DD290184A5 - Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone - Google Patents
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Abstract
Ziel und Aufgabe bestehen darin, ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Benzophenonamidinohydrazonen mit antiarrythmischer und antiischaemischer Wirkung sowie groszer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch geloest, dasz 2-substituierte Benzophenone mit Hydrazin bzw. Thiosemicarbaziden bzw. Hydrazindithiocarbonsaeureestern umgesetzt werden und die Kondensationsprodukte, ggf. nach UEberfuehrung in ein weiteres Zwischenprodukt, mit Ammoniak bzw. Ammoniakderivaten zur Reaktion gebracht werden. Formel I, in der ANH2, NHAlkyl, OH, OAlkyl, BH, Halogen, OH, OAlkyl, Alkyl, NO2, CH, Halogen, R und RH, Phenyl, substituiertes Phenyl sowie HX eine pharmazeutisch geeignete und physiologisch akzeptable anorganische bzw. organische Saeure bedeuten. Formel I{Herstellung;Benzophenonamidinohydrazone; Benzophenone; Hydrazin; Thiosemicarbazide; Hydrazindithiocarbonsaeureester; Kondensationsprodukte; Zwischenprodukt; Ammoniak; Ammoniakderivate; antiarrhythmische Wirkung; grosze therapeutische Breite}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazone!! 2-substitulerter Bonzophenone der allgemeinen Formel I
1C=JMTH-C/ ' HX
XNH-R
in der
A = NH,,NHAIkyl,OH,OAIkyl,
B = H, Halogen, OH, OAIkyl, Alkyl, NOj,
C = H, Halogen,
R und R' = H, Phenyl, substituiertes Phonyl sowie
HX eine pharmazeutisch geeignete und physiologisch akzeptable anorganische bzw. organische Säure bedeuten.
Unter diesen Verbindungen gibt es biologisch aktive Substanzen, vor allem solche, die antiarrhythmische und antiischämische Wirkung bei relativ großer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer aufweisen. Die Erfindung Ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Charakteristik der bekannten technischen Losungen
Die Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Hydrazin bzw. Thiosemicarbaziden bzw. Hydrazindithiocarbonsäureestem und die Überführung der entsprechenden Kondensationsprodukte in Amidinohydrazone sind im Prinzip bekannt (American CyanamidCo., US.P. 794600, v.6.5.1977, ausg. 15.8.1978, KI.A61 K-31/15, C07C121/60, C07C133/10; S.Schutz, K.-H.Meyer, K.StoepelundH.G.Kroneberg,Brit. P. 1,036,987,v. 29.4.1965,ausg.20.7.1966,Kl.C07C133/10,C07D5/16 C07D27/00, C07 D49/34) bzw. können analog den Verfahren zur Darstellung substituierter Aminoguanidine fs. Houben- Veyl, „Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Bd. 7/1, S. 461 ff., (1954), Bd. 8, S. 191 ff. [1952)) durchgeführt werden. Dies gilt gleichfalls für die Umsetzung von 2-substituierten Benzophenonen mit Aminoguanidinsalzen. Nachteilig an dieser Synthesevariante ist, daß zur Herstellung der Titelverbindungen drastische Reaktionsbedingungen erforderlich sind. Dies ist besonders für die Darstellung von Titelverbindungen mit substituierter Amidinogruppe (R und/oder R' ^ H) von Bedeutung, die dadurch erschwert ist, daß bei der Herstellung der als Kondensationspartner benötigten substituierten Aminoguanidine zahlreiche Nebenprodukte auftreten.
