DD284222A5 - Verfahren zur herstellung von cycloalkylsubstituierten glutaramidderivaten - Google Patents

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John Ch Danilewicz
James Keith
Ryszard J Kobylecki
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylsubstituierte Glutaramidderivaten. Bereitgestellt werden Verbindungen der Formel (I), worin A einen 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt, der gesättigt oder ungesättigt sein kann; R exp 1 H oder (C ind 1-C ind 4)Alkyl ist; R und R exp 4 H, (C ind 1-C ind 6), (C ind 3-C ind 7)Cycloalkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe sind; Y entweder eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R exp 2 H, Acryl, Heterocyclyl, R exp 6 CONR exp 5 CO-, R exp 7 NR exp 5 CO-, R exp 7 NR exp 5 SO int 2-oder R exp 8 SO ind 2 NR exp 5- ist, mit der Maßgabe, dass Y nicht eine direkte Bindung bedeutet, wenn R exp 2 H, Aryl oder Heterocyclyl ist; Worin R exp 5 H, (C ind 1-C ind 6)Alkyl oder Aryl(C ind 1-C ind 6)alkyl ist; R exp 6(C ind1-Cind 6)Alkyl, Aral, Aryl(C ind 1-Cind 6)alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl(C ind 1-Cind6)alkyl oder eine Gruppe der Formel R exp 9 R exp 10 R exp 11 C- ist, worin R exp 9 H, OH, (C ind1-C ind 6)Alkoxy, (C ind 1-C ind 6)Alkyl, Hydroxy(C ind 1-C ind 6)alkyl, Aral(c ind 1-C ind 6)alkyl, (Cind 2-Cind 6)Alkanyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl(C ind 1-C ind 6)alkyl, R exp 12 CONH-, R exp 12 SO ind 2 NH-oder (R exp 13)ind 2 N-ist; R exp 10 und R exp 11 H oder (C ind 1-C ind 6)Alkyl sind; oder R exp 10 ist H und R exp 11 ist Amino(Cind 1-C ind 6)alkyl, Imidazolylmethyl, Aryl, Aryl(C ind 1-C ind 6)alkyl, Aryl(C ind 1-C ind 6)alkoxy(C ind 1-C ind 6)alkoxy,Hydroxy(C ind 1-C ind 6)alkyl oder Methylthio(Cind 1-C ind 6)alkyl; oder die beiden Gruppen R exp 10 und R exp 11 bilden einen 3- bis 6 gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen Pyrrolidin- oder Piperidinring, der wahlweise durch Amino, (C ind 2-C ind 4)Alkanoyl oder Aroyl substituiert sein kann; R exp 12 (C ind 1-C ind 6)Alkyl, (C ind 3-C ind 7)Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C ind 1-C ind 6)alkyl, Hetercyclyl oder Heterocyclyl(C ind 1-C ind 6)alkyl ist; jedes R exp 13 H, (C ind 1-C ind 6)Alkyl, Aryl(C ind 1-C ind 6)alkyl ist, oder die beiden Gruppen R exp 13 bilden eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpolino-, Piperazinyl- oder N-(C ind 1-C ind 4)Alkyl-piperazinylgruppe; R exp 7 (C ind 1-C ind 6)Alkyl, Aryl, Aryl(C ind 1-C ind 6)alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl Formeln.{cycloalkylsubstituierte Glutaramidderivate; Inhibitoren des Enzyms E.C.3.4.24.11; Inhibitoren des Angiotensin-Converting Enzyms; antihypertensive Mittel; Behandlung kardiovaskulärer Störungen}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe cycloalkylsubstituierter Glutaramidderivate, die antihypertensive Mittel sind und sich zur Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Störungen, einschließlich Hypertension und Herzversagen, eignen. Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Gemäß den Angaben in unserer EP-Anmeldung 274 234 werden bestimmte cycloalkylsubstituierte Glutaramidderivate beschrieben, die Inhibitoren der zinkabhängigen neutralen Endopeptidase E.C.3.4.24.11 und daher in der Lage sind, die biologischen Wirkungen des atriellen natriuretischen Faktors zu potenzieren, und die insbesondere natriuretische, antihypertensive und diuretische Mittel von Wert bei der Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Störungen sind. Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Inhibitoren des Enzyms E.C.3.4.24.11, und außerdem sind die fähig, das Angiotensin-Converting Enzym, ein weiteres, bei der Regelung des Blutdruckes beteiligtes Enzym, zu inhibieren. Somit haben die Verbindungen eine zweifache pharmakologische Wirkung durch Inhibieren der beiden bei der Blutdruckregelung beteiligten Schlüsselenzyme, was sie für die Behandlung verschiedener Formen von Hypertension und assoziierter kardiovaskulärer Störungen, wie kongestives Herzversagen und Glaukom, besonders geeignet macht. Darlegung des Wesens der Erfindung Die Verbindungen haben die Formel
'CONH-CH (I!
R02C
worin
A einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt,
der gesättigt oder ungesättigt sein kann; R1 H oder (C1-C.)Alkyl ist;
4 R und R jeweils unabhängig H, (C1-C-)Alkyl, ( C, -C7)Cycloalkyl,
Ib J /
Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe sind; Y entweder eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade- oder verzweigtkettig sein kann, ist;
R2 H, Aryl, Heterocyclyl, R6CONR5-, R7NR5CO-, R7NR5SO - oder
8 5
R SO-NR - ist, mit der Maßgabe, daß Y nicht eine direkte Bindung
2 bedeutet, wenn R H, Aryl oder Heterocyclyl ist; worin R5 H, (С--С6)А1ку1 oder Aryl(C -C,)alkyl ist,
R6 (C1-C,)Alkyl, Aryl, Aryl(C1-С,)alkyl, Heterocyclyl, Heterocyc-Ib Ib
IyI(C1-C,)alkyl oder eine Gruppe der Formel
R9
R11
ist, worin R9 H, OH, (C1 -C,) Alkoxy, (C1-C4-JAlKyI, Hydroxy (C1 -С, )-
XD Ib Ib
alKyl, Aryl(C1-C6) alkyl, (C2_C6)Alkenyl, Heterocyclyl, Hetero-
CyCIyI(C1-C,)alkyl, R12CONH-, R12SO-NH- oder (R13)_N- ist;
10 11
R und R jeweils unabhängig H oder (C1-C,)Alkyl sind;
oder R ist H und R ist Amino(C1-C,)alkyl, Imidazolylmethyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6JaIkOXy(C1-C5)alkoxy, Hydroxy-(C1-C,)alkyl oder Methylthio(C1-С,)alkyl; oder die beiden Gruppen
10 11
R und R werden verbunden, um mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen Pyrrolidin- oder Piperidinring zu bilden, der wahlweise durch Amino, (C3-C4JAlkanoyl oder Aroyl substituiert sein kann; R12 (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Aryl, ArylfC^C,.) alkyl,
Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1 -C,)alkyl ist;
13 jedes R H, (C1-C,)Alkyl, Aryl(C1-C,)alkyl ist, oder die beiden
13 Ib
Gruppen R werden zusammen genommen, um mit dem SticKstoff, an welchen sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C1-C.)Alkyl-piperazinylgruppe zu bilden;
R7 (C1-C6)Al]CyI, Aryl, Aryl ( C1-C5 ) alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl(Cn-C,)alkyl oder eine Gruppe der Formel
R14 R10-C-
R11
ist, worin R und R wie oben definiert sind und R (R ) NCO-, R12OCH2- oder R15OCO ist, worin R12 und R13 wie oben definiert sind und R15 (C1-Cg)AIkYl, (C3-C7)CyClOaIkYl oder ist; und
R (C1-Cg)AIkYl, Aryl, ArYl(C1-CgJaIkYl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-Cg)alkyl ist; R eine Gruppe der Formel
R20
ist, worin R H, Halogen, 4-OH, 4-(C1-Cg-AIkOXy), 4-(C3-C7-CyCIoalkoxy), 4 - ( C_-Cfi-Alkenyloxy ) , 4-/*( C.-C^-Alkoxy ) carbonyloxy/, 4-/(C3-C2-Cycloalkoxy)carbonyloxy/ oder 3-(C1-C4-AIkYl)SO2NH- ist und R H, (C1-C4)AIkYl, (C1-C4)AIkOXy, (C2-Cg)Alkanoyl oder Halogen ist; oder R eine Gruppe der Formel
oder
ist, worin diese Gruppen wahlweise im kondensierten Benzolring durch (C1-C.)Alkyl, (C1-C4)AIkOXy, OH, Halogen oder CF substituiert sein können;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben und Biovorläufer dafür.
Falls nicht anders angegeben, können in der obigen Definition Alkylgruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen gerade- oder verzweigtkettig sein. Die hier verwendete Bezeichnung Aryl bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl oder Naph-
thyl, die wahlweise z.B. mit einer oder mehreren der Gruppen OH, CN, CF C.-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, Carbamoyl, Aminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di(C.-C.-alkyl)amino oder (C,-C.-Alkanoyl)amino, substituiert sein kann. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Bezeichnung Heterocyclyl bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die, falls nicht anders angegeben, gesättigt oder ungesättigt sein kann und wahlweise ein weiteres Sauerstoffatom oder bis 3 Stickstoffatome im Ring aufweisen kann und die wahlweise benzokondensiert oder z.B. mit einer oder mehreren .Halogen-, C1-C.-Alkyl-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Benzyl-, Oxo-, Amino- oder Mo-no- oder Di-(C1-C.-alkyl)amino- oder (C1-C.-Alkanoyl)aminogruppen substituiert sein kann. Heterocyclyle sind z.B. insbesondere Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Piperidino, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Isoindolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Benzimidazolyl, die jeweils wahlweise, wie oben definiert, substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel (I) können verschiedene Asymmetriezentren enthalten und somit als Enantiomere und Diastereomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die getrennten Einzelisomeren als auch Isomerenmischungen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen von Formel (I), die ein saures Zentrum enthalten, werden mit Basen gebildet, welche nicht-toxische Salze bilden. Beispiele sind u.a. die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, oder Salze mit Aminen, wie Diethylamin. Verbindungen mit einem basischen Zentrum können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren auch Säureadditionssalze bilden. Beispiele sind u.a. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat, Tartrat, Tosylat und Laurylsulfat.
Die Bezeichnung Biovorläufer in der obigen Definition bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Derivat der Verbindung von Formel (I), das nach Verabreichung an einen tierischen oder menschlichen Patienten im Körper umgewandelt wird und eine Verbindung der Formel (I) bildet. Beispiele sind u.a. biolabile Esterderivate und Amid- oder Aminosäurederivate der Verbindungen der Formel (I).
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in welchen A (CH-) ist und R H ist, d.h. Verbindungen
2 3 4 der Formel (II), worin R, R , R und R wie oben für Formel (I)
definiert sind:
CHCH. CONK-CH'
(ID
Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen der Formeln (I) und (II),
4 in welchen R und R beide H sind (Disäuren) sowie biolabile Mono- oder Diesterderivate derselben, worin einer oder beide Substitu-
4 enten R und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist bzw. sind.
Die Bezeichnung biolabile esterbildende Gruppe wird in der Technik verstanden und bedeutet eine Gruppe, die einen Ester liefert, der im Körper unter Freisetzung der entsprechenden Disäure der Formel
4 (I), worin R und R beide H sind, leicht gespalten werden kann. Eine Anzahl derartiger Estergruppen ist bekannt, z.B. auf dem Penicillingebiet oder im Fall der antihypertensiven ACE-Inhibitoren.
Im Fall der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind derartige biolabile Prodrug-Ester besonders vorteilhaft, indem sie Verbindungen der Formel (I) ergeben, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die Eignung irgendeiner besonderen esterbildenden Gruppe kann durch übliche Enzymhydrolyseuntersuchungen am Tier oder in vitro bestimmt werden. Für eine optimale Wirkung sollte daher der Ester erst nach Absorption hydrolysiert werden; entsprechend sollte der Ester vor der Absorption gegen eine Hydrolyse durch Verdauuungsenzyme beständig sein, er sollte jedoch z.B. durch Darmwand-, Plasma- oder Leberenzyme leicht hydrolysierbar sein. Auf diese Weise wird die aktive Disäure nach oraler Absorption in den Blutstrom freigesetzt.
Neben Niedrigalkylestern (insbesondere Ethyl) und Benzylestern sind alternative biolabile Ester u.a. Alkanoyloxyalkylester, einschließlich der alkyl-, cycloalkyl- oder arylsubstituierten Derivate derselben, Aroyloxyalkylester, Arylester, Aralkylester, HaIogenalkylester und Hydroxyalkylester einschließlich von Ketalderivaten derselben, worin die Alkanoyl- oder Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen können und die verzweigt- oder geradekettig sind und die Arylgruppen Phenyl, Naphthyl oder Indanyl sind, wahlweise mit einer oder mehreren C1-C.-Alkyl-, C,-C.-Alkoxy- oder C,-C.-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert.
4 So sind Beispiele von R und R , wenn diese biolabile Estergruppen sind, u.a. Ethyl, Indanyl, Isopropyl, η-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Acetonyl, Glyceryl, Pivaloyloxymethyl, 5 -(4-Methyl-1,3-dioxolen-2-onyl)methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylcarboxyethyl, Cyclohexylacetoxyethyl, Propionyloxyisobutyl, Hexanoyloxyethyl, Pentanoyloxyethyl, Acetoxyethyl, Acetoxybenzyl, Pentanoyloxybenzyl, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, Butyloxycarbonyloxyethyl, Isobutyloxycarbonylethyl und Ethoxycarbonyloxyethyl.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist die Gruppe R 4-
Hydroxybenzyl, und das Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden
3 4 ist, zeigt (S)-Stereochemie; dabei ist die Gruppe NHCH(R JCO-R
von L-Tyrosin abgeleitet. Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R 4-Methoxybenzyl oder 3-Methansulfonamidobenzyl ist.
In weiteren Aspekten der Erfindung ist R H und Y ist (CHn) oder
2 2 -3
R ist Phenyl und Y ist (CH2J3.
