DD286598A5 - Verfahren zur einfuehrung von primaeren aminogruppen in wasserloesliche polymere - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einfuehrung von primaeren Aminogruppen in wasserloesliche Polymere. Durch nukleophile Substitutionsreaktionen von aktivierten, wasserloeslichen Polymeren mit bifunktionellen, organischen Verbindungen mit mindestens einer Merkaptogruppe und zusaetzlichen, primaeren Aminogruppen oder Nitrogruppen, die nachtraeglich reduziert werden unter sauren oder alkalischen Bedingungen, werden modifizierte, wasserloesliche Polymere mit primaeren Aminogruppen aliphatischer und aromatischer Natur erhalten. Die Umsetzungen werden in waeszrigen Loesungen, organischen Loesungsmitteln oder Gemischen beider in Gegenwart saeurebindender Mittel bei Temperaturen von 20C bis 150C ausgefuehrt. Die Isolierung der aminogruppenhaltigen Polymeren geschieht durch Lyophilisierung der dialysierten Reaktionsloesungen oder durch Extraktion und/oder Ausfaellung mit organischen Loesungsmitteln.{Verfahren; nukleophile Substitution; aktivierte und wasserloesliche Polymere; bifunktionelle Reagentien; Merkaptogruppen; Aminogruppen; Nitrogruppen}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung von primären Aminogruppen in wasserlösliche Polymere. Diese Polymere finden Anwendung in der Biotechnologie, Chemie, Biochemie, Pharmazie und Medizin.
Die Modifizierung wasserlöslicher Polymere mit !covalent gebundenen Hydroxylgruppen ist notwendig, um in diesen Polymeren die Hydroxylgruppen durch andere reaktive und wiederum, aber oftmals leichter funktionalisierbare, funktioneile Gruppen zu ersetzen. Unter den funktionellen Gruppen, die zur weiteren Modifizierung dieser Polymeren besondors geeignet sind, spielen primäre Aminogruppen eine herausragende Rolle. Zur Einführung von primären Aminogruppen in wasserlösliche Polymere können verschiedene Synthesereaktionen angewendet werden. Ein geeigneter Reaktionstyp wird als nukleophile Substitutionsreaktion bezeichnet, bei der reaktive Zwischenprodukte der wasserlöslichen Polymeren mit Ammoniak oder Diaminen umgesetzt werden. Die Umsetzungen nach diesem Reaktionstyp geben aber häufig Anlaß zu Nebenreaktionen, so daß in den Polymeren nach auf diesem Wege erfolgter Modifizierung neben den gewünschten primären Aminogruppen auch noch sekundäre bsziehungswoise tertiäre Aminogruppen vorliegen können. Dieser Umstand erfordert aber zusätzlichen, präparativen Aufwand zur Isolierung von wasserlöslichen Polymeren mit ausschließlichem oder überwiegendem Gehalt an primären Aminogruppen.
Ziel dar Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, in wasserlös liehe, hydroxylgruppenhaltige Polymere durch einfache chemische Reaktionen primäre Aminogruppen einzuführen und mit diesen funktionellen Gruppen modifizierte Polymere für die Immobilisierung von biologisch aktiven Veibindungen bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Einführung von primäien Aminogruppen in wasserlösliche Polymere, bei denen Hydroxylgruppen durch primäre Aminogruppen substituiert werden sollen. Erfindungsgemäß erreicht man das dadurch, daß man die aus hydroxylgruppenhaltigen, wasserlöslichen Polymeren erhältlichen Halogenderivate, Schwefelsäureester,
Salpetersäureester oder Sulfonsäureester mit bifunktionellen, organischen Verbindungen mit mindestens einer Merkaptogruppe und einer aliphatischen oder aromatischen, primären Aminogruppe beziehungsweise einer Merkaptogruppe und einer oder mehrerer, aromatischer Nitrogruppe(n) in wäßrigen Lösungen oder organischen Lösungsmitteln oder Gemischen beider in Gegenwart von Alkalihydroxiden, Alkalikarbonaten oder Alkalialkoholaten und im Falle der Verwendung von Verbindungen mit aromatischen Nitrogruppen auch in Anwesenheit von Reduktionsmitteln bei 20"C bis 1PO°C in Zeiten von 1 Stunde bis 10 Stunden umsetzt. Als Sulfonsäureester werden dabei Alkyl· oder substituierte A.kyl-, Aryl- oder Hetaryl-, substituierte Aryl- oder Hetaryl·, kondensierte und/oder substituierte Aryl- oder Hetarylsulfonsäureester eingesetzt. Geeignete, bifunktionelle, organische Verbindungen für die Umsetzungen mit den aktivierten Dei ivaten der wasserlöslichen Polymeren sind zum Beispiel Cysteamin oder Cystein beziehungsweise Aminothiophenole oder Nitrothiophenole. Die Reaktionstemperaturbn liegen bei den nukleophilen Substitutionsreaktionen zwischen 2O0C und 15O0C, und als organische Lösungsmittel - auch in Gemischen mit wäßrigen Lösungen -werden vorzugsweise Alkohole, Ketone, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran beziehungsweise Dioxan oder aprottsche Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in manchen Fällen aber auch In Wasser nicht lösliche oder mischbare, organische Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzen oder Toluen verwendet.
