengruppe mit 1 bjs 6 Kohlenstoffatomen ist, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann,R5 R6CONR9-, R6SO2NR9-, R6CO2",
R6CO-, R6SO -, R7NR9CO-, R7NR9SO„- oder R OCO- ist,worin R eine Gruppe mit der Formel:R10 R108 ' Q ' R-(C-CONR3) -C-ist und R eine Gruppe mit der Formel,10ist9
R H, C^Cg-Alkyl, Aryl, C3-C7-Cycloalkyl,Heterocyclyl, Aryl (C,-C,-alkyl) oder Heterocyclyl-(C1-C,-alkyl) ist,ft Q 9 Q Q 1114 R R CONR , R SO-NR , R R N-(CH ) -9 9oder R O- ist, wobei R jweils die weiter obenangegebene Definition besitzt, R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C,-Alkyl sind oderin 11 ίοR H bedeutet und R C1-C6-AlJCyI bedeutet, welchesmit OH, SH, SCH3, NH2, Aryl (C^Cg-alkyl) OCONH-, NH-CO-, CO-H, Guanidino, Aryl oder Heterocyclyl substituiert ist, oder die beiden Gruppen R und R miteinander verknüpft sind, wobei sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gesättigt oder einfach ungesättigt sein kann und der fakultativ mit C,-C4~Alkyl substituiert oder mit einem weiteren 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert sein kann,oder R H ist, η gleich 0 ist und R und R9 miteinander verknüpft sind und eine 2-(N-COR -4-amino-pyrrolidinyl)-Gruppe bilden,R12 R13R14NCO-, R9OCO-, R9OCH-- oder Heterocyclyl9
ist, wobei R die oben angegebene Definition besitzt,13 14
R und R jeweils unabhängig voneinander H,C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C,-C,-alkyl), C2-Cg-Alkoxyalkyl, Amino(C,-C,-alkyl), Heterocyclyl oder1 DHeterocyclyl(C,-C,-alkyl) bedeuten oder die beiden13 14
Gruppen R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-(C,-C.-Alkyl)-piperazinyl, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- oder Triazolylgruppe bilden, η gleich 0 oder 1 ist,ρ gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und q gleich 0, 1 oder 2 ist,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formelworin R und R dieselbe Definition, die weiter oben für R4
und R angegeben ist, mit Ausnahme von H, besitzen, oder worin sie herkömmliche Carbonsäure-Schutzgruppen sind, undι;' 5R dieselbe Definition wie R besitzt, wobei alle eventuell vorhandenen reaktiven Gruppen darin fakultativ geschützteiner Schutzgruppen-Entfernung und/oder Hydrolyse und/oderHydrierung oder einer anderen schutzgruppenentfernenden5' Reaktion unterwirft, um jegliche in R vorhandenenSchutzgruppen zu entfernen und eine oder beide der GruppenR und R zu entfernen, wobei man den entsprechendenMonoester oder die Dicarbonsäure mit der Formel (I) enthält,worin eine oder beide der Gruppen R und R Wasserstoff bedeuten,und falkultativ ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Produktes bildet, - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R t-Butyl ist und diese Gruj
Trifluoressigsäure entfernt wird.daß R t-Butyl ist und diese Gruppe durch Behandeln mit - 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R C,-C,-Alkyl ist und diese Gruppe durch Behandeln mit wäßrigem Alkali entfernt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in R vorliegende Schutzgruppe eine die Aminogruppe schützende Benzyloxycarbonylgruppe ist und diese Gruppe durch katalytisches Hydrieren entfernt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die FormelR5-2 3 4 5 besitzt, worin R, R , R , R und R wie oben definiert sind.
- 6. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R R CONR - oder R NR CO- ist, wobei R , R und R die oben angeführten Definitionen besitzen.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R5 R6CONR9- ist, R9 H ist und R6 eine Gruppe mit der Formelist, worin R8 (C^Cg-Alkyl) CONH-, ArylCONH- oder SO2NH- ist, R10 H ist und R11 C^C^Benzyl oder Amino (C,-C,-alkyl) ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R5 R7NR9CO-mit der Formel5 7 9 9daß R R NR CO- bedeutet, worin R H ist und R eins Gruppeist, worin R12 HO2C (C1-C6-AlKyI)NHCO-, (C -C5-AlKyI) 2NCO-ArylNHCO- oder 1-Pyrrolidinoyl bedeutet, R H ist und R11Benzyl oder AmInO(C1-C6-AlKyI) ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,5 2 2daß R N -Acetyl-L-lysyl-amino-, N -Benzoyl-L-lysyl-amino-,2 2N -Naphthoyl-L-lysyl-amino- oder N -Methansulfonamido-L-lysyl-arr.ino- ist.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,daß die Verbindung2- (N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl) -3- [l-^"(cis-4-carboxycyclo-hexyl) carbamoyl^cyclopentylj -propansävire,2- (N -Benzoyl-L-lysyl-aminomethyi) -3- £l-/-(cis-4-carboxycyclo-hexyl)carbamoyl7cyclopentyl] -propansäure,2 r2- (N -Naphthoyl-L-lysyl-aminomethyl) -3-Jl-^ (cis-4-carbox.y-cyclohexyl) carbamoyl_7cyclopentylj -propansäure,2- (N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl) -3-/l-/"(cis-4-carboxy-cis-3-butyl-cyclohexyl)carbamoyl7cyclopentyij propansäure, 2- (N -Acetyl-L-lysyl-aminomethyl) -3-il-^*(cis-4-carboxy-trans-3-butyl-cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyll -propansäure,2-(N -Methansulfonyl-L-lysyl-aminomethyl)-3-il-^f(cis-4-carboxy-cis-3-(3-muthylbutyl)-cyclohexyl)carbamoyl/cyclo-pentyli-propansäure oder2 (2- (N -Methansulfonyl-L-lysyl-aminomethyl) -3- jl-/"(cis-4-carboxy-cis-3-butyl-cyclohexyl) carbamoyl_/cyclopentylj -propansäure ist.
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