DD283929A5 - Pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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DD283929A5 DD89329637A DD32963789A DD283929A5 DD 283929 A5 DD283929 A5 DD 283929A5 DD 89329637 A DD89329637 A DD 89329637A DD 32963789 A DD32963789 A DD 32963789A DD 283929 A5 DD283929 A5 DD 283929A5
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Anna Z Szabo
Jozsef Gaal
Katalin Marmosi
Gyula Sebestyen
Gizella Miholics
Marta Kovacs
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen, Primycin enthaltenden Zubereitungen. Es ist dadurch gekennzeichnet, dasz man 0,2 bis 5% Primycin, bezogen auf das Endprodukt, warm in 5 bis 25% Propylenglykol loest oder suspendiert und die erhaltene Loesung oder Suspension kalt oder warm mit 0,5 bis 5% nicht ionogenen oberflaechenaktiven Stoffen, 0 bis 15% weiteren Hilfsstoffen und ad 100% destilliertem Wasser vermischt und dasz man gegebenenfalls sodann die erhaltene stabile waeszrige primycinhaltige Suspoemulsion mit ueblichen Fuell-, Verduennungs- und weiteren Formulierungshilfsstoffen vermischt und in pharmazeutische und/oder pharmako-kosmetische Zubereitungen ueberfuehrt.{Verfahren; Herstellung; antibakterielle Zubereitungen; Primycin; Propylenglykol; Loesung; Suspension; oberflaechenaktive Stoffe; Hilfsstoffe; Wasser; stabil}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen, Primycin enthaltenden Zubereitungen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß man Primycin (genaue chemische Bezeichnung: 18-Arabinozyl-2-n-butyl-3,7,11,15,19,21,23,25,27,37-dekahydroxy-4,16,32,34,36-pentamethyl-tetrakonta-16,32-dien-35-0-lakton-40-guanidiniumsulfat) zur Behandlung von Verletzungen der Hautgewebe, sowie in der Urologie, Chirurgie, Ophtalmologie, Gynäkologie und Dermatologie, weiterhin gegen Haushaltsverletzungen und Brandwunden erfolgreich verwendet kann.
Während seiner Verwendung wurde bis heute keine Resistenz und keine allergene Reaktion festgestellt.
Kombinationen von Primycin mit weiteren Antibiotika sind ebenfalls bekannt (HU-PS 158241).
Primycin verwendet man in verschiedenen Formulierungen. In der HU-PS 173708 werden pharmazeutische Zubereitungen, die heterokolloidales Primycin enthalten, beschrieben. Die Nachteile dieser Zubereitungen bestehen in dem geringen Primycingehalt (0,2 bis 1 %), in der eventuellen hautirritierendun Wirkung des Ethanols, welches zur Herstellung der heterokolloidalen Lösung verwendet wurde, sowie in dem Herabrollen von einem Teil des aufgetragenen Primycins von der behandelten Oberfläche nach der Verdampfung des Ethanols.
In der HU-PS 194493 wird ein Grundgel, enthaltend N-Methylpyrrolidon und Primycin, und die daraus hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen, wie Gele und Salben, beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung verbesserter antibakterieller, Primycin enthaltender Zubereitungen bereitzustellen. Die Zubereitungen sollen sich durch einen hohen Wirkstoffgehalt, das Fehlen von Alkohol und einen geringen Gehalt an organischen Lösungsmitteln auszeichnen.
-2- 283 929 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die antibakterielle Zubereitung besteht entweder aus einer Primycin enthaltenden Suspcemulsion oder aus einer aus dieser hergestellten Formulierung. Die Suspoemulsion ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,2 bis 5 Masseanteilen in % Primycin, 5 bis 25 Masseanteilen in % Propylengly.;ol, 0,5 bis 5 Masseanteilen in % nicht ionogenen oberflächenaktiven Stoffen, 0 bis 15 Masseanteilen in % weiteren Hilfsstoffen und schließlich mit Wasser ad 100 Masseanteilen in % vermischt.
Die erfindungsgemäß hergestellte wäßrige Suspoemulsion kann selbst appliziert oder in Form von üblichen pharmazeutischen oder pharmako-kosmetischen Zubereitungen, wie Gelen, Salben, Schaumaerosolen, Verbandstoffen oder Pflastern formuliert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen können neben dem Prin.ycin weitere Antibiotika, wie Sisomycin, Nethylmycin, Doxycyclin, Gentamycin, Norfloxacin, Perfloxacin, Cyprofloxacin oder Ofloxacin enthalten.
