LU87560A1 - Composition pharmaceutique intraveineuse et procede pour sa preparation - Google Patents
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Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE INTRAVEINEUSE ET PROCEDE POUR SA PREPARATION
La présente invention concerne une composition pharmaceutique intraveineuse contenant la cyclosporine en tant qu*ingrédient actifo En outre, l’invention concerne un procédé pour la préparation de ladite composition·
Les cyclosporines sont des oligopeptides cycliques produits par des micro-organismes· Les cyclosporine A, G et G exercent une action Immunosuppressive notable· La cyclosporine A est largement utilisée dans la transplantation d’organes (rein, coeur, poumons, foie, pancréas) en vue d’inhiber le rejet provoqué par l’organe transplanté, la cyclosporine A étant encore administrée lorsqu’on transplante la moelle osseuse, pour éviter la maladie liée au rapport du greffon au receveur· La cyclosporine A est également utilisée avec succès pour le traitement des maladies auto-immunes (par exemple le diabète juvénile, le rhumatisme articulaire chronique, l’uvéité, le psoriasis)0
Les cyclosporines sont formées à partir d’amino-acides de nature hydrophobe et sont insolubles dans l’eau· Leur médiocre solubilité dans l’eau a pour conséquence qu’elles ne sont pas absorbées ou qu’elles sont seulement absorbées en partie dans l’organisme lorsqu’on les administre conjointement avec des excipients pharmaceutiques courants, de sorte que ces compositions ne conviennent pas pour une utilisation thérapeutique·
Les cyclosporines doivent être dissoutes ou dispersées dans un système colloïdal lorsqu’elles sont destinées à être utilisées en pratique thérapeutique·
Les solutions suivantes ont été développées en vue de rendre les cyclosporines utilisables en thérapie: lo On prépare des Solutions solides”, ainsi dites, en utilisant des polyéthylène glycols de masse molaire élevée (Chion,W· L0,
Riegelman, S«t J· Pharm. Sel· 60, 1281 /1971/ 2o On dissout la cyclosporine dans des huiles naturelles et on encapsule la solution ainsi obtenue (van Ho££, JoP. et coll· : 1987, II. 1456)· 3. On dissout la cyclosporine dans le mélange d*un pro-duit de transestérification d*un triglycéride d*huile végétale naturelle, d*un polyalcoylène glycol, d*éthanol et d*une huile végétale (Descriptif du Brevet Autrichien N° 3750828, descriptif du Brevet des U.SoA* F0 4.388,307)· 4o On dissout la cyclosporine dans un mélange d*éthanol et de tiemophor EL (huile de ricin polyoxyéthylée, fabriquée par BASF, Ludwigshafen, R.F0Ae) (Sandimmun Product Information, Chapitre XII,
Sandoz-Pharma, Bâle, 1984).
Les produits préparés selon la méthode 1 ne conviennent pas pour l*utilisation parentérale, et sont des particules sous forme de boulettes qui peuvent être administées par voie orale,.
Les produits péparés selon la méthode 2 conviennent aussi seulement pour 1*administration orale.
Les produits préparés selon la méthode 3 ne conviennent pas pour une administration intraveineuse en raison de leur teneur en huile, qui a pour effet de les rendre utilisables par voie sous-cutanée ou intramusculaire· L*administration intraveineuse de compositions préparées selon la méthode 4 est tien connue dans lfart médical· Ces compositions ont toutefois 1*inconvénient ce ne pas être bien tolérées par les patients, à savoir qu*après 1*administration, elles provoquent souvent des réactions anaphylactiques qui sont dangereuses à L*égard du patient (Kahan et ccll0: Lancet, 1984, Is52; Leunissen, K· Mo Lo et coll0: lan*· cet, 1985, I;636j Hovrie, D. L· et coll0: Prug Intell·- Clin0 Pharm* 19, ^25 /1985/)·
La réaction anaphylactique n’a. pas lieu lorsque la cyclo-sporlne est administrée dans des compositions différentes, si bien qu’il a été mentionné que l’huile de ricin polyéthoxylée est exclusivement responsable du déclenchement de la réaction anaphylactique ('C-remophor EL, Brochure Technique MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984)„ Bien que l’activité du Ciremophor ait été étudiée de manière approfondie, on ne trouve dans la littérature aucune référence quant à la portion de la molécule qui est responsable de l’effet secondaire dangereux·
Le but de l’invention est, par suite, de mettre au point une composition pharmaceutique contenant la cyclosporine en tant qu’in·» grédient actif, qui soit moins toxique et mieux tolérée que les compositions intraveineuses connues, c’est-à-dire que son effet d'hypersensibilisation anaphylactique soit plus faible que celui des formulations connues.
