DD286580A5 - Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen 2-substituierter Benzophenone der allgemeinen Formel I. Das Ziel der Erfindung besteht darin, 2-substituierte Benzophenonamidinohydrazone mit antiarrhythmischer und antiischaemischer Wirkung sowie groszer therapeutischer Breite und langer Wirkungsdauer zu entwickeln. Die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren fuer solche Verbindungen zu entwickeln, wurde dadurch geloest, dasz 2-substituierte Benzophenone mit Aminoguanidinsalzen umgesetzt werden. Formel I
Description
-2- 286 580 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen 2-substituierter Benzophenone der allgemeinen Formel I
/J-R
C=N^NH-C -HX
SNH-R'
in der
A = NH2, NHAIkyl, N(Alkyl)2, OH, OAIkyl, COOH
B = H, Halogen, OH, OAIkyl, Alkyl, NO2
C = H, Halogen
R u. R' - H, Phenyl, substituiertes Phenyl
sowie HX eine für Pharmazeutika übliche anorganische bzw. organische Säure bedeuten.
Unter diesen Verbindungen gibt es biologisch aktive Substanzen, vor allem solche, die antiarrhythmische und antiischämische Wirkung bei relativ großer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer aufweisen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Charakteristik der bekannton technischen Losungen
Die Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Aminoguanidinen zu Amidinohydrazonen ist im Prinzip bekannt (s. Houben-Weyl, .Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Bd.7/1, S.470 [1954); Bd.7/2 b, S. 1958 [1976]; Bd.8/1,S.192-19311952)).
Die bisher beschriebenen Amidinohydrazone von Benzophenon und Benzophenonderivaten entsprechen nicht der allgemeinen Formel I. In keinem Fall weisen die bekannten Verbindungen in 2· (oder 2'-) Stellung einen hydrophilen Substituenten auf. Die Amidinohydrazone des Benzophenons und des 4-Hydroxybenzophenons wurden als analgetisch, spasmolytisch und antiinflammatorisch wirksam beschrieben (UgineKuhlman, Fr.P.M.7.858,Fr.181927,v.30.12.1968,ausg. 20.4.1970, K1.A6IK, C07 C). Besonders intensiv wurden mehrfachsubstituierte Benzophenonamidinohydrazone bearbeitet, die in der Regel Halogenbzw. Trifluormethylsubstituenten in 3- bis 4- bzw. Ί'-Position tragen. Diese Verbindungen wurden vor allem wegen ihrer Eignung als Antimalariamittel (Do Amaral, J.R., et al., J.mod.Chem.12,21 (1969); Ruiz, R., und D.M.Aviado, Pharmacology 4,45 (1970); French, F. Α., et al., J.med.Chem. 14,862 [1971]) sowie wegen ihrer antineoplastiscnen (cytotoxischan) Eigenschaften (Baiocchi, F., eial.,J.med.Chem.6,431 [1963); French, F.A, et al., Cancer Chemother.rep. part. 2,2,177 [1971]) dargestellt. Antifungalo, antibakterielle, antivirale und Antimycoplasma-Wirkungön sollen auch N-substituiertoAmidinohydrazoneS^^'-trisubstituierter Benzophenone aufweisen, wobei als Substituenten CI1CH3, OH und OCH1 genannt werden (Nishimura, T., et al., Jap.P.79115330, v. 27.2.1978, ausg. 7.9.1979; Kl. A61 K31/15, C07 C133/10). Bei zwei der bereits erwähnten Verbindungen mit Antimalaria-Aktivität wurde als Nebenwirkung eine schwache antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Es handelt sich dabei um das 4-Fluor-4'-trifluormethylbonzophenonamidinohydrazon und das S^-Dichlor^'-trifluormethylbenzophenonamidinohydrazon. Wegen der geringen Stärke dieser Wirkqualität sowie der infolge hoher Toxizität sehr geringen therapeutischen Breite sind diese Verbindungen jedoch nicht geeignet für eine therapeutische Nutzung (Ruiz, R., und D. M. Aviado, a. a. 0.).