Die Nitrogruppen in mit Nitrothiophenolen modifizierten, wasserlöslichen Polymeren werden nach den Substitutionsreaktionen noch reduziert, um wasserlösliche Polymere mit primären, aromatischen Aminogruppen zu erhalten. Die Reduktion der Nitrogruppen erfolgt mit Vorteil gleichzeitig mit der Substitutionsreaktion, wenn Natriumdithionit unter alkalischen Bedingungen als Reduktionsmittel eingesetzt wird. Eine Reduktion dieser aromatischen Nitrogruppen enthaltenden Polymeren unter sauren Bedingungen ist auch möglich, zum Beispiel mit Zinndichlorid in konzentrierter Salzsäure. Die Polymeren werden dabei aber zunächst isoliert und danach reduziert. Die, salzsauren Reduktionslösungen werden nach der Reduktion alkalisiert, filtriert und wie unten beschrieben aufgearbeitet.
Unter den gewählten Reaktionsbedingungen verlaufen die Reaktionen wegen der höheren Nukleophilie des Mercaptidschwefels gegenüber dem Stickstoff in den primären Aminogruppen und den Nitrogruppen in den bifunktionellen, organischen Verbindungen eindeutig unter Ausbildung von Thioethern wasserlöslicher Polymere, die zusätzlich noch ausschließlich freie, primäre Aminogruppen als reaktive funktioneile Gruppen enthalten.
Zur Isolierung der mit primären Aminogruppen modifizierten, wasserlöslichen Polymeren werden die Reaktionslösungen zunächst mit einer ausreichenden Menge destilliertem Wasser versetzt und dann entweder durch Dialyse gegen destilliertes Wasser, sich anschließender Ultrafiltration und Lycphilisierung oder durch Extraktion mit in Wasser nicht löslichen oder mischbaren, organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzen oder Toluen und nachfolgendem Verdampfen des Lösungsmittels in fester Form erhalten. Auch eine Verringerung des Lösungsmittelvolumens und Vernetzen des Restes mit Ether oder Petrolether zur Ausfällung ist eine geeignete Methode zur Isolierung der aminogruppenhaltigen Polymeren. Die erfindungsgemäße Einführung von primären Aminogruppen in wasserlösliche Polymere ist einfach durchführbar und führt zu weiter modifizierbaren, reaktiven Polymeren, die für die Immobilisierung biologisch aktiver Verbindungen eingesetzt werden können
Die Erfindung wird durch Beispiele weiter erläutert.
