DD283996A5

DD283996A5 - Verfahren zur herstellung von aminoderivaten

Info

Publication number: DD283996A5
Application number: DD88319828A
Authority: DD
Inventors: Enzo Cereda; Arturo Donetti; Marco Turconi; Giovanni B Schiavi; Rosamaria Micheletti; Antonio Giachetti
Original assignee: ��@��@��@�K@�K@�Kk��
Priority date: 1987-09-21
Filing date: 1988-09-15
Publication date: 1990-10-31
Also published as: JPH01131145A; YU176988A; IT8721977A0; DK522788D0; EP0309424A2; PT88543A; FI884304A7; HUT51245A; KR890005051A; EP0309424A3; ZA887003B; PT88543B; FI884304A0; AU2237988A; IT1231238B; PL274754A1; DK522788A; IL87793A0; NO884176L; NO884176D0

Abstract

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von Amidinoderivaten. Erfindungsgemaesz werden neue Amidinoderivate der Formel I ACNR1(I){pharmakologisch aktiv; starke Antimuscarinaktivitaet; Anwendung als Arzneimittel; Behandlung von Magen-Darm-Stoerungen}

Description

-4- 283 996 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch aktiver Amidinoderivate und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten. Die neuen Verbindungen sind Muscarinrezeptorblocker, die zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen brauchbar sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bekanntlich führt die Verabreichung von Muscarinrezeptorblockern zu einer Reihu pharmakologischer Effekte wie verminderte gastrointestinal Motilität, Störung der Säuresektretion, trockener Mund, Mydriasis, Harninkontinenz, Schweißvermindorung, Tachykardie. Darüber hinaus können Antimuscarinmittel mit tertiärer Aminstruktur wegen ihres Durchdringens durch die Blut-Hirn-Barriere zu zentralen Effekten führen. Das Fehlen der Seloktivität zwischen diesen Wirkungen macht es schwierig, bei einer spezifischen Indikation eine Therapie aufzustellen. Das gab Anlaß zur chemischen Modifizierung dieser Mittel. Eine dieser Modifizierungen besteht in der Quaternisierung der tertiären Aminfunktion zur Verhinderung des Eindringens ins Hirn. Die quaternären Arzneimittel haben keine merkliche zentrale Wirkung und zeigen außerdem einen größeren selektiven Effekt auf den Magen-Darm-Trakt mit geringerer Neigung zu Nebenwirkungen. Ihr Hauptnachteil ist jedoch die schwache und unzuverlässige Absorption bei oraler Verabreichung, welche für therapeutische Zwecke nicht nutzbar ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse vor· Amidinoderivaten, die starke Antimuscarinaktivität haben und eine verbesserte Aktivität gegenüber dem Magen-Darm-Trakt und die keine zentralen und peripheren Wirkungen aufweisen, wie Mydriasis, Tachykardie und trockener Mund.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Amidinoderivate zur Verfügung gestellt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Amidinoderivate sind insbesondere nützlich, als therapeutisch aktive Mittel zur Behandlung gastrointestinaler Motilitätsstörungen wie von Krampfzuständen des Darms, funktioneile Diarrhöe, Verstopfung, irritablem Bauchsyndrom, Kardiospasmus, Pylorospasmus, gastro-oesophagalem Reflux, Magengeschwür, Krämpfen des Harn- und Gallentrakts und Harninkontinenz.

Die Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt v/erden, haben die allgemeine Formel I

A-C=N-R¹ O,

It

R ein Wassorstoffatom, d-Cs-Alkyl, Aryl, eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei Ci-Cs-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet;

R¹ ein Wasserstoffatom, C|-C_B-Alkyl, Aralkyl bedeutet; A bedeutet

C,-C₅-Alkyl, welches durch zwei oder drei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl und Carbamoyl;

oder einen gesättigten sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, welches substituiert ist durch COR², worin R² eine Methylgruppe ist, die durch zwei oder drei Reste substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl und Hydroxy;

,3

oder -

worin R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁴ eine C,-C₆-Alkylgruppe ist, die durch zwei oder drei Reste substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Carbamoyl oder Hydroxy, das mit einer Cycloalkancarbonsäure verestert sein kann, oder

R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis '/gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann oder eine endocyclische Carbamoylgruppe, die -CH₂-CH₂-OdBr

-GH-CH-

in sich schließen kann, wobei der heterocyclische Ring durch eine C,-C₅-Alkylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch zwei oder drei Reste substituiert ist, die gleich odor verschieden sein können und gewählt werden aus C₁-C₆-AIkYl, Aryl, Cycloalkyl, Hydroxy, Arylalkylen oder-OR⁶, worin R⁶-CO-R⁶ ist, worin R' Methyl ist, das durch zwei oder drei Reste substituiert ist, dio gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus gesättigtom oder ungesättigtem Ci-C₆-Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Hydro y-C|-C₆-alkyl, Hydroxy oder einem ungesättigten sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, wobei mindestens eine der Gruppen K oder A eine Aminogruppe oder

_XR³ iet·

Für pharmazeutische Zwecke werden die Verbindungen I als solche verwendet oder als Tautomere oder als physiologisch

verträgliche Salze mit Säuren.

Der Begriff „Salze mit Säuren" umfaßt Salze rr.it anorganischen oder organischen Säuren. Die zur Salzbildung verv> endeten

physiologisch verträglichen Säuren umfassen z. B. Maleinsäure, Citronensäure, Salzsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure,

Fumarsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder lodwasserstoffsäure. Obwohl die Doppelbindung der Ainidingruppe in der allgemeinen Formel I in einer bestimmten Position angegeben ist, sind

auch andere tautomere Formen möglich. Die vorliegende Erfindung schließt daher sowohl bezüglich der Verbindungen als auchder Herstellungsverfahren solche Tautomere mit ein.

Einige Verbindungen dor erfindungsgemäßen Formel I enthalten ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen können daher als (+)- oder (-)-Enantiomer, als Diasteromere oder als Gemische davon auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher sowohl die einzelnen Isomeren als auch ihre Gemische. Wenn Gemische optischer Isomere vorliegen, versteht es sich, daß sie nach den herkömmlichen Auflösungsmethoden getrennt

werden können, welcho auf ihren unterschiedlichen physikalisch-chemikalischen Eigenschaften beruhen, z. B. durch fraktionierte

Kristallisation ihrer Salze mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Trennung mit einem

geeigneten Lösungsmittelgemisch.

In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „niederes Alkyl" eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit

vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Aryl" bedeutet vorzugsweise Phenyl. Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutetvorzugsweise, daß der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. De. Begriff „gesättigter sechsgliedriger heterocyclischer Ring"bedeutet vorzugsweise Piperidin. Wenn R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einengesättigten 5- bis 7g!iedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein oder zwei Stickstoffatome oder eine endocyclische

Carbamoylgruppe enthalten kann, kann dieser Ring Pyrrolidin, Piperazin, Homopiperazin, 2-Oxo-piperazin oder Piperidin sein,

welcher Ring auch noch eine-CH₂-CH₂-GrUpPe oder

-CH-CH-Gruppe

enthalten kann wie Desmethyltropan oder 6,7-Epoxy-desmethyltropan.

Der Begriff „Cycloalkancarbonsäure" bedeutet vorzugsweise Cyclohexancarbonsäure. Der Begriff „Arylalkylen" bedeutet

vorzugsweise Dimethylmethylon. Der Begriff „Hydroxy-Ci-Ce-alkyl" bedeutet vorzugsweise Hydroxymethyl. Der Begriff„ungesättigter sechsgliedriger heterocyclischer Ring" bedeutet vorzugsweise Pyridin.

Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können beispielsweise nach den folgenden bekannten Verfahren

dargestellt werden.

a) Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist und A

ist, worin R³ und K⁴ wie oben definiert sind, können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il A-H (Ii)₇

worin A wie oben definiert ist, mit einem Salz einer Verbindung der Formel III

Y-CH=NR¹ HX (III),

worin R' wie oben definiert ist, Y eine Austrittsgruppe ist wie Halogen, niederes Alkoxy, Phenoxy, Dichlorphosphoryl, vorzugsweise Ethoxy oder Methoxy, und HX eine Mineralsäure oder organische Säure ist wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Tetrafluoroborsäure, Alkansulfonsäure, Arensulfonsäure, Thiocyansäure, vorzugsweise Salzsäure. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Essigester oder einem Gemisch derselben durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird allgemein zwischen 10 und 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur gehalten. Die gleichen Verbindungen können auch durch Desulfurierung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel IV

M 1

A-C-NH-R

(IV)

erhalten werden, worin A und R' wie oben definiert sind, mit Raney-Nickel oder H₂O; in einem geeigneten Lösungsmittel, gewählt aus Dichlormethan, Chloroform, Methanol, Ethanol, Wasser oder einem Gemisch davon. Das Verfahren wird zweckmäßin bei einer Temperatur zwischen 10 und 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren verv/endeten Thioharnstoffderivate der Formel IV können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il oder ihres Hydrochlorids mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V

R'-N-C=S (V) _f

worin R' wie oben definiert ist, oder mit Ammoniumthiocyanat. Die Reaktion wird in Lösungsmitteln durchgeführt wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Wasser, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 200'C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder 100°C oder beim Schmelzpunkt des Reagenziengemisches, b) Verbindungen der Formel I, worin R C,-C₆-Alkyl ist und A

worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind, können dargestellt werden, indem eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel Vl

Y-C=N-R¹ ,ν,.

umgesetzt wird, worin R, R¹ und Y wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel Ii und Vl können entweder als freie Basen oder als Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der Formel HX wie oben definiert eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Essigester oder einem Gemisch derselben bei einer Temperatur zwischen 10 und 70°C, vorzugsweis bei Raumtemperatur, durchgeführt. Wenn auch R¹ in den Verbindungen der Formel I ein Wasserstoffatom ist, werden die Verbindungen der Formel Il umgesetzt mit einem Cyanalkylderivat der Formel VII

R-CN (VII),

worin R wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen(lll)-chlorid, Zinndichlorid, Triphenylzinnchlorid, vorzugsweise Aluminiumchlorid. Die Reaktion kann wahlweise in einem inerten hochsiedenden Halogenkohlenwasserstoff wie Chlorbenzen, Tetrachlorethan oder ohne Lösungsmittel als Schmelze durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 50 und 200⁰C, vorzugsweise beim Schmelzpunkt des gewählten Lösungsmittels.

c) Verbindungen der Formel I, worin R eine Aminogruppe ist, die mit einer oder zwei Ct-C^-Alkylgruppen oder einer Arylgruppe substituiert sein kann und A

"¹V

ist, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind, speziell wenn R eine unsubstituierte Aminogruppe ist und R¹ Wasserstoff ist, können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel Il in Form ihres Salzes mit einer Mineralsäure oder organischen Säure HX wie oben definiert mit Cyanamid in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei 70 bis 160°C, vorzugsweise bei 100⁰C, oder in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Wasser odor einem Gemisch derselben bei 50 bis 100⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels.