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen vom Typ der 2-substituierten Benzophenonamidionhydrazone mit antiarrhythmischer und antiischämischer* Wirkung sowie großer therapeutischer Breite und langer Wirkungsdauer zu entwickeln.
-3- 286 580 Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen 2-substituierter Benzophenone zu erarbeiten.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Benzophenone der allgemeinen Formel Il
C=O
C = H, Halogen
bedeuten, mit Aminoguanldlnsalzon der allgemeinen Formel I
N-R H2N-NH-C
nnh-r'
in der R und R' = H, Phenyl bzw. substituiertes Phenyl bedeuten, umgesetzt werden.
z. B. Salzsäure oder Salpetersäure, in der Regel unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
zwischen den beiden stereoisomeren Formen unmeßbar langsam erfolgt.
allem antiarrhythmische und antiischämischo Wirkung bei relativ großer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer. Dieantiarrhythmische Wirkqualität der genannten Verbindungen wurde gegenüber zahlreichen Arrhythmieformen nachgewiesen.
g-Strophanthinarrhythmie und Ca**-Arrhythmie sow,3 gegenüber ischämisch-induzierten Arrhythmien am
antiarrhythmisch hochwirksam, was am Beispiel der Aconitinarrhythmie der Ratte nach intravenöser und oraler Applikationanhand der aus den Dosis-Wirkungs-Kurven ermittelten ED2O-Worte demonstriert werden soll.
antiarrhythmische Wirkaktivität für das Z-Isomere, was sowohl nach intravenöser als auch nr.ch oraler Applikation nachgewiesenwerden konnte:
| Z-Isomeres | 4,0· | ίο-· | 3,5· | ΙΟ"5 |
| E-Isomeres | 1.1· | 10"» | 7.«· | io-4 |
| Z/E-Gemiich | 1,2· | ΙΟ"6 | 2,1 | ΙΟ"4 |
wirksam.
auffallend lange Wirkdauer, die über der von Chinidin, Ajmalin und Duopyramid liegt.
Toxizität.
Als weiterer positiver Befund der Z-Form ist nebon der sehr guten antiarrhythmischen Wirksamkeit die antiischämische Wirkkomponente erwähnenswert, die an den Modellen der Isopronalinischämie und Koronarokkiusion nachgewiesen werden konnte.
Insgesamt sind die genannten Antiarrhythmika mit zusätzlicher antiischämischer Wirkqualität als international neue Stoffklasse mit neuartigem Wirkungsmechanismus einzuschätzen.
Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
1.) Darstellung von AmldinohydrazonMlzen 2-substltulerter Benzophenone 0,1 Mol des betreffenden Benzophenons und 0,11 Mol Aminoguanidinsalz werden unter Erwärmen in Ethanol (100-150 ml) gelöst und die Lösung nach Zugabe der berechneten Menge der jeweiligen konz. Mineralsäure (s. Tab. 1) auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Ablauf der angegebenen Reaktionszeiten kristallisieren einige Reaktionsprodukte aus den Ansätzen aus. In anderen Fällen macht sich ein Einengen der Lösung i. Vak. auf etwa ein Drittel ihres Volumens und ggf. eine Zugabe von Ether zum Konzentrat erforderlich, um die Produkte abzuscheiden. Sie werden abgesaugt, mit wenig Ethanol und anschließend mit Aceton bzw. Ether gewaschen und getrocknet. Eine Reinigung kann durch Umkristallisation bzw. UmfSllung erfolgen.