Die Amidinohydrazone des Benzophenons und des 4-Hydroxybenzophenons wurden als analgetische, spasmolytiach und antiinflammatorisch wirksam beschrieben (Uglne Kuhlman, Fr. P.M. 7.858, Fr. 181927, vom 30.12.1968, ausg. 20.4.1970, Kl. A 61, K, C07 c). Besonders intensiv wurden mehrfachsubstituierte Benzophenonamldinohydrazone bearbeitet, die in der Regel Halogen- bzw. Trifluormethyl-Substituenten in 3- und 4-bzw. 4'-Position tragen. Diese Verbindungen wurden vor allem wegen ihrer Eignung als Antimalariamitte! (D. Amaral, J. R., et al., J. med. Chem. 12,21 (1969); Ruiz, R., und D. M. Aviado, Pharmacology 4,45 (1970]; French, F. Α., et al., J. med. Chem. 14,862 [1971 J) sowie wegen ihrer antineoplastischen (cytotoxischen) Eigenschaften (Baiocchi, F., et al., J. med. Chem. 6,431 [1963]; French, F.A., et al., Cancer Chemother. rep. part. 2,2,177 (1971)) dargestellt. Antifungale, antibakterielle, antivirale und Antimycoplasma-Wirkungen sollen auch N-substituierte Amidinohydrazone 3,4,4'-trisubstituierter Benzophenone aufweisen, wobei als Substituenten Cl, CH3, OH und OCH3 genannt werden (Nishimura, T., et al., Jap.P. 79115330, v.27.2.1978, ausg. 7.9.1979; KI.A61 K31/15.C07C133/10).Bei zwei der bereits erwähnten Verbindungen mit Antimalaria-Aktivität wurde als Nebenwirkung eine schwache antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Es handelt sich dabei um das 4-Fluor-4'-trifluormethylbenzophenonamidinohydrazon und das 3,4-Dichlor-4'-trifluormethylbenzophenonamidinohydrazon. Wegen der geringen Stärke dieser Wirkqualität sowie der infolge hoher Toxizität sehr geringen therapeutischen Breite sind diese Verbindungen jedoch nicht geeignet für eine therapeutische Nutzung (Ruiz, R., und D.M.Aviado, a.a.O.).
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahre ι zur Herstellung von Amidinohydrazone!! 2-substituierter Benzophenone zu schaffen.
Darlegung des Wesen» der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein in seinen Rnaktiontbedingungen mildos Verfahren zur Herstellung von Amidinohydrazonen 2-substitulerter Benzophenone mit antiarrhythmischer und antiischämischer Wirkung sowie großer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer zu entwickeln
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Benzophenone der allgemeinen Formel Il
C=O
in der
A = NHj, NH-Alkyl. OH, OAIkyl
B = H, Halogen, OH, OAIkyl, Alkyl, NO2,
C = H.Halogen
bedeuten, mit Hydrazinderivaten der Formel III, In der
H2N-NH-D III
D die Bedeutung H, CS-NH-R' oder CSS-Alkyl sowie R' die Bedeutung H, Phenyl oder substituiertes Phenyl haben, zu Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden, in der
C=N<vNH-D IV
A = NH2, NHAIkyl, OH, OAIkyl
B = H, Halogen, OH, OAIkyl, Alkyl, NO2,
C = H.Halogen,
D = H, CS-NH-R', CSSAIkyl sowie
R' = H, Phenyl, substituiertes Phenyl
bedeuten.
Diese Kondensationsprodukte werden dann entweder durch Reaktion mit I-Amidinopyrazolen bzw. Phenylcyanamiden (bei D=H) oder durch Reaktion mit lodalkanen und anschließendes Erhitzen mit Ammoniak bzw. Aminen (bei D > CS-NfI-R', CSSAIkyl) in die Titelverbindungen überführt.
Die Kondensation der Verbindungen Il und III wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethane, oder wäßriges Ethanol, unter Zusatz von Säure, z. B. Salzsäure oder Salpetersäure, in der Regel unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
Die Reaktion der unsubstituierien Verbindungen IV (D = H) mit I-Amidinopyrazolen bzw. Phenylcyanamiden zu den Titelverbindungen wird in einem goeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol durch Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen IV (D = CS-NH-R', CSSAIkyl) mit lodalkanen wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in cyclischen Ethern (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion, die ggf. de kontrolliert wird, werden die Titelverbindungen durch Erhitzen der mit Ammoniak gesättigten bzw. mit Aminen versetzten Lösung auf dem Wasserbad gebildet.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen können jeweils in der (Z)- und in der (E)-Form auftreten, wobei in der Regel Gemische der beiden Stereoisomeren erhalten werden. Erforderlichenfalls kann eine Auftrennung durch fraktionierte Kristallisation vorgenommen werden, da die Umwandlung der reinen kristallinen Salze wegen der relativ hohen Energiebarriere zwischen den beiden stereoisomeren Formen anmeßbar langsam erfolgt.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen, insbesondere die (Z)-Form, biologische Wirkung, vor allem antiarrhythmische und antiischämische Wirkung bei relativ großer therapeutischer Breite und langer Wirkdauer. Die antiarrhythmische Wirkqualität der genannten Verbindungen wurde gegenüber zahlreichen Arrhythmieformen nachgewiesen.