Diese Verbindungen können auch dargestc'lt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einur reaktiven Verbindung der Formel VIII

W-C ' ' (viii),

^SNH_O '

worin W eine geeignete Austrittsgruppe, gewählt aus 3,5-Dimethyl-pyrazol-1 -yl, Ci-Ce-Aikylthio, vorzugsweise Methylthio oder Sulfonyl ist. Verbindungen der Formel VIII können gegebenenfalls als Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der Formel HX wie oben definiert eingesetzt werden. Die Reaktion wird in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Wasser oder Gemischen derselben bei 20 bis 100⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels durchgeführt.

Eine andere Darstellungsmethode besteht in der Reduktion von Nitroguanidinderivaten der allgemeinen Formel A-C=N-NO_{2 (|X)>}

worin A und R wie oben definiert sind, mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator wie Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, Cyclohexadien, vorzugsweise Ameisensäure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Pd/C oder Platinschwarz, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie Ameisensäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben, vorzugsweise Ameisensäure. Die gleiche Reduktion kann zweckmäßig mit Reduktionsmitteln wie Titanium(lll)-chlorid in wäßrig-alkoholischen Lösungsmitteln oder Zinndichlorid in verdünnter Ameisensäure durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei 10 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 40⁰C durchgeführt. Die Verbindungen der Formel IX₁ die als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren eingesetzt werden, können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X

W-C=N-NO_{2 (X)}

H₂

worin W wie oben definiert ist. Die Reaktion wird in Lösungsmitteln wie Methanol, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemischen davon, vorzugsweise in einem 1:1-Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, bei 10 bis 8O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Wenn im Spezialfall mindestens eine der Gruppen R und R¹ von Wasserstoff oder einer unsubstituierten Aminogruppe verschieden ist, können die Verbindungen dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl

A-C=N-R¹

HX

worin A. R¹, HX und W wie oben definiert sind, mit einem primären oder sekundären Alkyl» minoderivat. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Wasser oder Gemischen derselben bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 4O⁰C, durchgeführt. Verbindungen der Formel Xl, die als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren dienen, werden zweckmäßig dargrstelit durch Umsetzung eines Thioharnstoffderivats der Formel IV mit einem Schwefelalkylierungsmittel, gewählt aus Methyliodid, Ethyliodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart eines Lösungsmittels, gewählt aus Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Wasser oder Gemischen davon, bei 20 bis 100°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels.

d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine C,-C₆-Alkylgruppe ist, welche mit zwei oder drei Resten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Carbamoyl, oder ein gesättigter sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit einem Stickstoffatom ist, welches durch COR² substituiert ist, worin R² eine Methylgruppe ist. uie durch zwei oder drei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl oder Hydroxy, und R eine Aminogruppe ist, die mit einer oder zwei C,-C₆-Alkylgruppen odar einer Arylgruppe substituiert sein kann, können erhalten werden durch Umsetzung eines Cyanderivats der allgemeinen Formel XII

A-CN (XII) _t

worin A wie oben definiert ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Ammoniumsalz der allgemeinen Formel XIII R · HX (XIII),

worin R und HX wie oben definiert sind, oder mit einem !substituierten oder unsubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel XIV

I! (XIV)

R-C-NH₂

Die Reaktion erfolgt durch bloßes Mischen der beiden Reagentien und Erhitzen der Masse über ihren Schmelzpunkt bei 50 bis 200⁰C, vorzugsweise 100 bis 200⁰C.

Die gleichen Verbindungen können auch dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XV

R-H (XV)

worin R wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, EisenfllD-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Triphenylzinnchlorld, vorzugsweise Aluminiumchlorid. Die Reaktion wird wahlweise ausgeführt in einem inerten hochsiedenden Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlorbenzen, Tetrachlorethan oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze. Die Reaktionstomperatur liegt zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Die gleiche Verbindung kann auch erhalten werden durch Reaktion eines Imidats oder Imidoylderivats der Formel XVI

A-C=N-R₁ . HX

I ' (XVI) ₍

worin A, Y, R¹ und HX wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XV. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton oder Gemischen davon bei 0 bis 80"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die nach den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können wahlweise noch mi anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden, z.B. nach herkömmlichen Methoden wie durch Umsetzung der Basen mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Speziöll bevorzugte Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäuro. ι

Eine Gruppe der bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist wegen ihrer besseren Aktivität als Muscarinrezeptorblocker diejenige der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine Ci-CfAlkvlgruppe oder nine unsubstituierte Aminogruppe ist, R¹ ein Wassei stoff atom oder eine C)-C₅-Alkylgruppe ist und A ein Rest ist, gewählt aus Noratropin, Norscopolamin, N-(2-Hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenyl-ethyl)-piperazin, N-(2-Hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenyl-ethyl)homopiperazin, N-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-ethyl)piperazin, Diphenylessigsäure-piperidin-4-ylester, 2-Cyclohexyl-2-phenyl-essigsäurepiperidin-4-ylester, 2-Hydroxy-2,2-diphenyl-essigsäure-piperidin-4-ylesteroder2,2-Diphenylpropionsäure-piperidin-4-ylester.

Wie bereits oben erwähnt, haben die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften, bestehend in ihrer Fähigkeit, als Antagonist physiologischer Muscarineffekte bei warmblütigen Tieren zu wirken. Daher sind die neuen Verbindungen kommerziell wertvoll zur Verhinderung und Behandlung von Motilitätsstörungen, woran Muscarinrezeptoren bcteil'gt sind, speziell von Krampfzuständen des Magen-Darm-Traktes und irritativen Bauchsyndromen. Die folgenden Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen günstige K nndaten in dieser Beziehung aufweisen.

PHARMAKOLOGIE

Antimuscarinwlrkung (in vitro-Bindungsmessungen)

Die Antimu3carinwirkung wurde geprüft durch Untersuchung der Verdrängung von ³H-Pirenzepin aus Hirnrindenhomogenat entsprechend der nachfolgenden Vorschrift:

Die Hirnrindenspender waren männliche CD-COOBBS-Ratten von 220 bis 250g Körpergewicht. Die Homogenisierung wurde in einem Potter-Evelhjem-Apparat in Gegenwart von Na⁺/Mg⁺⁺-HEPES-Puffer, pH 7,4 (10OmMoI NaCI, 1OmMoI MgCI₂,2OmMoI HEPES), durch Filtration der Suspension durch zwei Lagen Mull durchgeführt.

Bindungskurven für die zu untersuchenden Verbindungen wurden indirekt abgeleitet aus Konkurrenz-Experimenten gegen ü,5nMol ³H-Pirenzepin, das din muscarinrezeptoren der Hirnrinde markiert. 1 ml Homogenat wurden 45 min bei 30°C in Gegenwart eines Markerliganden und verschiedener Konzentrationen des kalten Liganden inkubiert, unter welchen Bedingungen das Gleichgewicht erreicht wurde, wie durch geeignete Assoziationsversuche fdstgestellt wurde. Die Inkubation wurde durch Zentrifugieren (12000UpM für 3min) bei Raumtemperatur mit einer Eppendorf-Mikrozentrifuge beendet. Das gebildete Pellet wurde zweimal mit 1,5ml Salzwasser gewaschen, um die freie Radioaktivität zu entfernen, und wurde einige Stunden abtropfen gelassen. Die Spitzen der Röhrchen, die das Pellet enthielten, wurden abgeschnitten und 200μΙ Gewebe-Lösungsvermittler (Lumasolve, Lumac) zugegeben und über Nacht stehengelassen. Dann wurde nach Zugabe von 4 ml flüssigem Szintillationsgemisch (Dirr.ilume/Toluen 1:10Vol., Packard) die Radioaktivität gezählt. Die Messungen erfolgten dreifach oder vierfach, und die nichtspezifische Bindung wurde definiert als die in dem Pellet gebundene oder abgefangene Radioaktivität, wenn das Inkubationsmedium 1 μΜοΙ Atrupinsulfat enthielt. Die nichtspezifische Bindung betrug im Durchschnitt unter 30%. Die Ko-Werte (Dissoziationskonstanten) wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse auf der Basis eines Ein-Bindungsstellen-Modells mit dem TOPFIT-pharmakokinetischen Programmpaket (G. Heinzel, „Pharmacokinetics during drug development: data analysis and evaluation techniques", Hrsg. G. Bolzer und J. M. van Rossum; S. 207; G. Fisher, New York, 1982) nach Korrektur für die Radioligandenbesetzungsverschiebung nach der Gleichung: Kd = ICso/1 + *C/*K₀, worin "C und ·Κ₀ die Konzentration und die Dissoziationskonstante des verwendeten Radioliganden bedeuten, bestimmt

Tabelle I enthält die erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle I

Antimuscarinwirkung. Dissoziaticnskonstanten (K₀) für die ³H-Pirenzep!nbindung

Verbindung K_o(nMol)

1 7

2 7,5 4 17

14 15

Verbindung	K₀InMoI)
15	1,8
24	38
28	32
34	4,4
35	12
43	3,6
45	1,1
62	30
64	3,4
655	2

Antlkrampfwlrkung

Die Antikrampfwirkiing der Verbindungen wurde an isoliertem Meerschweinchen-Ileum mit Bethanechol als Spasmogen nach der in Edinburgh Staff {„Pharmacological Experiments on Isolated Preparations", 2. Auflage, Churchil Livingstone, Edinburgh,

1974) beschriebenen Methode bestimmt.

Meerschweinchen (450-55g, Dunkin Hartley) wurden durch Cervixdislokationjjeopfert und eine 2-cm-Stück terminales lleum rasch ausgeschnitten. Das Gewebe wurde in einem 10-ml-Organbad aufgespannt, welches Tyrode-Lösung folgender Zusammensetzung enthielt: (in mMol) NaC1137; KCI 2,68; CaCI₂1,82; NaHCO₃ 5,9; MgCI₂1; NaH₂PO₄ 0,42; Glucose 5,6. Die Temperatur betrug 37⁰C₁ die Dauerspannung 800mg. Kontraktionen wurden induziert durch kumulative Zugabe von Bethanechol (0,3 bis 30μΜοΙ), wobei jede Konzentration in Kontakt verblieb, bis maximale Reaktion auftrat. 60min vor der Wiederholung der Stimulierung durch don Agonisten wurde der Antagonist zugegeben.

Die Verschiebung der Bethanecholkonzentration-Reaktionskurve, die durch die Antagonisten verursacht wurde, das Dosisverhältnis (DR), wurde nach einem Computerprogramm (Tallarida, R. S., und Murray, R. B., „Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs", Springer Verlag, New York, 1981) nach parallelen Kontrollversuchen berechnet.

Kb (Dissoziationskonstante) wurde geschätzt durch lineare Regressionsanalyse als

Kb ⁸ DR - 1

H'orin [Bl die Konzentration des untersuchten Antagonisten bedeutet

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle Il wiedergegeben.

Tabelle Il

Antikrampfwirkung. Dissoziationskonstanten (K₈) für Bethanechol-induzierte Kontraktionen im Meerschweinchenileum

Verbindung	K_B (nM)
1	1.8
2	6,5
4	18
14	17
15	1
24	13
28	8,5
34	1,5
35	2,7
43	1,5
45	0,5
62	20
64	1
65	1,5

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen vorgestellt, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben mit Säuren sowie einen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthalten. Zur pharmazeutischen Verabreicherung können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zu herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten in fester oder flüssiger Form verarbeitet werden. Die Zubereitungen können z. B. vorgelegt werden in einer Form, die geeignet ist zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung. Bevorzugte Formen sind z.B. Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, gefriergetrocknete Phiolen, Suppositorien und Tropfen zur oralen Verabreichung.

Der Wirkstoff kann in Exzipienten oder Träger eingebettet werden, die üblicherweise in pharmakologischen Zubereitungen verwendet werden, wie z. B. Talcum, Gummi arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, halbsynthetische Fettsäureglyceride, Sorbitol, Propylenglycol, Citronensäure, Natriumeitrat.

Die Zubereitungen werden vorteilhaft als Dosiseinheiten formuliert, wobei die Dosiseinheit so bemessen wird, daß sie eine Einzeldosis des Wirkstoffes enthält. Jede Dosiseinheit kann zweckmäßig 5-500 mg, vorzugsweise 10-100 mg Wirkstoff enthalten.

-10- 283 996 Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Die folgenden Beispiele illustrieren einige der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen; diese Beispiele sind in keiner Weise einschränkend für den Umfang der Erfindung selbst anzusehen.

Beispiel 1

3-Amlno-1 -cyclohexyl-i -phenyl-propan-1 -öl

a) Eine Lösung von 32g S-Chlor-i-cyclohexyM-phenyl-propan-i-ol und 23,5g Phthalimid kalium in 100ml DMF wird 3h auf 100⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Trockne eingedampft und zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, und aus dom verbleibenden Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus DiisopiOpylether das reine 1-Cyclohexyl-i-ph yl-3-phthaloylamino-propan-iol erhalten. Ausbeute 27,5g, F. 102-104⁰C.

b) 6,6g i-CyclohexyM-phenyl-S-phthaloylamino-propan-i-ol in 60ml 95%igem Ethanol werden 1 h in Gegenwart von 2,25g 85%igem Hydrazinhydrat unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Wass gelöst und mit 10%igem NaOH alkalisch gemacht. Das sich absetzende ölige Produkt wird mit Diethylether extrahiert, die organische Lösung zur Trockne eingedampft und die reine Titelverbindung durch Umkristallisation aus Diisopropylether erhalten. Ausbeute 3,7 g, F. 84-87⁰C. ₍

Beispiel 2 1-(2-Cyclohoxyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)plperazln

a) 100ml 2,8M Cyclohexylmagnesiumchlorid in Diethylether werden langsam in eine gut gerührte Lösung von 35g 1-Benzyl-4-phenacyl-piperazin in 350ml wasserfreiem Diethylether getropft. Nach einstündigem Rühren wird unter Kühlung vorsichtig 50 ml einer wäßrigen NaCI-Lösung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Es entsteht ein grauer Feststoff, der abfiltriert wird. Das Zwischenprodukt 1 -Benzyl-4-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phonyl-ethyl)piporazin wird nach Reinigung des rohen Rückstandes durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Toluen-Essigester 70:30) an Kieselgel erhalten. Hydrochlorid, Ausbeute 15,9g, F. 253-254⁰C (Zers.).

b) Eine Lösung von 5,9g 1-Benzyl-4-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)piperazin-dihydrochlorid in 200ml Methanol und 20ml Wasser wird bei Raumtemperatur und Normaldruck an 0,8g 10% Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Es wird ein weißer, wachsartiger Feststoff erhalten, aus dem nach Verreiben mit Diethylether die Titelverbindung erhalten wird. Ausbeute 3,6g, F. 243 bis 246⁰C (Zers.).

Beispiel 3 1-Cyclohexyl-cyclohexancarbons8ure-2-amlno-ethylester

a) 3,2g 1-Cyclohexyl-cyclohexancarbonylchlorid in 20ml THF werden tropfenweise zu einer Lösung von 2,8g 2-Benzyloxycarbonyl-ethanol und 1,6g Triethylamin in 30ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und nacheinander mit 5% HCL₁ Wasser, 5% NaOH und Waoser gewaschen. Aus der organischen Phase werden nach Eindampfen zur Trockne 5g roher i-Cyclohexyl-cyclohexancarbonsäure-2-benzyloxycarbonylamino-ethylester als dickflüssiges Öl erhalten.

b) 3g des obigen Zwischenprodukts in 30ml 95%igem Ethanol werden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10% Pd/C und 1,2 ml 25%igem HCI in Ethanol hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft und liefert 2,3g der Titelverbindung als Hydrochlorid. F. 68-72°C (Zers.).

Beispiel 4 1,1-Diphenyl-2-(p!perldin-4-yl)ethanol

a) Eine Lösung von 3g (1-Benzyl-piperidin-4-yl)essigsäureethylester in wasserfreiem THF wir. ei 10°C langsam in 64ml einer 2M Phenylmagnesiumchloridlösung in THF getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5h boi Raumtemperatur gerührt und das rohe2-(1-Beruyl-piperidin-4-yl)-1,1-diphenyl-ethanol mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Diethylether werden 8,9g der obigen Verbindung erhalten. F. 119-121⁰C.

b) 2,15g dieses Zwischenprodukts werden in 24ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 5% Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand werden nach Umkristallisation aus Diethylether 1,3g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. F. 277-281⁰C (Zers.) (als Hydrochlorid).

Beispiel 5 Diphunylessigsäure-plperldin-4-yle3ter-hydroclilorii1

a) Zu einer Lösung von 30g Diphenylacetylchlorid in 60ml Benzen werden unter Rühren langsam 24,8g 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin in 60ml Benzen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter leichtem Rückfluß weitere 3h gekocht, wonach eine klare Lösung erhalten wird. Beim Abkühlen kristallisiert Diphenylessigsäure-i-benzyl-piperidin-4-ylesterhydrochlorid aus und wird abfiltriert. Ausbeute 48 g, F. 200-201⁰C.

b) Eine Lösung von 48g Diphenylessigsäure-1 -benzyl-piperidin^-ylester-hydrochlorid in Ethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das verbleibende dickflüssige Öl wird mit Diethylether verrieben und liefert 36,7 g der Titelverbindung als Hydrochlorid. F. 159-16O⁰C. Die freie Base wird nach herkömmlichen Methoden erhalten und aus Diisopropylether umkristallisiert, F.02-84°C.

-11- 2C3 996

Beispiel β

a-Cyclopentyl-i-hydroxy-Z-phenvI-eisIgiaure-pyrrolldln-a-ylester

Eine Lösung von 2,7g 2-Cyclopontyl-2-hydroxy-2-phenyl-essigsäure-1 -benzyl-pyrrolidin-S-ylester-hydrochlorid in Ethanol wird boi Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C hydriert, wobei 1,7g der Titelverbindung als dickflüssiges Öl erhalten werden. F. 68-70⁰C nach Gefriertrocknung. Die freie Base wird nach den üblichen Methoden erhalten und ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Beispiel 7 4-Amlno-2,2-dlphenyl-butyramld

a) Zu einer Lösung von 2,7 g 4-Chlor-2,2-diphenyl-butyramid in 100 ml Acetonitril wird IRA 400-Harz, beladen mit 1,9 g Natriumazid, hergestellt nach A. Hassner et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engt. 25,478 [1986]) zugegeben. Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Herz abfiltriert und dac Reaktionsgemisch zu einem Öl (2,5g) konzentriert. Das roho 4-Azido-2,2-diphenyl-butyramid wird ungereinigt für die nächste Reaktion eingesetzt.

IR (Nujol): 2090,1690-1660cm"¹.

b) 2,5g 4-Azido-2,2-diphenyl-butyramid wei den in 120ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,2g 10% Pd/C hydriert. Nach Filtration und Eindampfen werden 1,8g Rohprodukt erhalten. Dieses Produkt wird durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel CH₂CI₂-CH₃OH- 32% NH₄OH 80:20:2) an Kieselgel gereinigt. Es werden 0,4g der Titolverbindung erhalten.

IR (Nujol): 3480-3100,1690-1660cm"¹. '

MS(CI.): 255m/e!M +H]⁺ Hydrochlorid (Ethanol): F.90-92⁰C.

Beispiel 8 2-Phenyl-2-(pyrldln-3-yl)8sslg9Sure-plperldin-4-ylester

a) 2,5g 2-Phenyl-2-(pyridin-3-yl)essigsäure und 1,9g I.V-Carbonyl-diimidazol werden unter Rühren in 10ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Nach 10min werden 2,76g i-Benzyloxycarbonyl^-hydroxy-piperidin und 1,78g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) zuzugeben. Da? Reaktionsgemisch wird 4h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid- Essigester 7:3) werden 3,8g 2-Phenyl-2-(pyridin-3-yl)essigsäure-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-ylester als gelbes Öl erhalten.

la (Nujol): 1730,1700cm"¹.

b) Nach Hydrierung einer Lösung von 3g 2-Phenyl-2-(pyridin-3-yl)essigsäure-1 -benzyloxycarbonyl-piperidin^-ylester in 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur und Atmosphärandruck in Gegenwart von 0,3g 10% Pd/C werden 2,2g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.

IR(Nujol): 1730cm'¹.

Beispiel 9 2-Phenyl-pent-4-lnefiure-plperldin-4-yle8ter

a) Zu einer Suspension von Natriumamid (dargestellt aus 2,3g Natrium) in 200 ml flüssigem Ammoniak werden 16,4g Phenylessigsäureethylester, gelöst in 10ml Diethylether, zugegeben. Bei derselben Temperatur wird Propargylbromid, gelöst in 20ml Diethylether, zuzugeben. Nach 30min Rühren werden 100ml Diethylether zuzugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wird. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Eingießen in Eiswasser zersetzt, angesäuert und die ätherische Phase abgetrennt. Eindampfen dieser Phase liefert ein rohes Öl, das destilliert wird. Bei 0.25 mm Hg destilliert bei 95-100°C 2-Phenyl-pent-4-insäureethylester über. Ausbeute 14,6g.

b) Durch Verseifen des entsprechenden Ethylesters mit KOH in wäßrigem Ethanol wird 2-Phenyl-pent-4-insäure erhalten. F.89-90T.

c) 2-Phenyl-pent-4-insäiire wird mit i-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-piperidin in Gegenwart von 1,1'-Carbonyl-diim!^azol und DBU in Dimethylformamid analog Beispiel 8a) verestert. 2-Phenyl-pent-4-insäure-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-ylester wird als Öl erhalten.

IR (Nujol): 2120,1730,1700cm"¹.

d) Zu einer Lösung von 3g 2-Phenyl-pent-4-insäure-1-berizyloxycarbonyl-piperidin-4-ylester in 5CmI wasserfreiem Acetonitril werden 3,4g Natriumiodid und 1,66g Trimethylchlorsilan, gelöst in 10ml Acetonitril unter Rühren bei Raumtemperatur zuzugeben. Es wird über Nacht weitergerührt, dann eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zugegeben, das Ganze 30min bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Essigester gewaschen, alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. 1,85g des gewünschten Produkts werden als Öl erhalten.

IR(NuJo!): 2130,17HOCm"¹.

Beispiel 10

N-Carbamimldoyl-noratropln (Verbindung 1)

Ei.'ie Lösung von 7g Noratropin-hydrochlorid und 1,8g Cyanamid in 4OmI Wasser wird 4h auf 100°C erhitzt. Der rohe Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Methylenchlorid- Methanol·-Wasser 80:20:2) und liefert das gewünschte Produkt als Hydrochlorid. Ausbeute 2,9g, F. 75-79X (Zers.; aus Diethylether). MS(C.I.):318m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₂₄ClN₃O₃ Gef.: C 56,94; H 6,98; N 11,70%

Ber.: C57,69; H 6,83; N 11,87%.

Die folgenden N-Carbamimldoylderivate weiden ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt. (-j-N-Carbamlmldoyl-norscopolamln (Verbindung 2)

Hydrochlorid (Diethylether), F. 160-161⁰C (Zere.). MS(C.I.):332m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₂₂CIN₃O₄ Gef.: C67,62; H6,45; N 11,79%

Ber.: C 58,04; H 6,30; N11,S4%.

N-Carbamlmidoyl-noranlsotropln (Verbindung 3)

Hydrochlorid (Diathylether), F. 76-78⁰C (Zers.). MS(CI.): 296m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₆H₃₀CIN₃O₂ Gef.: C55,50; H9,54; N 11,94%

Ber.: C67,90;H9,11;N12,66%.

1-Carbamlmldoyl-4-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)plperazln (Verbindung 4)

Dihydrochlorid (Acetonitril), F. 185⁰C (Zers.). '

MS(C.I.):331m/e[M + H)⁺ Analyse:

Ci₉H₃₂CI₂N₄O Gef.: C55,88;H8,14;N13,51%

Ber.: C56,57; H7,99; N 13,89%.

1-Carbamlmidoyl-4-(2-hydroxy-2,2-diphenyl-ethyl)piperflzin (Verbindung S)

Dihydrochlorid (Acetonitril), F.215°C (Zers.). MS(C.I.):326m/e(M + Hr Analyse:

C₁₉H₂₆CI₂N₄ Gef.: C56,81;H6,80;N14,51%

Ber.: C57,43;H6,60;N14,10%.

1-Carbamlmldoyl-4-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phen·,·! ?tM)homoplperazln (Verbindung 6)

Dihydrochlorid (Aceton), F.', 85°C (Zers.). MS(C.!.):346(m/e)(M + H)⁺ Analyse:

C₂₀H₃₄CI₂NiO Gef.: C56,74;H8,12;N14,13%

Ber.: C57,55;H8,21; N 13,42%.

1-Carbamlmldoyl-4-(2-hydroxy>2-cycOpentyN2-phenyl-ethyl)piperf i\n (Verbindung 7)

Dihydrochlorid (Diethylether), F 13O⁰C (Zers.). MS(C.I.):318m/e[M + HP Analyse:

C₁₈H₃₀CI₂N₄O Gef.: C54,83; H7,59; N 14,26%

Ber.: C 55,62; H 7,77; N 14,39.%

1-Carbamimidoyl-4-(3-ethyl-2-hydroxy-2-phonyl-pentyl)piperazin (Verbindung 8)

Dihydrochlorid (Aceton, F.245°C (Zers.). MS(C.I.):320m/e[M + HJ⁺ Analyse:

C₁₈H₃₂CI₂N₄O Gef.: C54,44; H8,12; N 14,56%

Ber.: "55,24; H8,24; N 14,32%.

1-Carbamimldoyl-4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-3-phenyl-propyl)pipflrüzln (Verbindung 9)

Dihydrochlorid (Ethanol), F.265°C (Zers.). MS(C.I.):346m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₃₄CI₂N₄O Gef.: C56,98;H8,32;N 13,91%

Ber.: C57,55;H8,21;N13,42%.

1-Carbamlmldoyl-4-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenvl-ethyl)plperazin-2-on (Verbindung 10)

Hydrochloric) (Diethylether), F. 115⁰C (Zers.). MS(C.I.):346m/e|M + H)⁺ Analyse:

C₁₉H₂₉CIN₄O₂ Gef.: C 58,83; H 7,76; N 16,61%

Ber.: C 59,91; H 7,67; N 14,71%.

Beispiel 11

i-Cyclohexyl-S-guandlno-Vphenyl-propan-i-ol (Verbindung 11)

Eine Lösung von 0,5g S-Amino-i-cyclohexyM-phenyl-propan-i-ol und 0,3g 2-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in 5ml Methanol und 1 ml Wasser wird 6h auf 60°C erhitzt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Acetronitril 0,35g der Titelverbindung. F. 26O⁰C (Zers.)

MS(C.I.):276m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₃₂H₆₂N₆OeS Gef.: C58,98;H8,I8; N 12,53%

Ber.: C59,23; H8,08; N 12,45%.

Durch Verwendung des entsprechenden Aminoderivats wird nach dem obigen Verfahren das folgende Guandinoderivat dargestellt:

i-Cyclohexyl-cyclohexancarbonsfiure-2-guanldlno-ethylester (Verbindung 12)

Sulfat (Acetonitril), F. 198-200⁰C (Zers.). MS(CI.): 296m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₃₂H₆₀NeO₈S Gef.: C55,45;H8,83;N12,04%

Ben: C55,78;H8,77;N12,20%.

Bolspiel 12

N-[Amino(nitroimlno)methyl]noratropin Eine Lösung von 5g Noratropin und 2,3g 2-Methyl-3-nitro-isothioharnstoff in 50 ml Methanol und 50 ml Methyienchlorid wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweitägigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und die reine Titelverbindung aus dem Rückstand nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH₂CI₂-McOH 95:5) erhalten. Ausbeute

1,85g. F. 94-95⁰C.

Nach diesem Verfahren werden aus den entsprechenden Aminoderivaten die folgenden Verbindungen dargestellt:

2-[1-[Amlno(nitroimino)methyl]piperldin-4-yl]ethanol. F.218 bis 222⁰C.

(--l-N-iAmlnolnitroiminolmethylJnorscopolamln. F. 106-109⁰C.

Diphenylessigsäure-1 -[amino(nitroimlno)methyl]piperldin-3-y lester. F. 68-7O⁰C. Diphenylesslgsäure-1-[amlno(nitrolmino)methyl]plperidln-4-yl8tter. F. 165-168⁰C.

2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl-essigslure-1-[amino(nitroimlno)methyl]pyrrolldln-3-ylester. F. 175-178⁰C.

1 -[Amlno(nitrolmlno)methyl]-4-dlphenylmethylenp!p6r!dln. F. 188-19O⁰C.

4-(2-Nitro-guanidino)-2,2-diphenyl-butyramid. F. 225-228⁰C.

Beispiel 13

Diphenylessigsäure-i-carbamimidoyl-piperidln-S-ylester-hydrochlorid (Vw bindung 13)

Eine Lösung von 1,9g Diphenylessigsäure-1-[amho(nitroimino)methyl]piperidin-4-ylester in 20ml Ameisensäure wird in eine gut gerührte Suspension von 1 g 10% Pd/C in 2ml Ameisensäure eingetropft. Die Suspension wird weitere 4 h bei 4O⁰C gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 20ml 20% HCI in Ethanol zugegeben und diu entstehende Lösung zur Trockne eingedampft. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird nach Umkristallisation aus Diethylether und Aceton als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 1,2g. Hydrochlorid (Diethylether), F. 218-22O⁰C (Zers.). MS(C.I.):338m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₄CIN₃O₂ Gef.: C62,80;H6,52;N11,14%

Ber.: C64,25; H6,47; N 11,24%.

Analog werden die folgenden Guanidinderivate erhalten: N-Carbamlmidoyl-Noratropin (Verbindung 1)

Hydrochlorid (Diethylether), F.78-80°C. MS(C.I.):318m/e(M + Hr Analyse:

C₁₇H₂₄CIN₃O₃ Gef.: C57,12; h3,99; N 11,45%

Ber.: C57,69; H6,83, N 11,82%.

(-l-N-Carbamlmldoyl-norscopolamln (Verbindung 2)

Hydrochloric! (Diethylether), F. 159-161 (Zers.). MS(C.I.):332m/e|M + H|⁺ Analyse:

C₁₇H₂₂CIN₃O₄ Gef.: C 57,77; H 6,43; N 11,88%

Ber.: C 58,04; H 6,30; N 11,94%.

Dlphenyleislgeaure-i-carbamlmlrioyl-plperldln^-yleeter (Verbindung 14)

Hydrochlorid (Toluen), F. 160-161⁰C. MS(C.I.):338m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₄CIN₃O₂ Gef.: C63,36; H6,45; Cl9,52; N 11,03%

Ber.: C64,25; H 6,47; Cl9,48; N11,24%.

2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenyl-esslflsaure-1-carbnmlmldoyl-pyrrolldln-3-ylester (Verbindung 15)

Formiat (Diethylether), F.170-173°C. ,

MS(C.I.):378m/e|M + Hl⁺ Analyse:

Ci₉H₂₇N₃O₅ Gef.: C59,52; H 7,01; N 10,95%

Ber.: C60,46;H7,21;N11,13%.

i-Carbamlmldoyl-i-dlphenylmethylen-plperldin (Verbindung 16) Hydrochlorid (H₂O), F. >270°C

MS(C.I.):292m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₉H₂₂CIN₃ Gef.: C69,35; H6,85; N 12,51%

Ber.: C69,60; H6,76; N 12,82%.

4-Guanldino-2,2-diphenyl-butyramld (Verbindung 17)

Formiat (Diethyleiher), F.68-70°C. MS(C.I.):297m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₁₈H₂₂N₄O₃ Gef.: C62,57;H6,54;N16,12%

Ber.: C63,14;H6,48;N16,36%.

2-Cyclohexyl-2-phenyl-essigsäure-1-carbamimidoyi-plperldin-4-ylester (Verbindung 18)

Formiat (Diethylether), F.205-210°C. MS(C.I.):334m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₁H₃₁N₃O₄ Gef.: C63,32;H7,99;N10,51%

Ber.: C64,75;H8,02; N10,79%.

S-Methyl^-phenyl-buttersSure-i-carbamlmidoyl-plperldin^-ylester (Verbindung 19)

Formiat (Diethylether), F. 185-19O⁰C. MS(C.I.):304m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₂₇N₃O₄ Gef.: C61,21;H7,71; IM 11,93%

Ber.: C61,87;H7,79;N12,03%.

2-Phenyl-hexansäurö-1-carbamimldoyl-plperidln-4-ylester (Verbindung 20)

Formiat (Diethylether), F. 174-175⁰C. MS(C.I.):318m/e[M + Hp Analyse:

C₁₉H₂₉N₃O₄ Gef.: C63,03;H7,91;N11,28%

Ber.: C62,78;H8,04;N11,56%.

2-Hydroxy-2,2-diphenyl-esslgsaure-1-carbamlmldoyl-piperldln-4-ylester (Verbindung 21) MS(C.I.):354m/e|M + H)⁺ Analyse:

C₁₂H₂₆N₃O₆ Gef.: C62.35 H6,33; N 10,36%

Ber.: C 63,14, H 6,31; N 10,52%.

Diphenylessigsäuie-i-carbamlmidoyl-pyrrolldin-a-ylester (Verbindung 22)

Formiat (Diethylether), F. 176-177⁰C. MS(C.I.):324m/e(M + Hl⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃N₃O₄ Gef.: C64,48;H6,21;N11,29%

Ber.: C 65,02; H 6,27; N 11,38%.

Dlphenylesslgsfiure^-carbfimlmldoyl-plperazln-i-ylamld (Verbindung 23)

Formiat (Diethylether), F.243-245°C.

MS(C.I.):323m/e[M + H)⁺ '

Analyse:

C₂₀H₂₄N₄O₃ Gef.: C63,86;H6,34;N14,93%

Ber.: C65,19; H0,56; N 15,21%.

Beispiel 14

2-(1-Carbamimldoyl-plperldln-4-yl)-1,1-dlphenyl-ethanol (Verbindung 24)

Eine Lösung von 0,4g 2-(1-[Amino(nltrolmlno)methyl]plperidin-4-yl]-1,1-dlphenyl-ethanol in 20ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,15g 10% Pd/C und 0,06ml Eisessig hydriert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das ReaktionsgemLch filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Ausb. 0,3g. F.236-238 (Zers.V MS(C.I.):324m/e|M + HJ⁺ Analyse:

C₂₀H₂₆N₃O Gef.: C68,88; H7,81; N 10,65%

Ber.: C68,90; H 7,62; N 10,96%.

Die folgenden substituierten Carbamimidoylderivate werden ebenfalls nach Standardverfahren aus den entsprechenden Vorstufen dargestellt.

DiphenylessigsSure-1-[imino(methy!amino)methyl]plperidin-4'ylester (Verbindung 25)

Hydrochlorid, F. 80-82⁰C (Gefriergetrocknet). MS(C.I.):352m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₁H₂₈CIN₃O₂ Gef.: C64,03;H6,57; N 10,47%

Ber.: C65,02; H6,75; N 10,83%.

Dlphenylesslgs8ure-1-[dlmethylamlno(lmlno)methyl]piperidln-4-ylester (Verbindung 26)

Hydrochlorid, F. 65-7O⁰C (Gefriergetrocknet). MS(C.I.):366m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂K₂₈CIN₃O₂ Gef.: C64,51;H6,89;N10,30%

Ber.: C65,74;H7,02;N10,45%.

Beispiel 15 Dlphenylessigsäure-HmethyKthiocarbamoyOJpiperldin^-ylester Zu einer Lösung von 2g Diphenylessigsäure-piperidin-4-ylester in 40ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,5g Methylisothiocyanat in demselben Lösungsmittel zugegeben. Nach weiteren 3h Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopror-ylether gelöst

und über Nacht stehengelassen. Dann können 2,4g der Titelverbindung abfiltriert werden. F. 1 UM 2O⁰C.

Nach diesem Verfahren können aus den entsprechenden Aminoderivaten die folgenden Verbindunaen dargestellt werden:

4-Dipheny!methylen-1-[methyl(thiocarbamoyl)]piperidin, F. 160-161⁰C.

H-i-Methyl-S-fnorscopolamin-N-yOthioharnstoff, F. 100-104 ⁰C (Zers.).

i-lS-Cyclohexyl-S-hydroxy-S-phenyl-propyD-d-methyl-thioharnstoff, F.98-101°C.

1-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-[methyl(thiocarbamoyl]piperazin,F. 174-176°C.

Beispiel 16

Diphenylesilgsiure-i-methyllmlnomethyl-plperldln^-ylester-hydrochlorld (Verbindung 27)

Eine Lösung von 0,5g Diphenylesslgsäurö-1-[methyl(th^|ocarbamoyl)]piperidirv4-ylester in 20ml Methylenchlorid wird mit 3,0g Raney-Nickel unter Rühren versetzt. Nach 3h wird das Reaktionsgemisch filtriert, 20%ige ethanolische Salzsäure zugesetzt (Kongorot) und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein Feststoff isoliert wird. Nach Gefriertrocknung beträgt die Ausbeute der Titelverbindung 0,32g. F.65-70°C. MS(C.I.):337m/e|M + H]⁺ Analyse:

Cj₁H₂₆CIN₂O, Gef.: C66,82;H7,Ü3;N7,14%

Ber.: C67,64; H6,76; N7,51%.

Nach dem obigen Verfahren können aus den entsprechenden N-Alkyl-thiocarbamoylderivaten die folgenden Alkyliminomethylderivate oargestellt werden: 4-Diphenylmethylen-1-methylimlnomethyl-piperldin (Verbindung 28)

Hydrochlorid (Acetonitril), F. >270°C. MS(C.I.):291m/e[M + H]⁺

Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₂ Gef.: C72,93;H7,14; N8,62%

Ben: C73,49;H7,09;N8,57%.

(—l-N-methyllminomethyl-norecopolamln (Verbindung 29)

Hydrochlorid (Diethylether), F. 132-133⁰C (Zers.). MS(C.I.):331m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₂₃CIN₂O₄ Gef.: C58,11;H6,48;N7,45%

Ber.: C58,94; H6,32; N7,64%.

(-)-N-Benzyliminomethyl-norscopolamin (Verbindung 30)

Hydrochlorid (Aceton), F.93-95⁰C (Zers.). MS(C.I.):404m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₄H₂₇CIN₂O₄ Gef.: C64,78;H6,18;N6,11%

Ber.: C65,07;H6,14; N6,32%.

Dlphenylesslgsaure-1-hexyllmlnomethyl-plperldln-4-ylester (Verbindung 31)

Hydrochlorid, F. 65-7O⁰C (Gefriergotrocknet). MS(C.I.):407m/elM + HJ⁺ Analyse:

C₁₈H₃₆CIN₂O₂ Gef.: C69,85; H7,99; N6,21%

Ben: C70,49; H7,96; N6,32%.

N-Methyl-N'-O-cyclohexyl-S-hydroxy-S-phenyl-propyOformamldin (Verbindung 32)

Hydrochlorid (Diethylether), F.77-8O⁰C (Zers.). MS(C.I.):275m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₂₂CIN₂O Gef.: C65,02; H8,88; N8,90%

Ber.: C65,68; H8,76; N9,01%.

1-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-methyliminomethyl-plperazin (Verbindung 33)

Hydrochlorid (Diethylether), F.250-252⁰C. MS(C.I.):330m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₃₃CI₂N₃O Gef.: C59,73;H8,22;N10,28%

Ber.: C59,69;H8,27;N10,44%.

Beispiel 17

Dlphenylessigsäure-i-iminomethyl-piperidin^-ylester-hydrochlorid (Verbindung 34)

Zu einer Lösung von 8g Diphenylessigsäure-piperidin-4-yIester in 150ml eines 1 !"!-Gemisches von Essigester und Acetonitril werden portionsweise unter Rühren 3,5g frisch dargestelltes Formimidsäureethylester-hydrochlorid zugegeben. Nach weiteren 30min Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und stehengelassen. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert.

Ausbeute 5,2g, F. 182-184⁰C.

MS(C.I.):323m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₂O₂ Gef.: C66,40;H6,40;CI10,12;N8,04%

Ben: C66,93; H6,46; Cl9,88; N 7,81 %.

Die folgenden Verbindungen werden ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt: i-U-Cyclohexyl^-hydroxy^-phenyl-ethylM-lmlnomethyl-plperazln (Verbindung 35)

Hydrochlorid (Acetonitril), F. 218-22O⁰C (Zers.). MS(C.I.):316m/eIrvH H)⁺ Analyse:

C₁₉H₃₀CIN₃O Gef.: C64,78;H8,63;N11,85%

Ber.: C 64,84; H 8,59; N 11,94%.

a-Cyclohexyl^-hydroxy-a-phenyl-esslgsSure-i-lmlnomethyl-plperldln^-ylester (Verbindung 36)

Hydrochlorid (Ethanol), F. 268-269⁰C. MS(C.I.):345m/e[M + H)⁺ Analyse;

C₂₀H₂₉CIN₂O₃ Gef.: C62,97;H7,70; N7,32%

Ber.: C63,06; H7,67; N 7,36%.

Diphenylesslgs8ure-1-imlnomftthyl-pyrrolidin-3-ylester (Verbindung 37)

Hydrochlorid (Essigester-Acetonitril), F.110-113°C. MS(C.I.):309m/eIM + H)⁺ Analyse:

Ci₉H₂₁CIN₂O₂ Gef.: C65,41;H6,33;N7,96%

Ber.: C66,17;H6,17;N8,12%.

2-Cyclohexyl-2-phenyl-esslgs8ure-1-lmlnomethyl-plperidln-4-ylester(Verbindung 38)

Hydrochlorid (Essigester-Acetonitril), F.234-235°C.

MS(C.I.):329m/e(M + H)⁺

Analyse:

Gef.: C65,56; H 8,04; N 7,61%

Ber.: C65,83;H8,01; N7,67%.

Dlphenylesslgs8ure-8-lmlnomethyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 3S)

Hydrochlorid (Ethanol), F.274-275⁰C. MS(C.I.):349m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₅CIN₂O₂ Gef.: C68,15;H6,59;N7,24%

Ber.: C68,65;H6,55;N7,28%.

S-Methyl^-phenyl-buttersfiure-i-iminomethyl-plperidin-^ylester (Verbindung 40)

Hydrochlorid (Essigester), F.195-196°C. MS(C.I.):289m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₂₆CIN₂O₂ Gpf.: C62,45; H7,61; N8,58%

μλ : C 62,85; H 7,76; N 8,62 %.

2-Hydroxy-2,2-diph N'iyl-esslgsiure-1-irninomethyl-plperldln-4-ylastor (Verbindung 41)

Hydrochlorid (Ethanol-Ethylacetat), D.262-264°C. MS(C.I.):339m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₂O₃ Gef.: C63,65;HG,21;N7,39%

Ber.: C64,08;H6,18;N7,47%.

2,2-Diphenyl-propionsäure-1-iminomethyl-piperidin-4-ylester (Verbindung 42)

Hydrochlorid (Essigester-Acetonitril), F. 172-173⁰C. MS(C.I.):337m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₆CIN₂O₂ Gef.: C67,01; H6,82; N7,43%

Ber.: C67,64; H6,76; N7,51 %.

Beispiel 18

(-!•N-lmlnomethyl-norscopolamln-hydrochlorid (Verbindung 43)

Zu einer Lösung von 2,0g (-)-Norscopolamln in absolutem Ethanol (16ml) werdon unter Rühren 0,76g frisch dargestelltes Formimidsäureethylester-hydrochlorid zugegeben. Nach fortgesetztem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmlttel Methylenchlorid-Methanol-Wasser 80:20:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten wird. Ausbeute 0,7 g, F.80 bis 90°C. (nach Gefriertrocknung) MS (C. I.): 317m/e [M + H)⁺ Analyse:

C₁₇H₂₁CIN₂O₄ Gef.: C57,10;H6,12;CI9,87; N7,85%

Ber.: C57,87; H 6,00; Cl 10,05; N7,94%.

Mit den entsprechenden Aminoderivaten werden nach dem obigen Verfahren die folgenden Iminomethylderivate dargestellt: Dlphenylesolgsaure-i-lmlnomethyl-plperidln-a-yleiter (Verbindung 44)

Hydrochlorid (Toluen), F. 207-208⁰C. MS(C.I.):323m/e(M + H)⁺ Analyse:

C₂₀H₂₃CIN₂O, Gef.: C68,42;H6,58; Cl9,53; N7,46% '

Ber.: C66,93; H 6,46; Cl9,88; N 7,81 %.

N-Iminomethyl-Noratropln (Verbindung 45)

Hydrochlorid (Acetonitril-Diethylether), F. 202-203 (Zers.). MS(C.I.):303m/e(M + Hl⁺ Analyse:

C₁₇H₂₃CIN₂O₃ Gef.: C59,88;H6,99;N8,13%

Ber.: C60,25; H6,84; N 8,26%.

1-(2-Hydroxy-2,2-dlphenyl-ethyl)-4-iminomethyl-plperazln (Verbindung 46)

Dihydrochlorid (Acetonitril), F. 270⁰C. MS(C.I.):311m/e[M + Hl⁺ Analyse:

C₁₉H₂₃N₃O- 2HCL Gef.: C65,4O;H7,O1;N12,O5% Ber.: C65,98;H6,99;N12,15%.

1-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-lminomethyl-homoplperazln (Verbindung 47)

Dihydrochlorid (Essigester), F.231⁰C. MS(C.I.):331m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₃₃CI₂N₃O Gef.: C59,48;H8,32;N10,33%

Ber.: C59,70; H8,27; N 10,44%.

1-(2-CYclopentyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-iminomethyl-plperazln (Verbindung 48)

Dihydrochlorid (Diethylether), F. >270°C. MS(C.I.):303m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₂₉CI₂N₃O Gef.: C57,55;H7,88;N11,13%

Ber.: C57,75;H7,81;N11,22%.

i-O-Cyclohexyl-a-hydroxy-a-phenyi-propyll^-imlnomethyl-plporezIn (Verbindung 49)

Dihydrochlorid (Acetonitril), F.210°C. MS(C.I.):331m/e(M + Hr Analyse:

C₂₀H₃₃CI₂N₃O Gef.: C59,12; H8,31; N 10,36%

Ber.: C59,75;H8,27; N 10,44%.

1-(3-Ethyl-2-hydroxy-2-phenyl-pentyl)-4-lminomethyl-piperazin (Verbindung 50) Dihydrochlorid (Aceton), F.225⁰C.

MS(C.I.):305m/e(M + H.r Analyse:

C₁₈H₃₁CI₂N₃O Gef.: C56,92;H8,41;N11,05%

Ber.: C57,44; H8,30; N 11,16%.

^U-Cyclohexyl^-hydroxy^-phenyl-ethylM-lmlnomethyl-plperazln-a-on (Verbindung 51)

Hydrochloric! (Acetonitril), F. 188⁰C. MS(C.I.):331m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₁₉H₂₈CIN₃O₂ Gef.: C61,93;H7,79;N11,37%

Ber.: C62,36; H7,71; N 11,48%.

1-Cyclohexyl-cyclohexancarbonsiure-2-lmlnomethylamlno-ethylester (Verbindung 52)

Hydrochlorid (Diethylether), F.96-100°C (Zers.). MS(C.I.):281m/e(M + Hl⁺ Analyse:

C₁₈H₂₈CIN₂O₂ Gef.: C60,03; H9,41; N8,50%

Ber.: C60,64;H9,22;N8,84%.

N-O-Cyclohexyl-a-hydroxy-a-phenyl-propyOformamldln (Verbindung 53)

Hydrochlorid (Acetonitril-Diethylether), F. 175-178⁰C (Zers.). i MS(CI.): 261 m/e [M+ ΗΓ Analyse:

C₁₇H₂₆CIN₂O Gef.: C64,09;H8,29;N9,12%

Ber.: C64,96;H8,18; N9,47%.

Beispiel 19

Diphenylesslgsfiure-i-li-methyllmlno-ethyljplperidin^-ylester-hydrochlorid (Verbindung 54)

Zu einer Suspension von 1,0g Diphenylessigsäure-piperidin-4-ylester-hydrochlorid in 10ml absolutem Ethanol wird eine Lösung von N-Methyl-phenylacetimidat in dem gleichen Lösungsmittel (5ml) zuzugeben. Die entstehende Lösung wird 2h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wird in heißem Essigester aufgenommen, aus dem nach Kristallisation 0,7g der reinen Titelverbindung gewonnen werden. F. 183-185⁰C. MS(C.I.):351m/e[Ml-H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₇CIN₂O₂ Gef.: C67,93;H7,10;CI9,31;N7,20%

Ber.: C68,29; H 7,03; Cl9,16; N 7,24%.

Beispiel 20

Dlphenylesslgsäure-i-d-imlno-ethyDplperidln^-ylester-hydrochlorld (Verbindung 55)

Zu einer Lösung von 1,5g Diplienylessigsäure-piperidin-4-ylester in 15ml absolutem Ethanol werden unter Rühren 0,7g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wird in heißem Toluen suspendiert und filtriert. Nach 3 Tagen liefert das Filtrat 0,4g der Titeiverbindung. F. 179-182⁰C

MS(C.I.):337m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₂₆CIN₂O₂ Gef.: C67,01;H6,80;CI9,63;N7,39%

Ber.: C67,64; H6,76; Cl 9,51; N 7,51 %.

Mit den entsprechenden Aminoverbindungen werden die folgenden Verbindungen nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt:

2-Phenyl-hexansäure-1-(1-lmlno-ethyl)-piparlciln-4-ylester (Verbindung 56)

Hydrochlorid, F. 62-65 ⁰C (Gefriergetrocknet). MS(C.I.):317m/e[M + HJ⁺ Analyse:

C₁₉H₂₉CIN₂O₂ Gef.: C64,18;H8,41; N7,74%

Ber.: C64,67; H 8,28; N7,93%.

Diphenylessigsäure-e-fi-lmino-ethyll-e-azabicycloIS^.IJoct-S-ylester (Verbindung 57)

Hydrochlorid (Isopropylalkohol), F. >270°C. MS(C.I.):363m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₃H₂₇CIN₂O₂ Gef.: C69,04;H6,91;N6,92%

Ber.: C69,24;H6,82; N7,02%.

2-Phenyl-2-(pyrld-3-yl)esslgsaure-1-(1-lmlno-ethyl)plperldln-4-ylester (Verbindung 58)

Dihydrochlorid, F. 80-81⁰C (Gefriergetrocknet). MS(C.I.):338m/e(M + H)⁺ Analyse:

C₂OH₂₆CI₂N₃O₂ Gef.: C57,81; H 6,23; N 10,03%

Ber.: C58,54; H6,14; N 10,24%.

2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-o»slg»aure-1-(1-lmlno-ethyl)plperldln-4-ylester (Verbindung 59)

Hydrochlorid (Essigester), F. 228-23O⁰C. MS(C.I.):359m/e[M + Hp Analyse:

C₂₁H₃₁CIN₂O₃ Gef.: C63,11;H7,99;N7,01%

Ber.: C63,86;H7,91; N7,09%.

Dlphenylosslgsfiure-1-(1-lmlno-propyl)plperldln-4-yloster (Verbindung 60)

H/drochlorid (Diethylether), F. 186-188⁰C. '

M&(C.I.):351m/e(M + H)⁺ Analyse:

C₂₂H₂₇CIN₂O₂ Gif.: C67,25;H7,19; N7,09%

Ber.: C68,29;H7,03;N7,24%.

2-Phenyl-pent-4-lnsaure-1-(1-lmino-ethyl)plperldln-4-ylester (Verbindung 61)

Hydrochlorid, F. 70-72⁰C (Gefriergetrocknet). MS(C.I.):299m/e[M + Hp Analyse:

C₁₈H₂₃CIN₂O₂ Gaf.: C63,85;H7,03;N8,09%

Ber.: C64,56;H6,92;N8,37%.

1-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-imlnoethyl-plperazln Hydrochlorid (Acetonitril), F.202⁰C (Zers.). MS(C.I.):330m/e(M + Hr Analyse:

C₂₀H₃₃CI₂N₃O Gef.: C59,81; H 8,30; N 10,46%

Ber.: C59,69; H8,27; N 10,44%.

Beispiel 21

N-O-Cyclohexyl-S-hydroxy-a-phenyl-propyllacetamldln (Verbindung 63)

Eine Lösung von 1 g S-Amino-i-cyclohexyM-phenyl-propan-i-ol und 0,5g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid in Ethanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Aus ctem Rückstand wird nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol-Wasser 80:20:2) die reine Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten. Ausbeute 0,6g, F. 100-104°C (Zers.). MS(C.I.):275m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₁₇H₂₇CIN₂O Gef.: C64,87; H8,95; N8,83%

Ber.: C65,68; H8,76; N9,01%.

Die folgenden Verbindungen werden ähnlich dargestellt: N-lminoethyl-noratropin (Verbindung 64)

Hydrochlorid (Diethylether), F.205-206⁰C (Zers.). MS(C.I.):317m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₁₈H₂₆CIN₂O₃ Gef.: C60,89; H7,25; N7,55%

Ber.: C61,27; H7,14; N7,94%.

(—l-.V-lmlnoethyl-norscopolamln (Verbindung 65)

Hydrochlorid (Diethylether), F. 182-186°C (Zers.). MS(C.I.):331m/e|M + Hr Analyse:

C₁₈H₂₃CIN₂O₄ Gef.: C58,10;H6,48;N7,44%

Ber.: C58,94; H 6,32; N 7,64%.

1-(2-Hydroxv-2,2-dlphenyt-ethyl)-4-imlnoethyl-plperazln (Verbindung 66)

Dihydrochlorid (Ethanol), F. 235⁰C. MS(C.I.):325m/e[M + H)⁺ Analyse:

C₂₀H₂₇CI₂N₃O Gef.: C60,15;H6,91;N10,55%

Ber.: C60,61; H 6,87; N 10,60%.

1-(2-Cyclohexvl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-lmlnoethyl-homoplperazln (Verbindung 67)

Dihydrochlorid (Aceton), F. 187°C. MS(C.I.):345m/e[M + HP Anal/se:

C₂IiH₃₅CI₂N₃O Gef.: C60,10;H8,53;N10,02%

Ber.: C60,57;H8,47;N10,09%.

1-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-lminoethyl-plperazln (Verbindung 68) ,

Dihydrochlorid (Ethanol), F.205⁰C. MS(C.I.):317m/e(M + Hr Analyse:

C₁₉H₃₁CI₂N₃O Gef.: C57,98; H8,12; N 10,75%

Ber.: C58,76; H8,05; N 10,82%.

1-(2-Ethyl-2-hydroxy-2-phonyl-pontyl)-4-lmlnoethyl-plperazin (Verbindung 69)

Dihydrochlorid (Diethylether), F. 19O⁰C (Zers.). MS(C.I.):319m/e[M + H]⁺ C₁₈H₃₃CI₂N₃O Gef.: C57,89; H8,60; N 10,65%

Ber.: C58,46; H 8,52; N 10.76%.

1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-lmlnoethyl-plperazln (Verbindung 70)

Dihydrochlorid (Acethonitril), F. 265⁰C. MS(C.I.):345m/e(M + H]⁺ Analyse:

C₂₁H₃₅CI₂N₃O Gef.: C60,21; H8,55; N9,95%

Ber.: C60,57; H8,47; N 10,09%.

i-lmlnoethyl^U-cyclohexyl^-hydroxy^-phenyl-ethyllplperazin^-on (Verbindung 71)

Hydrochlorid (Diethylether), F.140°C (Zers.). MS(C.I.):345m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₀H₃₀CIN₃O₂ Gef.: C62,76; H7,99; N 11,00%

Ber.: C63,22; H 7,96; N 11,06%.

2,2-Diphenyl-propionsäure-1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylester (Verbindung 72)

Hydrochlorid (Essigester), F. 176-177"C. MS(C.I.):351m/e[M + H]⁺ Analyse:

C₂₂H₂₇CIN₂O₂ Gef.: C67,85;H7,09;N7,17%

Ber.: C68,29; H7,03; N7,24%.

Beispiel 22

DlphenylessigsSure^-carbamlmldoyl-plperldin-i-ylamld-hydrochlorld (Verbindung 73)

a» Zu 10,4g Diphenylacetylchlorid, gelöst in 100ml Tetrahydrofuran, werden 5,45g 4-Cyan-piperidin und 5,£ g Triethylamin zugegeben. Die entstehende Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Troc «ne eingedampft. Das Rohmaterial wird in Diethylether aufgenommen und mit angesäuertem Wasser, anschließend mit rein» in Wasser b<: zur Neutralität gewaschen und dann eingedampft. Durch Umkristallisation aus Ethanol wird reines Diphenyle.Jsigsäure-4-cyanpiperidin-1-ylamid erhalten. Ausbeute 10,5g; F. 170-173⁰C.

b) 4g Diphenylessigsäure-4-cyan-piperidin-i-ylamid und 4g Ammoniumthiocyanat werden gut gemischt und auf 18O⁰Cerhitzt. Die geschmolzene Masse wird 6h bei dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Feststoff wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und dann mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Aceton - Essigester - Wasser 60:30:10) gereinigt. Das fast reine Produkt wird aufgefangen und aus Acetonitril-Essigester 1:2 umkristallisiert.

Ausbeute 1,2g; F.> 260⁰C. Hydrochlorid. MS(C.I.):322m/e[M + HP Analyse:

Cj₈H₂₈CIN₃O Gef.: C66,81; H6,80; N 11,68%

Ber.: C67,12; H 6,76; N 11,74%.

Beispiel 23

Dlphanylesslgsäure-4-[anillno(lmlno)methyl]-plperldln-1-ylamln-hydrochlorld (Verbindung 74)

Zu einem Gemisch von 2g Diphenylessigsäure-4-cyan-piperidin-i-ylamY(!l, 0,61 g anilin und 10ml Tetrachlorethan werden portionsweise 0,87g Aluminiumchlorid zugegeben. Wenn die anfänglich exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird das Reaktionsgemisch für 90 min auf 150°C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, wo Kristallisation erfolgt. Umkristallisation aus Ethanol liefert die reine Titelverbindung als Hydrochlorid (0,5g). F. > 260⁰C. MS(C.I.):398m/eIM + Hp Analyse:

C₂₀H₂₄CIN₃O Gef.: C71,27;H6,59;N9,57%

Ber.: C71,95;H6,50;N6,68%.

Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele oharmazeutischer Zubereitungen gemäß der Erfindung sind angegeben:

Beispiel 24 Tabletten

- Wirkstoff 20 mg

- Lactose 247 mg - Maisstärke 30 mg

- Magnesiumstearat 3mg

Herstellungsmethode: Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden gemischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nach Sieben der feuchten Masse und Trocknen im Trockenschrank wird das Gemisch erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugegeben. Dann wird das Gemisch zu Tabletten von je 300mg verpreßt. Jede Tablette enthält ?0mg Wirkstoff.

Beispiel 25 Kapseln

- Wirkstoff 20 mg

- Lactose 178 mg

- Magnesiumstearat 2mg

Herstellungsmethode: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsprodukten gemischt, die Mischung gesiebt und in einer geeigneten Vorrichtung homogen gemischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt (200 mg je Kapsel); jede Kapsel enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel 26 Gefriergetrocknete Phiolen

- Wirkstoff 10 mg

- Mannitol 50mg

Herstellungsmethode: Der Wirkstoff und das Mannitol werden in der notwendigen Menge Wasser zur Injektion gelöst. Die entstehende Lösung wird filtriert und unter sterilen Bedingungen in Phiolen gefüllt. Die Phiolen werden gefriergetrocknet und mit einem geeigneten Verschluß versehen.

Beispiel 27 Zäpfchen

- Wirkstoff 50 mg

- Halbsynthetische

- Fettsäureglyceride 750mg

Herstellungsmethode: Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride werden geschmolzen und der Wirkstoff unter Rühren homogen zugegeben. Nach dem Abkühlen auf eine geeignete Temperatur wird die Masse in Zäpfchenformen zu je 800mg gegossen. Jedes Zäpfchen enthält 50mg Wirkstoff.

Beispiel 28

Tropfen für oralen Gebrauch

- Wirkstoff 10 mg

- Sorbitol 350mg

- Propylenglycol 200 mg

- Citronensäure 1 mg

- Natriumeitrat 3mg

- Entsalztes Wasser ad 1ml

Herstellungmethode: Wirkstr ff, Citronensäure und N'atriumcitrat werden in einem Gemisch der notwendigen Menge Wasser und Propylenolycol gelöst. Oas Sorbitol wird zugesetzt und die fertige Lösung filtriert. Die Lösung enthält 1 % Wirkstoff und wird mit einem Tropfer dosiert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

A-CaN-R¹ (D

R bedbutet ein Wasserstoffatom, Ci-C₆-AIkYl, eine Aminogruppe, die mit einer oder 2C₁-C₅-Alkylgruppen substituiert sein kann;

R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, C₁-C₈-AIkYl, Aralkyl;

A bedeutet

C₁-C₅-AIkYl, substituiert durch 2 oder 3 Rest, r"ie gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Carbamoyl;

oder einen gesättigten sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, welches durch COR² substituiert ist, worin R² eine Methylgruppe ist, die durch 2 oder 3 Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Hydroxy;

oder -N ,

worin R³ ein Waserstoffatom ist und R⁴ eine C^B-Alkylgruppe, die mit 2 oder 3 Resten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Carbamoyl, oder durch Hydroxy, das mit einer Cycloalkancarbonsäure verestert sein kann, oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten fünfbis siebengliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome oder eine endocyclische Carbamoylgruppe enthalten kann und im Innern die Gruppen

-GH₀-CH₀- oder -CH-CH-

^{2 2} V

enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring durch eine Cv-C₅-Alkylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch 2 oder 3 Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus C₁-C₅-AIkYl, Aryl, Cycloalkyl oder Hydroxy, oder durch Arylalkylen oder durch -OR⁵, worin R⁵-CO-R⁶ ist, worin R⁶ Methyl ist, das durch 2 oder 3 Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus gesättigtem oder ungesättigtem C₁-C₅-AIkYl, Aryl, Cycloalkyl, Hydroxy-^-Cs-alkyl, Hydroxy oder ungesättigtem sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, wobei mindestens eine der Gruppen R oder A eine Aminogruppe oder

ist, Tautomeren davon und Salzen der genannten Verbindungen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß, a) wenn R Wasserstoff und

A-N

ist, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

A-H (II),

-2- 283 worin A wie oben definiert ist, mit einem Salz einer Verbindung der Formel III

Y-O=H-R¹ . HX _W|)

umgesetzt wird, worin R¹ wie oben definiert ist, Y eineAustrittsgruppe ist und HX eine Mineralsäure oder organische Säure ist, in einem polaren Lösungsmittel zwischen 10 und 7O⁰C oder b) daß zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, A, R³ und R⁴ wie in 1 a debitiert sind, ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV

aJ-nh-r¹ ^m>

worin A und R¹ wie oben definiert sind, durch Rancy-Nickel oder H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel bei 10 bis 7O⁰C desulfuriert wird, oder unter der Voraussetzung, daß R C₁-C₆-AIkVl ist

und A -1fr^Ra ist»
K*

worin R³ R⁴ wie in 1 a definiert sind, c) daß eine Verbindung der Formel II, A-H (II), worin A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel Vl

C-H

umgesetzt wird, worin R und Y wie oben definiert sind und R¹ wie in 1 a definiert ist, in einem polaren Lösungsmittel zwischen 10 und 70⁰C, und daß, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist, die Verbindung der Formel Il mit einem Cyanalkylderivat der Formel VII

R-CN (VII)

umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten, hochsiedenden Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 200⁰C, oder d) daß, wenn R eine Aminogruppe ist, die durch eine oder zwei C₁-C_B-Alkylgruppen oder durch eine Arylgruppe substituiert ist und A

ist, worin R³ und R⁴ wie in 1 a definiert sind, und R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel II, A-H (II), in Form ihres Salzes mit einer Mineralsäure oder organischen Säure der Formel HX mit Cyanamid umgesetzt wird, gegebenenfalls in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels zwischen 50 bis 160⁰C oder mit einer reaktiven Verbindung der Formel VIII

NH
W-C ^ (VIII)

worin W eine Austrittsgruppe ist, in einem polaren Lösungsmittel zwischen 20 und 100⁰C, oder e) daß ein Nitroguanidinderivat der Formel IX

A-C=N-NO₂ (IX) _f

worin A und R wie oben definiert sind, durch Wasserstoff oder einen Wasserstoffdonator in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zwischen 10 und 100⁰C reduziert wird, oder f) daß, wenn wenigstens eine der Gruppen R und R¹ von Wasserstoff oder einer unsubstituierten Aminogruppe verschieden ist, ein primäres oder sekundäres Alkylaminoderivat der Verbindung der allgemeinen Formel Xl

A-CJaN-R¹ ο HX (Xl)

-GaN-R¹

umgesetzt wird, worin A, R¹, HX, W wie oben definiert sind, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels zwischen 0 und 100⁰C, oder g) daß, wenn R eine Aminogruppe ist, die mit einer oder zwei Ci-C₅-Alkylgruppen oder mit einer Arylgtuppe substituiert ist, und A eine Cr~C₅-Alkylgruppe ist, die mit 2 oder 3 Resten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl, Carbamoyl, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein Stickstoffatom enthält, das durch COR² substituiert ist, worin R² eine Methylgruppe ist, die durch 2 oder 3 Reste substituiert ist, welche gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus Aryl, Cycloalkyl oder Hydroxy, ein Cyanderivat der allgemeinen Formel XII

A-CN (XII),

worin A wie oben definiert ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Ammoniumsalz der allgemeinen Formel XIII

R-HX (XIII),

worin R und HX wie oben definier sind, oder mit einem substituierten oder unsubstituierten Thioharnstoff der Formel XIV

I ^(XIVI

bei 50 bis 200⁰C oder mit einer Verbindung der Formel XV

R-H (XV),

worin R wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten, hochsiedenden Halogenkohlenwasserstoff bei 50 bis 200⁰C umgesetzt wird, und, wenn gewünscht, die Verbindung der Formel XV mit einem Imidat oder Imidoyl der allgemeinen Formel XVI

A-C=N-R¹ . HX

worin A, Y, R¹ und HX wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0 bis 80⁰C umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 a oder 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe gewählt wird aus Halogen, niederem Alkyl, Phenoxy oder Dichlorphosphoryl.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel Il und Vl als freie Basen oder als Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der Formel HX eingesetzt werden.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 d oder 1 f, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe, 3,5-Dimethylpyrazol-1-yl, niederes Thioalkyl oder Sulfonyl ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 d, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der Formel HX eingesetzt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1 e, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reduktion der Verbindung der Formel IX der Wasserstoffdenator Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Cyclohexan oder Cyclohexadien ist und das Lösungsmittel Ameisensäure, Methanol oder Ethanol ist.