Als nicht ionogene oberflächenaktive Stoffe seien Ether von Polyethylenglykol mit Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- oder Oleylalkohol, Sorbitan-Fettsäureester oder vorzugsweise ethoxylierte Stearylalkohole erwähnt.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen kann durch Verwendung von Primycin mit einer Teilchengröße unter ΊΟμιη erhöht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte stabile wäßrige Suspoemulsion ist zur Herstellung von Schaumaerosolen zur Behandlung von Brandwunden besonders geeignet.
Die Eigenschaften der Schaumaerolole, wie
a) locker und schnell zusammenfallend;
b) locker und stabil;
c) hart;
können durch entsprechende Wahl der Konzentration des nicht ionogenen oberflächenaktiven Stoffes, bevorzugt des ethoxylierten Stearylalkohols (Polawax A31) variiert werden.
Gehaltan PolawaxA31 Schaumdichte Schaumstabilität
1 Masseanteile in % 0,26 g/cm3 < 60 Min. > 3 Stunden
1,5 Masseanteile in % 0,24 g/cm3 < 60 Min. > 7 Stunden
2,0 Masseanteile in % 0,22 g/cm3 <60Min. > 12 Stunden
2,5 Masseanteile in % 0,2 g/cm3 > 24 Stunden
Der harte Schaum, der aus der stabilen wäßrigen Suspoemulsion hergestellt wurde, haftet an der Oberfläche dauerhaft, bedeckt die Wunde für lange Zeit, gewährleistet eine bakterienfreie Umgebung und macht eventuell auch die Anwendung von Verbandstoffen überflüssig.
Als Treibgas können in Schaumaerosolen Freon, Propan-butan, Isobutan oder Distickstoffoxyd verwendet werden.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen wäßrigen Suspoemulsion wurde durch mikrobiologische Verwertung und organoleptisch untersucht.
Der Standard (Chinoin-Ebrimycin 841201 =1066mcg/mg) und der Wirkstoff nach Beispiel 2 wurden mit 500ml Butanol-Ethanol-Wasser-Mischung im Mischungsverhältnis von 1:1:2 gelöst. Die erhaltenen Stammlösungen zeigten eine Konzentration von 4 mcg/ml und wurden zur Herstellung der folgenden Verdünnungen verwendet:
Angemessene Volumen von Standard 4 mcg/ml erfindungsgemäßer Lösung 4 mcg/ml
0,75 ml 0,75 ml
0,70 ml 0,70 ml
0,65 ml 0,65 ml
0,60 ml 0,60 ml
0,55 ml 0,55 ml.
Testorganismus: Streptococcus ATCC 8043 Nährmedium: Standard Difco Bouillon
Durch Einstellung der Menge an Inokulum wurde eine Transmission von 95%, bezogen auf das Nährmedium ohne Bakterien bestimmt.
In jede Eprouvette wurden 10ml Nährmedium, inokuliert wie oben beschrieben, eingetragen.
Inkubation: 370C Temperatur und 3-5 Stunden Zeitdauer.
Anzahl der parallelen Messungen: 3.
Die Bestimmung wurde in einen Spektrofotometer(Spektronom 195) bei 570nm Wellenlänge in einer 4-cm-Küvette durchgeführt. Die Ergebnisse wurden nach der mathematischen Statistik bewertet.
Nach den mikrobiologischen Vergleichsversuchen wurde gefunden, daß sich der Primycingehalt der erfindungsgemäß hergestellten wäßrigen Suspoemulsion innerhalb von 5% verändert.
Die organoleptische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten wäßrigen Suspoemulsion zeigt nach der Lagerung bei 37°C/1 Jahr keine organoieptische Veränderung. Die Aktivität des Wirkstoffes wurde durch Bestimmung der MIC-Werte (minimale Hemmungskonzentration) geprüft. Als Vergleichsmuster wurde das handelsübliche Ebrymicin-Gel, enthaltend Primycin (HU-PS 173708) verwendet.
Aufgrund des tatsächlichen Primycingehaltes des Ebrymycin-Gels und der 1%igen (Masseaiiteile in %) wäßrigen Suspoemulsion, gemessen durch mikrobiologische Vorbewertung, wurde eine Lösungsreihe mit verschiedenen Konzentrationsn hergestellt. Die MIC-Bestimmungen wurden nach den klassischen mikrobiologischen Vorschriften
durchgeführt.
Nährmedium: Standard Difco Bouillon Inkubation: 37'C Tempeiatur und 24 Stunden Zeitdauer Testorganismen: Staphylococcus aureus HNCMB112002
Staphylococcus aureus HNCMB112003
Staphylococcus aureus HNCMB 110002
Streptococcus faecalis HNCMB 80171
Streptococcus pyogeues HNCMB 80001
Escherichia coli HNCNB 35033
Pseudomonas aeruqinosa HNCNB17021
Anzahl der parallelen Messungen: 3 Die Prüfungsergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Streptococcus faecalis HNCMB 80171
Konzerne (Mg/ml)
EbrymycinGel MIC
Suspoemulsion nach Beispiel 12
Beispiel 2 MIC
MIC
0,01 +
0,05 +
0,1 +
0,5 +
0,75 4
1,0 +
1,5 +
2,0 +
3,0 + 5,0 10,0
Tabelle 2
Streptococcus pyogenis HNCMB 80001
Konzentr
(Mg/ml)
EbrymycinGel MIC
Wäßrige Beispiel 12
Suspoemu'sion nach MIC
Beispiel 2
MIC
0,01 +
0,05 +
0,1 +
0,5 +
0,75 +
Tabelle 3
Staphylococcus aureus HNCMB 110002
Konzentr
(Mg/ml)
EbrymyoinGel MIC
Suspoemulsion nach Beispiel 12
Beispiel 2 MIC
MIC
Tabelle 4
Staphylococcus aureus HNCMB 112003
Konzentr. (pg/ml)
Ebrymycin Gel MIC
Wäßrige Beispiel 12
Suspoemulsion nach MIC
Beispiel 2
MIC
0,01 +
0,05 +
0,1 +
0,5 +
0,75 +
1,0 +
1,5 + 2,0 3,0 5,0
Tabelle 5
Staphylococcus aureus HNCMB112002
Konzentr. (Mg/ml)
Ebrymycin Gel MIC
Suspoemulsion nach Beispiel 12
Beispiel 2 MIC
MIC
Tabelle 6
Konz. (ug/ml)
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa
HNCNB35033 HNCNB170021
MIC MIC
wäßrige Suspoemulsion nach Beispiel 12 /MIC/
0,01 + +
0,05 + +
0,1 +
0,5 + -
0,75 +
Aus den angegebenen Ergebnissen geht 'lervor, daß die wäßrige Suspoemulsion, enthaltend 1 Masseanteil in %, an Primycin eine 10%ige Erhöhung an biologischer Verwertung (bei den geprüften Testorganismen/eiterbildende Coccen/) zum Ebrymycin
Gel zeigt.
Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Präparate gegen klinische Euterentzündung wurde im Vergleich mit dem Veterinären Mamycin (Germed, DDR), enthaltend einen biologisch ähnlichen Wirkstoff, geprüft.
In einer Melkerei wurden die Tiere getestet, bei denen klinische Symptome irgendeines Typs der akuten Euterentzündung
diagnostiziert wurden.
Nach Probeentnahme wurden die Tiere wie folgt behandelt: Die betreffenden Euterviertel wurden gründlich ausgemolken und danach intrammamal (intracysternal) mit dem Testpräparat behandelt. Als Einzeldosis wurde der gesamte Inhalt einer Injektionsspritze appliziert. Falls es der klinische Zustand der Euter erforderte, wurde die Behandlung über mehrere Tage täglich wiederholt. Vor der Behandlung und bei den Kontrollversuchen wurden unter aseptischen Bedingungen Milchproben entnommen, bei denen die Gesamtkeimzahl, die gezüchteten Bakterien und deren Antibiotikumempfindlichkeit bestimmt
wurden.
Die Tiere wurden vor der Behandlung aufgrund der Schwere der akuten Euterveränderungen in zwei Hauptgruppen (katarrhalische oder parenchytische Mastitis) und darunter aufgrund der Schwere der Symptome in mehrere Untergruppen
eingeordnet. Die Klassifizierung wurde entsprechend den Gesichtspunkten von CSEH (1973), HORVÄTH (1983) und PYÖRALA
(1988), adaptiert zu den Testbedingungen, durchgeführt.
Die Veränderung des klinischen Zustandes als Ergebnis der Behandlung wurde täglich überprüft. Die letzte Prüfung war ein Kontrolltest am 10.-22.Tag nach der letzten Behandlung (klinische Untersuchung, Mastitest und mikrobiologische
Untersuchung).
Entsprechend HORVÄTH (1982,1983) wurden die Euterviertel als geheilt betrachtet, wenn klinische Symptome oder qualitative und quantitative Veränderungen in der Milch, die auf eine E. itzündung hindeuteten, nicht beobachtet werden konnten und wenn der Mastitest des Drüsensekretes sowie die mikrobiologischen Untersuchungen ein negatives Ergebnis zeigen. Die Heilung wurde als Verbesserung definiert, wenn eine geringe ßindegewebeinduration und eine Verminderung in der Milchsekretion zurückgeblieben waren. Ein positiver Mastitest bedeutete einen subklinischen Zustand und ein positiver mikrobiologischer Versuch eine stumme Entzündung des Euterviertels. In manchen Fällen konnte auch eine zeitweilige oder endgültige Austrocknung beobachtet werden. Es wurden insgesamt 42 kranke Euterviertel von 35 Tieren getestet. Von diesen waren 32 Euterviertel von 28 Tieren katarrhalisch und 10 Euterviertel von 7 Tieren waren parenchytisch. Die Klassifizierung der
Testtiare ist in der Tabelle 7 angegeben.
Etwa zwei Drittel der Testtiere wurde auch bakteriologisch getestet. Etwa ein Drittel der vor der Behandlung mikrobiologisch
getesteten katarrhalischen Euterviertel ergab ein negatives Ergebnis.
Alle bei Galactephoromastitis mit verschiedener Schwere isolierten Bakterien waren Gram positive Bakterien (Str. oder Staph.).
Alle 32 Euterviertel von 28 Tieren mit Galactophoromastitis mit verschiedener Schwere waren geheilt (69%) oder mindestens symptomenfrei (31 %). Zu der vollkommenen Heilung waren im allgemeinen 2 oder 3 Behandlungen ausreichend (Tabelle 8).
Bei Mastitis parenchymatosa acuta war die Behandlung nicht so erfolgreich; von 10 kranken Eutervierteln von 7 Tieren waren 6 geheilt, 3 verbessert bzw. hatten eine stumme Entzündung oder waren subklinisch und 1 war ausgetrocknet.
Aus dem Vergleich (Tabelle 8) kann man folgern, daß die Behandlung zu einer besseren Heilung führt, sowohl bei katarrhalischer,
als auch bei parenchytischer Mastitis.
Tabelle 7
Klassifizierung der Testtiere
katarrhalische Mastitis
Tier Euterviertel
parenchytische Mastitis
Tier Euterviertel
Präparat nach Beispiel 12 Mamycine Zusammen
28 10 38
20 12 32
10
Tabelle 8
Heilung der Testtiere
Euterviertel mit
katarrhalischer Mastitis parenchytischer Mastitis
behandelt geheilt verbessert behandelt geheilt verbessert
Präparat 20 17 3 6 4 2
nach 100% 85% 15% 100% 67% 33%
Beispiel 12 12 7 5 4* 2 1
100% 58% 42% 100% 50% 25%
Mamycine 32 22 10 TO 6 3
* = Ein Euterviertel ist ausgetrocknet.
Mamycine = Benzyl-penicyllin-K + Streptomycin-sulfat
Die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Es wird eine wäßrige Suspoemulsion mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin Propylenglykol PolawaxA31 dest. Wasser ad
0,2 Masseanteile in % 15 Masseanteile in % 1,5 Masseanteile in % 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird mit Na2HPO4 x 2H2O auf einen pH-Wert von 8 eingestellt.
Beispiel 2
Es wird eine wäßrige Suspoemulsion mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin 1 Masseanteil6in%
Propylenglykol 15 Masseanteile in %
PolawaxA31 2,0 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird mit Na2HPO4 χ 2HPO4 x 2 H2O auf einen pH-Wert von 8 eingestellt.
Beispiel 3
Es wird eine wäßrige Suspoemulsion mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin 1,5 Masseanteile in %
Propylenglykol 25 Masseanteile in %
PolawaxA31 · 2,5 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird mit Na2HPO4 x 2 H2O auf einen pH-Wert von 8 eingestellt.
Beispiel 4
Es wird eine wäßrige Suspoemulsion mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin, mikrokrist. 5 Masseanteile In %
propylenglykol 15 Masseanteile in %
PoalwaxA31 3 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird mit Na2HPO4 χ 2H2O auf einen pH-Wert von 8 eingestellt.