Die Prü' ng erfolgte nach intravenöser und oraler Verabreichung an den tierexperimentellen Modellen Aconitinarrhythmie, g-Stro1* ^nthinarrhythmie und Ca++-Arrythmie sowie gegenüber ischämischinduzierten Arrhythmien am Okklusionsmodell.
Als b«. sonders auffällig erwies sich dabei das 2-Amino-5-ch!orbenzophenon-amidinohydrazon. Diese Substanz ist antiarrhythmisch hochwirksam, was am Beispiel der Aconitinarrhythmie der Ratte nach intravenöser und oraler Applikation anhand der m.is den Dosis-Wirkungs-Kurven ermittelten ED2o-Werto demonstriert werden soll.
Die Untersuchungen zur Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit am Aconitinmodell erfolgten hierbei vergleichend für das (Z)-Isomere, das (E)-Isomere sowie das (Z)-/(E)-Gemisch des 2-Amino-5-chlorbenzophenon-amidinohydrazons.
Die im folgenden aufgeführten ED20-Werte für die beiden Stereoisomeren und das Gemisch verdeutlichen eine stärkere antiarrhythmische Wirkaktivität für das (Z)-tsomere, was sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation nachgewiesen werden konnte:
Substanz
i. V1-ED20 (mol/kg)
p.o.-EDjo(mol/kg)
(Z)-Isomeres (E)-Isomeres (Z)-/(E)-Gemisch
4,0-10-* 1,1-ΚΓ6 1,2-10-'
3,5 -10"6 7,8-10"4 2,4-10"4
Demgegenüber sind Chinidin und Ajmalin am Aconitinmodell der Ratte bei beiden Applikationsarten wesentlich schwächer wirksam.
Außerdem entfalten sowohl das (Z)- als auch das (E)-Isomere an der Aconitinarrhythmie der Ratte nach einmaliger oraler Gabe eine auffallend lange Wirkdauer, die über der von Chinidin, Ajmalin und Disopyramid liegt.
Beide Stereoisomere zeigen darüber hinaus an der Ratte eine übereinstimmende und sehr geringe intravenöse sowie orale Toxizität.
Auf Grund der ermittelten LDm- un;l EDjo-Werte an der Ratte läßt sich insbesondere für das (Z)-Isomere ein großer therapeutischer Index nach i.V.- und p. o.-Applikation ableiten. Die therapeutischen Quotienten (Q) für die (Z)-Form wurden zu Qi.v. = 40 und Qp0. = 74 berechnet. Als weiterer positiver Befund der (Z)-Form ist neben der sehr guten antiarrhythmischen Wirksamkeit die antiischämische Wirkkomponente erwähnenswert, die an den Modellen der Isoprenalinischämie und Koronarokklusion nachgewiesen werden konnte.
Insgesamt sind die genannten Verbindungon als Antiarrhythmika mit zusätzlicher antiischämischer Wirkqualität einzuschätzen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispi ilen näher erläutert werden.
1. Darstellung von Amidinohydrazonsalzen 2-substituierter Benzophenone über deren Hydrazone 1.1. Hydrazone 2-substituiertor Benzophenone
0,1 mol der 2-substituierten Benzophenone v/erden unter Erwärmen in 200ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 58g Hydrazinhydratlösung (85%) und 2 g Toluen-4-sulfonsäure auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt bis weitgehende Umsetzung eingetreten ist. Beim Abkühlen der Reaktionslösung kristallisieren die Hydrazone aus. Sie werden abgesaugt, mit verd. Ethanol gewaschen und nach dem Trocknen aus Ethanol umkristallisiert. Durch Einengen der filtrierten Reaktionslösung können weitere Fraktionen der Hydrazone erhalten werden, (s. Tab. 1)
Tabelle 1: Hydrazone 2-substituierter Benzophenone
| A | B | Reaktions | Ausbeute | Schmb. | Summenformel | Elementar |
| zeit (h) | (%) | 0C | (Molmasse) | analyse N (%) | ||
| ber.: | ||||||
| gef.: | ||||||
| NH2 | H | 50 | 55 | 134-143 | C13H13N3 | 19,88 |
| (211,3) | 20,09 | |||||
| NH2 | Cl | 40 | 70 | 133-134 | C13H12CIN3 | 17,10 |
| (245,7) | 17,35 | |||||
| NHCH3 | Cl | 35 | 75 | 108-110 | C14H14CIN3 | 16,18 |
| (259,7) | 16,51 | |||||
| NH2 | NOj | 60 | 45 | 179-182 | C13H12N4O2 | 16,40 |
| (256,3) | 16,26 | |||||
| OH | Cl | 45 | 65 | 56-60 | C13H11CIN2O | 11,36 |
| (246,7) | 11,52 |
1.2. Umsetzung der Hydrazone 2-substituierter Benzophenone mit l-Amidino-3,5-r1imethylpyrazolnitrat Jeweils 0,1 mol der Hydrazono und des l-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrats (J. ehem. Soc. [London] 74,3456 (1952]; 75,4053 (1953)) werden in 200ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung anschließend unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 bis 40h wird die Reaktionslösung i. Vak ^ur Trockne eingeengt, der Rückstand nach Verreiben mit Ether in Ethanol gelöst und die Lösung bis zur starken Trübung mit Ether versetzt. Dio nach einigem Stehen abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Ether gewaschen (s. Tab. 2).