In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R R CONR und Y ist CH2, R ist 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl oder 3-Methansulfonamidobenzyl, und R hat die Formel RRRC-, worin R9 (R13) N-, R12SO2NH- oder R12CONH- ist, R10 Amino(C1-C4)alkyl ist und R11 H ist. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), worin Y CH2 ist und R R CONH- ist, oder R6CO ist (S)-Lysyl oder N2-substituiertes (S)-Lysyl (worin R9 NH_, R12CONH oder R12SO0NH ist,
10 11
R 4-Aminobutyl ist und R H ist). Bevorzugte Substituenten für R sind Methyl und Phenyl.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen der Erfindung sind: N-/*l-( 2( S) -Carboxy-3-( S) -lysylaminopropyl) -l-cyclopentancarbonyl./-(S)-tyrosin, N- {l-/"2( S) -Carboxy- 3-(N -methansulfonyl-(S)-lysylamino )propyl/-l-cyclopentancarbonylj -(S) -tyrosin, N-{l-f2( S) -Carboxy-3-(N -2-furoyl-(S)-lysylamino)propy1/-I-cyclopentanearbonуlj (S)-tyrosin, N-fl-/r2(S)-Carboxy-3-(N -acetyl-( S )-lysylamino )-propylZ-l-cyclopentancarbonyl}-(S)-4-methoxyphenylalanin, N-/l-(2-Carboxy-3-(S)-lysylaminopropyl·-1-eyelopentancarbonyl/-3-methansulfonamidophenylalanin, N-{l-[2-Carboxy-3-(N -methansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl/-l-cyclopentancarbonyl}-3-methansulfonamidophenylalanin, N- jfl-/"2( S) -Carboxy-3- ( N -acetyl-(S)-lysylamino)-propу1/-1-Cyсlopentancarbonyl}-(S)-3-methansulfonamidopheny!alanin und N- {ΐ-/*2( S) -Carboxy-3- ( N -phenylsulfonyl- (S) -lysylamino )-propyli-l-cyclopentancarbonylj-(S)-tyrosin und Salze und biolabile Esterderivate derselben.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach mehreren unterschiedlichen Verfahren hergestellt:
a) Eine Arbeitsweise bedient sich der Synthese eines teilweise geschützten cycloalkylsubstituierten Glutarsäurederivates, das an ein Aminosäureesterderivat unter Bildung des gewünschten Glutar-
2 amids gekuppelt wird. Irgendwelche reaktionsfähigen Gruppen in R und R können während der Kupplungsstufe Schutz erfordern, und derartige Schutzgruppen werden in der Endstufe des Verfahrens entfernt.
Der Syntheseweg wird im folgenden Reaktionsschema veranschaulicht, worin A und R wie oben definiert sind, R
3' 2
und R wie für R und
R definiert sind, wobei irgendwelche reaktionsfähigen Gruppen,
17 18 falls nötig, darin geschützt sind, und R und R wie für R und
R ausschließlich H definiert sind, oder sie sind übliche Carbonsäureschutzgruppen :
ι .A.
R2'-Y.
Qf
CHCH,
(III)
C0„H
.N-CH
•CC .,R
IS
(IV)
R2'-Y.
Qf
CHCH.
,3'
CONH-CH
(V)
(D
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (III) und (IV) erfolgt unter Verwendung üblicher Amidkupplungstechniken. So erfolgt die Reaktion bei einem Verfahren mit den in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, gelösten Reaktionsteilnehmern unter Verwendung eines Dixmidkondensationsmittels, wie l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid,
vorteilhafterweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Dauer von 12 bis 24 h bei Raumptemperatur beendet, und dann wird das Produkt durch übliche Verfahren, d.h. Waschen mit Wasser und Filtrieren zur Entfernung des Harnstoffnebenproduktes und Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert. Falls notwendig, kann das Produkt durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) umfassen Verbindungen der Formel
4 (I), worin R und R C^-Cg-Alkyl oder Benzyl sind.
Die Diester der Formel (V) werden anschließend zu den Monoester- oder Disäurederivaten der Formel (I) umgesetzt, worin ein oder
beide Subsitutenten R und R H ist bzw. sind. Die verwendeten Bedingungen hängen von der genauen Natur der in der Verbindung von
17 18 Formel (V) anwesenden Gruppen R und R ab, und zahlreiche
17 IR Änderungen sind möglich. Wenn z.B. beide Substituenten R und R Benzyl sind, ergibt eine Hydrierung des Produktes die Disäure der
4 Formel (I), worin R und R beide H sind. Wenn alternativ einer der
1 7 1 ft
Substituenten R und R Benzyl und der andere Alkyl ist, liefert die Hydrierung ein Monoesterprodukt. Dieses kann dann nach Wunsch hydrolysiert werden, um wiederum das Disäureprodukt zu ergeben.
17 18 Wenn einer der Substituenten R und R t-Butyl ist, liefert die Behandlung der Verbindung von Formel (V) mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff die entsprechende Säure. Wenn irgendeine
17 1 Я
andere Carbonsäureschutzgruppe für R oder R verwendet wird, müssen in der Endstufe eindeutig die entsprechenden Bedingungen für ihre Entfernung verwendet werden, um das Ester- oder Disäure-
17 1 Я
produkt der Formel (I) zu ergeben. Wenn z.B. R oder R Trimethylsilylethyl ist, kann dieses durch Behandlung mit Tetrabutyl-
2 ' 3 '
ammoniumfluorid entfernt werden. Irgendwelche in R und R anwesenden Schutzgruppen müssen ebenfalls entfernt werden, und dies
17 18 kann gleichzeitig mit der Entfernung der in R und R anwesenden Schutzgruppen oder als getrennte Stufe unter Verwendung geeigneter Verfahren für die besondere verwendete Schutzgruppe erfolgen. Wenn
2' somit z.B. R eine substituierte oder geschützte Aminogruppe
(z.B. eine Benzylamino-, Dibenzylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder t-Butyloxycarbonylaminogruppe) enthält, können die Verbindungen durch entsprechende Hydrierung bzw. Hydrolyse in die freien Amine umgewandelt werden.
(b) In einem alternativen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin R R CONR - oder R SO-NR - ist, nach einem Verfahren hergestellt, bei welchem ein Amin der Formel:
i1 R5NH-Y \r V „3
CHCH
R °2C (VI)
worin A, Y, R , R , R , R und R wie oben definiert sind, mit einer Carbonsäure oder einem Öulfonylchlorid der Formel
R6CO H oder R8SO Cl
6 oder einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure, worin R und R wie oben definiert sind und worin irgendwelche vorhandenden reaktionsfähigen Gruppen wahlweise geschützt sind, umgesetzt wird, um z.B. eine Verbindung der Formel
R CON-Y
CHCH ^ ^ CONH-CH
R17O,C ^
(VII)
6 ' 6
zu bilden, worin R wie oben für R definiert ist, wobei irgend welche reaktionsfähigen Gruppen darin wahlweise geschützt sind, worauf irgendwelche Schutzgruppen, falls anwesend, entfernt und das Esterprodukt, falls gewünscht, hydrolysiert wird, um die Ver
4 bindungen der Formel (I) zu ergeben, worin R und R H sind.
In ähnlicher Weise liefert die Reaktion mit dem Sulfonylchlorid
16 die entsprechenden Sulfonamide.
Die Reaktion des Amins der Formel (VI) und der Verbindung der
6 8
Formel R CO-H oder R SO2Cl erfolgt unter Anwendung üblicher Amidkupplungstechniken, wie oben beschrieben, oder, im Fall der SuI-fonylverbindungen, durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid. Die anschließende Entfernung der Schutzgruppen wird durch geeignete Verfahren, wie oben beschrieben, erreicht.
Die Amine der Formel (VI) werden nach der gleichen, in Verfahren
(a) oben dargestellten Arbeitsweise hergestellt, jedoch unter
2 ' Verwendung einer Säure der Formel (III), worin R ein geschütztes
19 5 5
Amin der Formel R NR - ist, worin R wie oben definiert ist und
19 R eine Aminoschutzgruppe ist.
In einer Variante dieses Verfahrens erfolgt somit die Kupplungsreaktion mit dem Aminosäurederivat unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III), worin R RRN- ist und R und R5 beide
19 5 Benzyl sind. Alternativ sind R und R beide S-c*-Methylbenzyl, damit das S-Isomer der Verbindung der Formel (V) isoliert werden kann. Die Hydrierung des gekupplten Produktes der Formel (V) ergibt das Amin der Formel (VI), worin R H ist. Dieses wird dann z.B. mit einem geschützten Lysinderivat der Formel R CO-H (worin R6' R9R10R11C- ist, R geschütztes Amino oder R1CONH-, R12SO-NH-ist, R N-geschütztes 4-Aminobutyl ist und R H ist) umgesetzt, und die Schutzgruppenentfernung beim erhaltenen Produkt liefert das entsprechende Produkt der Formel (I)1 worin R CO (S)-Lysyl oder N -substituiertes (S)-Lysyl ist.
(с) Verbindungen der Formel (I), worin R R NR CO- oder R NR SO2 ist, werden in genau analoger Weise wie oben beschrieben hergestellt, jedoch ausgehend von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure der Formel: A
HO C-Y
R1707(
V /
R3
— CK
worin A, Y, R , R , R und R wie. oben definiert sind, und unter Umsetzen mit einem Amin der Formel R R NH, gefolgt von der Entfernung der gegebenenfalls anwesenden Schutzgruppen und, falls
gewünscht, Hydrolysieren oder Hydrieren des Esterproduktes zur
4 Bildung der Verbindungen der Formel (I), worin R und R H sind.
(d) In einer weiteren Variante dieser Verfahren erfolgt das Kup-
3 ' pein unter Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), worin R
die Formel
hat. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe, gefolgt vom Sulfonieren des Produktes mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (C.-C.)Alkyl SO-Cl ergibt die entsprechende Verbindung der Formel (V), worin R3'
NHSO2(C1-C4)alkyl
-CH2-/ \
Verbindungen der Formel (I), worin ein oder beide Substituenten
4 R und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist bzw. sind, werden
nach ähnlichen Verfahren, wie sie oben dargestellt sind, unter
Verwendung der entsprechenden Estergruppe für R oder R hergestellt.
2 '
Neben der Entfernung irgendeiner, in R möglicherweise anwesenden
Schutzgruppe sind, wie oben beschrieben, zahlreiche chemische Umbildungsreaktionen an den endgültigen Monoester- oder Disäureprodukten möglich. In jedem Fall kann das Produkt als freie Carbonsäure erhalten werden, oder es kann mit einer geeigneten Base neutralisiert und in Salzform isoliert werden.
Geeignete Kupplungs- und Schutzmethoden für alle obigen Stufen und alternative Änderungen und Arbeitsweisen sind dem Fachmann unter Bezug auf entsprechende Literatur und die im folgenden angegebenen Beispiele geläufig.
Die spiro-substituierten Glutarsäure-Monoesterausgangsmaterialien der Formel (III) können hergestellt werden, wie es in der EP-Anmeldung 274 234 beschrieben ist. Die Aminosäureester der Formel (IV) sind allgemein bekannte Verbindungen, die entweder kommerziell verfügbar sind oder durch Standard-Methoden der bekannten Literatur hergestellt werden können.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (E.C.3.4.24.11). Dieses Enzym ist am Abbau zahlreicher Peptidhormone beteiligt, insbesondere am Abbau des atriellen natriuretischen Faktors (ANF). Indem die erfindungsgemäßen Verbindungen den Abbau von ANF durch Endopeptidase E.C.3.4.24.11 verhindern, können sie dessen biologische Wirkungen potenzieren, weshalb die Verbindungen diuretische, natriuretische und antihypertensive Mittel mit Eignung bei zahlreichen Störungen, einschließlich Hypertension, Herzversagen, Angina pectoris, Niereninsuffizienz, prämenstruellem Syndrom, zyklischem Ödem, Morbus Meniere, Hyperaldosteronismus (primär und sekundär) und Hyperkalziurie, sind. Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von ANF zu potenzieren, sind die Verbindungen weiterhin bei der Behandlung des Glaukoms geeignet. Als weitere Folge ihrer Fähigkeit, die neutrale Endopeptidase E.C.3.4.24.11 zu inhibieren, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Aktivität auf anderen therapeutischen Gebieten haben, einschließlich z.B. der Behandlung von Asthma, Entzündungen, Schmerzen, Epilepsie, affekti-
ven Störungen, Demenz und Alterverwirrtheit, Obesität und gastrointestinalen Störungen (insbesondere Diarrhöe und irritables Kolonsyndrom), bei der Modulation der Magensäuresekretion und der Behandlung von Hyperreninämie.
Die Aktivität gegen die neutrale Endopeptidase E.C.3.4.24.11 wird nach einem Verfahren bestimmt, das auf dem von J.T. Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos und L.B. Hersh, Biochemistry, 1983, 3_i., 3265-3271, beschriebenen Test basiert. Dabei wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die notwendig ist, um eine 50-%ige Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit von radioaktiv markierter Hippursaure aus Hippuryl-L-phenylalanyl-L-arginin durch ein neutrales Endopeptidasepräparat aus der Rattenniere herbeizuführen.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Inhibitoren des Angiotension-Converting Enzyms. Als solche eignen sie sich bei der Behandlung einer weiteren Vielzahl von Zuständen, für welche sich ACE-Inhibitoren als geeignet erwiesen haben, einschließlich einer Begrenzung eines ischämischen Schadens für das Myokard, dem Schutz der Niere gegen Hyperfiltrationsschäden, der Verhütung oder Rückbildung einer Hypertrophie des linken Ventrikels, Verbesserung des Gedächtnisses, der Regelung der kognitiven Funktion, Demenz und dem Verhüten eines erneuten Verschlusses nach einer koronaren Angioplastik oder einer Bypass-Operation der Koronararterien. Ihre Aktivität gegen dieses Enzym wird unter Anwendung eines modifizierten Verfahrens bestimmt, das auf dem von Rohrbach, M.S., Anal.Biochem., 1978, JH, 272, beschriebenen Test basiert. Dabei wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die notwendig ist, um das Maß der Freisetzung von radioaktiv markierter Hippursaure aus Hippuryl-L-histidyl-L-leucin durch das aus der Rattenniere isolierte Angiotensin-Converting Enzym um 50 % zu verringern.
Die Inhibitoraktivität wird auch in vivo nach einer intravenösen Injektion an anästhesierten Ratten unter Anwendung der von I.L
Natoff et al, Journal of Pharmacological Methods, 1981, _5, 305, und von D.M. Gross et al, J.Pharmacol.Exp.Ther., 1981, 216, 552,
beschriebenen Methoden gemessen. Bestimmt wird die Inhibitordosis, die notwendig ist, um ein durch intravenöse Injektion von Angiotensin I (50 ng Bolus) hervorgerufenes Pressoransprechen um 50 % zu verringern.
Die Aktivität der Verbindungen als diuretische Mittel wird bestimmt, indem man ihre Fähigkeit mißt, die Urinausscheidung und die Natriumionenexkretion von mit Kochsalzlösung belasteten, nicht anästhesierten Mäusen zu erhöhen. Bei diesem Test werden männliche Mäuse (Charles River CDI, 22-28 g) akklimatisiert und über Nacht in Metaschalen nüchtern gemacht. Die Mäuse erhalten die Testverbindung, die in einem Volumen Kochsalzlösung entsprechend 2,5 % des Körpergewichtes gelöst ist, intravenös über die Schwanzvene. Urinproben werden 2 h lang jede Stunde in vorher gewogenen Teströhrchen gesammelt und auf Elektrolytkonzentration analysiert. Das Urinvolumen und die Natriumionenkonzentration von den Testtieren werden mit einer Kontrollgruppe verglichen, die nur Kochsalzlösung erhielt.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird ausgewertet, indem man das Absinken des Blutdruckes nach oraler oder intravenöser Verabreichung an durch Salzentzug und Diurese vorbehandelten, spontan hypertensiven Ratten, unter Salzentzug stehenden, renal hypertensiven Hunden oder DOCA/Salz-hypertensiven Ratten bestimmt .
Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen oder Niereninsuffizienz liegen orale Dosen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3 bis 1500 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln 1 bis 500 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger für eine Einzelverabreichung oder in Mehrfachdosen einmal oder mehrere Male am Tag. Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen nach Bedarf typischerweise im Bereich von 1 bis 500 mg pro Eirizeldosis. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen individuellen
Patienten am geeignetsten ist, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosen sind Beispiele des Durchschnittsfalles, es kann jedoch selbstverständlich auch Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche günstig sind, und diese liegen innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.
•Zur Verwendung für den Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Dragees, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um sie blutisotonisch zu machen.
Die Verbindungen können gemeinsam mit anderen Mitteln verabreicht werden, wie dies zur Regelung des Blutdruckes, zur Behandlung von Herzzuständen oder der Niereninsuffizienz günstig sein kann. So können sie z.B. gemeinsam mit Digitalis oder einem anderen herzstimulierenden Arzneimittel oder mit einem «K-Blocker, ß-Blocker, exogenem ANF, Kaliumdurchlass-Aktivator oder einem anderen diuretischen Mittel verabreicht werden, wie dies der Arzt für den besonderen Patienten oder Erkrankungszustand als angemessen bestimmt .
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben oder einen Biovorläufer dafür zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Weiterhin betrifft die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben oder einen Biovorläufer dafür zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen oder Niereninsuffizienz bei einem menschlichen Patienten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zwischenstufen zur Verwendung bei deren Herstellung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht
Ausführungsbeispiele
BEISPIEL 1
N-/l-(2-t-Butyloxycarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-1-cyclopentancarbonyl^-O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester
Zu einer eiskalten Lösung von 1-(2-t-Butyloxycarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-l-cyclopentan-carbonsäure (12,7 g, 27 mMol) in trokkenem Dichlormethan (100 ml) wurden 1-Hydroxybenz triazol (4,2 g, 31 mMol) und l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (7 g, 36 mMol) zugefügt, und die erhaltene Lösung wurde 30 min bei O0C gerührt. Zu dieser Lösung wurden O-t-Butyltyrosin-t-butylester (8,4 g, 28,6 mMol) und N-Methylmorpholin (5,25 g, 52 mMol) zugefügt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und das erhaltene bewegliche Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser (2 x), 2m Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (1 x) gewaschen, getrocknet (MgSO.), und die Lösung wurde filtriert und zu einem Rohprodukt als Harz eingeengt. Die Umkristallisation aus η-Hexan ergab die Titelverbindung als Feststoff (13 g, 69 %), Fp. 82-87°C. Eine weitere Charge des Materials erhielt man durch Eindampfen der überstehenden Laugen und weitere Umkristallisation.
Analyse für C45H62N2°6
ber.: C 74,34 H 8,59 N 3,85 % gef . : C 74, 12 H 8,69 N 3,87
BEISPIELE 2 bis 38
Die folgenden Verbindungen wurden nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 1, ausgehend von der entsprechenden Carbonsäure und unter Kuppeln an den geeigneten Aminosäureester, hergestellt.
3 4 Falls nicht anders angegeben, wird die Gruppe -NHCH(R )CO_R von den natürlich vorkommenden Aminosäuren mit S-Stereochemie abgeleitet.
R2-Y \ У 3
CHCH., CONH-CH
(S)
Die Beispiele 33 bis 35 sind die getrennten Isomeren mit S,S-Stereochemie.
Beispiel No.
' З'З
е"
R2Y
(С,Н CH.) NCH г» _) / I і
C..2)2NCI.2-
(C6II5CH )2ΝΓ.Ι2-
-сн2
o,,
ос(сн3)3
/л
-c„
(R,S)
у--осн
Analyse; %
(Theorie in Klammern) С II N
Harz, Rf- 0.81 (siliciumdioxid, Ethylacetat, Toluol 1:1)
73. 24 (73.89
8.32 8.37
3.82 4.01)
Harz, Rf 0.01 (Silciurrdioxid, Ethylacetat, Toluol 1:0
69. 74 7. 42 6 .01
(69. 73 7. 3r> 6 .25)
73. 14 7. OR 4 .26
(73. 34 7 . Я 4 4 .3?)
Beispiel No.
10
11
C,HrCIU-
CII CII2CI
CH3CIl2CII7
CII-CM0CII.,
NO,
(R,
оси.
-он, J~\-
он
-cw-{/ у—он
\—~zy
-CH,
N H
СП -
Analyse; %
(Theorie in Klammern) C H N
Harz, к f 0. 3 7 (Siliciunndioxic CH2Cl2, CH3OIl; Oft:?)
Harz, R f 0.1 2 (Siliciumdioxid CH2Cl2, CH3OIl; 98:?)
7O. ΟΊ (Г.П.П7
V. S4 P. f. 1S)
68.46 7.Л8 ?.91
(68.87
2.6S)
(69.18 7.r)l S.??)
Beispiel No.
12
IS 16
CII CH2CII2-
CII3CH2CII2-
,IICCII_CII -
CHCH7CH7
(1) 0.2 Mol CH3Cl3
-CH
-CH
OH
-CH.
N H
-CH
jr\
cn„ -
Analyse; %
(Theorie in Klarmiern) C Il N
72.28 7.R7 2.77
(72.33 7.99 2.81)
Harz, Rf o.5?CSiliciumdioxid, CH CI , CHOII, CII CO H; 90:10:1) J J l
72.86 (73.22
7.r)7 7.05
2.4 7 2.5J)
7 1.89 7.OS 7.5 3
(72.26 6.76 7.22)
75.14 6.86 4.62
(7 5.70 6.84 4.53)
Beispiel No.
C6II5CII2-
H3)З
с-
с-
сн3(сн2)2-
сн3(сн2)г
~СІ12Г\/~ОСН2С11з
NHSO2CI!3
3-Pentyl
Суг loliexyl
Analyse; %
(Theorie in Klammern) CHN
71.10 8.10 2.21
(71.48 8.06 2.60)
71.78 (71.84
8.4 5 8.22
74.36 (74.96
8.7 7 8.56
2.50 2.54)
66.13 7.3 7 5.49
(66.40 7.41 5.80)
(Dihydrat)
7 3.48 8.66 3.79
(73.70 8.62 3.73)
(0.125 Mol CH2Cl2)
3.95 3.72)
!Beispiel No.
(CH3J3C
R2Y
(с6іі5сн2)2мсн2
2,4-Dimethyl penty1
Analyse; % (Theorie in Klammern) C Il N
Rf 0.69 (Toluol, FtOAG, 1:1)
OC (CH3) 3
3-Phenpropyl
74.51
74.79 (0.2 Mol
8.00 R.05
3.81 3.47)
-CH
oc(ch3)3
A-t-Butylcyclohexyl
Rf 0.81
Diethylether, Petroleum 1:1)
,C-
-CH,
V-OCH-C-H-—/ ί η 5
2,/i,6-Trimethylpheny1
76.93 7.84 3.49 77.34) 7.59 3.40)
0C((;I
7 2.76 8.36 4.03 73.89 8.37 4.01)
Beispiel No. R R2Y R3 (CII3)^C- Analyse; % (Theorie in Klamnern) C H N
27 C6H5(CH2)3- (C6H5CII2)2NCH2- -CH2-^jV-OC(CII3) 3 CH3CH2- Rf 0.6 (Toluol, FtOAr; 1:1)
28 CH3CH2- (C6H5CH2)2NCH2- -CH2 -ft у—он CH3CI2- 72.28 7.73 4.Uh (72.37 7 .·>·> 4.56
29 (CH3)3c- (C6I15CII2)?NCII2- -CH-^ у-ОН Cyclo hexyl 72.83 7.R3 /1.54 (72.87 7.R/. 4.36)
30 (CI^)1C- (C4-H-CIL)0NCH-- -CH -Μ ^V ОН СусΙο- lieptyl 73.S7 R.21 3.90 (7T.S5 R.W 3.99) (0.29 Mol H?0)
31 (CH3)C- (C,H,CH0)NCH-- O J / /. -CH2-^ V о» 74.03 fi.?9 3.94 (74.33 8.77 3.94)
Beispiel No. ι 35 R R2Y R3 (CM R/l Analyse; % (Theorie in Klammern) 9. 21 /,, 70
32 I (CM3)3S1(CH2)2- (C6I4CM2 )2NCH2- -CM2-/^ 3)3c- 64.58 4· η 4. M)
«*' м 9. 08 3. 76
(cn3)3Si(cn2)2- 6 s?5\ 3 NCII- -C»2-C 3>3- 7 2.03 8. R3 3. 51
C6H5^CM3 (72.14
(CM 7. 97 5. 30
34 (CM3)3Si(CH2)2- (^NC..2- 3)3c- 66.00 7. 99 5. 12)
(S)/ (65.89
C,MC CIL 6 5 J
C, IL CIL CH R. 34 4. 08
(cn3)3c- (S)\ 3c.i2- 74.02 R. V) 3. 85)
< (74.34
С6П5 С"3
)-oc(cn3)3
VoC(CM ).
NHSO„CH- / 2 3
>
β: с4 CsI CM «м I См CM cOI CM С -а· I I CM CM Cl с I I CM см "о (N
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CM
BEISPIEL 39
l-( 2-Benzyloxycarbonylpentyl)- 1-eye!opentancarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-phenylalanin-benzylester
(a) Eine Mischung von 1-(2-Benzyloxycarbonylpentyl)-1-cyclopentancarbonyl-3-nitro-(R1S)-phenylalanin-benzylester (3 g, 499 mMol), Zinkstaub (7 g, 107 mMol) und Ammoniumchlorid (7 g, mMol) in Methanol (200 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 χ 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 1-(2-Benzyloxycarbonylpentyl)-1-cyclopentancarbonyl-3-amino-(R,S)-phenylalanin-benzylester als Öl zu ergeben (2,36 g).
(b) Methansulfonylchlorid (0,56 g, 0,49 mMol) und Pyridin (0,039 g, 0,49 mMol) wurden zu einer Lösung des Amins aus Teil (a) oben (0,236 g, 0,41 mMol) in Dichlormethan (5 ml) zugefügt, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Zitronensäure (In, 3x5 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 5 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Dichlormethan, gefolgt von einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (98:2), chromatographiert und ergab das Titelprodukt als viskoses Öl (0,17 g).
BEISPIEL 40
1-(2-t-Butyloxycarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-1-cyclopentancarbonyl—3-methansulfonamido-(R,S)-phenylalanin-ethylester
Ausgehend vom 1-(2-t-Butyloxycarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)- 1-cyclopentancarbonyl-3-nitro-(R,S)-phenylalanin-ethylester (aus Beispiel 5), wurde die Arbeitsweise von Beispiel 39 befolgt und ergab die Titelverbindung als Öl (3,17 g, 72 %).
BEISPIEL 41
l-(2-Carboxy-pentyl)-1-cyclopentancarbony1-3-methansulfonamido-(R,S)-phenylalanin
Eine Lösung von 1-(2-Benzyloxycarbonylpentyl)-1-cyclopentancarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-phenylalanin-benzylester (0, 16 g) in Ethanol (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde über Palladium auf Tierkohle als Katalysator (10 %, 0,016 mg) bei einem Druck von 30 psi (2 bar) und Raumtemperatur 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was einen Schaum ergab. Verreiben mit Diethylether, gefolgt vom Trocknen unter Vakuum, ergab das Titelprodukt als Glas (0,45 g).
Analyse für C 22H32N2°7
ber.: C 55,33 H 6,96 N 5,87 %
gef. : C 55,37 H 6,97 N5,69
BEISPIELE 42 bis 46
Die folgenden Verbindungen wurden durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Benzylesters nach der Arbeitsweise von Beispiel 41 hergestellt.
R2-Y
C02R
CHCH /^ CONH-CH
— . . ι I Beispiel No. R2Y R3 H Analyse; % (Theorie in Klammern) С II N
42 CH3CH2CH2- / \ -CH2-^ \— OCII3 C2n5- 63.11 7.6^ 3.91 (63.06 7.83 3.34) (0.7 5 Mol H?0)
43 CH3CH2CH2- -си -M A—on H 65.58 8.18 2.92 (65.85 7.93 3.34)
44 CH3CH2CH2- Il I 61.40 7.02 9.4 3 (60.96 7.20 9.09) (Hydrat)
45 CH3CH2CH2- (R, SN, CH3 NHSO2CH3 H 5 3.88 7.74 5.71 (54.20 7.3? 5.50) (1.5 Mol H2O)
46 CH3CH2CH2- (R1S) CII CO NIISO2CII3 55.60- 7.29 5.49 (55.47 6.79 5.39) (0.5 MOl H?0)
BEISPIEL 47
N-/l-(2-Carboxy-4-pheny!butyl)- 1-сус!opentancarbony Ij- (S)-tyrosin
Eine Lösung von N-/1- ( 2-Benzyloxycarbonyl-4.-phenylbutyl )J- 1-cyclopentancarbonyl-(S)-tyrosin-methylester (0,8 g, 1,47 mMol) in Methanol (8 ml) wurde über 10 % Palladium auf Tierkohle (100 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre (25 psi, 1,7 bar) bei Raumtemperatur 2 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch einen "Arbacel"-Pfropf filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in wässrigem Natriumhydroxid, (0,5m, 10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether gewaschen und mit wässriger Salzsäure (10 %) auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 x) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na-SO.) und eingeengt und ergaben das Titelprodukt als Schaum (0,27 g, 40 %)
Analyse für C1,H01NO. . 0,25 H_,0 ber.: C 67,54 H 6,97 N 3,03 % gef. : C 67,24 H 6,85 N3,26
BEISPIELE 48 bis 55
Die folgenden Verbindungen wurden durch katalytische Hydrierung und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Monoesters nach der Arbeitsweise von Beispiel 47 hergestellt.
R2Y
но2с
CONH-CH
Beispiel No.
48
51Ъ'г
R2V-
CH-CH CIb 3 2'
CH ГН C
// Ѵсн гн,-
Analyse; %
iTheorie in Klammern) ι C M N
-CH,
4N H
-CH,
-CH
OH
-CH,
-CII,
66.?R (66.64
66.30 (66.38
61 31 (M Ί"»
7.62 7.30
6.51 6.76)
7. 74 7.82
3.80 3.69)
7 SO 7 Aß
1.OJ 1 58)
63.00 6.2« 7.18
(63.1/· 6.87 8.18)
68.4 2 7.06 6.05
(68.47 6.90 6.39)
Beispiel No. R2Y R3 R* Analyse; % (Theorie in Klammern) C Il N
53 CH3CH2CH2- ~C\\^(/ ^-OCH2CH3 H 65.62 8.06 3.03 (65.8/. 7.93 3.3A)
54 CH3CH2CH2- -CH2-// \-осн(сн3)2 11 65.28 8.Π 3.02 (65.1/. 8.?0 3.16) (0.5 Mol HO)
55 CH3CH2CH2- -CH2-/ Υ- он (R.S) Il 60.0 7 7.15 2.98 (59.66 7.18 3.02) (0.5 Mol H2O
BEISPIEL 56
N-/1-(З-Атіпоргоруі-2-(S)-t-butуloxycarbonyl)-1-cyclopentancarbony V-O-1-butyl- ( S )-tyros in-t-bu ty !ester
N-/1-(2-t-Butуloxycarbonу1-3-dibenzylaminopropyl·)-1-cyclopentancarbonyiy-O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (aus Beispiel 1, 19 g) wurde in einer Ethanol:Wasser-Mischung (8:1, 300 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, 4,1 bar) bei Raumtemperatur über 20 % Palladiumhydroxid auf Kohle (2 g) hydriert. Nach 24 h wurde die Lösung durch einen "Solkafloc"-Pfropf filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, das kristallisierte. Dieses wurde mit Hexan verrieben, abgekühlt und filtriert und ergab die reine Enantiomer-Titelverbindung als Feststoff (6 g, 42 %); Fp. 122-1270C
Analyse für C3 ,H^N-O,
о i DU L· b
ber. : C 68,09 H 9,22 N 5,12 % gef . : C 67,90 H 9,33 N 5,08
BEISPIELE 57 bis 78
Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Dibenzylaminopropyl-Ausgangsmaterial nach der Arbeitsweise von Beispiel 56 hergestellt.