Amidinohydrazone 2-substituierter Benzophenone
NH
C=N-NH-C
HX
| Nr. | R1 | R1 | RJ | R4 | X | Reak tions zeit (h) | zugesetzte Säure | Ausbeute <%) | Schmb.'C (aus) | Summen formel (Molmasse) | Elemen taranalyse (%) ber.: N gef.: N |
| 1 | NH, | H | H | H | NO, | 16 | 0,05MHNO, | 45 | 189-196 (Ethanol/ Ether) | CmH„N,0, (316,3) | 26,57 26,74 |
| 2 | NH, | Cl | H | H | NO, | 12 | 0,05MHNO1 | 47 | ab 232 u.Z. (H2O) | CH15CIN6O1 (350,8) | 23,95 23,64 |
| 3 | NH, | NO, | H | H | NO, | 16 | 0,07MHNO, | 40 | ab 237 u. Z. (Methanol/ Ether) | CuH15N7O5 (361,3) | 27,13 27,19 |
| 4 | NHCHj | Cl | H | H | NOj | 24 | 0,1MHNO, | 25 | 152-155 (Aceton/ Petrolether) | C15HnCIN8O1 (264,8) | 23,03 23,04 |
| 5 | NHCH, | Cl | H | H | Cl | 24 | 0,1MHCI | 20 | 157-160 (Aceton/ Petrolether) | C15H17CI2N5 (338,2) | 20,71 21,09 |
| 6 | N(CH1), | Cl | H | H | Cl | 40 | 0,25MHCI | 90 | 302-306 (Ethanol/ Ether) | C111H18CI2N5 (352,3) | 19,88 20,22 |
| 7 | NH, | H | 3-CI | H | Cl | 40 | 0,25MHCI | 90 | 170-172 (Ethanol/ Ether) | CuH15CI2N5 (324,2) | 21,60 21,67 |
| 8 | OH | Cl | H | H | Cl | 36 | 0,25MHCI | 65 | 262-265 (Ethanol/ Ether) | C14H14CI2N4O (324,9) | 17,24 17,13 |
| Nr. | R' | R8 | R1 | R4 | X | Reak tions zeit (h) | zugesetzte Säure | Aus beute (%) | Schmb.'C (aus) | Summen formel (Molmasse) | Elemen taranalyse (%) ber.: N gef.: N |
| 9 | OCH, | Cl | H | H | Cl | 24 | 0,25MHCI | 76 | 160-162 (Ethanol/ Ether) | C15H18CI2N4O (339,2) | 16,52 16,33 |
| 10 | COOH | H | H | H | Cl | 48 | 0,25MHCI | 24 | 217-220 (Ethanol/ Ether) | C16H16CIN4O2 (318,8) | 17,58 17,75 |
| 11 | NH2 | Cl | H | C6H6 | NO, | 16 | 0,01 M HNO, | 75 | 180-183 (Propan-1- ol/Ether) | C10H19CIN6O, (426,9) | 19,68 19.27 |
| 12 | NH; | NO2 | H | CeHo | NO, | 24 | 0,01MHNO, | 55 | 209-210 (Methanol/ Ether) | C20H19N7O6 (437,4) | 22,42 22,45 |
| 13 | NH1 | NO, | H | CjH4-OCH, (2-) | I | 16 | 0,01 M HCI | 85 | 130-133 (CHCI3/ Ether) | C21H21CIIN6O (521,8) | 13,42 13,16 |
| 14 | NHCH, | Cl | H | C6H, | NO, | 24 | 0,01 M HNO, | 15 | 158-160 (Aceton/ Petrolether) | C21H21CIN6O, (440,9) | 19,06 18,95 |
2.) Z-/E-2-Amlno-5-chlorbenzophenonamldlnohydrazon · 2HCI1 Mol 2-Amlno-5-chlorben20phenon wird unter Erwärmen In 190ml Ethanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 1,2 Mol Aminoguanidinhydrochlorid in 100ml Wasser und danach mit 236ml konz. Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 8h auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt.
Danach wird das aus dem heißen Reaktionsansatz auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit wenig Methanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet.