Tabelle 2: Amidinohydrazone 2-substituierter Benzophenone
,NH · HNOo
^NH2
| A | B | Reaktions | Ausbeute | Schmb. | Summenformel | Elementar |
| zeit (h) | (%) | 0C | (Molmasse) | analyse N (%) | ||
| ber.: | ||||||
| gef.: | ||||||
| NH2 | H | 30 | 40 | 189-196 | C14H16NeO3 | 26,57 |
| (316,3) | 26,83 | |||||
| NHj | Cl | 40 | 30 | ab 232 | C14H16CIN6O3 | 23,95 |
| (u.Z.) | (350,8) | 24,20 | ||||
| NHCH3 | Cl | 40 | 45 | 152-155 | C16H17CIN6O3 | 23,03 |
| (364,8) | 23,14 | |||||
| NH, | NO, | 35 | 30 | ab 237 | C14H16N7O5 | 27,13 |
| (u.Z.) | (361,3) | 27,45 | ||||
| OH , | Cl | 40 | 40 | 255-262 | C14H14CIN6O4 | 19,91 |
| (351,7) | 20,27 |
2. Darstellung von N-Phenylamidinohydrazonsalzen 2-substituierter Benzophenone über deren Hydrazone 0,1 mol der nach 1.1. dargestellten Hydrazone und 0,12 mol Phenylcyanamld werden in 100ml abs. Dioxan pelöst und die Lösung 20h auf dem sied. Wasserbad erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung i. Vak. bis fast zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50ml Ethanol aufgenommen. Nach Filtration wird die Lösung bis zur deutlich sauren Reaktion mit konz. Salpetersäure und danach mit Ether bis zur starken Trübung versetzt. Die nach einigem Stehen abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und ggf. umgefallt (s. Tab. 3).
Tabelle 3: N-Phenylamidinohydrazone 2-substituierter Benzophenone
.A
| A | B | Ausbeute | Schmb. | Summenformel | Elemtntar- |
| (%) | "C | (Molmasse) | analyse N (%) | ||
| ber.: | |||||
| gef.: | |||||
| NH2 | Cl | 40 | 180-183 | C20H19CIN6O3 | 19,68 |
| (426,9) | 19,27 | ||||
| NH- | NO2 | 28 | 210-212 | C20H19N7O6 | 22,42 |
| (437,4) | 22,63 | ||||
| WHCH3 | Cl | 35 | 158-161 | C21H21CIN6O3 | 19,06 |
| (440,9) | 18,75 |
3. Darstellung von Amidinohydrazonsalzen 2-substituierter Benzophenone über deren Thiosemicarbazone 3.1. Thiosemicarbazone 2-substituierter Benzophenone
0,1 mol der 2-substituierten Benzophenone, 0,11 mol Thiosemicarbazid und 4,0g Toluen-4-sulfonsäure werden in einer Mischung von 250ml Methanol und 50ml H2O gelöst und die Lösung 16h unter Rückfluß erhitzt. Die nach dem Abkühlen des Ansatzes auskristallisierten Thiosemicarbazone werden abgesaugt und aus Propan-1-ol umkristallisiert. Ausbeute: 75-00%.