к3
H.NCR-
^- СН -^ ' "CONH-CH
Beispiel No. R -си2-/~\-оі, R^ Analyse; % (Theorie in Klarmiern) C Il N
57 -ΓΙ. -/"V OC(CH) 64.40 8.74 5.48 (66.09 8.63 5.71
58 3 3 C2H5- 66.57 8.88 5.14 (66.37 9.15 5.53)
59 /NHSO0CH, -CH-/"^ <с„зѴ- 68.27 9.10 6.06 (68.32 8.92 5.90)
60 ~CH2 \ / 0CII3 C2H5- 59.72 7.3? 8.13 (59.84 7.17 8.31)
61 (CH,),C- 3 3 65.78 8.53 5.58 (65.52 8.46 5.88)
Beispiel No. R R3 NHSO2CH1 R^ Analyse; % (Theorie in Klartmern) CHN
62 (CH ) C- J Λ ι ι ~<:II2 \ / °С(С'Ѵз CII3CH7- 56.62 7.6? 7.73 (56.91 7.71 7.65) (0.5 Mol H^o)
63 I (CHj)jC- "Cll2\ \0С'(сѴз 3-Pehtyl 67.69 9.33 4.89 (67.72 9.21 A.92) (0.1 Mol CH2Cl2)
64 (CHj)jC- "CH2\ /-°Γ'((:Η 3)3 Cyclohexyl Rf 0.33 (CII Cl CHjOH, NII/(OH; 90:10:1)
65 (CHj)jC- ~CH2\ У0С((:1Із)3 2,U-Dimethy 1- penty1 Rf 0.58 (CILCK, CH-OII, NILOH; 90:10:1) 2 / J 'ι
66 (CHj)jC- T-P heupropy 1 68.12 8.26 A.45 (68.13 8./.A /«.30) (0.3 Mol ΠΙ Cl )
Beispiel No. R R3 R/( Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN
67 (CH3)3c- -CII2HV^ ^Y-OC(CH3) 3 /»-t-Buty I- ' cyclohexyl 69.81 9.4 5 4.29 (70.66 9.62 4.45)
68 (CH3)3c- ~(:n2\ / 0H 2,4,6-Tri- methylpheny1 68.61 8.89 5.17 (68.50 7.92 4.97) (0.125 Mol ГН Cl )
69 CII3CH2- ~CM2\ /-°с(сѴз (снэ)3с- 67.46 8.84 5.15 (67.15 8.94 5.40)
70 C6H5(CH2)3- ~CM2\ /-°c (си 3)э (CII3) 3C- (Harz) I
7] CH3CH2- "Cll2"\ / 0H CII3CH2- ! Rf 0.71 (CILCIln, CfUOIl, ArOIl; 90:10:1)! /λ -j
Beispiel No. R -C2-£ R3 R* (Theorie C Analyse; % in Klammern) H 8.51 8.A0 1 N
72 (CIi3) 3c- Vz; CH3CH2- 65.15 (.6A. 91 8.24 8.28 9.2 I 9.21 6.22 6.06)
73 (CH3)3c- Cyclohexy1 66.7A 8.64 (66.74 8.61 (0.29 Mol HO 9.28 9.21 5.33 5.36) )
74 (ch3)3c- -.< 3- Cyclobepty1 66.86 (66.75 A. 98 5.19)
75 (ch3)3si(ch2)2- > <cn3)3- 6A.58 (65.04 A. 70 ! 4.74) J i
76 (CII3) 3Si (CH2) 2- (.<Γ -Isomer) > (CH3)3C- 1 j 65.02 ι (65.0A 4.78 A.7A)
- OH
I OH
- OH
oc(ch3)3
- OC(CH3)3
Beispiel No. R R3 R^ Analyse; % (Theorie in Klannmern) CHN
77 (cH3)3si(CH2)2- (S-Isomer) , ^ NHSO-CH.. (CH3)3c- 56.76 8.09 7.11 (56.92 8.07 6.89)
78 (CH3)3c- (S-I someг) "Cl<2~\ / OC(CH3)3 CH CH2- 66.19 8.69 5.22 (66.29 8.8T 5.31) (0.1 Mol CH2CI2)
BEISPIEL 79
N-/l-(2-(S)-t-Butyloxycarbonyl-3-N-methylaminopropyl)-l-cyclopentancarbonyiy-O-t-butyl-(S)- tyrosin-t-butylester
a) Eine Lösung von N-/1- ( З-Атіпоргоруі-2- ( S ) - t-butyloxycarbonyl ).-l-cyclopentancarbonyl/-0-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butyIester (2,0 g, 1 Äquiv.) und N-Methylmorpholin (0,55 g, 1,5 Äquiv.) in trockenem Dichlormethan (17 ml) wurde unter Rühren in Eis gekühlt, und Trifluoressigsäureanhydrxd (1,0 g, 1,3 Äquiv.) in Dichlormethan (3 ml) wurde innerhalb von 20 min zugetropft. Die Lösung wurde 30 min gerührt, dann wurde ein weiteres Aliquot Trifluoressigsäureanhydrid (0,5 g) zugefügt, und die Lösung wurde weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (10 ml) verdünnt, mit Wasser (2 χ 10 ml), verdünnter Salzsäure (2 χ LO ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was den N-/1-(2-(S) -t-Butyloxycarbonyl-3-trifluoracetamidopropy1)-l-cyclopentancarbonyl/'O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester als gelbes Harz ergab (2,2 g, 94 %).
b) Trockenes Kaliumcarbonat (1 g, 2,0 Äquiv.) wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung des obigen Produktes (2,2 g, 1,0 Äquiv.) und Methyljodid (2,0 g, 0,9 ml, 4,0 Äquiv.) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) zugefügt, und die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml), verdünnter Salzsäure (5 χ 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert,und das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ das 3-N-Methyltrifluoracetamid-Derivat als gelbes Harz (1,95 g, 87 %).
c) Natriumhydroxid (0,14 g, 1,2 Äquiv.) wurde unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung des obigen Trifluoracetamids (1,94 g, 1,0 Äquiv.) in Ethanol (10 ml) zugefügt, und die Reaktiosmischung wurde sich 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und mit einer Mischung aus Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige
Phase erneut mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO.), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ ein Öl, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan ergab das Titelprodukt (1,24 g, 75 %), Fp. 105-1090C.
Analyse für. C32H52N2°6
ber. C 68,54 H 9,35 N 4,99 % gef. : C 68,85 H 9,41 N 4,90
BEISPIEL 80
N— "Cl -/3 -Carboxy- 2 ( R, S ) -t-butyloxycarbonylpropyiy- 1-су с lopen tancarbonyl]-0-t-butyl-(S)-tyrosin-ethylester
a) Eine Lösung von !-/"З-ВепгуіохусагЬопуі^-t-butyloxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonsäure (2,55 g, 6,53 mMol) in trockenem Dichlormethan (40 ml), auf 0°C abgekühlt, wurde mit 1-Hydroxybenztriazol (0,97 g, 7,18 mMol), N-Methylmorpholin (0,86 g, 8,32 mMol) und l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid (1,63 g, 8,32 mMol) behandelt, und die Mischung wurde bei 00C 10 min gerührt. O-t-Butyl-(S)-tyrosin-ethylester (1,73 g, 6,53 mMol) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus der Reaktion entfernt, und das erhaltene Harz wurde weitere 48 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Reaktiosmischung zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann mit Wasser (2 χ 30 ml), gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ das Rohprodukt als Öl. Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen von Hexan und Diethylether ergab den N- |i-/3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S) -1-butyloxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonyl}—O-t-butyl-(S)-tyrosin-ethylester als gelbes Öl (2,56 g, 60 %). Analyse für C37H51NO3 ber.: C 69,67 H 8,06 N 2,20 % gef. : C 69,31 H 8,49 N 2,49
b) Das obige Produkt (2,48 g, 3,89 tnMol) wurde in einer Ethanol: Wasser-Mischung (9:1, 66 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, 4,1 bar) über 10 % Palladium auf Kohle (250 mg) 5 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch einen "Solkaflok"-Pfropf filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einer Azeotropbildung (3 x) unterworfen und ergab das Rohprodukt als weißen Schaum. Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen aus Hexan und Ethylacetat ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (1,83 g, 86 %)
Analyse für C30H45NO8 ber.: C 65,79 H 8,28 N 2,56 % gef. : C 65,48 H 8,33 N 1,92
BEISPIEL 81
N- {l- /"3- ( N2 , N6-Dibenzyloxycarbonyl- ( S ) -lysylamino )- 2(S)-1-butyloxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonyIj-0-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester
Eine Lösung von N-fl-(3-Aminopropyl-2(S)-t-butyloxycarbonyl)-1-cyclopentancarbonylZ-O-t-butyl-(S) -tyrosin-t-butylester (aus Beispiel 56, 0,4 g, 0,73 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 ml), auf O0C abgekühlt, wurde mit 1-Hydroxybenztriazol (0,13 g, 0,88 mMol) und l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid (0,21 g, 0,88 mMol) behandelt, und die Mischung wurde 30 min bei O0C gerührt. N2,N6-Dibenzyloxycarbonyl-(S)-lysin (0,33 g, 0,80 mMol) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt und mit Wasser (2 χ 10 ml), verdünnter Salzsäure (Im, 2 χ 10 ml), wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und ergab das Rohprodukt als Öl. Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen aus Hexan und Ethylacetat ergab die Titelverbindung als Schaum (0,55 g, 85 %).
Analyse für C53H14N4On
ber. : C 67,49 H 7,91 N 5,94 %
gef. : C 67,47 H 7,99 N5,74
BEISPIELE 82 bis 144
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 81 unter Verwendung des entsprechenden Amins von Beispiel 56 bis 79 und Kuppeln mit der geeigneten Aminosäure hergestellt. Z bedeutet die Benzyoxycarbonyl-N-Sohutzgruppe, und BOC bedeutet die
t-Butyloxycarbonylgruppe. Falls nicht anders angegeben, werden R und R von den natürlich vorkommenden Aminosäuren mit S-Stereochemie abgeleitet.
R2CH,
CHCH.
(CH3),CO2C
CONHCH (S)
CO2R
(S oder R,S)
Die Beispiele 85 bis 91, 107, 108, 118 bis 141 und 143 werden von dem entsprechenden Amin der Formel (VI) aus Beispiel 76 bis 78 mit S-Stereochemie abgeleitet.
Beispiel No. R2 -Ci2 -Q-0" r'' Analyse; % (Theorie in Klartmern) CHN 7.90 7.86 6.76 7.04)
82 NHCOCH ι - ZNH(CHJ .CII-CONH- 2 4 -C2 -ζ Λ- OM (CIlJ3C- 64.07 (64.96 7.96 7.96 6.4 7 6.71)
83 NHCO-XN ZNH (CH J, CHCONH- 2 ч -CH2 (CIlJ3C- 65.53 (66.16 7.12 7.18 6.39 6.61)
84 ZNH (CH J, ClICONH- 2 4 2 (CHJ3C- 64.10 (65.22 7.95 7.95 6.36 6.31)
85 NHSO2CH3 ZNH (CH J, CHCONH- 2 4 (CHJ3C- 62.06 (62.27
Beispiel No. ZNII(CH R2 -C2 - R 3 OC(CH3)3 <сѴзс- Analyse; % (Theorie in Klammern) С II N
86 ZNH(CH ОН I J.CHCONH- 2 6 -сн2 -OC(CH3)3 (CH3) с- Rf. 0.66 (Siliciumdioxid, Ethylacetat)
87 NHCO -V S J,CHCONH- 2 ч 66.60 7.77 7.57
О -CH2-- ju—/ с«»,,, (67.00 7.83 7.66)
88 О NHZ 4 CONH- -CH2- С > OC(CH3)3 66.99 8.1J 5.83 (68.2/. 8.7 7 5.31)
89 NHZ >-СН CONH- Rf. 0.9 ( Siliciumdioxid, Ethylacetat)
90
no
NHCO C(CII )
— сн
CONH-
91
(CII
CONHCH11C Jlr I I o .)
(S)
92
NHCOCH.
ZNII(CIb) ,CHCONH-2 ц
93
NHCO
ZNH(CH.).CHCONH-2
-Cl -/Λ- OC (CH
-CH^ -(/ 4V-OC(CHJ.
-CH,
OC(CH3)3
-CH,
OC(CH3J3
(c..3)3c-
Analyse; %
(Theorie in Klarrtnern) C Il N
65.85 (66.38
62.39 (62.27
8. :)8 8.73
5.11 5.28)
8.09 7.9S
6.26 6.31)
64.71 R.08 6.58
(6/. .31 8.86 7.46)
67.7/. 8.05 6.27
(68.00 8.33 6.61)
Beispiel No.
NHZ
I ZNII (CH.) ,CHCONH-
95
NHSO
ZNII (CH.), CHCONH Z ч
96
NHCOCH.
ZNH (CH-), CHCONII-Z А
97
ZNH(CH-).CHCONH Z А
-CH.
- ос(CH3)
-СИ,
-си,/
-CH,
Analyse; % (Theorie in Klammern)
Il
Rf О. 28 und о. Ш (Siliciumdioxid, Ethylacetat. Toluol 1:1)
Rf о.2o und ο- ι < (Siliciumdioxxd, Ethylacetat. Toluol 1:1)
66.03 8.17 6.97 (66.?9 fl.02 7.19)
67.19 O.on
h . 70 f.. 84)
Beispiel No. NHZ I ZNII (CH0). CHCONH- 2 'ι -CII2- R3 C2H5- Analyse; % (Theorie in Klammern) С II N 6.5 7 6.58 7.63 7.88) Ul M
98 NHCOCH. I 3 ZNIi(CH2)CHCONH- -CH- C C2Ii5- 59.46 (59.44 7. 32 7.17 8.13 8.31)
99 NHSO2CH3 ZNH(CH-).CHCONH- 2 4 -CII2- C2H5- 59.22 (59.84 6. (V) 7.O/ 7. Rl 7.80)
100 NHZ I 7NII(CH-) .CHCONH- 2 4 SV 54.64 (54.83 Hydrat 7.44 7. 30 6.4 3 6.42)
10.1 66.07 (66.О4
^NHSO2CH3 > (R,S)
NIlSO2CH3 (R, S)
NHSO2CH3 (R, S)
Beispiel No.
102
103
1OA
NHCOCII
ZNU(CH ),CHCONH-
NHSO0CH.
I 2 3
ZNH(CHn).CHCONH-4
ZNH(CH ) CHCONH-4
OCH3
-cn., -V 4>-ocii.
NHCO
ZNII (CH ) CHCONH-4
оси
-ClI -Г 4V-OCH
С2Н5
Analyse; %
(Theorie in Klammern) C Il N
3. 06 (64.6O
7. 79 7. 74
59.61 (59.61
7.30 7. ί6
7. 16 7.17)
6.83 6.78)
Ui U)
64.91 (63.2 3
7. 46 7.2 2
5.78 6. IS)
63.95' 7.27 6.63
{64. H) 7.30 6.65) 0.5 Mol H2O _^_
108
NHCO
ZNH(CH )^CIICONlI-
NHCO2(CH3) ! CH SCH CH CHCONII-
NIISO-C. H. , 2 6 5
ZNII(CH-) .CHCONH- »»
ОСИ
-CII2-/ VoC(CH3)
г*
C2H5-
Analyse; % (Theorie in Klaimiern)
CHN
. I I
(65.19
7.92 7.03
7.78 6.76)
0.5 Mol HO
62.50
8.7 3 5.\b
(63.29 8.68 5.40)
(CH3) C
63.99 7.77 5.47
(64.53 7.65 5.90)
Beispiel No. R2 -c„2-f R3 у- OC(CH3)3 3-Pentyl Analyse; % (Theorie in Klarmern) C Il N 8.37 6.01
109 NIISO CII ZNH(CH ) CHCONH- СусlohexyI 62.15 8.05 6.22)
110 ~\ 2,4-Dlmethyl- penty1 (62.64 8.04 5.80
111 NHSO2CH3 ZNU(CH-) .CHCONII- 2 4 3-Phenpropy1 62.91 7.45 6.13)
112 -C2-/ "\ (63.13 8.32 8.27 Mol CIl. 5.97 5.90)
NHSO2CH3 ZNH(CII ^CHCONH- / 63.16 (63.21 (0.125 7 .72 7.51 Mol f'.ll. i 5.57 5.74)
NHSO3CH3 ZNH (CIL), CHCONIl- 2 ч "\ ос сн J^oC(CH33 63.27 (63.21 (0.3
Ul Ul
Beispiel No. R2 -c"? \_ R3 R/( Analyse; % (Theorie in Klarrmern) C Il N 8.37 8.32 5.62 5.78)
113 NHSO CH I ZNH(CH2)^CHCONh- Vor с =/ oc(c"3 3 4-t-Butyl- cyclohexy1 64.29 (64.4 3
NHSO2CH V: 7.20 7.07 5.96 6.06)
IU I ZNIl(CH.). CHCONH- 2 A -c,,2-( methylpheny 61.75 (61.52 7.89 6.98
115 NHSO CH I BOCNH(C ), CHCONH- \r "Vo,, 5;. 34 7.86 7.29)
(57.79 8.11 6.54
116 NHSO2C1 BOCNH(CH2)^CHCONh- C yclohexyl 59.4 5 8.08 6.81) '
Z-ZJ (59.83
Beispiel No. R2 R3 - OH C yclo- heptyl Analyse; % (Theorie in Klammern) j C H N I 7.65 7.53 6.29 6.AA)
117 NHSO CH ZNII (CH-) ,CHCONH- 2 A о 62.32 (62.12
NHZ ι H)C(CH3) (CH3)3c- 8.A5 5.87
118 I BOCNH(CH-).CHCONH- 2 A 65.32 8.A2 6.16)
-OC(CH ) (cn3)3c- (66.05 7.R) 5.7A
119 NHSO-CH-C,H- L L D 3 ZNH(CH ^CHCONH- 6A.AA тли 5.82) I
(6A.8A
3eispiel No. R2 R3 R4 /Analyse; % (Theorie in Klammern) С II N
120· NHSO2(CiI2) 2CH3 7.NH(ClO, CHCONH- 2 A -CH2-^ y-oc (CH3) 3 (CH ) C- 60.51 7.83 5.87 (60.82 7.89 5.85)
121 NHSO2"^ \ CI ZNII(CH-). CHCONII- 2 A -CH2 -P y-OC(CH^)3 (с.ц)3с- 61. TU 7.37 5.33 (62.27 7.??. 5.70)
122 nOi.'NH —\ NCOC. llc Yl "" ^V4CONH- -си ?—(/ y-oc (CH3) 3 (CI^)3C- 66.89 8.36 6.6A (66.80 8.17 6./.9)
123 NHCH-C,!!, I ZO) ZNH(CH ) CHCONH- ~CM2\ \-WC(CH3) 3 (cn3)3c- Rf O.H? (Ethylacetat)
Ul CD
Beispiel No. R2 R3 RA Analyse; % (Theorie in Klammern) C H N
124 Гз BOCNH(CH )/CHCONH- СО -ΓΙΙ2~\ / °С(СНзЬ (CH3)Зс- Harz, Rf 0. If) (Ethylacetat, Toluol; 1:1)
]25 ι ι CH2C6C5 BOCNZ(CH-),CHCONH- 2 h (R) (CII^)3C- Harz, Rf Ο.β2 (Ethylacetat, Toluol; 1:Π
126 127 CH2OCH2C6H5 BOCNZ(CH ),CHCONH- (R) , ~СН2 \ у-0С({'ЧзЬ (СІ1з>зс- Harz, Rf 0.7 ( Ethylacetat, Toluol; 1 = 1)
ZNII (CII2)5CONH- (R.S) -CH7-^ у-ос (CH^)3 (CH3)3С- Harz, Rf 0.9 ( Ethylacetat)
Beispiel No. R2 R3 (CII^)3C- Analyse; % (Theorie in Klarmiern) C H N
128 NHCH2C6H5 CII S(CH2)CHCONH- -(MfX у-°с(сн3)3 (сн3)3с- Harz, Rf (i./,i (Ethylacetat, Toluol; 1:1)
129 CHnCH=CII-CJI1. I / ob BOCNH(CH ) CHCONH- -CH2\ Ѵ^Ѵз (CIi3) 3c- Harz, RT 0.71 (Ethylacetat, Toluol; 1:1)
130 NHBOC I CH (CH ) CHCONH- ~CM2\ у~ос(сиз)3 (CII1J1C- 66. Л 7 9.33 5.23 (66.37 9.15 5.53)
131 NHBOC I CJLCH-O CH-CHCONlI- "П12\ /пг^си 3)3 66.8 5 8.56 5.06 (66.50 8. ЗА 5.05) O.I Mol CH. Cl
Beispiel No. R2 R3 /. R Analyse; % (Theorie in Klemmern) C H N
132 CH- NHBOC I 3I C,HcCH-0 CH-CHCONH- 6 5 U) (δ) /г\ ~СІІ2 \ ν-OC(CH3) 3 (CH3)Зс- 6 7.27 8.66 5.01 ι (67.35 8.5/. 5.01)
133 В0(; NHBOC /ΝΊν ' к >-СН -CHCONH- N Crt -CH2H^ у-ОС. (CH3) 3 (CH3)Зс- 63.27 8.3/. 7.87 (63.07 8.36 7.82) (0.6 Mol Il 0)
134 NHBOC I C-H11CH0OCH-CHCONh- (R) (CH^)3C- 61.81 7.58 /..45 (62.10 7.Я7 /..62) (1 Mol CII7Cl2)
135 ti —л NHCOCH- |\\ ι 3 Ч. У- CH-CHCONI!- -W2 \ у-ос(CH3) 3 (CH3)Зс- Rf 0.52 (CH Cl , CH ОН, ЛсОН, 80:20:1)
Beispiel No. Analyse; % (Theorie іл Klammern)
]36
NHCOCH.
r=\ ι
N-CH CHCONH-
(R,S)
-CII2-^ ^V-OC(CH3I
62.60 8.07 8.91
(62.66 8.2R 9.37) (1.3 MoI HnO)
137
HO
NHBOC
CHCONH-
(R)
-CH,
:(c,4)3
(CII3) C
65.08 (6/. .92
8.33
8.30 (Hydrat)
138
NHBOC
C, !!,.CH-OCH-CHCH.CONH-6 5 2 2 2 (R)
-CH.
0C(CHn)3
(CIIj)3C-
67.06 (67.36
8.66 8. V.
5.01 5.16)
5.09 5.01)
139
C?)
3'3
67 .61 8.30 5.69
(67 .67 8.30 5.25)
(Hemihydrat)
Beispiel No. R2 R3 RA Analyse; % (Theorie in Klammern) C H N
JAO NHZ I ROCNIICII CHCONM- -CH2-^ y- OC(CH1) 3 (CH1) C- bU.bU 8.19 6.A3 (6Л . Λ 1 8.1.7 6.40) (Hemihydrat)
Ul 142 NHCOC,H, I ROCNIICH CHCONH- (β) ~CI12\ Ѵ-°с(сѴэ (CI^)3C- 65.67 7.98 6.39 (66.00 8.19 6.69)
NIlZ I (CH)2CHCh2CHCONH- (O "CII2 \ \~0){ (Cl^)3C- 66.96 8.60 5.38 (68.07 8.51 5.29)
Beispiel. No. BOCNH(CH ) R2 -CH 2 M ^-OC(CH 3>3 CH3CH 2 Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN 8. 16 6. 04
NHSO CII3 \—/ 8.35 6. 69)
143 .CHCONH- 4 58.76 - H2O)
(S) (S) (58.76
BOCNH(CH2) -CH J/ \- OC(CH 3>3 CH3CH 2~ (0.7 MoJ 8.20 7. 08
NHSO2CH3 8.31 6. 79)
144 .CHCONH- 4 59.31
(S) (R,S) (59.69
BEISPIELE 145 bis 150
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 81 unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt.
NH(CH,),CHCONHCH,
i к
(s:
CHCK
RO.
(S oder R,s;
Beispiel No R CH3CH7- R20 R° R16 R* Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN
145 C6I4(CH2),- 7. -NHSO CH -OC(CH3)3 -C(C3) 3 60.30 7.67 6.69 (60.32 7.71 6.39) (Hydrat)
1A6 CII CH - Z -NHSO2CH3 -OC(CH3)3 -C(CH3)3 Rf 0.27 (Toluol, Ethylacetat; 1:1)
147 (cH3)3si(CH2)2- (S, RS, S) Z -NIIBOC -OH -CH2CH3 63.02 7.68 6.80 (63.30 7.59 7.03)
148 (S, S, S) BOC -NIIZ -oc(ch3)3 -C(CH3)3 64.33 8.48 5.71 (64.76 8.46 5.88)
149 (CH.)-Si(CH-) - 3 3 2 2 BOC -NHZ -OC(CII3) 3 -c(ch3)3 64.30 8.72 5.99 (6Λ.26 8.46 5.88)
150 BOC -NHZ -NHSO CH -c(ch3)3 Harz
BEISPIELE 151 bis 152
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 81, ausgehend vom N-Methylamin von Beispiel 79, hergestellt.
CK.
CHCH9
,3co2c>
CONHCH
Beispiel Nc E9 Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN
151 -NHSO.CH, Rf 0.86 (CH2Cl2, CH3OH, NH^OH; 90:10:1)
152 -NHCO-CH-C,!!. L ZbJ 67.23 8.20 5.54 (67.75 8.00 5.85)
BEISPIELE 153 bis
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 81, ausgehend von der Säure von Beispiel 80 und unter Kuppeln mit dem geeigneten Amin, hergestellt.
IT-CH,
(сн3)3со0с'
CHCH-
CONHCH
/
OC(CH
3,„
CO7C(CH3).
Beispiel No
Analyse; %
(Theorie in Klamern)
CHK
153
ZNH(CH.)/ 2 k
66.55 (67.OS
8.03
8.18
5.60
5.59)
156
iH2C6H5
ZNH(CH.,), NCO-
2 к
69.76 8.14 Д.59
(69.89 8.02 4.99)
155
CH, ОН
ZNH(CH2)4CHNHCO-(S)
Rf 0.48 (Ethylacetat)
• Ν" Л CH-OH 62 .86 8.09 7 .87
156 I 2 -CH2CHNHCO- (62 .77 8.19 8 .13)
(S) (Hydrat)
>
BEISPIEL 157
N- {l-/*3-(N -Methansulfonyl-N - t-butyloxycarbonyl- ( S) -lysylamino)-2(R,S)-trimethylsilylethoxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonyl·^ -Q-t-butyl- (S)-tyrosin,-butylester
Eine Lösung von N-£l-/"3-(N -t-Butoxycarbonyl-(S)-lysylamino-2(R,S)-trimethylsilylethoxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonylj-0-1-butyl-(S) -tyrosin-t-butylester (2,5 g, 3,1 mMol) in eiskaltem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Pyridin (1,25 g, 15,8 mMol) und Methansulfonylchlorid (860 mg, 7,5 mMol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter Zitronensäure verteilt. Die kombinierten Extrakte wurden mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergaben einen gelben Schaum, der an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan, Ethylacetat und Methanol (80:20:5) chromatographiert wurde und das Titelprodukt als farblosen Schaum ergab (1,92 g, 69
Analyse für C44H76N4O11S Si ber.: C 58,89 H 8,54 N 6,24 % gef.: C 58,64 H 8,50 N6,01
BEISPIEL 158
Das vollständig aufgetrennte Material wurde in identischer Weise zum obigen Beispiel, ausgehend vom S,S,S-Isomer, hergestellt und ergab N-{l-/"3-(N -Methansulfonyl-N -t-butoxycarbonyl-( S)-lysylamino)-2(S) -trimethylsilylethoxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonylj-0-t-butyl(S)-tyrosin-t-butylester. gef. : C 59,20 H 8,60 N 6,23 %
BEISPIEL 159
N- fl-/"3-N -Benzyloxycarbonyl-N -methansulfonyl- ( S ) -lysylamino ) -2-(R,S)-ethoxycarbonylpropyl/-l-cyclopentancarbonyl3-(S)-tyrosin-ethylester
Die obige Arbeitsweise wurde, ausgehend vom entsprechenden N Benzyloxycarbonylderivat, befolgt und ergab das Titelprodukt. Analyse für C33H54N4O11S ( 0 , 75 CH-Cl2) ber.: C 55,50 H 6,67 N 6,88 % gef.: C 56,61 H 6,80 N6,67
BEISPIEL 160
N- {І-/З- (N6-Butoxycarbonyl-N -acetyl-(S)-lysylamino)-2(S)-trimethylsilyl-ethoxycarbonylpropyiy-l-cyclopentancarbonyl-j 3-methansulfonamido-(S)-pheny!alanin-t-butу!ester
Die Arbeitsweise von Beispiel 157 wurde unter Verwendung des entsprechenden Diesters und Umsetzung mit Acetylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid befolgt und ergab das Titel-N-acetylderivat als farblosen Schaum.