Z-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon · 2HCI Ausbeute: 45%, Farblose Kristalle. Schmb.: 238-2960C u. Zers. (Ethanol) (Verfärbung ab 160"C) C14H16CI1N6(360,7) Ber.: %N 19,41 Gef.: %N 19,21
UV[^11(I0C)]: 251 nm (4,26), 283nm (4,31) (Methanol) Das Rohprodukt kann aus Ethanol umkristallisiert werden. Die Verbindung kristallisiert dann mit 1 Mol Ethanol aus. Farblose Kristalle. Schmb.: 280-2820C u. Zers. (Ethanol) Ci6H22CIjN6O(406,7) Ber.: %N 17,22 Gef.: %N 17,52
Das Filtrat des heißen Reaktionsansatzes wird stehengelassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit wenig Methanol und Ether gewaschen und umkristallisiert. E-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon 2HCI Ausbeute: 47%, Farblose Kristalle. Schmb.: 194-1970C (Ethanol/konz. HCI) (Verfärbung ab 16O0C, Tröpfchen ab 1800C) C14H16CIjN6(360,7) Ber.: %N 19,41 Gef.: %N 19,10
UV[^1x(IgC)): 231 nm (4,37), 253nm (4,38) Xlh: 280nm (4,06), 372nm (3,72)
3.) Z'/E^-Amlno-S-chlorbenzophenonamldlnohydrazon 0,5 Mol Z- bzw. E^-Amino-S-chlorbenzophenonamidinohydrazondihydrochlorid werden in 3400ml bzw. 1500ml Wasser suspendiert und unter ständigem Rühren mit 500ml 3n KOH versetzt. Das Rühren wird 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Danach wird abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen, unter Anpressen abgesaugt und getrocknet.
Z-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon Ausbeute: 85%, Amorphes farbloses Pulver.
Schmb.: 176-184'C
C14H14CIN6(287,8) Ber.: %N24,34 Gef.: %N24,34
E-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon Ausbeute: 75%, Amorphes gelbes Pulver. Schmb.: 174 -1940C (u.Zers.) C14H14CIN6(287,8) Ber.: %N 24,34 Gef.: %N 24,53
4.) Z^-Amlno-S-chlorbenzophenonamldlnohydrazonacetat
1) 0,5 Mol Z^-Amino-S-chlorbenzophenonamidinohydrazon werde*" in Aceton (ca. 500ml) unter gelindem Erwärmen gelöst, die ggf. filtrierte Lösung wird mit 0,5 Mol Essigsäure versetzt und das Acetat durch Anreiben zur Kristallisation gebracht. Es wird abgesaugt, mit wenig Aceton und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 90%, Farblose Kristalle. Schmb.: 164-17O0C (Tröpfchen ab 13O0C) (Aceton) CuH11CIN(O,(347,8) Bor.: %N20,13 Gef.: % N 20,33 UV[^1x(IgC)): 251 nm (4,28), 283nm (4,32) (Methanol)
2) 0,1 MolZ-2-Arnino-5-chl< rbenzophenonamidinohydrazondihydrochloridundO^ Mol Natriumacetat (wasserfrei) werden mit 500ml Ethanol Übergossen und die Mischung 2 h auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen des Ansatzes wird filtriert, mit Ether bis zur Trübung versetzt und erneut filtriert. Danach wird das Filtrat weitgehend eingeengt und der verbleibende sirupöse Rückstand unter gelindem Erwärmen in Aceton aufgenommen. Beim Anreiben beginnt die Kristallisation. Eine zweite Fraktion kristallisiert aus der Mutterlauge aus, wenn nach Absaugen der Hauptmenge mit wenig Aceton nachgewaschen wird.
5.) E^-Amlno-B-chlorbenzophenonamldlnohydrezonacetat
0,5 Mol E-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon werden unter gelindem Erwärmen in 450ml Aceton gelöst. Die ggf. filtrierte Lösung wird mit 0,5 Mol Essigsäure versetzt, wobei das Acetat sofort auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 95%, Gelbe Kristalle. Schmb.: ab 186°Cu.Zers. (Tröpfchen ab 163°C) (Aceton) C,sH„CINbO2(347,8) Ben: %N 20,13 Gef.: %N 20,20
UVlXn11x(IgC)I: 232 nm (4,39), 253 nm (4,39), Xn1: 281,5nm (4,06), 371 nm (3,78) (Methanol)
6.) Darstellung weiterer Salze des Z-Z-Amlno-S-chlorbenzophenonamldlnohydrazons0,01 Mol Z-2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazon und 0,01 Mol Alkansulfonsäure bzw. 0,02 Mol Di- oder
bei mehrmaligem Verreiben mit Ether fest.