2-Amiio-5-chlorbenzophenonthiosemicarbazon Weiße Kristalle. Schmb.: 206-2080C (Ptopan-1-ol) C14H)3CIN4S (304,8) Ber.: N 18,38 S 10,52
Gj:.: N 18,23 S 10,81
2-Methylamino-5-chlorbenzophenonthioserr!lcarbazon Weiße Kristalle. Schmb.: 223-2250C (Propan-1-ol) C,eH,6CIN,T (318,8) Ber.: N 17,57 S 10,06
Gef.: N 17,83 S 9,79
3.2. Umsetzung der Thiosemicarbazone zu Amidinohydrazonsalzen
0,1 mol der nach 3.1. dargestellten Thiosemicarbazone werden unter gelindem Erwärmen in 200 ml abs. Dioxan gelöst. Nach
eingeengt und der Rückstand in 100ml Ethanol aufgenommen. Nach Einleiten von Ammoniak bei Raumtemperatur wird die
erhitzt. Anschließend wird der Ansatz auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit konz. Salpetersäure bis zur deutlichsauren Reaktion versetzt. Beim Abkühlen <Jer Lösung kristallisieren die Amidinohydrazonnitrate aus.
2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazonnitrat
2-Methylamino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazonnitrat
s. Tabelle 2I
4. Darstellung von N-Phenylamidinohydrazonen 2-substituierter Benzophenone über deren 4-Plieny!thiosemicarbazone
4.1. 4-Phenylthiosemicarbazone 2-sub3tituierter Benzophenone
0,1 mol der2-iUbstituierten Benzophenone,0,11 mol4-Phenylthiosem!carbazid und4,0gToluen-4-sulfonsäurewerden in 250ml Methanol gelöst und dl; Lösung 8h unter Rückfluß erhitzt. Danach wird gebildetes Nebenprodukt abfiltriert und das Filtrat weitere 8h unter Rückfluß erhitzt. Die nach dem Erkalten des Ansatzes auskristallisierten 4-Phenylthiosemicarbazone werden abgesaußi und aus Propan-1-ol umkristallisiert. Ausbeute: 65-70% 2-Amino-5-chlorbenzophenon-(4-phenyl)-thiosemicarba2on Weiße Kristalle. Schmb.: 159-161°C (Propan-1-ol) C20H17CIN4S (380,9) Ber.: C 63,07 H 4,50 N 14,71
Gef.: C63,25 H 4,74 N 14,59
2-Methylamino-5-chlorbenzophenon-(4-phenyl)-thiosemicarbazon Gelbe Kristalle. Schmb.: 192-1940C (Propan-1-ol) C12H19CIN4S (3'J4,9) Bei.: C63,87 H4,86 N 14,18
Gef.: C 63,80 H 4,80 N 14,38
4.2. Umsetzung der 4-Phenylthiosemicarbazone zu N-Phenylamidinohydrazonsalzen
0,1 mol der nach 4.1. dargestellten (4-Phenyl)-thiosemicarbazone worden unter gelindem Erwärmen in 200ml abs. Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 0,12mol lodmethan wird die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung i. Vak. eingeengt und der Rückstand in 100ml Ethanol aufgenommen. Nach Einleiten von Ammoniak bei Raumtemperatur wird die Lösung ggf. von ausgeschiedenen Kristallen dekantiert und danach unter ständigem Einleiten von Ammoniak 8 h auf 70 bis 750C erhitzt. Anschließend wird der Ansäte auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit konz. Salpetersäure bis zur deutlich sauren Reaktion versetzt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisieren die N-Phenylamidinohydrazonnitrate aus. 2-Amino-5-chlorber zophenon-N-phenylamidinohydrazonnitrat 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon-N-phenylamidinohydrazonnitrat s. Tabelle 3I
5. Darstellung von Amidinohydrazonsaizen 2-substituierter Benzophenone über deren Methy'ihio-thiocarbonyl-hydrazone
5.1. Methylthio-thiocarbonyl-hydrazone 2-substituierter Benzophenone
0,1 mol der 2-substituierten Benzophenone, 0,1 mul Hydrazindithiocarbonsäuremethylester (' rf.Losanitsch, J. ehem. Soc.
[London] 119,764) und 4,0g Toluen-4-sulfonsäure werden in 300ml Methanol gelöot und die Lösung 8h unter Rückfluß erhitzt.