On a maintenant trouvé selon l’invention que si la cyclosporine est dissoute dans le mélange d’un alcool convenable pour l’administration intraveineuse et d’un monoester d’acide gras hÿdroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol, la manifestation et le degré d’importance des effets secondaires toxiques peuvent être nettement abaissés ou totalement éliminéso
Corme les monoesters d’acides gras hydroxylés saturés formés avec un polyéthylène glycol sont structuralement similaires au jremophor, l’homme de l’art ne pouvait pas s’attendre à ce que l’on parvienne à vaincre les effets secondaires toxiques par l’utilisation de ces composés·
Un objet de l’invention est une conçosition pharmaceutique intraveineuse contenant la cyclosporine en tant qu’ingrédient actif, et comprenant a) 1 partie en masse d’une ou plusieurs cyclosporines, b) 8 à 13 parties en masse d’un monoester d’un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d’un mélange desdits monoesters, c) 4 à 10 parties en masse d*un ou plusieurs mono·· ou polyalcools admi-nistrahies par voie Intraveineuse·
Un autre objet de 1*invention est un procédé pour la préparation de ladite composition consistant à mélanger a) 1 partie en masse d*une ou plusieurs cyclosporines, b) 8 à 13 parties en masse d*un monoester d’un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d’un mélange desdits monoesters, avec c) 4 à 10 parties en masse d*un ou plusieurs mono·· ou polyalcools admi·· nistrables par voie intraveineuse·
Les compositions pharmaceutiques de l‘invention sont convenables pour 1*administration intraveineuse des cyclosporines A, G, G hydrophobes ou de leurs mélanges, qui sont insolubles ou partiellement solubles dans les excipients pharmaceutiques courants, et autorisent 1*administration desdites cyclosporine en une solution aqueuse·
On peut utiliser les cyclosporines en une proportion en masse quelconque les unes par rapport aux autres dans la composition de l‘invention· Gomme composants b) de la composition pharmaceutique de l’invention, on peut utiliser les monoesters d’acides gras hydroxylés saturés en ^ » de préférence en , de manière davantage préférée en C.. , formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d’un lo«20 poids molaire de 600 à 1300, de préférence 750 à 1100 ou le mélange « de ces monoesters en toute proportion en masse· On préfère en particulier comme monoesters, un PEG-9-hydroxymyristate, un PEG-9-hydroxy-palmitate et un PEG-12-hydroxystéarate, dans lequel la portion PEO a un poids molaire de 750 à 1150, ou le mélange de ceux-ci en une proportion en masse quelconque·
Lesdits composés peuvent préparés, par exemple, par la méthode de Chandrasekhara Rao, T· et coll· (J0 Am, 011 Ghem0 Soc0, 54» 18, /l977/)o le polyéthylène glycol-12-hydroxystéarate est accessible sur le marcheo Ces composants b) peuvent dissoudre les cyclosporines hydrophobes en présence de co-solvants, même à température ambiante·
Comme composant co-solvant c), on peut utiliser des mono- ou des polyalcools, convenables pour une administration intraveineuse, ou un mélange de tels alcools en toute proportion en masse»
Des exemples de ces alcools comprennent, par exemple, 1*alcool éthylique, le propylène glycol, un polyéthylène glycol ou les mélanges de ceux-ci»
On peut préparer la composition pharmaceutique de 1* invention en mélangeant la cyclosporine avec le composant c), puis en dissolvant le composant b) dans la solution ainsi obtenue· Conformément a un autre mode de mise en oeuvre, on peut mélanger le composant b) avec le composant c), et on peut dissoudre l*ingrédient actif dans la solution ainsi obtenue» On effectue le mélangeage de préférence à une température de 10°C à 50aC»
Les compositions pharmaceutiques ainsi préparées peuvent être formulées avec ou sans autres excipients pharmaceutiques convenables pour une utilisation parentérale, mais elles doivent être diluées à la teneur en ingrédient actif désirée avant 1*utilisation en thérapie, car les compositions pharmaceutiques ainsi préparées sont des concentrais qui r,e peuvent pas être utilisés directement pour 1*administration intraveineuse·