C=N NNH
| Nr. | HX | Bezeichnung | Summenformel (Molmasse) | Schmb.'C aus: | Elementar analyse ber.:%N gef.:%N | Ausbeute (bez. auf Base) |
| 1 | CHjSO3H | Methansulfonat | C15H11CINsO3S (383,9) | 251-253 Methanol/ Ether) | 18,24 17,95 | 65 |
| 2 | CjHjSOjH | Ethansulfonat | C16HjOCINsOiS | 200-204 (Ethanol/ Ether) | 17,60 17,46 | 80 |
| 3 | HOCjH4SOjH | 2-Hydroxyethan- 1-sulfonat (Isothionat, Oxesylat) | CuH2OCINsO4S (431,9) | 160-163 (Ethanol/ Ether) | 16,92 17,11 | 70 |
| 4 | HOOC-CHj-CH2-COOH | Succinat | C11H20CINsO4 (405,8) | 197-199 (Methanol) | 17,26 17,37 | 60 |
Fortsetzung Tabelle 2
| Nr. | HX | Bezeichnung | Summenformel (Molmasse) | Schmb.°C cus: | Elementar analyse ber.:%N gef.:%N | Ausbeute (bez. auf Base) |
| 5 | HOOC-C=C-COOH H H | Maleinat | C18H18CIN6O4 (403,8) | 185-189 (Methanol) | 17,35 17,13 | 55 |
| β | . HOOC-CHOH-CHOH-COOH | Tartrat | CH20CIN5O, (437.8) | ab124u. Zers. (Methanol/ Ether) | 16,00 15,83 | 35 |
| 7 | HOOC-CHr C(OHhCH2COOH COOH | Citrat | C20H22CIN6O7 | ab 139 u. Zers. (Methanol/ Ether) | 14,65 14.56 | 30 |
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung 2-substitulerter Benzophenonamldinohydrazone der al gemeinen Formel I, in der
A = NH2, NHAlkyl» N(Alkyl)2, OH, OAlkyl, COOH
B = H, Halogen, OH, OAlkyl, Alkyl/NO2
C = H, Halogen
B = H, Halogen, OH, OAlkyl, Alkyl/NO2
C = H, Halogen
R u. R' = H, Phenyl bzw. substituiertes Phenyl bedeuten und HX eine für Pharmazeutika übliche anorganische bzw. organische Säure, z. B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Alkansulfonsäure, aliphatisch^ Dicarbonsäure (Bernsteinsäure, Maleinsäure, D(+)-Weinsäure), Zitronensäure, darstellt, dadurch gekennzeichnet,
= N^NH-C
daß 2-substituierte Benzophenone der allgemeinen Formel II, in der A, B und C die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit Aminoguanidinsalzen der allgemeinen Formel III, in der R und R' die gleiche Bedeutung wie in Formol I haben,
C-O H2N-NH-C -HX
X NH - R'
umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Benzophenone der allgemeinen Formel Il vorzugsweise soiche mit einer Amino- bzw. substituierten Aminogruppe in 2-Stellung umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch Ί und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung vorzugsweise in Ethanol oder wäßrigem Ethanol unter Rückflußbedjngungen durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation bzw. Umfällung in die jeweiligen Z- und Ε-Formen getrennt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I, in denen HX eine andere als die für die Kondensationsreaktion verwendete Säure bedeutet, dargestellt werden, indem die durch Kondensation erhaltenen Salze entweder mit überschüssiger Alkaiilauge in die entsprechende Base übergeführt werden und diese mit der ein· bis zweimolaren Menge der jeweiligen Säure umgesetzt werden, oder mit der einmolaren Menge eines Alkalisalzes der jeweiligen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, zur Reaktion gebracht werden. ι
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26611284A DD286580A5 (de) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26611284A DD286580A5 (de) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD286580A5 true DD286580A5 (de) | 1991-01-31 |
Family
ID=5559507
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD26611284A DD286580A5 (de) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD286580A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10149919A1 (de) * | 2001-10-10 | 2003-04-24 | Biosphings Ag | Neue Salze von Guanidinderivaten und pharmazeutische Zubereitungen daraus |
-
1984
- 1984-08-09 DD DD26611284A patent/DD286580A5/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE10149919A1 (de) * | 2001-10-10 | 2003-04-24 | Biosphings Ag | Neue Salze von Guanidinderivaten und pharmazeutische Zubereitungen daraus |
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