Beispiel 5
Es wird ein Schaumaerosol mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Zubereitung nach Beispiel 4 85-90 Masseanteile in %
Treibgas (Freon 12/114 50:50) 10-15 Masseanteile in %
Beispiele
Es wird ein Gel mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Suspoemulsion nach Beispiel 4 50 Masseanteile in %
Carbopol934 2 Masseanteile in %
Triethanolamin 0,5 Masseanteile in %
Konservierungsmittel (Nipagin-M) 0,1-0,2 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Beispiel 7
Es wird eine Salbe mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Suspoemulsion nach Beispiel 4 85 Masseanteile in %
Cetyl-stearyl-alkohol 10 Masieanteile in %
Glycerin 4,8-4,9 Masseanteile in %
Konservierungsmittel (Nipagin-M) 0,1-0,12 Masseanteile in %
Beispiel 8
Es wird ein Mullstoff mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Suspoemulsion nach Beispiel 4 97,5 Masseanteile in %
Polyvinylpyrrolidon 10,5 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird auf einen sterilen Mullstoff aufgetragen und abgedeckt.
Beispiel 9
Die Zubereitung wird auf einen sterilen Mullstoff aufgetragen und mit einem nicht transparenten, dünnen und imprägnierten Leinen mit klebriger Obei fläche abgedeckt.
Beispiel 10
Es wird eine wfißrige Suspoemulsion mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin 3 Masseanteile in %
Gentamycin 0,2Masseanteilein%
Propylenglykol 20 Masseanteile in %
PolawüxA31 3,5 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 100 Masseanteile in %
Die Zubereitung wird mit NajHPO4 x 2HPO4 x 2H2O auf einen pH-Wert von 8 eingestellt.
Beispiel 11
Es wird ein Schaumaerosol mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Zubereitung nach Beispiel 4 80-85 Masseanteile in %
Treibgas (Propan-Butan) 15-20 Masseanteile in %
Beispiel 12
Es wird eine wäßrige Suspension mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Primycin 4 Masseanteile in %
Streptomycin-sulfat 2,6 Masseanteile in %
Propylenglykol 16 Masseanteile in %
PolawaxA31 3,5 Masseanteile in %
Prednisolon 1,0 Masseanteile in %
dest. Wasser ad 1C0 Masseanteile in %

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen, Primycin enthaltenden Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,2 bis 5 Masseanteile in % Primycin, bezogen auf das Endprodukt, warm in 5 bis 25 Massenanteilen in % Propylenglykol löst oder suspendiert und die erhaltene Lösung odor Suspension kalt oder wrm mit 0,5 bis 5 Masseanteilen in % nicht ionogenen oberflächenaktiven Stoffen, 0 bis 15 Masseanteilen in % weiteren Hilfsstoffen und ad 100 Masseanteilen in % destilliertem Wasser vermischt und daß man gegebenenfalls sodann die erhaltene stabile, wäßrige, primycinhaltige Suspoemulsion mit üblichen Füll-, Verdünnungs- und weiteren Formulierungshilfsstoffen vermischt und in pharmazeutische und/oder pharmako-kosmetische Zubereitungen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht ionogene oberflächenaktive Stoffe Ether von Polyethylenglykol mit Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- oderOleylalkohol, Sorbitan-Fettsäureester oder ethoxylierten Stearylalkohol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Primycin mit einer Teilchengröße unter 10Mm verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zubereitung in Form von Gelen, Salben, Schaumaerosolen oder anderen lokal anwendbaren pharmazeutischen Zubereitungen, wie Verbandstoff oder Pflaster, formuliert.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines Schaumaerosols mit geregelter Wirkstoffangabe 0,2 bis 4,5 Masseanteile in % Primycin, 12,5 bis 23 Masseanteile in % Propylenglykol, 0,8 bis 2,3 Masseanteile in % nicht ionogene oberflächenaktive Stoffe, 0 bis 2 Masseanteile in % bekannte antimikrobielle Wirkstoffe, 10 bis 20 Masseanteile in % schaumerzeugende Stoffe und ad 100 Masseanteile in % destilliertes Wasser verarbeitet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer antibakteriellen Zubereitung als Formulierungshilfsstoff 0 bis 20 Masseanteile in % pharmazeutische oder pharmako-kosmetische Füllverdünnungs- und/oder sonstige übliche Hilfsstoffe und dazu 50 bis 100 Masseanteile in % der stabilen wäßrigen primycinhaltigen Suspoemulsion verwendet werden.
DD89329637A 1988-06-16 1989-06-15 Pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellung DD283929A5 (de)

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