Comme excipients administrables par voie parentérale convenables, on peut mentionner l*eau distillée ou des solutions aqueuses, par exemple des solutions pour injection intraveineuse lente, telles que des solutions physiologiques, des solutions de glucose, dextrane, fructose et mannitolo La dilution dépend de la teneur en ingrédient actif désirée de l*injection, et on dilue ainsi généralement les compositions de 1*invention dans un rapport en masse de Iï2.0 à lï 100 avec de l*eau ou une solution convenable·
La quantité de cyclosporine à administrer se trouvant dans la composition pharmaceutique de 1* invention, dépend naturellement de la maladie à traiter, de l'âge et de l'état du malade, de la gravité du mal, entre autres facteurs0
La quantité thérapeutiquement efficace de cyclosporine est bien connue· Lorsqu'on utilise les compositions de l'invention, on peut préconiser une dose journalière d'environ 3 mg/kg à environ
A
50 mg/kg de poids du corps en vue de traiter des inflammations chroniques ou pour provoquer un effet immuno-suppresseur0
On peut directement remplir des ampoules avec la solution comprenant les composants précités ou encore on peut ajouter une quantité appropriée d'eau distillée à ladite solution et remplir des ampoules avec la solution aqueuse obtenue.
Avant leur remplissage en ampoules, les solutions doivent être filtrées pour les rendre exemptes de germes0 Ceci peut être effectué en utilisant, par exemple, une membrane en cellulose régénérée ayant une dimension de pore de 0,2^um. On effectue généralement le remplissage de la solution en ampoules en présence d'air ou d'un gaz inerte, par exemple de l'azote et en scellant ensuite les ampoules.
Les compos.itions de l'invention sont stables pendant de longs intervalles de temps aux températures inférieures, par exemple à 5°G, telles que couramment employées pour le magasinage des produits pharmaceutiques dans les hôpitaux, ainsi qu'aux températures élevées , par exemple à 75°C. Par conséquent, les compositions de l'invention ont une bonne durée de conservation au magasinage, leur teneur en ingrédient actif ne précipite pas, même après un stockage prolongé, et elles ont également une moindre vulnérabilité critique à la température.
La composition pharmaceutique de l'invention comprend des excipients connus et aisément accessibles, et elle peut être faci lement préparée,» En même temps, 1*inconvénient des compositions connues contenant la cyclosporine en tant qu*ingrédient actif est essentielle· ment éliminé lorsque la composition de 1*invention est utilisée en pratique thérapeutique,» L*invention est illustrée plus en détails par les exemples non limitatifs suivants0
Exemple 1
Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qu*ingrédient actifa
On mélange 65 g d'un polyéthylène glycol-12-hydroxy-stéarate, le Solutol HG 15 (nom chimique : polyéthylène glycol-660-12-hydroxystéarate, fabriqué par BASF, Ludwigshafen, R.F.Ao) avec 30 ml d*éthanol à 96 % (qualité USP XXI), puis on dissout 5 g de cyclosporine A à la température ambiante dans le mélange ainsi obtenu,»
On amène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de 1* éthanol à 96 7» (qualité USP XXI)e On homogénéise le liquide en l*agi-tant et on le filtre pour 1*exempter de germes à travers un filtre à membrane en cellulose d*une dimension de pore de 0,2^um du type Sartorius SM 11607. On effectue le remplissage de la solution filtrée en ampoules sous atmosphère d*azote, et on scelle les ampoules remplise avec 5,3 ml de la solution,, On peut utiliser la composition ainsi obtenue pour 1*administration intraveineuse après dilution avec, par exemple, une solution saline isotonique, une solution de glucose, de dextrane, de fructose ou de mannitol·
Exemple 2
Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qu*ingrédient actif.
On mélange 35 g de polyéthylène glyco1-800«9-hydroxy myristate et 30 g de polyéthylène glycol-850-9-hydroxy palmitate avec 20 ml de 1,2-propanediol (de qualité USP XXI), puis on dissout 5 g de cyclosporine A sous agitation dans le mélange ainsi obtenu, tandis que l*on maintient la température à 50° C«
On amène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de l*eau distillée convenant pour l’injection· On filtre le liquide pour le renm dre exempt de germes comme décrit dans 1*Exemple 1 et en procède à son remplissage en ampoules (5,3 ml de liquide dans chaque ampoule) sous atmosphère d’argon*
La composition peut être utilisée pour l’administration intraveineuse après dilution comme décrit dans l’Exemple l0 Exemple 3
Composition parentérale contenant la cyclosporine C en tant qu*ingrédient actif·
On mélange 55 g de polyéthylène glyco1-850-9-hydroxypalmi« tate avec 20 ml de polyéthylène glycol 300 (de qualité USE XXI), puis on dissout 5 g de cyclosporine C dans le mélange ainsi obtenu, tandis que l’on chauffe la solution à une température de 50°C*
On traite consécutivement la solution comme décrit dans l’Exemple 2·
On peut utiliser la composition pour l’administration intraveineuse après dilution selon l’Exemple 1„
Exemple 4
Composition parentérale contenant la cyclosporine G en tant qu»ingrédient actif·
On dissout 5 g de cyclosporine G- dans 20 ml d’éthanol à 96 7« (qualité üSP-XXI) et on les mélange avec 65 g de polyéthylène glycol»950-12«*hydroxystéarate, de préférence le Solutol HS 15, On amène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de l’éthanol à 96 % (qualité USP XXI)· On homogénéise le liquide en l’agitant et on le filtre pour le rendre exempt de germes comme décrit dans l’Exemple 1, puis on e£» fectue son remplissage en ampoules (5,3 ml de liquide dans chaque am«* poule sous atmosphère ü*azote0
On peut utiliser la composition pour l’administration intraveineuse après dilution comme décrit dans l'Exemple 1.
Exemple 5
Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qu*ingrédient actif.
On dissout 60 g de polyéthylène glycol-950-12-hydroxy-stéarate, de préférence le Solutol HS 15 UJASF, R«FoA«J dans 10 ml d* éthanol à 96 7« (.de qualité USP XXL) a puis on dissout 5 g de cyclosporine A dans le mélange ainsi obtenue
Consécutivement on suit le mode opératoire selon 1’Exem— pie 1.
On peut utiliser la composition pour l’administration intraveineuse après dilution comme décrit dans l’Exemple 1«,
Test de stabilité1
On examine la stabilité des compositions selon les Exemples 1 a 5# On procède au magasinage, à une température de 0°C, 5°C, 25°C, 60°C et 75°C, de 10 ampoules contenant, chacune, l’une des solutions préparées selon les Exemples 1 à 5 et on détermine les variations de composition de la formulation par chromatocraphie en phase liquide sous haute pression (HPLC).
Après un stockage de 9 mois, on n’observe aucun précipité dans chacun des échantillons. Er. procédant à l’examen de la teneur des ampoules par HFLC, on ne trouve aucune trace de décomposition de l’un quelconque des composants.
EXEMPLE 6
Les effets potentiels d'hypersensibilisation anaphylactique ainsi que les dommages éventuels causés aux veines par la composition selon l'exemple 1 (C+S) ont été comparés avec ceux de la préparation du commerce Sandimmun®· (SANDOZ) (C+C) (Cyclosporine + C-remophor + éthanol) dans le but de démontrer les avantages de la composition selon l'invention sur les compositions connues.
1. Etude de l'effet d'hypersensibilisation 5 Cette étude a été réalisée selon la méthode de W.Lorenz et A.Schmal /Agents and Actions 12,1/2(1982).7, permettant de déterminer l'effet anaphylactique d'agents de solubilisation.
Les essais ont été effectués sur des chiens Beagle, anesthésiés au Nembutal^. La respiration spontanée des animaux était conservée.
Deux canules de polyéthylène ont été introduites dans les vaisseaux sanguins des chiens : l'une dans l'aorte abdominale, via l'artère fémorale droite, pour mesurer la pression sanguine systémique (systolique et diastolique), l’autre dans la veine cave inférieure, pour administrer la composition et pour prélever des échantillons de sang afin de doser l'histamine, les fréquences cardiaque et respiratoire étaient mesurées, en parallèle avec la pression sanguine. L'apparition d'autres symptômes cliniques ( érythème, oedème, réactions allergiques cutanées) semblant dues à l'administration des compositions était également étudiée. Après une période d'équilibration de 20 minutes suivant l'opération, les valeurs de base ont été déterminées, et les essais répétés 2, 5 ,10 °et 20 minutes après l'administration des compositions (par injection intraveineuse, sans dilution). Les compositions ont été administrées aux doses de 3 et 10 mg/kg.
L'effet des compositions sur la pression sanguine et le rythme cardiaque a été évalué par analyse de variance. L'oedème et les variations de coloration ont été classés en quatre catégories.
L'effet des compositions sur la pression sanguine systolique et diastolique (Fig.l et 4), sur le rythme cardiaque (Fig.2 et 5), sur la fréquence respiratoire (Fig.3 et 6) et sur les symptômes cutanés est résumé dans les figures ‘1 à 6 et le Tableau I.
Sur la base des résultats du test, il peut être établi que la composition selon la présente invention (C+S) administrée à faible dose, (3 mg/kg de poids corporel) n'a aucun effet cardiovasculaire significatif (ne cause ni hypotension ni bradycardie signitifcative), alors que la composition de comparaison (C+C), même à faible dose, diminue de façon significative le rythme cardiaque et la pression sanguine.
Quand les compositions sont administrées à doses plus élevées (10 mg/kg de poids corporel) la composition conforme à la présente invention (C+S) possède un effet cardiovasculaire beaucoup plus modéré que la composition (C+C).
Il n’y a aucune différence significative quant à l'effet d'augmentation de la fréquence respiratoire, entre les compositions étudiées.
A la dose de 3 mg/kg, les deux compositions ont provoqué de l'érythème et de l'oedème; cependant lorsque la composition conforme à la présente invention (C+S) a été administrée à la dose de 10 mg/kg, les réactions cutanées ont pratiquement disparu. Ainsi - en ce qui concerne l'effet d'hypersensibilisation - la composition selon la présente invention est bien préférable à la composition de comparaison (C+C) connue.
2.Etude des dommages causés localement aux veines L'effet local sur les veines a été étudié sur des lapins néo-zélandais. Les deux compositions ont été diluées jusqu'à 20 fois leur volume, avec du sérum physiologique et 0,2 ml de la dilution a été injecté dans la veine d'une oreille, tandis que 0,2 ml de sérum physiologique a été injecté dans la veine de l'autre oreille.
Dans les troisième et quatrième groupes d'animaux, l'effet des agents de solubilisation (Solutol et Üremophor) et de transport (éthanol) a été étudié. Les compositions, comprenant Solutol plus éthanol et C.remophor plus éthanol, ont été diluées jusqu’à 20 fois leur volume, dans une solution de sérum physiologique, et ensuite administrées à la même dose (0,2 ml) dans la veine d'une des oreilles des animaux, tandis que, dans la veine de l'autre oreille, était injectée seulement la solution de sérum physiologique.
Les réactions locales ont été observées 24,48 et 72 heures après le traitement. A ce dernier temps, les animaux ont été saignés et les tissus examinés.
La composition selon la présente invention (C+S) a été aussi bien tolérée que la composition de comparaison (C+C).
En résumé, il peut être conclu que la composition conforme à l'invention provoque un effet d'hypersensibilisation plus faible que la composition de comparaison. Cette différence est particulièrement significative en ce qui concerne l'effet de diminution de la pression sanguine. En ce qui concerne la tolérance locale, la composition selon la présente invention est équivalente à la composition de comparaison, alors qu'en ce qui concerne la tolérance systémique, elle est bien préférable à la composition de comparaison.
TABLEAU I
Effet des compositions C+S (Cyclosporine + Solutol) et C+C (Cyclosporine + .C.rémophor) sur les symptômes cutanés
Composition N°du chien Beagle Mesure de Mesure de l’oedème l’érythème
Liquide : 0 - pas d'effet 1 - effet faible 2 - effet moyen 3 - effet fort
LEGENDE DES FIGURES
Les figures 1 et 4 représentent l'effet des compositions C+S (A) et C+C (A) sur la pression sanguine aux doses de 3 mg/kg (fig.l) et 10 mg/kg (fig.4).
Les figures 2 et 5 représentent l'effet des compositions C+S (·) et C+C (O) sur le rythme cardiaque aux doses de 3 mg/kg (fig.2) et 10 mg/kg (fig.5).
Les figures 3 et 6 représentent l'effet des compositions C+S (g) et C+C (Q) sur la fréquence respiratoire, aux doses de 3 mg/kg (fig.3) et 10 mg/kg (fig.6).
Claims (6)
- 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que cyclosporine, un ou plusieurs membres du groupe constitué par la cyclosporine A, la cyclosporine C et la cyclosporine G0 3o Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs membres choisis dans le groupe des monoesters d'acides gras hydroxylé s saturés en C „„ formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 600 à 1300,
- 4, Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que composant b), un eu plusieurs membres du groupe constitué par des monoesters d'acides gras fcydroxylés saturés en C formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire 14—22 de 750 a 1100, 5e Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que composant b), un ou plusieurs membres du groupe constitué par un polyéthylène glycol-9-hydroxymyristate, un polyéthylène glycol-9-hydroxypalmitate ou un polyéthylène glycol-12-hydroxys téarate,
- 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que composant b), le polyéthylène gly- col-660-12-hydroxystéarate.
- 7· Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que composant c), un ou plusieurs mem-bres du groupe constitué par l'alcool éthylique, le propylène glycol et/ou un polyéthylène glycol<,
- 80 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique contenant la cyclosporine en tant qu'ungrédient actif, caractérisé en ce qu'on mélange a) 1 partie en masse d'une ou plusieurs cyclosporines, b) 8 à 13 parties en masse d'un monoester d'un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d'un mélange desdits monoesters, avec c) 4 à 10 parties en masse d'un ou plusieurs mono- ou polyalcools administrables par voie intraveineuse<,
- 9· Procédé selcn la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que cyclosporine, un ou plusieurs membres du groupe constitué par la cyclosporine A, la cyclosporine C et la cyclosporine G· 10e Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise un ou plusieurs membres choisis dans le groupe des monoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C formés avec un 10-22 polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 600 à 1300· llo Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que composant b), un ou plusieurs membres du groupe constitué par des monoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C^/|m,22 ^orm®s avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 750 à 1100, 12« Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que composant b), un ou plusieurs membres du groupe constitué par un polyéthylène glycol-9-hydroxymyristate, un polyéthylène glycol-9-hydroxypalmitate ou un polyéthylène glycol· 12-hydroxystéarate. 13e Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu*on utilise en tant que composant b), le polyéthylène glyco1-660-12-hydroxystéarateo 14« Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu*on utilise en tant que composant c), un ou plusieurs membres Λ du groupe constitué par l*alcool éthylique, le propylène glycol et/ou un polyéthylène glycolo
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