Ausbeute: 55-60%.
2-Amino-5-chlorbenzophenon-(methylthio)-thiocarbonyl-hydrnzon
Gef.: C53,87 H4,03 N 12,49
2-Methylamino-5-chlorbenzopheron-(methylthio)-thiocarbonylhydrazon Gelbe Kristalle. Schmb.: 185°C (Propan-1-ol) C16H16CIN3S2 (349,9) Ber.: N 12,00
Gef.: N 11,72
5.2. Umsetzung der Methylthio-thiocarbonyl-hydrazone zu Amidinohydrazonsalzen
0,1 mol der nach 5.1. dargestellten Methylthio-thiocarbonylhydrazone werden unter gelindem Erwärmen in 350ml abs. Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 0,25mol lodmethan wird der Ansatz 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung i. Vak. eingeengt und der Rückstand in 100ml Ethanol aufgenommen. Nach Einleiten von Ammoniak bei Raumtemperatur wird die Lösung ggf. von ausgeschiedenem Kristallen dekantiert und danach unter ständigem Einleiten von Ammoniak 8h auf 70 bis 75°Cerhitzt. Anschließend wird der Ansatzauf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit konz. Salpetersäure biszur deutlich sauren Reaktion versetzt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisieren die Amidinohydrazonnitrate aus. 2-Amino-5-chlorbenzophenonamidinohydrazonnitrat 2-Methylamino-5-chlorbeniophenonamidinohydrazonnitrat (s. Tab. 2)l
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Amldlnohydrazonen 2-sub3lltulerter Benzophenone der allgemeinen Formel I,Inder
C=N"NH-cf . IDC
f
NNH-R
NNH-R
A = NH2, NHAlkyl, OH, OAlkyl
B = H, Halogen, OH, OAlkyl, Alkyl, NO2,
C = H.Halogen,
R und R' = H, Phenyl, substituiertes Phenyl und
HX eine pharmazeutische geeignete und physiologisch akzeptable anorganische bzw. organische Säure bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 2-substituierte Benzophenone der allgemeinen Formel Il mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel III zu Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden in denen
B-
C-O HnN-NH-D _ C=N-NH-D
II HI 1V
A = NH2, NHAlkyl, OH, OAlkyl
B = H, Halogen, OH, OAlkyl, Alkyl, NO2,
C = H, Halogen,
D = H, CS-NH-R', CSS-Alkyl,
R'= Phenyl, substituiertes Phenyl
bedeuten und daß anschließend diese Kondensationspradukte entweder durch Reaktion mit 1 -Amidinopyrazolen bzw. Phenylcyanamiden (bei D = H) oder durch Reaktion mit lodalkanen und anschließendes Erhitzen mit Ammoniak bzw. Aminen (boi D = CS-NH-R', CSS-Alkyl) zu den Titelverbindungen umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dfiß als Benzophenone der allgemeinen Formel Il vorzugsweise solche mit einer Amino- bzw. substituierten Aminogruppe in 2-Stellung umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation der Benzophenone der allgemeinen Formel Il mit den Hydrazinderivaten der Formel III vorzugsweise in Ethanol oder wäßrigem Ethanol unter Rückflußbedingungen durchgeführt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, gekennzeichnet dndurch, daß die Umsetzung der Verbindungen IV(D = H) mit 1-Amidinopyrazol in bzw. Phenylcyanamiden vorzugsweise in Ethanol durch Erhitzen unter Rückflußbedingungen durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen der Verbindungen IV (D = CSNHR', CSSAlkyl) mit lodalkanen vorzugsweise in cyclischen Ethern bei Raumtemperatur und die anschließende Reaktion mit Ammoniak in Ethanol durch Erhitzen auf 70 bis 750C durchgeführt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 und 4, gekonnzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der Formel I, in denen HX eine andere als die für die Kondensationsreaktion verwendete Säure bedeutet, dargestellt werden, Indem die durch Kondensation erhaltenen Calze entweder mit •iberschüssiger Alkalilauge in die entsprechende Base übergeführt werden und diese mit der einbis 7weimolaren Menge der jeweiligen Säure umgesetzt worden, oder mit der einmolaren Menge eines Alkalisalzes der jeweiligen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, zur Reaktion gebracht werden.
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|---|---|---|---|
| DD29899386A DD290184A5 (de) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |