DD285344A5

DD285344A5 - Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(n-formyl-n-tert,-butyl)-aminopropan

Info

Publication number: DD285344A5
Application number: DD33008989A
Authority: DD
Inventors: Rudolf Eckardt; Gottfried Faust; Werner Fiedler; Dieter Lehmann; Werner Poepel
Original assignee: Veb Arzneimittelwerk Dresden,Dd
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1990-12-12
Also published as: DD285344B5

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des * Aus Gemischen des * die das eine Enantiomere dieser Verbindung im UEberschusz enthalten, kann der ueberschuessige Teil dieses Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und oekonomisch guenstig dadurch rein hergestellt werden, dasz man die Gemische aus polaren organischen Loesungsmitteln wie Alkoholen, Ketonen, Estern oder Nitrilen umkristallisiert.{* dessen Enantiomere; Zwischenprodukte fuer optisch aktive bRezeptorenblocker}

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung optisch aktiver Arzneimittel, wie aes Timololmaleat.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindung der Formel I wie auch ihre reinen Enantiomeren sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Die Herstellung von Enantiomerengemischen bei strukturell ähnlichen Verbindungen wird in der DE-OS 32 29 046 beschrieben, indem man l-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 81 % R-Enaritiomeren und von 19 % S-Enantiomeren mit Ameisensäureestern formyliert und aus den N-Formyi-Verbindungen über Oxazolinium-Derivate mit anschließender Hydrolyse l~(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 67 % S-Enantiomeren und 33 X R-Enantiomeren erhält.

Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten N-Formyl-Derivate werden nicht isoliert.

Nach dieser Arbeitsweise gelingt zwar die Inversion von l-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem EnantiomerenüberschuO, jedoch ist für die Herstellung der reinen Enantiorneren die aufwendige Trennung unter Einsatz kostspieliger chiraler Hilfsstoffe unvermeidbar.

Eine analoge Arbeitsweise wird in der EP-OS 007 605 unter Einsatz entsprechender N-Acyl-, vorzugsweise N-Acetyl-Derivate, beschrieben.

Es ist weiterhin bekannt, daß das l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wichtiges Zwischenprodukt darstellt.

Einmal kann es direkt zur Herstellung von O-Rezeptorenblockern wie dem Talinolol eingesetzt werden (DD-PS 93 345).

Zum anderen ist aus der DD-PS 263 T>5 bekannt, daß das l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-but/laminopropan leicht zum 1,2-Dihydroxy-3-tert.-butylaminopropan umgewandelt werden kann, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung solcher ß-Rezeptorenblocker darstellt, die eine tert.-Butylamino-propan-2-ol-Seitenkette besitzen.

Drittens aber stellt das l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wertvolles Zwischenprodukt dar, das es gestattet, auf einer relativ niedrigen Veredelungsstufe der ß-Rezeptorenblocker-Synthese Enantiomere herzustellen (vgl. FI-PS 56 374, Beispiel 33), was gegenüber einer Racematspaltung auf der Endstufe ökonomisch erheblich günstiger ist.

Bei Racematspaltungen mit chira.len Hilfsstoffen wird in Abhängigkeit von den Einsatzstoffen und der Arbeitsweise das gewünschte Enantiomere entweder im zuerst abgetrennten Gemisch von Oiastereomeren oder in dem aus den Mutterlaugen der Racematspaltung erhaltenen Gemisch von Diastereomeren erhalten.

Die reinen Diastereomeren werden in beiden Fällen meist erst durch mehrfache Umkristallisation erhalten. Dabei ist im allgemeinen die Reinigung der primär erhaltenen Gemische von Oiastereomeren leichter als die der aus den Mutterlaugen der Racematspaltung isolierten Gemische. Das gilt auch für die Racematspaltung des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan.

Im Interesse der Herstellung reiner enantiomerer Verbindungen vom Strukturtyp der D-Rezeptorenblocker besteht daher ein dringendes Bedürfnis, irgendeine Möglichkeit zu finden, die Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan rein herzustellen.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, aus Enantiomerengemischen des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-a"!inopropan, die das eine Enantiomere dieser Verbindung im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil des betreffenden Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig rein herzustellen.

- 4 Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, aus Enantiomerengemischen des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl )-aminopropan der Formel I, welche die beiden Enantiomeren dieser Verbindung in unterschiedlichen Mengen enthalten, den überschüssigen Teil des einen Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig rein herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Gemische, welche die beiden Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I in unterschiedlichen Mengen enthalten, aus polaren organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

Dabei scheidet sich der im Überschuß enthaltene Teil des einen Enantiomeren rein und in hoher Ausbeute kristallin ab, während in der Mutterlauge ein nahezu reines Racemat verbleibt.

Die Zusammensetzung der in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Enantiomerengemische kann in weiten Grenzen schwanken. Auch ist es gleichgültig, welches der beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I im Enantiomerengemisch im Überschuß vorliegt.

Entsprechend einer Ausführungsform der Erfindung können €nantiomerengemische aufgetrennt werden, die maximal 60 % an Racemat und damit mindestens 40 % an überschüssigem Enantiomeren enthalten.

Derartige Enantiomerengemische können beispielsweise erhalten werden bei der Racematspaltung des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mittels chiraler Hilfsstoffe, Freisetzung des entsprechenden Enantiomeren aus dem erhaltenen Diastereomeren und Formylierung der erhaltenen Enantiomerengemische.

Auf diese Weise kann das entsprechende Enantiomere in nahezu 100 %iger Ausbeute, bezogen auf das im UberschuO enthaltene Enantiomere, rein hergestellt werden.

Für die Umkristallisation geeignete polare organische Lösungsmittel sind Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5 C-Atomen wie Aceton oder Methylethylketon, Carbonsäurealkylester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylester oder Buttersäurebutylester, sowie Carbonsäurenitrile wie Acetonitril.

Die Umkristallisation kann so erfolgen, daß man ein Gemisch aus den beiden Enantiomeron der Verbindung der Formel I in einem polaren organischen Lösungsmittel in der Wärme löst und die Lösung anschließend der Kristallisation überläßt. Es ist aber auch möglich, die Kristallisation unter Rühren durchzuführen. Außerdem kann es vorteilhaft sein, den Kristallisationsprozeß durch Animpfen mit dem im Gemisch im Überschuß enthaltenen Enantiomeren einzuleiten.

Bei der Umkristallisation läßt man im allgemeinen auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man die ausgeschiedenen Kristalle des reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I von der Mutterlauge abtrennt. Es ist aber auch möglich, vor dem Abtrennen der Kristalle des reinen Enantiomeren auf tiefere Temperaturen als Raumtemperatur abzukühlen, zum Beispiel durch Anwendung von Kühlsole oder durch Kristallisation im Kühlschrank.

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Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß ein Gemisch aus den beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I, in dem ein Enantiomeres im Überschuß enthalten ist, in einem polaren organischen Lösungsmittel in der Wärme gelöst wird. Die Lösung wird, gegebenenfalls nanh Filtration, mit dem im Überschuß enthaltenen Enantiomeren angeimpft und anschließend unter Rühren auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei das im Gemisch im Überschuß enthaltene Enantiomere auskristallisiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit dem verwendeten Lösungsmittel nachgewaschen und anschließend getrocknet.

Die optische Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte kann durch Bestimmung der spezifischen Drehung ermittelt werden. Da die Enantiomeren der Verbindung der Formel I eine relativ niedrige spezifische Drehung besitzen, hat es sich zur Erhöhung der Meßgenauigkeit als zweckmäßig erwiesen, eine Probe des Kristallisats durch saure Hydrolyse in das l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanhydrochlorid zu überführen und die spezifische Drehung dieser Verbindung hu ermitteln. Die Enantiomeren dieser Verbindung besitzen eine spezifische Drehung /~«<_7₅^₆ von 17,75 ^β (c = 4; Methanol).

Bei der Arbeitsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch eine einmalige Umkristallisation Produkte mit einer optischen Reinheit von 99 % und mehr erhalten. Sollte in Ausnahmefällen diese Reinheit nicht erzielt werden, ist durch eine Wiederholung der Umkristallisation eine Verbesserung der Qualität möglich. Bedingt durch die geringe Menge an abzutrennendem Racemat kann in solchen Fällen die Umkristallisation mit einer vergleichsweise kleinen Menge an Lösungsmittel erfolgen, sodaß Substanzverluste außerordentlich gering sind. Zur Vermeidung einer mehrmaligen Umkristallisation setzt man zweckmäßig in Abhängigkeit vom Racematgehalt des einge-

setzten Gemisches eine erhöhte Menge Lösungsmittel in die Umkristallisation ein.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ergebnisse sind überraschend und waren nicht vorhersehbar. In Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/2, Seite 512 findet sich zwar ein Hinweis, daß die Abtrennung einer optisch aktiven Verbindung von einem Racemat möglich ist. Es wird auf eine Arbeit von McKenzie und Mitarb, verwiesen (Biochemische Zeitschrift, 250, S. 376 (1932)). Die Autoren konnten aus einem Gemisch von 2-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-glykolsäure durch fünfmalige Umkristallisation aus Benzen das (-)-Enantiomere in einer Ausbeute von 10 X, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, gewinnen. Desgleichen gelang die Gewinnung des reinen ( + )-Enantiomeren aus einem Enantiomerengemisch durch zehnmalige Umkristallisation aus Benzen mit einer Ausbeute von 4 %, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch. Die Gewinnung der reinen Enantiomeren war also außerordentlich arbeitsaufwendig und verlustreich.

Bei der Arbeitsweise nach dem erf^ndungsgemäßen Verfahien werden diese Nachteile vermieden. Es werden schon durch eine einmalige Umkristallisation Produkte mit über 99 %iger optischer Reinheit erhalten. Das im Überschuß enthaltene Enantiomere kann nahezu quantitativ gewonnen werden. Aus den in der Literatur veröffentlichten Ergebnissen mußte der Fachmann aber schlußfolgern, daß die Gewinnung des reinen Enantiomeren eines Stoffes aus einem Gemisch seiner optischen Antipoden ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffes entweder nicht möglich ist oder nur unter großem Materialverlust und durch vielfache Wiederholung der Umkristallisation gelingt. Es war daher völlig überraschend, daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I auf diese einfache Weise möglich ist.

Daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I ohne chiralen Hilfsstoff· nicht naheliegend war, geht auch aus der DE-OS 32 29 046 hervor. Darin werden Enantiomerengemische von Verbindungen, die strukturell der Verbindung der Formel I dieser Erfindung nahestehen und in denen ein Enantiomeres im Überschuß enthalten ist, über die betreffenden Oxazoliniumsalze und deren anschließender hydrolytischer Spaltung der Inversion unterworfen. Obwohl in der zitierten Offenlegungsschrift ausdrücklich auf Seite 5 betont wird, daß die Hydrolyse der Oxazoliniumsalze auch so gelenkt werden kann, daß die N-Formyl-Derivate entstehen, wird von dieser Möglichkeit kein Gebrauch gemacht. Statt dessen werden in den Ausführungsbeispielen die Oxazoliniumsalze zu dem zugrundeliegenden l-(subst. Phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan hydrolysiert, das anschließend der Racematspaltung mit (-)-Mandelsäure unterworfen wird. Die Wahl dieser Versuchsbedingungen läßt nur den Schluß zu, daß die Gewinnung von reinen Enantiomeren der betreffenden Formyl-Verbindung für unmöglich erachtet wurde, was andererseits die überraschenden Ergebnisse der vorliegenden Erfindung unterstreicht.

0er Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht vor allem in der Einsparung teurer chiraler Hilfsstoffe, wie sie für die Gewinnung von reinen Enantiomeren eines Stoffes benötigt werden So wurden bisher die reinen Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan aus dem Racemat unter Zuhilfenahme von (+)- oder (-)-Oibenzoylweinsäure hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine neue, ökonomisch günstige Möglichkeit zur Gewinnung der reinen Enantiomeren dieser Verbindung. Gemische, welche die beiden Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan in unterschiedlichen Mengen enthalten, werden mit Ameisensäure formyliert, das reine Enantiomere auf der Stufe der Formylverbindung abgetrennt und von diesem die Formylgruppe wieder

abgespalten. So ist es möglich, auf einfache Wtdse und oh>ie Zuhilfenahme teurer chiraler Hilfsstoffe die reinen Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan herzustellen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

20 g l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N~tert.-butyl)-aminopropan (16 g (R)-Enantiomeres, 4 g Racemat) wurden in 100 ml Methanol in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 50 "C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft. Nach 20-stündigem Stehen bei Umgebungstemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 15 ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 15 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131 - 134 *C.

Zur überprüfung der optischen Reinheit wird eine Mischung aus 5 g (R)-I-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)· aminopropan, 7,5 ml Wasser und 14,5 ml konzentrierte Salzsäure eine halbe Stunde in einem auf 80 "C erwärmten Bad gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer Mischung us 5 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Natronlauge versetzt, worauf sich das (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan abscheidet. Dieses wird in zweimal 25 ml Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand unter Erwärmen in 25 ml Isopropanol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Salzsäuregas in Isopropanol das (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid gefällt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und bei 100 ^SC getrocknet.

/" * Jf)^a ^des hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlqrid: +17,63 ° (π = 4; Methanol), da3 entspricht einer optischen Reinheit von 99,3 X.

Beispiel 2

100 g l-(4-Nitrophenoxy)-2'hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-arninopropan (67 % (R)-Enan lomeres, 33 X Racemat) wurden in 000 ml Methanol in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 46 'C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantinmeren angeimpft. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von ?. Stunden auf 22 'C abgekühlt und noch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, zweimal mit 25 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 55 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan, Fp.: 132 - 134 "C.

— ort

/" <X_7cw des hieraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75 ^β (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100 X.

Beispiel 3

20 g l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan (16 g (R)-Enantiomeres, 4 g Racemat) wurden in 100 ml Aceton in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 45 "C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und anschließend 20 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, mit 10 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 12,8 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl)· N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 130 - 132 *C.

— 20 /~o<_7c*£ des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,50 ° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6 %.

Aus der Mutterlauge schieden sich beim Stehen im Kühlschrank 3 g Kristalle mit einem Fp. 130 - 132 *C ab.

/~ °<_7cw des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: + 17,38 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 97,9 X.

Beispiel 4

100 g l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (67 X (R)-Enantiomeres, 33 % Racemat) wurden in 400 ml Aceton in der Hitze gelöst. Die Lösung wurde auf 40 "C abgekühlt, mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft, anschließend unter Rühren innerhalb 2 Stunden auf 22 ⁰C abgekühlt und noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, mit 50 ml Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 63 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert. -butyD-aminopropan, Fp.: 131 - 133,5 ⁰C.

/~OC_7₅w des hieraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,63 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 99,3 X.

Werden im obigen Beispiel anstelle von 400 ml Aceton 600 ml Essigsäureethylester eingesetzt, erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise 66 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan, Fp.: 132 - 135 *C.

- 20 / ⁰O⁷SAg des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von

Beispiel 5

20 g l-^-Nitrophenoxy^-hydroxy^-CN-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan (12 g (R)-Enantiomeres, 8 g Racemat) wurden in 200 ml Essigsäureethylester in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 71 ^eC wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und anschließend 19 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 15 ml Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 11,7 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert .-butyD-aminopropan, Fp.: 130 - 131,5 ⁰C.

/~tf7 des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,38 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 97,9 %.

Verfährt man wie im obigen Beispiel, aber setzt anstelle von 200 ml Essigsäureethylester 100 ml Acetonitril für die Umkristallisation ein, dann erhält man 11,7 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan, Fp.: 130 133 ^eC.

/~<V_7jw des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hyriroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,50 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6 %.

Beispiel 6

20 g l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (16 g (R)-Enantiomeres, 4 g Racemat) wurden in 200 ml 96 %igem Ethanol in der Hitze gelöst. Die Lösung wurde zunächst eine halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 18 - 20 ⁰C abgekühlt und noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 20 ml 96 Xigem Ethanol gewaschen und getrocknet Ausbeute: 15,2 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131 - 132,5 ⁰C.

on

/" <**_7cw ^des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75 *, (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100 X.

Ersetzt man bei der Umkristallisation das Ethanol durch 200 ml Isopropanol, dann erhält man 15,5 g (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131 134 *C.

/~°<_7tn£ des daraus hergestellten (R)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75 ' (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100 %.

Beispiel 7

20 g l-(4"Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (12 g (S)-Enantiomeres, 8 g Racemat) wurden in 200 ml Methanol in der Wärme gelöst. Nach dem Abkühlen auf 32 "C wurde die Lösung mit dem (S)-Enantiomeren angeimpft, 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 18 - 20 *C gerührt. Dann wurden die ausgeschie-

denen Kristalle abgesaugt, mit 20 ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 11 g (S)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl- N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131 - 134 'C.

/~ <*_7c*• des daraus hergestellten (S)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: -17,50 " (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6 %.

Verfährt man wie im obigen Beispiel, ersetzt aber bei der Umkristallisation das Methanol durch 250 ml Essigsäureethylester, dann erhält man 11,6 g (S)-l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyi)-aminopropan, Fp.: 131 - 133 "C.

/~<x;_7cw des daraus hergestellten (S)-l-(4-Nitrophenoxy).-2-hydroxy-3-tert.-butylaninopropan-Hydrochlorid: -17,75 * (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100 %.

Q-

/^CH3

CH₉ - CH - CH₉ - N - C -CH, I I ^L I \ ^}

' ' PU

OH CHO ^LH3

Claims

2 8 5 3 4

- 15 -

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man Gemische, welche die beiden Enantiomeren dieser Verbindung in unterschiedlichen Mengen enthalten, aus polaren organi-3chen Lösungsmitteln umkristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzten Enantiomerengemische maximal 60 % Racemat der Verbindung der Formel I enthalten.
3. Verfahren nach don Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polare organische Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5 C-Atomen wie Aceton oder Methyl-ethylketon, Carbonsäurealkylester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylester oder Buttersäurebutylester, sowie Carbonsäurenitrile wie Acetonitril eingesetzt werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zu Beginn der Kristallisation mit dem im Überschuß enthaltenen Enantiomeren angeimpft wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation unter Rühren durchgeführt wird.