BEISPIEL 161
N- {І-/З- (N -Methansulfonyl-N -t-butyloxycarbonyl-(S)-Iysylamino-2-(R,S)-carboxypropyl/-!-eyelopentancarbonylj-O-t-butyl-(S)-tyrosyin-t-butylester
Eine Lösung von N-$1-/3-(N -Methansulfonyl-N -t-butoxycarbonyl-(S] lysylamino-2(R,S) -trimethylsilylethoxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonyl}-0-t-butyl-(S) -tyrosin-t-butylester (1,80 g, 2,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (Im, 3 ml, 3,0 mMol) behandelt und unter Stickstoff auf 6O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter Zitronensäure verteilt, die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was einen Schaum ergab, der an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Ethylacetat, Methanol und Hexan (4:1:5) chromatographiert wurde und das reine Titelprodukt als Schaum ergab (1,17 g, 74 %).
Analyse für C1nW,.N.O1.S.H-0 3964411 2
ber.: C 57,46 H 8,16 N 6,87 % gef.: C 57,49 H 7,89 N 6,93
BEISPIEL 162
Das vollständig aufgetrennte Material wurde in identischer Weise wie oben aus dem in Beispiel 158 hergestellten S,S,S-Isomer hergestellt und ergab den N-fl-/*3-(N -Methansulfonyl-N -t-butoxycarbonyl- ( S ) -lysylamino-2( S ) -carboxypropylj"- l-cyclopentancarbonylj O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester
Analyse für C39H^4N4OnS ber.: C 58,77 H 8,09 N 7,03 % gef.: C 59,01 H 8,21 N 6,87
BEISPIEL 163
N- fl-/*3- ( N -Methansulf onyl-N -t-butyloxycarbonyl-( S ) -lysylamino ) -2(R,S)-t-butyloxycarbonylpropyl/-1-сус!opentancarbonylj-0-t-butyl-(S)-tyrosin
N- {l-/"3- ( N -Methansulfonyl-N -1-butуloxycarbonyl- ( S) -lysylamino ) 2(R,S)-t-butyloxycarbonylpropylZ-l-cyclopentancarbonylj-0-t-butyl-(S) -tyrosin-ethylester (2,21 g, 2,68 mMol) wurde in Aceton (5,5 ml) gelöst, und dann wurde eine 1 η wässrige Lösung von Natriumhydroxid (5,36 ml, 5,38 mMol) zugefügt. Nach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit wässriger Zitronensäure (10-%ig) auf pH 4 angesäuert. Das Aceton wurde dann in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (1,89 g, 88 %). Analyse für C39H54N4O11S ber.: C 58,77 H 8,09 N 7,03 % gef.: C 58,49 H 8,01 N 6,64
BEISPIEL 164
N- {I-/3-N -Methansulfonyl-N -t-butyloxycarbonyl-(S)-lysylamino-2-(S)-t-butyloxycarbonylpropylZ-l-cyclopentancarbonylj-Q-t-butyl-(S)-tyrosin
Die Arbeitsweise von Beispiel 163 wurde unter Verwendung des aufgetrennten Ausgangsmaterials von Beispiel 14 3 befolgt und ergab die Titelverbindung.
Analyse für Ο,.Η,.Ν.0.1S (0,66 H_0) ber. : C 5 7,89 H 8,14 N 6 , 93 % gef. : C 58,17 H 8,09 N 6,42
BEISPIEL 165
N- £l-/"3-(N -Benzyloxycarbonyl-N -methansulfonyl-(S)-lysylamino)-2-(S)-carboxypropyl/-1-сус!opentancarbonyl}-O-benzyl-(S)-tyrosin-benzylester
a) Wässriges Natriumhydroxid (1 n, 9,2 ml, 1 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 1- ( 3-Bis( S ) -e^methylbenzyl) amino-2- ( S) - but oxy carbonyl propyl)-cyclopentan-carbonsäure (4,5 g, 1 Äquiv.) in wässrigem Ethanol (9:1, 80 ml) zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde über 20 % ig. Palladiumhydroxid (0,5 g) bei 60 psi (4,1 bar) und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Weitere 0,5 g Katalysator wurden zugefügt, und die Hydrierung wurde weitere 5 h fortgesetzt; dann zeigte DC, daß die Reaktion beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan zweimal einer Azeotropbildung unterworfen, und schließlich wurde das Aminprodukt in Dichlormethan aufgenommen und direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
b) Zu einer eiskalten Lösung von N -Trichlorethoxycarbonyl-N benzyloxycarbonyl-(S)-lysin (4,17 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurden 1-Hydroxy-benztriazol (1,49 g) und l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid (4,46 g) zugefügt, und die erhaltene Lösung wurde 30 min bei 00C gerührt. Hierzu wurde eine Lösung von 1-(2-(S)-t-Butoxycarbonyl-3-aminopropyl)-cyclopentan-carbonsäurenatriumsalz in Dichlormethan (10 ml) aus Teil a) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die Schichten wurde getrennt, und die
organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 10 ml), In Salzsäure (2 χ 10 ml), wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergab das Rohprodukt als Öl. Dieses wurde an Siliciumdioxidgel (160 g) unter Eluieren mit Mischungen aus Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert, dann mit Toluol einer Azeotropbildung unterworfen und ergaben das reine Produkt als Schaum (4,28 g, 66 %).
c) Der aktivierte Ester dieses Materials (4,63 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde hergestellt, wie in Teil b) beschrieben, und bei 0°C mit einer Lösung von O-Benzyl-(S)-tyrosin-benzylester-tosylatsalz (3,48 g) und N-Methylmorpholin (1,33 g) in Dichlormethan (2.0 ml) behandelt. Das Reaktionsmaterial wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser (2 χ 10 ml), 1 η Salzsäure (2 χ 10 ml), wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergab das Rohprodukt als Öl (8,02 g). Dieses wurde an Siliciumdioxidgel (130 g) unter Eluieren mit Mischungen von Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben das reine gekuppelte Produkt als Schaum (4,32 g, 68 %).
d) Zu einer gekühlten Lösung des Produktes aus Teil c) (4,32 g) in Essigsäure (25 ml) wurde aktivierter Zinkstaub (4 g) auf einmal zugefügt, und das Reaktionsmaterial wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt. Nach 90 min wurde der feste Rückstand abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das mit den Waschmaterialien vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Toluol (3 x) einer Azeotropbildung unterworfen und dann in Ethylacetat aufgenommen und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab das Aminprodukt als Harz.
e) Zu einer auf 00C abgekühlten Lösung des Amins aus Teil d) (3,38 g) und N-Methylmorpholin (0,48 g) in trockenem Dichlormethan (20
ml) wurde unter Rühren Methansulfonylchlorid (0,49 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 χ 10 ml), 0,1 m Salzsäure (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergab das rohe Sulfonamid als Schaum (4 g). Dieser wurde an Siliciumdioxidgel (65 g) unter EIuieren mit Mischungen von Hexan und Ethylacetat chromatographiert und ergab
g, 79 %).
und ergab das gewünschte N -Methansulfonylprodukt als Schaum (2,9
f) Trifluoressigsäure (15 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung des Produktes aus Teil e) (2,87 g) und Anisol (0,4 g) in trockenem Dichlormethan (15 ml), auf 00C abgekühlt, zugetropft. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat (2 χ 10 ml), 0,1 m Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergab das Rohprodukt als gelbes Öl (3,5 g). Dieses wurde an Siliciumdioxidgel (60 g) unter Eluieren mit Mischungen von Hexan und Ethylacetat, mit l-%iger Essigsäure chromatographiert und ergab die Titelsäure als Schaum (2,6 g, 97 %). Ein Teil dieses Materials wurde unter Verwendung von wässrigem ethanolischem Cäsiumcarbonat in das Cäsiumsalz umgewandelt. Analyse für C43H57N4O11S Cs ber. : C 55,92 H 5,57 N 5,43 % gef . : C 54,81 H 5,70 N 5,21
BEISPIEL 166
N- {l-/"3-(N -Benzyloxycarbonyl-N -methansulf onyl-( S )-lysylamino) -2-(S)-pivaloyloxymethoxycarbonylpropyiy-l-cyclopentancarbonylj-0-benzyl-(S)-tyrosin-benzylester
Pivaloyloxymethylchlorid (0,12 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung des Cäsiumsalzes aus Beispiel 165 (0,55 g) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit Ethylacetat
(20 ml) verdünnt und mit Wasser (5 χ 10 ml), In Salzsäure (2 χ 10 ml), wässrigem Natriumbicarobnat (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt und ergab das Rohprodukt als blaß-gelbliches Öl (0,7 g). Chromatographie an SiIiciumdioxidgel (12 g) unter Eluieren mit Mischungen von Hexan und Ethylacetat ergab den Titelester als Schaum (0,465 g, 88 %).
BEISPIELE 167 bis 170
Die folgenden Produkte wurden nach dem Verfahren von Beispiel 166 unter Verwendung des Cäsiumsalzes von Beispiel 165 und Umsetzen mit dem entsprechenden Chlorid hergestellt.
NKSO0CH, I
R21NH(CHJ .CHCONH 2 "(S)
CONH
(S oder R,s;
COnR
Beispiel No- 167 R CH Γ~\ I 3 / V-CO2CH- (S) -CM2C6H5 R20 R16 Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN
168 CH(CH ) I C2H5CO2-CH- (S) -CH_C,H, I 0 5 Z -OCH-C.ll 2 6 5 Rf 0.78
169 0 о о ^С^=^- СН2~ Н*С l (R,S) -C(CH3)^ 7. -OCH-C-H1 I D Zt Rf 0.86
170 (CH ) C- J J (R,S) HOC -OC(CH3)5 58.66 7.59 5.34 (58.13 7.54 6116)
BOC -OC(CH3) .j 61.65 8.50 5.'M (61.85 8.58 6.27)
BEISPIEL 171
N-|l-/*3-N -Benzyloxycarbonyl-N -methansulfonyl- ( S) -lysylamino ) -2-(S) -indanyloxycarbonylpropyV-l-cyclopentancarbonyl-jO-benzyl-(S)- tyrosin-benzylester
l-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid (0,28 g) wurde zu einer auf 00C abgekühlten Lösung der Säure aus Beispiel 165f) (1,0 g) und Hydroxybenztriazol (0,17 g) in Dichlormethan (25 ml) zugefügt. Nach 10 min wurden N-Methylmorpholin (0 ,42 g), Indanol (0,42 g) und Dimethylaminopyridin (10 mg) zugefügt, und die Mischung wurde 72 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser (2 χ 10 ml), 2 m Salzsäure (2 χ 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO ), filtriert und eingeengt und ergab das Rohprodukt als Öl. Dieses wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen von Ethylacetat und Hexan chromatographiert und ergab den Titelindanylester als Schaum (0,93 g, 69 %).
BEISPIEL 172
N-jl-/3-(N -t-Butyloxycarbonyl-N -methansulfonyl-(S)-lysylamino )-2(S)-t-butyloxycarbonylpropyiy-l-cyclopentancarbonyl3-0-t-butyl-(S)-tyrosin-5-indanylester
Die obige Arbeitsweise wurde, ausgehend von der Säure aus Beispiel
164, befolgt und ergab den Tyrosin-5-indanylester als Schaum.
Analyse für C4-H72N4O,,S ber. : C 63,13 H 7,95 N 6,14 % gef . : C 62,37 H 8,04 N 5,93
BEISPIEL 173
N- І1-/3-(N2-Methansulfonyl-N -t-butyloxycarbonyl-(S)-lysylamino )-2(S)-t-butyloxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonyl}-0-ethoxycarbony-(S)-tyrosin-ethylester
Ethylchlorformiat (0,1093 g, 1,007 mMol) wurde zu einer eisgekülten Lösung von N-il-/"3-(N -Methansulfonyl-N -t-butyloxycarbonyl-(S) lysylamino ) -2-(S)-t-butyloxycarbonylpropyiy-l-cyclopentancarbonyl}-
(S)-tyrosin-ethylester (0,7041 g, 0,916 mMol), Triethylamin (0,2781 g, 2,75 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,0112 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugefügt. Nach 30 min wurde die Eiskühlung entfernt, und das Reaktionsmaterial wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Öl zwischen Ethylacetat (50 ml) und 2 η Salzsäure (50 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, was das Rohprodukt als Öl ergab. Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen von Dichlormethan und Diethylether ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (0,367 g, 48 %). Analyse für C39H64N4O13S ber.: C 5 6,50 H 7,78 N 6,76 % gef.: C 56,68 H 7,36 N 6,65
BEISPIEL 174
N- {l-/3-(N2-Methansulfonyl-N -t-butyloxycarbonyl-(S)-lysylamino)-2-(R,S)-t-butoxycarbonylpropyl/-1-eyelopentancarbonyl}-O-cyclohexyloxycarbonyl-(S)-tyrosin-cyclohexylester
Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 173, jedoch ausgehend von Beispiel 116 und unter Umsetzung mit Cyclohexylchlorformiat hergestellt, was das Titelprodukt als weißen Schaum ergab
(1,672 g, 81 %) .
Analyse für C 48 H76 N4O 13 S
ber.: C 60,73 H 8,07 N 5,90 % gef.: C 60,69 H 8,16 N6,14
BEISPIEL 175
N- jl-f2-{ S)-t-Butyloxycarbonyl-3-(N -t-butyloxycarbonyl-N2-ethyl-(S)-Iysy!amino)propyl/-l-eyelopentancarbonylj-0-tbutyl-(S)-tyrosin-t-butylester
Natriumcyanoborhydrid (45 mg) wurde auf einmal unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von N-$1-/2-(S) -t-Butyloxycarbonyl-3-(N -tbutуloxycarbonyl-(S)-lysylamino)propyl/-l-cyclopentancarbonylj-0-tbutyl-(S)-tyrosin-t-butylester (507 mg) und Acetaldehyd (31 mg) in wässrigem Ethanol (80-%ig, 10 ml) zugefügt, und der pH wurde mit 1 η Salzsäure auf 5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit ein wenig wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Mischungen von Hexan und Ethylacetat, die 1 % Diethylamin enthielten, chromatographiert und ergab die Titelverbindung als Öl (370 mg, 64 %); Rf 0,55 (Siliciumdioxid; CH Cl,, CH3OH, NH OH; 90:10:1).
BEISPIEL 176
N- U-/3-(N2,N6-Dibenzyloxycarbonyl-(S)-lysylamino) - 2 ( S ) -carboxypropyl.7- l-cyclopentancarbonyl] -(S) -tyrosin
Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde unter Rühren durch eine eiskalte Lösung von NtJi-/"3-(N ,N -Dibenzyloxycarbonyl-(S)-lysylamino)-2-tbutyloxycarbonylpropyl/-1-cyclopentancarbonylj-0-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (aus Beispiel 81, 0,445 g, 0,47 mMol) und Anisol (0,765 g, 7,1 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) bis zur Sättigung hindurchgeleitet. Es bildete sich ein Niederschlag. Nach 1,5 h langem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit trockenem Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden erneut mit Diethyl-ether extrahiert und dann mit 1 m Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 χ ) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was einen Schaum ergab, der mit
Methylenchlorid einer Azeotropbildung unterworfen wurde und die Titelverbindung als festen Schaum ergab (0,325 g, 89 %).
Analyse für C41 H50 N4°n °'4 CH 2 C12 ber. : C 61, 17 H 6,33 N 6,93 % gef. : C 62,81 H 6,68 N 6,92
BEISPIEL 177
N-/*l-( 2(S) -Carboxy- 3-( S ) -lysylaminopropyl) - 1-cyclopentancarbonyl/-(S)-tyrosin
Das Produkt aus Beispiel 176 (0,247 g, 0,32 mMol) wurde in einer Ethanol:Wasser-Mischung (9:1, 20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi, 4,1 bar) über 10 % Palladium auf Kohle (100 mg) über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch einen "Solkaflok"-Pfropf filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 x) einer Azeotropbildung unterworfen und ergab die Titelverbindung als Schaum (0,12 g, 74 %).
Analyse für C 25H38N4°7 °'65 H2° ber.: C 57,93 H 7,64 N 10,81 % gef. : C 56,87 H 7,76 N 10,36
BEISPIELE 178 bis 213
Die folgenden Verbindungen wurden (nach den Schutzgruppen-Entfernungsverfahren von Beispiel 176 und 177 als entsprechender Beginn), ausgehend von der entsprechenden geschützten t-Butyl- oder Benzylester/t-butyloxycarbonyl- oder -benzyloxycarbonylverbindung, hergestellt. Falls nicht anders angegeben, zeigen die von Lysin und Tyrosin abgeleiteten Verbindungen (S)-Stereochemie.
2 CONHCH
H02C CO2R
(S oder R, S)
Die Beispiele 178 bis 187, 203 und 204 werden von den aufgetrennten Verbindungen mit S,S-Stereochemie abgeleitet.
Beispiel No. R2 R 3 -OH H R* Analyse; % (Theorie in Klanmern) C Il N 7.68 9.11
NHCOCH 7.<Ί8 0.125 9.62) Mol eil Cl )
178 I H-N(CH-).CHCONH- 2 2 ч -Cl.,-/" 57. 19
=/ -OH Il (58.01 (0.5 MOl ЛсОН, 7. IkI 8.97
NHCO-V / ι \/ 7.53 9.52)
179 I H1N(CH-).CHCONH- / 2 ч 59.38
Vr -OH H (61.20 7.09 8.27
NHCO-^f \ 6./1 9.33)
180 H2N(CH2)^CHCONH- -OH Il 57.51 7. 15 8.70
\ / (59.98 7 .27 , 0.25 8.99 Mol HO)
181 NHSO9CH I Л 52.1/.
rz/ (53.16 (0.5 Mol RtOH
Beispiel No. R2 R3 RA H Analyse; % (Theorie in Klanrroern) C Il N
182 ОН I H2N(CH2)^CHCONH- -CH2-^ у- он H 56.50 7.48 7.52 (59.15 7.35 8.28)
183 NHCO^Q H-N(CH-).CHCONH- 2 2 ч H 57.07 6.82 10.68 (60.86 6.75 11.65)
184 ГУ""2 L--^/4 CONH- ~СМ2\ / 0П Il 55.17 7.18 5.96 (59·Μ Μο17Γ.?8«0 8·02)
185 NH // 4V-CHCONH- V / ~СП2\ / °" 60.6Λ 7.02 6.78 (6Ш5 Μοί·^"Η) 7·69)
Beispiel No. Analyse; %
(Theorie in Klanrmern) CHN
186
но-
NH2 CHCONH-
-CH,
OH
57. WS 6./i7 6.76
Mol
187
CONHCH_C,HC • /οι
H2NCHCH SO.NH-
-CH,
OH
52.46 6.U 7.58
00 OJ
188
NHCOCH
H-N(CH.).CHCONH-2 2 ч
-CH
5 7.15 7.71 6.82 (60. /»6 7.6') 9.72)
189
NHCO-(^ У
57.87 7.'.9 6.59 (62.32 7.85 7.08)
Beispiel No. R2 R3 C2H5- Analyse; % (Theorie in Klammern) C Jl N
190 NH- I ILN(CH-),CHCONH- 2 2 ч ~СИ2~\ / 0И С2И5- 56.82 7.26 9.05 (60.65 7.29 10.ч8)
191 NHSO-CH. I 2 3 1I2N(CH2)^CHCONH- -CH —V у~ ОН Il 51.96 7./.5 8./.6 (54.88 7.2/. 9.1Л)
192 NHCOCH3 H-N(CH.).CHCONH- 2 2 ч -CH2^Q) Il 56.8Л 7.19 9.25 (59-86 7 63 10.14) (0.5 моі П^П)
193 NHCO-4^ у ILN(CH-).CHCONH- 2 2 ч 58.89 7.29 8.67 (62.91 7.7Л 9.78)
Beispiel No. R2 Ui2 R3 (R,S) C Il - (Theorie C Analyse; % i in Klarmern) Il N 11.05
194 NIL I 2 H-N(CIL).CHCONH- 2 2 4 NHSO2CH (Ti NHSO-CIL / ζ 3 54.31 7.71 11.28)
(R,S) <V? MoI n?6)
NHCOCH3 -CII2- NHSO., CIL / / 3 (R1S) C2ll5- 9.97
195 H N(CH) CHCONH- Ö 53.30 7.55 10.30)
-M \\_ OCH
NHSO CH -Ci2- C2H5 9.05
196 H2N(CH2)^CHCONH- 4 7.95 6. Of. 9.65)
(/|7(58o Mol 'I'/'1
NH- ι 2 -c„2 C2H5 9.23
197 I 5Я.99 8. 30 9.Я9
2
00 Ul
Beispiel No. R2 -CH2 - R J y-OCH RA (Theorie C Analyse; % in Klammern) H N
NHCOCH \ /
198 I H.N(CH-).CHCONH- 2 2 4 C2H5 59.70 8.02 9.04
-CH2- _ V OCH3 (60.08 (0.5 7.90 Mol M2O) 9.34
NHSO-CH- I l i
199 I H2N(CH2)^CHCONH- C2H5- 53.32 7.4 1 8.41
-CH2- // у-осн3 tol »'δ? 8.58)
OH V=
200 I H2N(CH2)^CHCONH- -C2- { у-осн3 C2H5- 59.97 8.06 7.33
(60{205 7 94 Mol ·Π20) 7.52)
201 NHCO-<0> H7N(CH2)CHCONH- 3 59.57 7.Я0 8. 10
(59.12 (1. 7.37 5 MOl Η?0) 8.36)
Beispiel No. R2 R3 CH- Analyse; % (Theorie in Klarrmern CHN
202 N(]oA N1CO-S4/ H2N(CH2)^CHCONH- -си -/"Voch H 60.89 8.0/, 8.66 (6b°3 Moi yjo) 8·«
203 NH I CH SCH CH CHCOWI- ^-^y он H 55.52 7.16 7.79 (53(ІЬмо17·^» 7·«3>
204 NHSO_C,HC C O J H N(CH ),CHCONH- 55.15 6.6 3 8.51 (57.57 6.SS 8.66)
Beispiel No.
205
206
NHSO СП
I 3
ILN (CH-). CHCONII-2 ч
NHSO CII I
3-Pentyl
Cyc lohexyI
Analyse; % (Theorie in Klammern)
53.54
(53.54
7.60
7.90
(2.25 Mol и о)
56.85 (57.63
8.07 7.56
7.94 R.06)
9.35 8. АО)
oo со
207
NHSO CH
I 3
2,4-Dimethy 1-pentyl
56.72
(56.72
8.80
7.80
7.61
7.96)
(0.25 Mol (:t! 2 (-l2)
208
209
NHSO-CH
ι '
3-PhenpropyI
57.83 (57.83
7.0Я
7.31 (1.5 Mol
7.35 7,67)
NHSO-CH
4-t-Butylcyclohexy1
59.25 8.07 7.80 (59.80 8.0R 7.75
Beispiel No. R2 R3 methyl phenyl /Analyse; % (Theorie in Klammern) C H N
210 NHSO CH H2N(CH2^CHCONH- -CH —(ζ ^—ОН Gyclohepty] 5.77 7.29 7.16 (59.81 7.17 7.97)
211 NHSO CH H-N(CH-).CHCONH- 2 2 A -CH —(/ ^)—ОН 5-In'lanyl 57.50 7.76 8.09 (5 7.54 7.6 2 8.10) (0.125 CH2C1?)
212 NHSO CH- H2N(CH2)^CHCONH- -CW-M у— ОН Cycloliexyl- metliy 1 55.10 7.08 6.65 (54.98 6.9 2 7.12) (HCl , 1.5 H (), 0.25 DІохяп)
213 NHSO CH H2N(CH2)^CHCONH- -CIl -M А— он 54.73 7.65 7.3 7 (54.78 7.49 7.67)
BEISPIELE 214 bis 245
Die folgenden Verbindungen wurden aus der entsprechenden geschütz ten t-Butyl- oder Benzylester/t-butoxycarbonyl- oder -benzyloxycarbonyl-verbindung, wie angemessen, durch Behandlung mit HCl und/oder Hydrieren nach der Arbeitsweise von Beispiel 176 und hergestellt. Lysinderivate zeigen, falls nicht anders angegeben, (S)-Stereochemie.
R'CH
2ч
CHCH0
HO2C
CONHCK' (S)
.CH,
OK
4CO0H
Beispiel R2 Analyse; % 09 H N
No (Theorie in Klammern) 15 6.90 7.98
NHSO^CH-C,H. I L· I Ь 3 C 6.65 8.04)
H-N(CH-), CHCONH- 2 Z ч 56
214 (55
(2.0 Mol
215
NHSO2CH2CH,
2N (CH2) ACHC0NH-
49.98 7.24
(50.43 7.55
(3.0 Mol 1
8.13 8.40)1
NHSO0
i H2N(CHJ4CHCONH-
Cl 52.87 6.07 7.78 \
(53.24 6.20 8.01) |
i (1.0 MoI H0O) j
Beispiel
Analyse; %
C K
NHCH2C6H,
H0N(CH0).CHCONH-2 2
61.ОД 7.IA 8.57 (62.52 7.54 9.11) (1.0 Mol H9O)
CH.
H0N(CH2)4CHCONH-
52.37 7.10 6.81 (54.44 1.01 7.18)
снос,н, I 2 6 D (R) 64.00 7.40 7.00
219 H0N(CH0).CHCONH- 2 2 4 (66.06 7.45 7.22)
CH0OH (R) 57.83 7.90 7.22
220 H0N(CH0).CHCONH- 2 2 4 (55.84 7.98 7.23)
2.0 Mol н2о, о ,5 Mol
EtOH)
56.69 7.82 7.04
221 H2N(CHj)5CONE- (61.08 7.59 8.55) i
222 NHCH0C,H, l 5 58 .75 6 .99 . 6 .21
I CH3S(CH2)CHCONH- (58 .52 6 .65 6 .60)
Beispiel
226
Analyse; % C H N
NH,
(CV3C6K5 (R) I NH 64.09 7.39 6.64 i 6.53
I H,N(CH0).CHCONH- 2 2 4 C^CH2 CONH- (66.97 7.77 6.89) 7.50)
223 H2O1;
53.82 6.56
NHSO-CH, I 2 3 (54.06 6.73 .33 ;
224 I H N(CH ) CHNCH - (0.2 MoI CK2Ci2, .01) :
HCl)
52.36 7.24 S
(54.08 7.29 9
225 (0.5 MoI EtOK)
57.82 7.94 10.03 (59.75 7.89 10.45) (0.3 Mol EtOH)
227
(2)
57.72 7.58 7.20 (57.63 7.56 8.40) (1.25 Mol H9O)
228
?H2C6H5
Rf 0.46
,N(CHj)4NCO- (2) (MIBK, H0O, AcOH, 2:l:l)j
j 230 H? 93 R2 (S) (S ) Analyse • 9- 2. N 1) I
Beispiel С H
CH0OH Rf 0.15 8. 1: ) !
Н2 N(CH0).CHNHCO- (MIBK, НО, AcOH, 9. j j
229 Et
NH0 48.03 6 76
NCH2CHCONH- (48.12 6 .76 2°
(H2O, 0.25 MoI
2HC1)
231
HOCH0CHCONh-(K)
50.83 6.74 7.21 (50.92 7.12 7.42) (HCl, H0O, 1 Mol EtOH)
232
NH,
HOCh2CHCH2CONH-(R)
51.97 7.13 7.35
(52.59 6.98 7.67)
feel, 0.5 H2O 0.5 Mol EtOH)
NH0 59 .09 7.54 8. 27
I 2CHCH2CHCONH- (58 .92 6.73 8. 25)
233 (CH3) (Hydrat)
Beispiel R2 2 NH, (S) С Analyse, ι N 6.22
No I CH-(CH0),CHCONH- J 2 J 58.53 H 8.41 6.41)
234 г- N-COC6H5 (S) (58.53 6.65 8.27) MoI EtOH)
/С уУ- CONH- С,Н-СН-OCH-CHCONH- D 5 2 2 (0.5 Мо1 6.70 5 H-O, HCl) 11.46
(S) 57.24 Et2O, 0. 7.29 j 12.00) MoI Et2O)
235 СЙ3 NK- (56.86 7.44 7.95)
С,H-CH.OCH-CHCONH- 6 5 I 57.58 7.25 6.38 j 6.65
236 (R) (S) (57.23 6.68 6.46) j 6.89)
(0.6 H2 6.88 0, 0.5 Mol Pioxan) j 0.1 MoI
СУ ™2 XN CH-CHCONH- 55.48 6..7 4
237 н 2 (S) (55.55 7.01
CH- NH- I -> ι 2 (HCl, 2.3 H2O, 0.16
I I С,H1CH-OCH-CHCONh- 0 3 ^ I 53.72 6.48
238 (R) (R) : (53.50 ; (1.25 7.08 H2O, 0.25
58.85 6.73
239 (59.23 6.57
(HCl, 0.1 Et2O,
PhOMe) I
Beispiel
No
Analyse; % C HN
240
NHCOCH.
CH0CHCONH-(S)
57.26 6.39 12.20 (57.23 6.А0 12.36) (0.5 Mol H0O)
241 „ NHCOCH3
N .N-CH,CHCONH-
(R,S)
53.16 6.09 10.26 (53.37 6.22 11.53) (HCl, 0.5 Mol H-O)
243 C,H.CH0O-CH. о j Z t NH7 58.77 .5 6.78 6.67
,CHCH7CONH- (58.58 6.71 6.83)
NHCOC (R) (HCl, 0 MoI E2 O)
244 >H5 55.64 0 6.41 7.98
I H-NCH-CHCONH- (55.35 Et 6.48 8.39)
(S) (HCl, H2O, .25 MoI Dioxan,
0.16 MOl 20, 0.12 MoI
CH7Cl7)
Beispiel No
Analyse; % (Theorie in Klammern
C H
245
л CE„OH (2) 55.42 EtOH 6. 57 9 5CH .14
> I 2 •,0)
-CHNHCO- (55.60 6. 72 9 .40)
N
H (0.58 , о Ci2,
0.75 H
-CH2
(1) Beispiel 217 wurde durch Z-Schutzgruppenentfernung unter Verwendung von HBr in Essigsäure hergestellt
(2) Mit Ausnahme der Beispiele 227 bis 229 und 245 waren die Verbindungen die aufgetrennten S,S-Isomeren
BEISPIELE 246 bis 259
Die folgenden Verbindungen wurden aus der entsprechenden geschützten t-Butyl- oder Benzylester/t-butoxycarbonyl- oder -benzyloxycarbonylverbindung, wie angemessen, durch Behandlung mit HCl und/oder Hydrierung nach den Verfahren von Beispiel 176 und hergestellt. Die von Lysin und Tyrosin abgeleiteten Teile zeigen, falls nicht anders angegeben, (S)-Stereochemie. Die Beispiele 249, 251, 252, 258 und 259 sind vollständig aufgetrennte S,S,S-Isomere.
R2CH,
CH-CK.
CONH-CH
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Beispiel, No R R2 -,/Q-.,.,,, -c(cn3)3 Analyse; % (Theorie in Klarrtnem) C H N
252 (CH3)3c- BOCNH(CH2)^CH-CONH- ~CM2\ /"°H -CH2CH3 63.85 9.03 7.10 (65.08 9.10 7.23)
253 Pll Pll — CH3CH2 NHSO-CH- I ' 3 H-N(CH.,), CHCONIl- 2 2 4 ^y Il 52.69 7.60 7.68 (52.54 7.78 8.16) (2.5 Mol H2O)
254 CH3CH2- NHSO CII H 53.06 7./. 1 8.50 (53.31 7.35 8.88)
255 C6H5(CH2)3- NHSO CH 2 ^A -C2 -^y on 58.93 7.31 7.21 (59.81. 7.17 7.97)
256 CH3CH2 NHo I H-N(CH-).CHCONH- 2 2 4 52.69 7.60 7.68 (52.54 7.78 8.16) (2.5 Mol H2O)
чО 00
Beispiel No R R2 R3 st Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN
257 (CH3)3Si(CH2)2 BOCNH (CIL), CHCONH- 2 A -т?~\_=У~ OC(CH3)3 -C(CH3)3 62.90 9.55 6.A9 (63.05 9.11 6.8A)
258 (CH3)3Si(CH2)2 NIL I 2 BOCNH(CIL).CHCONH- L A -CH —\ /~ 0C(CIL)_ ι ν—/ 3 s -C(CII3) 3 62.76 9.Π 6.5Э (61.05 9.11 6.8A)
259 (CH ) Si(CH2)2 NH I BOCNH(CH-).CHCONH- 2 A NHSO CH -c(ch3)3 56.56 8.11 8.16 (56.58 8.11 8.2A) 0.5 HO
чО чО
BEISPIELE 260 bis 263
Die folgenden Verbindungen wurden durch Schutzgruppenentfernung des entsprechenden N-Butyloxycarbonyl- oder N-Benzyloxycarbonyderivates nach dem Verfahren von Beispiel 176 oder 177, ausgehend vom entsprechenden S,S,S-Isomer, hergestellt.
NHSO-CH1 ι 2 J
H-N(CHJ7CHCONH
2 2 4 ^
CH.
"CONH-CH
Beispiel R I Analyse; % H K
No 7.32
(Theorie in Klänrnern) 6.99 7.62) J
t C (HCl)
260 (CH3)3CCO2CH2- 52.25 7.60 7.01
(52.27 7.15 7.22)
(HCl)
261 I N-CO0CH- 55.01 7.07 7.43
(54.21 7.13 7.47)
CH(CH3), (HCl)
262 CH3CH2CO2C- 52.61 7.27 7.70
(52.89 7.01 7.79)
263 (H2O)
58.07
(58.47
101 BEISPIEL 264
N- $l-/*3-(N -Acetyl-( S )-lysylamino )-2-carboxypropyl_7-l-cyclopentancarbonylj-3-methansulfonamido-(R,S)-phenylalanin
Eine Lösung von N-fl-/3-N -Acetyl-(S)-lysylamino-2-carboxypropyl/-1-cyelopentancarbonyl J-3-methansuIfonamido-(R,S)-phenylalaninethylester (aus Beispiel 195, 0,21 g) in Ethanol (10 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (2 n, 5 ml) behandelt und die Lösung 3,5h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Säule eines stark sauren Ionenaustauscherharzes gegossen, das neutral gewaschen wurde; das Produkt wurde anschließend mit wässrigem Pyridin (3-%ig) eluiert. Einengen der produkthaltigen Fraktionen ergab die Titel-Dicarbonsäure als Glas (0,092 g, 46 %); Fp. 160-1640C.
Analyse für C23H43N5O9S (1,5 H3O) ber.: C 51,52 H 7,10 N 10,73 % gef.: C 51,32 H 6,86 N 10,75
BEISPIELE 265 bis 273
Die folgenden Produkte wurden nach dem Verfahren von Beispiel 264, ausgehend vom entsprechenden Ethylester, hergestellt.
Die Beispiele 267 und 273 sind aufgetrennte Verbindungen mit S,S,S-Stereochemie.
Beispiel No. R2 NIISO2CH3 (R,S) Analyse; % (Theorie in Klammern) С II N
265 NH- I 2 Il N(CII ) CHCONH- (S) -NHSO2CH -C2-^A (R,S) 52.79 7.21 11.86 (52.69 7.1/. 11.82 (0.5 Mol HO)
266 NHSO CII, I 2 3 H N(CII ),CHCONH- (S) NHSO CH -CH2-^A (S) 47.95 6.60 10.26 (47.90 6.67 10.30 (Hydrat)
267 NHCOCH I J H7N(CH2)^CHCONH- (S) -WfX / 0CII3 (S) 53.07 7.05 11.62 (52.98 6.98 11.03 (0.5 Mol Il 0)
268 NH- I l H2N(CH2)4CHCONH- (S) ~CM2~\ /~0(:iIi (S) 56.69 7.80 10.01 (57-°Ь.5 MoiV10"23
269 NHSO CH I H2N(CH2)^CHCONH- (S) 51.88 7.I/1 7.20 (51.82 7.2/. 8.95) (1-5 Mol H7O)
O |4J
Beispiel No. R2 -cn-// у-оси (S) Analyse; % (Theorie in Klammern) C II N
270 ОН I H„N(CH,).CHCONH- 2 2 k (S) -CII -(/ Ч-ОСІІ (S) 58.95 7.75 7.92 (58.85 7 60 7.92) (0.5 Mol H2O)
271 I ^ (S) (S) 58.54 7.0/. 8.76 (58.84 7.01 8.85) (1.0 Mol H?0)
272 (S) -сн? -M \~оѵ,\\^ (S) 59.82 7.67 9.23 (59.98 7.79 9.02) (1.0 Mol HO)
273 NHCOCH, I 3 Η,,Ν(CH,) .CHCONH- 2 2 ч (S) 57.00 7.75 9.63 (57.02 7.4/. 9.50) (1.5 Mol H2O)

Claims (13)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (I
    A einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt,
    der gesättigt oder ungesättigt sein kann;
    R H oder (C1-C.)Alkyl ist;
    R und R jeweils unabhängig H, (C,-C,)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe sind; Y entweder eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gerade- oder verzweigtkettig sein kann,
    R2 H, Aryl, Heterocyclyl, R6CONR5-, R7NR5CO-, R7NR5SO7- oder
    8 5
    R SO9NR - ist, mit der Maßgabe, daß Y nicht eine direkte Bindung
    2
    bedeutet, wenn R H, Aryl oder Heterocyclyl ist; worin R5 H, (C1-C,)Alkyl oder Aryl(C1-C,}alkyl ist,
    R (C^CgJAlkyl, Aryl, Aryl(C1-Cg)alkyl, Heterocyclyl, Heterocyc
    lyl (C1-C,)alkyl oder eine Gruppe der Formel
    R9
    R10-C-
    R11
    ist, worin R9 H, OH, (C1-C6)AIkOXy, ( C1-Cg)Alkyl, Hydroxy(C.-C,)-
    alkyl, Aryl(C,-C,Jalkyl, (C0 Q,)Alkenyl, Heterocyclyl, Hetero-
    12 612 13
    CyCIyI(C1-C,)alkyl, R CONH-, Rx SO-NH- oder (R °) N- ist;
    10 11
    R und R jeVeils unabhängig H oder (C1-C-)Alkyl sind;
    oder R ist H und R ist Amino(C..-C )alkyl, Imidazolylmethyl, Aryl, Aryl(C1-Cg)alkyl. Aryl(C1-Cg)alkoxy(C1-Cg)alkoxy, Hydroxy-(C.-Cft)alkyl oder Methylthio(C -C,)alkyl; oder die beiden Gruppen
    10 11 ίο
    R und R werden verbunden, um mit dem Kohlenstoffatom, an wel-
    ches sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen Pyrrolidin- oder Piperidinring zu bilden, der wahlweise durch Amino, (C_-C.)Alkanoyl oder Aroyl substituiert sein kann;
    R12 (C1-C,)Alkyl, (C,-C7) Cycloalkyl, Aryl, Aryl(C1-С,)alkyl, l fa J / ib
    Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C,)alkyl ist;
    jedes R13 H, (C1-Cg)Alkyl, Aryl(C1-Cg)alkyl ist, oder die beiden Gruppen R werden zusammen genommen, um mit dem Stickstoff, an
    welchen sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Mor-
    pholino-, Piperazinyl- oder N-(C1-C.)Alkyl-piperazinylgruppe zu
    bilden;
    R7 (C1-Cg)Alkyl, Aryl, ArylfC^CgJalkyl, Heterocyclyl, Hetero-
    cyclyl(C1-C,)alkyl oder eine Gruppe der Formel
    R14 R10-C-
    R11
    ist, worin R und R wie oben definiert sind und R (R ) NCO-, R12OCH2- oder R15OCO ist, worin R12 und R13 wie oben definiert sind und R15 (C1-Cg)Alkyl/ (C3-C7)Cycloalkyl oder Aryl(C1-Cg)alkyl ist; und
    R8 (C1-C,)Alkyl, Aryl, Aryl(C.-C,)alkyl, Heterocyclyl oder Hetero-
    CyCIyI(C1-C,)alkyl ist;
    3
    R eine Gruppe der Formel
    R20
    ist, worin R16 H, Halogen, 4-OH, 4-(C1-Cg-AIkOXy), 4-(C3-C7-CyCIoalkoxy), 4-(C2-Cg-Alkenyloxy ) , 4-/"(C1-Cg-AIkOXy ) carbonyloxy/, 4-/"(C3-C_-Cycloalkoxy ) carbonyl oxy/ oder 3- (C1-C4-AIkYl) SO2NH- ist und R H, (C1-C4)AIkYl, (C1-C4)AIkOXy,' (C2-Cg)Alkanoyl oder Halogen ist;
    oder R eine Gruppe der Formel
    oder
    ist, worin diese Gruppen wahlweise im kondensierten Benzolring durch (C1-C. ) Alkyl, (C-.-C. ) Alkoxy, OH, Halogen oder CF- substituiert sein können;
    gekennzeichnet dadurch, daß man eine oder beide esterbildende oder
    17 18
    Schutzgruppen R und R entfernt oder, wenn beide Schutzgruppen sind, beide Schutzgruppen entfernt und irgendwelche weiteren Schutzgruppen in R und R aus einer Verbindung der Formel
    R3'
    CONH-CH -
    CO2R18
    1 2 ' 3' 2
    worin A und R wie oben definiert sind, R und R wie für R und R mit irgendwelchen reaktionsfähigen Gruppen darin, die wahlweise geschützt sind, definiert sind und R und R wie für R und R ausschließlich H definiert sind, oder diese übliche Carbonsäureschutzgruppen sein können, entfernt und wahlweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Produktes bildet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die
    17 18
    Gruppen R und R unabhängig ausgewählt sind aus Benzyl, t-Butyl, C.-Cp-Alkyl und Trimethylsilylethyl und diese Gruppen durch katalytische Hydrierung, Behandlung mit Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, wässrige Hydrolyse bzw. Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß A (CH_) ist und R H ist mit der Formel
    CHCH2^ ^ coNH-cH;
    RO2C-
    2 3 4
    worin R, R . R und R wie oben definiert sind.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß
    17 18 eine der Gruppen R und R eine biolabi
    ist und diese Gruppe nicht entfernt wird.
    17 18
    eine der Gruppen R und R eine biolabile esterbildende Gruppe
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß die biolabile esterbildende Gruppe ausgewählt ist aus Ethyl, Indanyl,
    Isopropyl, η-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Acetonyl, Glyceryl, Pivaloyloxymethyl, 5-(4-Methyl-1,3-dioxolen-onyl)methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylcarboxyethyl, Cyclohexylacetoxyethyl, Propionyloxyisobutyl, Hexanoyloxyethyl, Pentanoyloxyethyl, Acetoxyethyl, Acetoxybenzyl, Pentanoloxybenzyl, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, Butyloxycarbonyloxyethyl, Isobutyloxycarbonylethyl und Ethoxycarbonyloxyethyl.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die
    biolabile Estergruppe Pivaloyloxymethyl ist.
  7. 7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß R 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl oder 3-Methansulfonamidobenzyl ist und das Kohlenstoffatom, an welches es gebunden ist, (S)-Stereochemie zeigt.
  8. 8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß У CH? ist.
  9. 9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Gruppe der Formel R CONR ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß R die Formel R9R10R11C- hat, worin R9 (R13J2N-, R12SO2NH- oder R12CONH-
    ist, worin R und R wie oben definiert sind, R Amino(C. -CA) -
    11 Ib
    alkyl ist und R H ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß R CO (S)-Lysyl oder N2-substituiertes (S)-Lysyl der Formel R9R10R11CO-ist, worin R9 NH-, R12CONH oder R12SO2NH ist und R12 wie oben definiert ist, R 4-Aminobutyl ist und R H ist.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R CO
    (S)-Lysyl, N2-Methansulfonyl-(S)-lysyl, N2-Phenylsulfonyl-(S) -
    2 lysyl oder N -Acetyl-(S)-lysyl ist.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus: N-/l-(2(S)-Carboxy-3-(S)-Iysylaminopropy1)- 1-eyelopentancarbony1/-(S)-tyrosin, N- (l-/"2( S) -Carboxy- 3-( N2 -methansulfonyl-( S)-lysylamino )propy lj - l-cyclopentancarbonylj -( S)-tyrosin , N-(l-f2{ S)-Carboxy-3-(N -2-furoyl-(S)-Iysylaminо)propyl/-l-cyclopentancarbonylj-( S)-tyrosin , N- {l-/"2( S) -Carboxy- 3-(N -acetyl- ( S) -Iy sy lam in о ) propyl/'l-cyclopentancarbonyl}-(S)-4-methoxyphenylalanin, N-/1-(2-Carboxy-3-(S)-lysylaminopropyl-1-суelopentanсarbony1/-3-methan sulf onamidophenylalanin , N- fl -/"2-Carboxy-3-{ N -methansulfonyl- (S)-lysylamino)propyl7-l-cyclopentancarbonylj-3-methansulfonamidophenylalanin , N-{l-/*2( S)-Carboxy-3-( N -acetyl- ( S ) -lysylamino )-propyl/-l-cyclopentancarbonyl}-(S)-3-methansulfonamidophenylalanin und N- f 1 - /"2 ( S)-Carboxy-3-(N -phenylsulfonyl- ( S ) -lysylamino )-propyl/-l-cyclopentancarbonylj-(S)-tyrosin und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und biolabilen Esterderivaten derselben.
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