DD283934A5

DD283934A5 - Intravenoes anwendbare pharmazeutische praeparate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD283934A5
Application number: DD89331046A
Authority: DD
Inventors: Ernoe Orban; Tibor Balogh; Lajos Ila; Gabor Ambrus; Antonia Jekkel; Sandor Elek; Eva Tomori; Lajos Siklosi; Sarudy Eva Toth; Imre Moravcsik
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1990-10-31
Also published as: GB2221157B; BE1004323A4; DK362189D0; GB2221157A; FI92556C; NO175287B; DE3924207C2; JPH07116051B2; IT1231434B; DK362189A; KR0137674B1; GR890100467A; FI893520L; FI92556B; AU3884589A; CA1332712C; NO892995D0; LU87560A1; IT8921259A0; NO175287C

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von intravenoes anwendbaren, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Praeparaten. Erfindungsgemaesz werden a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren * b) 8 bis 13 Gewichtsteile eines Monoesters einger gesaettigten Hydroxyfettsaeure mit Polyaethylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester; c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenoes verabreichbaren ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole bei einer Temperatur von 15 bis 40C miteinander vermischt. Die erfindungsgemaeszen Praeparate koennen leicht hergestellt, mit Wasser verduennt und laengere Zeit ohne Veraenderung gelagert werden.{pharmazeutisches Praeparat, intravenoes anwenbar; Cyclosporin; Loesungsmittel ein- oder mehrwertiger Alkohol; Monoester gesaettigte Hydroxyfettsaeure mit Polyaethylenglykol}

Description

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Verfahren zur Herstellung von intravenös anwendbaren Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclüsporin enthaltenden intravenös anwendbaren pharainzeutiachen Präparaten.

Charakteristik des bekannten Standes dar Technik

Cyclosporine sind cyclische Oligopeptirio mikrobiologischer Herkunft. Cyclosporin A, B und C entfalten eine bedeutende immunsuppressive Wirkung. Cyclosporin A wird bni verschiedenen Organtransplantationen (Miere-, Herz-, Lungen-, Löber-, Pancreaatraiisplantationen) weitverbreitet verwendet, um die Rejektion der überpflanzten Organs zu verhindern, sowie bei Knochenmarkverpflanzung, urn die Antikörperproduktion des verpflanzten Knochenmarks gegen den Wirtsorganismus zu vermeiden. Ebenso erfolgreich wird Cyclosporin A zur Behandlung von Autoinimunkrankheiten (juvenile Zuckerkrankheit, rheumatoide Arthritis, Uveitis, Psoriasis) angewandt. Die Cyclosporine bestehen aus neutralen Aminosäuren hydrophoben Charakters und sind wasserunlöslich. Infolge der schlechten Wasserlöslichkeit werden sie nach Formulierung mit den gewöhnlichen pharmazeutischen HiIfsstoffen nicht uder nur teilweise resorbiert. Dadurch sind solche Präparate für therapeutische Zwecke ungeeignet.

Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal dispergierte Form gebracht werden. Die folgenden Lösungen wurden entwickelt, um das obige Ziel zu erreichen: 1) Herstellung sogenannter "festen Lösungen" unter Verwendung hochmolekularer Polyäthylenglykole, Chion, W. L., Riegelrnann, S.: J. Pharm. Sei. 60, 1281 (1971) .

2) Lösen ties Cyclosporins in natürlichen (ilen und Kapsulieruny der Lösung (van Hooff et al.: Lancet, 19Ü7, II.

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3) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch der mit Polyäthylenglykol gebildeten Umesterifizierungsprodukte natürlicher Üle (Triglyceride), sowie von Aethanol und einem Pflanzenöl (Österreichische Patentschrift Mr. 375 828; US Patentschrift Nr. 4 388 307).

4) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch von polyoxyäthyliertem Ricinusöl (Chremophor EL) und Aethanol (Sandimrnun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1904) .

Uie Mittels der Methode 1) hergestellten Produkte sind zur parenteralen Verabreichung nicht anwendbar; diese sinü Pellets (Pelletteilchen), die oral verabreicht werden können. Auch die Methode 2) gemäß gewonnenen Produkte sind nur zur oralen Dosierung geeignet.

Die mittels der Methode 3) erhaltenen Produkte sind infolge ihres ülgehaltes einer intravenösen Verabreichung ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem Wege angewandt werden.

Die intravenöse Verwendung von der Methode 4) gemäß hergestellten Präpataten ist wohlbekannt. Ihr Nachteil "besteht darin, daß sie von den Kranken schlecht erträglich sind, da oft eine anaphylaktische Reaktion auftritt, die hinsichtlich der Kranken gefährlich ist jKahan et Mitarb.: Lancet, 19Ü4, 1:52; Leunissen, K. M. und Mitarb.: Lancet, 1935, 1:636; Howrie, U. L. und Mitarb.: Drug Intell. Clin. Pharm. l?_, 425 (1985)J . Da keine anaphylaktische Reaktion bei der Verabreichung von Cyclosporin in anderen Formulierung auftritt, ist das polyoxyäthylierte Ricinusöl ausschließlich für deren Entwicklung verantwortlich (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, 3ASF, Ludwigshafen, 1994). Üblgeich die pharrnakologische Wirkung von Cremophor eingehend untersucht wurde, gibt es keine Literaturstelle, die eine Infor-

ma tion über den für dies·;: gefährliche Nebenwirkung verantwortlichen Molekülanteil liefert.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines intravenös anwendbaren pharmazeutischen Präparates, das als Wirkstoff Cyclosporin enthält und besser tolerierbar ist, als die diesen Wirkstoff enthaltenden bekannten Präparate, d. h. eine geringere anaphylaktisch-hypersensibilisierende Nebenwirkung hat als jene.

(Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde geeignete' Lösungsmittel für Cyclosporine aufzufinden.

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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Auftritt und Maß der toxischen Nebenwirkungen bedeutend erniedrigt oder völlig eliminiert werden können, wenn Cyclosporin im Gemisch eines der intravenösen Verabreichung geeigneten Alkohole und eines Monnesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Pülyäthylenglykol gelöst wird.

Da die aus einer gesättigten Hydroxyfettsäure und Polyäthylenglykol gebildeten Monoester strukturell dem Cremophor ähnlich sind, könnte es nicht erwartet werden, daß die Erscheinung der Nebenwirkungen mittels der Anwendung dieser Verbindungen vermieden werden kann.

Das erfindungsgemäße, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltende, intravenöse pharmazeutische Präparat enthält

a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en);

b) 8 bis 13 Gewichtsteile einas Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyäthylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester;

c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- odiT mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole.

Die erfindungsgemäßsn pharmazeutischen Präparate sind zur intravenösen Verabreichung der hydrophoben Cyclosporine A, C, G oder deren Gemische geeignet, die in den gewöhnlichen pharmazeutischen Trägermitteln und Hilfsstoffen unlöslich oder wenig löslich sind, und ermöglichen die Verabreichung der obigen Cyclosporine in wässrigen Lösungen. Die Cyclosporine können in den erfindungsgemäßen Präparaten in jed^m beliebigen Gewichtsverhältnis verwendet

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werden.

Als erfinckingsgemäOe Komponente b) können die Monoester vun gesättigten C,g_22> vorzüglich C,,_„i mehr bevorzugt ui/on Hydroxyfettsäuren mit Polyäthyltenglykol (PEG), deren Molekulargewicht etwa 600 bis etwa 1300, vorzüglicherweise: etwa 750 bis etwa 1100 beträgt, oder ein Gemisch das diese Monoester in je yl.i ehern Gewichtsverhältnis enthält, verwendet werden. Besonders vorteilhafte Monoester sind: PEG-9-hydroxymyristat, PEG-9-hydroxypalmitat und PEG-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150, oder ein Gemisch dieser Monoester, welches Monoester in beliebigem Verhältnis enthält.

Diese Verbindung können z. B. mittels der Methode von Chandrasekhara Rao T. und Mitarb. (_ J. Am. Oil. Chem. 3oc, 5J\_, 15 (1977)J hergestellt werden. PEG-12-hydroxystearat. ist im Handelsverkehr. In der Anwesenheit von Cosolvenzien sind diese Komponenten b) fähig, die hydrophoben Cyclosporine sogar bei Raumtemperatur zu lösen.

Als Co-SoIvenzien \_ü. h. Komponenten c)J können intravenös verabreichbare, ein- oder mehrwertige Alkohole oder deren Gemisch, welches diese Alkohole in beliebigem Verhältnis enthält, verwendet v/erden. Beispiele dieser Alkohole sind z. 3. Aethanol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol oder deren Gemisch. Die erfindungsgemäOeii pharmazeutischen Präparate können derart hergestellt werden, daß das Cyclosporin mit der Komponente c) gemischt und dann die Komponente b) in der so erhaltenen Lösung gelöst '/ird. Mach einer anderen Ausführungsforrn kann die Komponente b) mit der Komponente c) gemischt und dann der Wirkstoff in der so gewonnenen Lösung gelöst werden. Das Vermischen wird bevorzugt bei einer Temperatur von .10 bis 50 ⁰C ausgeführt. Die in dieser Weise hergestellten Präparate können mit oder ohne weitere pharmazeutisch, intravenös anwendbare Hilfsstoffe formuliert werden; vor der therapeutischen

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Verwendung sollen sie aber bis auf den gewünschten Wirkstoffgehalt verdünnt v/erden, da die derart hergestellten pharmazeutischen Präparate Konzentrate sind, die der intravenösen Verabreichung unmittelbar ungeeignet sind.

Intravenös verabreichbare, geeignete Trägermittel .sind Wasser oder wäßrige Lösungen, z. B. Infusionslösungen, wie physiologische K-ochsalzlösungen, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösungen. Die Verdünnung hängt von dem gewünschten Wirkstoffgehalt der Injektionslösung ab; daher werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 20 bis 1 : 10Ü mit Wasser oder mit einer geeigneten wässrigen Lösung verdünnt.

Die Menge des Cyclosporins, die in dem erfinclungsgemäöen pharamzeutischeji Präparat verabreicht wird, hängt natürlich von der zu behandelnden Krankheit, dem Lebensalter-unc' Zustand des Kranken, der Schwere der Krankheit usw. ab. Die therapeutisch wirksamen Mengen der Cyclosporine sind wohlbekannt. Im Laufe der Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate ist es gerechtfertigt, eine tägliche Dosis von etwa 3 mg/kg bis auf etwa 50 mg/kg zur Behandlung chronischer Entzündungen oder zum Hervorrufen eines irnmunsuppressiven Effekts anzuwenden.

Die die obigen Komponenten enthaltende Lösung kann unmittelbar in Ampullen gefüllt werden oder kann mit der entsprechenden Menge destillierten Wassers ergänzt und die so erhaltene Lösung in Ampullen gefüllt werden.

Vor der Füllung in Ampullen müssen die Lösungen zu keimfrei filtriert werden. Dies kann z. B. mittels einer regenerierten Zellulosemembran mit einer Porendurchmesser von 0,2 pm ausgeführt werden. Gewöhnlich wird die Lösung unter einem inertem Gas, z. 3. Stickstoff, in die Ampullen gefüllt, die dann verschlossen werdon.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind bei tieferen Temperaturen, die in den Krankenhäusern zur Lagerung van

-O-

pharmazeutischen Präparaten gewöhnlicherweise verwendet werden, z. B. bei 5 ⁰C, durch eine lange Zeitperiode und auch bei höheren Temperaturen, z. B. bei 75 ⁰C, beständig. Dadurch haben die Präparate eine günstige Lagerungsdauer und eine verminderte Tempera turempf indlichkeit.

Die erfindungsgemäOen pharmazeutischen Präparate enthalten wohlbekannte und leicht beschaffbare Trägermittel, und können leicht hergestellt werden. Die Nachteile der bisher bekannten, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparate können grundsätzlich eliminiert werden, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat in der therapeutischen Praxis angewandt wird.

Ausführufujsbeispiel^,

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin Λ als VJirkstoff enthaltenden Präparates 65 g Solutol HS 15 (chemische Bezeichnung: Polyäthylenglykol-oöO-^-hydroxystearat) werden mit 30 ml 96 %-iyen Aethanol (von der Qualität der UGP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem derart erhaltenen Gemisch bei Raumtemperatur gelöst.

Die so gewonnen Lösung wird mit 96 ^?s-igem Aethanol (von der Qualität der USP XXI) bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird durch Rühren homogenisiert und durch eine Zellulusemembran mit einem Porendurchmasser von 0,? pm (vom Typ Sartorius SM 11607) zu keimfrei filtriert. Die filtrierte Lösung wird unter Stickstof fschutzgas in Ampullen gefüllt und die je 5,3 ml enthaltenden Ampullen werden verschlossen. Das derart gewonnene Präparat kann nach Verdünnung z. 3. mit einer isotonischen Kochsalz-, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder ilannitlösurig zur intravenösen Ver-

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abreichung verwundet werden.

Beispiel 2

Herstellung eine; arenteral anwendbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden Präparates 35 g Polyäthylenglykol-9-hydroxymyristat mit einem Molekulargewicht von etwa 000 bis 30 g Polyäthylenglyko.l-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 350 werden zu 20 ml 1,2-Propandiol (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in der derart erhaltenen Lösung unter Rühren gelöst, wobei die Temperatur des Gemisches bei 50 ⁰C gehalten wird. Die gewonnene Lösung wird mit destilliertem, zum Injektionszweck geeigneten Wasser bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, zu keimfrei filtriert und in Mengen von 5 ml unter Argonschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur intravenösen Verabreichung anwendbor.

Beispiel 3

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclusporin C als Wirkstoff enthaltenden Präparates 55 g Polyäthylenglykol-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 werden zu 20 ml Polyäthylenglykol 300 (von der Qualität der LISP XXI) gemischt, dann wercen 5 g Cyclosporin c in dem derart gewonnenen Gemisch gelöst, wobei die Lösung auf eine Temperatur von 50 ⁰C geheizt wird.

Im folgenden geht wie im Beispiel 2 beschrieben vor. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäß-Beispiel 1 der intravenösen Verabreichung geeignet.

Beispiel 4 ~

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclasporin G alb Wirkstoff enthaltenden Präparates 5 g Cyclosporin G werden in 2L) ml 96 %-igein Aethanol (von i.uc Qualität USP XXI) gelöst uno diese Lösung

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wird mit 65 g Polyäthylenglykol-12-hydroxystearat, bevorzugt η it Solutol HS 15, gomiscit. Die derart erhaltene Lösuny wird mit 96 Vigem Aethanol (von der Qualität der USP XXI) biü auf iOO ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird unter Rühren homogenisiert, gemäß Beispiel 1 zu kein,frei filtriert und in einer Menge von je 5,3 ml unter Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäß Beispiel 1 der intravenösen Verabreichung geeignet.

Beispiel 5

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin Λ als Wirkstoff enthaltenden Präparates 60 g Polyäthylenglykol-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 550, bevorzugt Solutol HS 15, werden in 10 rnl S5 %-igem Aethanol (von der Qualität der USP XXI) gelöst, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem so erhaltenen Gemisch gelöst.

Im folgenden wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren gefolgt.

Das derart gewonnen Präparat kann nach Verdünnung gemäß Beispiel 1 zur intravenösen Verbabreichuny verwendet werden.

Prüfung der Beständigkeit

Es wurde die Beständigkeit der gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Präparate geprüft.

Je 10 Ampullen, die die gernäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Lösungen enthielten, wurden bei Temperaturen von 0 ⁰C, 5 ⁰C, 25 ⁰C, 60 ⁰C und 75 ⁰C gehalten, und die Veränderungen der Präparate wurden mittels Überdruck-Flüssigkeitschoirmatographie (HPLC) untersucht.

Nach Stehen von 9 Monaten wurde eine Fällung in kein τ Probe beobachtet. Durch die Prüfung der Gehalte der Ampullen mittels MPLC wurde sogar keine Spur der Zersetzung irgendeiner Komponente Gefunden.

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üie anaphylaktisch-hypersensiblisieronde Wirkung sowie die venenschädigende Wirkung der Koniposition yeinäß Beispiel 1 (C + S) wurden mit der Wirkung des handelsüblichen Präparates Sandimmun (Sandoz) (C + C) (Cyclosporin + Cremophür + Äthanol) verglichen, um nachzuweisen, daß die erfindungsgemäße Komposition vorteilhafter ist als die bekannte.

1. Untersuchung des hypersensibilisierenden Effekts

Gearbeitet wurde nach der Methode von W. Lorenz und A. Schmal (Agents and Actions _1_2_, 1/2/1982/), die zum Nachweis der anaphylaktischen Wirkung von Lösungsvermittlern geeignet ist.

Die Untersuchung wurde an mit Nembutal narkotisierten, spontan atmenten Beagle-Hunden vorgenommen. Zwei Polyäthylenkanülen waren in die Blutgefäße der Tiere eingeführt: die eine durch die rechte Arteria femuralis hindurch in die Bachaorta, um den systemischen 31utdruck (ijystole und Diastole) zu messen, die andere in die Vene inferioris, um das Präparat in den Körper einzubringen sowie Blutproben zur Bestimmung des Histaminspiegeis zu nehmen. Parallel mit der Messung·des Blutdrucks wurden auch Pulszahl und Atemfrequenz überwacht. Auch das Auftreten anderer klinischer Sympt me (Erythema, (Jedem, hautallergische Reakt\or en) in Zusammenhang mit der Anwendung des Präparates wurde studiert. Nach dem Einsetzen der Kanülen wurde 2Ü Minuten gewartet, dann wurden die Basiswerte bestimmt und danach die Präparate (in Form einer unverdünnten 3ulusinjektion) verabreicht, wobei die Uosen 3, beziehungsweise lü if.g/kg Körpergewicht betrugen, 2, 5, 10 und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde die Messung wiederholt.

Die Wirkung der Präparate nuf den Blutdruck und den Puls wurde mittels Varianzanalyse ausgewertet. Die Üedeme und Mautrötungsreaktiunen wurden nach vier Kategorien klassifiziert. Die

Figuren 1 und 4 zeigen die Wirkung der Präparate au! den systolischen und diastolischen Blutdruck, die Figuren 2 und die auf den Puls ausgeübte Wirkung, die Figuren 3 und 6 die Wirkung auf die Atemf requenz, und die Hautsyruptunie sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

Auf Grund dieser Versuchsergebnisse kann festgestellt werden, daß das Präparat gernäß der vorliegenden Erfindung (C + !'J), in niedriger Dosis (3 mg/kg Körpergewicht) angewendet, keine signifikante cardiovaskuläre Wirkung hat (nicht signifikant ein Absinken des Blutdrucks und Bradycardie verursacht), während das Vergleichspräparat (C + C) bereits in dieser geringen Dosis Blutdruck und Pulsfrequenz siynifikar senkt.

Werden die Präparate in höherer Dosis verabreicht'(10 mg/kg Körpergewicht), so sind die cardiovaskulären Wirkungen des erfindungsgemäkien Präparates (C + S) wesentlich gemäßigter als die des Veryleichspräparates (C + C).

Hinsichtlich der die Atemfrequenz erhöhenden Wirkung bestand zwischen den beiden untersuchten Präparaten kein signifikanter Unterschied.

In einer Dosis von 3 nig/kg verursachten beide Präparate üedeme und Erythema; wird jedoch die erfindungsyemäße Komposition (C + S) in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, so verschwinden die Hautreaktionen praktisch. Deshalb ist das erfindungsgemäße Präparat, was die Hypersensibilisierungswirkung anbetrifft, besser als das Vergleichspräparat (C + C).

2. Untersuchung der lokalen Venenschädigunc;

Die lokale Schädigung der Venen wurde an neuseeländischen Kaninchen untersucht. Beide Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das Zwanzigfache ihres Volumens

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verdünnt. 0,2 ml der Verdünnung wurden in die Vene des einen Ohres injiziert, während i.i die Vene des anderen Chres physiologische Kochsalzlösung injiziert wurde.

An einer dritten und vierten Gruppe von Testtieren wurden die Losungsvermittler (Solutol und Cremophor) und der Träger (Äthanol) getestet. Die Solutol und Äthanol beziehungsweise Creniophor und Äthanol enthaltenden Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung aui das Zwanzigfache ihres Volumens verdünnt, und von dieser Verdünnung wurden ü,2 ml in die Vene des einen Ohres injiziert, während das andere Ohr wie oben beschrieben mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde.

Die lokalen Symptome wurden 24, 48 und 7? Stunden nach der Behandlung beobachtet. Dann wurden die Tiere getötet, ausbluten gelassen, und die Gewebe wurden untersucht.

Die erf indungsgeniäße Komposition (C + S) wurde ebensogut toleriert wie die bekannte Komposition (C + C).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Komposition eine schwächere Hypersensibilisierungswirkung hat als die Vergleichkomposition." Der Unterschied, in der blutdrucksenkenden Wirkung ist signifikant. Die lokale Verträglichkeit beider Kompositionen ist gleich, während hinsichtlich der systemischen Verträglichkeit (Mypersensibilisierung) die erfinaungsüHriigßu Komposition vorzuziehen ist.

Die beiliegenden grafischen Darstellungen zeigen:

Fig. 1: dia Wirkung der Komposition C + S (Cyclosporine + Solutol), bzvj. C + C (Cyclosporin + Cremophor) (3 mg/kg i. v.) auf den systolischen und diastülischen Blutdruck;

Fig. 2:· auf die Pulszahl; Fig. 3: auf die Atemfrequenz Fig. 4: die Wirkung der Komposition C + S (Cyclosporin + Solutol) bzw. C + C (Cychosporin + Cremophor) (1Ü n.g/kg i. v.) auf den systolischen und diastolischun Blutdruck;

Fig. 5: auf die Pulszahl; Fig. 6: auf die Atemfrequenz.

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Tabelle I

Wirkung der Komposition il + S (Cyclosporin + Solutol) und C + C (Cyclosporin + Cremophor) (3 mg/kg i. v. ) auf erytheniische

Symptome

Komposition und Dosis

Nr. des Beagel· Hundes A u s πι a s s

des Oedenis des Erytheme s

C + S mg/kg i. v.

π = 6

IV

IX

XU

XVI

XDII

3 1 1 1

C + C mg/kg i. v.

η = 5

II

III

XIV

XIII

XIX

C + S mg/kg η = 5

XXV

XXQI

XXOII

XXOIII

XXIX

0 U 0

C + C mg/kg i. ν,

XX

XXI

XXlI

XXIII

XXIV

1 1 1 2 1

keine Wirkung

schv.ache Wirkung

mittlere Wirkung

starke Wirkung

Claims

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Verfahren zur Herstellung von intravenös anwendbaren Cyclosporin als Wirkstof enthaltenden Präpapraten

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von intravenös anwendbaren, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparaten, dadurch gekennzeicnnet, daß

a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren CyclosporinCeri);

b) ü bis 13 Gewichtsteile eines Monoesturs einer gestättiyten Hydroxyfettsäure mit Polyathylenylykol oder eines Gemisches dieser Monoester;

c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols odbx.· eines Gemisches dieser Alkohole, bei einer Temperatur von 15 bis 40 ⁰C miteinander vermischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

das Präparat Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G als Cyclosporin enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Monoester gesättigter C_10-22 Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von etwa 600 bis 1300 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält. »
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Monoester gesättigter C₁- ~,, Hydraxyfettsäuren mit Polyätheylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von etwa 760 bis etwa 1100 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.
5. Verfahren nuch einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Polyäthylenglykol-9-hydroxymyristat, Poläthylenglykol-9-hydroxypalmitat oder Polyäthylenglykol-12-hydrxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Polyäthylengylkol~660-12-hydroxystearat als Komponente b) enthält.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Aethanol, Propylenglykul und/oder Polyäthylenglykol als Komponente c) enthält.

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