1 g Dextransulfat (MG 500000) wird in 15ml destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 10ml einer alkoholischen Lösung addiert, die 0,5g aufgelöstes Natriumsalz des C' steamins enthält. Das Roaktionsgemisch wird 10 Stunden bei 8C0C gerührt. Das Volumen der dialysierten Lösung wird auf 5ml eingeengt, und daraus wird das aminogruppenhaltige Polymere durch Lyophilisierung gewonnen. Der Test mit Trinitrobenzensulfonsäure auf primäre Aminogruppen ist positiv. Ausbeute: 0,75g
1 g Tosylester des Polyvinylalkohole wird in einem Gemisch aus 10ml destilliertem Wasser und 15ml frisch destilliertem
aufgelöst waren. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 600C gerührt und nach dem Abkühlen gegen destilliertes Wassordialysiert. Nach dem Einengen der dialysierten Lösung auf etwa 5ml wird das aminogruppenhaltige Polymere durch
Ausbeute: 0,6g
3g Schwefelsäureester des Polyethylenglykols (MG 6000) werden in 20ml frisch destilliertem Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wird 1 g Natriumsalz des p-Nitrothiophenols addiert, das in 10ml absolutem Alkohol gelöst war. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, und danach wird bei dieser Reaktionstemperatur eine Lösung zum Reaktionsgemisch zugetropft, die aus 10ml destilliertem Wassor, 1 ml konzentriertem Ammoniak und 1 g Natriumdithionit hergestellt wurdo. Nach weiterem, zweistündigem Erhitzen am Rückfluß wird die Lösung mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 15ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt auf etwa 5ml und mit 50ml Petrolether versetzt. Beim Aufbewahren der Lösung bei 40C fällt das aminogruppenhaltigo Polymere aus. Es wird abfiltriert und bei Zimmertemperatur getrocknet. Der Test mit Trinitrobenzensulfonsäure auf primäre Aminogruppen ist positiv. Ausbeute: 2,8bg
3g Tosylester des Polyethylenglykols (MG 6000) werden in SOmI Tcluen gelöst und 1 g Natriumsalz des p-Aminothiophenols in 20ml absolutem Äthanol. Beide Lösungen werden vereinigt, und bei 80*C wird das Reaktionsgomisch 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlender Lösung werden 50ml destilliertes Wasser zum Toluen addiert. Das Lösungsmittelgemisch wird noch mit 10ml 1 normale Natronlauge versetzt und gut durchgeschüttelt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt, aber nur mit destilliertem Wasser. Die organische Phase wird gesammelt, mit Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 5 ml eingeengt. Nach Zugabe von 50ml Petrolether fällt das aminogruppenhaltige Polymere aus. Es wird abfiltriert und bei Zimmertemperatur getrocknet. Der Test mit Trinitrobenzensulfonsäure auf primäre Aminogruppen isi positiv
Ausbeute: 2,2g
Claims (5)
1. Verfahren zur Einführung von primären Aminogruppen in wasserlösliche Polymere, dadurch gekennzeichnet, daß Halogenderivato, Schwefelsäureester, Salpetersäureester oder Sulfonsäureester von wasserlöslichen Polymeren mit bifunktionellen, organischen Verbindungen mit mindestens einer Merkaptogruppe und einer aliphatischen oder aromatischen, primären Aminogruppe beziehungsweise einer Merkaptogruppe und einer oder mehrerer aromatischer Nitrogruppe(n) in wäßrigen Lösungen, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen beider in Gegenwart von Alkalihydroxiden, Alkalikarbonaten oder Alkalialkoholaten und gegebenenfalls in Anwesenheit von Reduktionsmitteln, bei 200C bis 1500C innerhalb von 1 Stunde bis 10 Stunden umgesetzt werden und die mit primären Aminogruppen modifizierten, wasserlöslichen Polymeren, gegebenenfalls nach Alkalisieren und Filtrieren saurer Reaktionslösungen, durch Dialyse, Ultrafiltration und Lyophilisierüng oder Ausfällung mit organischen Lösungsmitteln oder Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und Ausfällung aus diesen mit anderen organischen Lösungsmitteln aus den Reaktionslösungen isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfonsäureester Alkyl- oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-, substituierte Aryl- oder Hetaryl-, kondensierte und/oder substituierte Aryl- oder Hetarylsulfonsäureester eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als bifunktionelle, organische Verbindungen Cysteamin, Cystein, Aminothiopheno'a oder Nitrosophenole eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzungen als organische Lösungsmittel Alkohole, Ketone, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran beziehungsweise Dioxan oder aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in Wasser nicht lösliche oder mischbare, organische Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzen oderToluen verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Natriumdithionit unter alkalischen Bedingungen oder Zinn(ll)-chlorid in Salzsäure eingesetzt werden.
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| DD (1) | DD286598A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069473A3 (en) * | 1999-05-14 | 2001-08-16 | Univ California | Macromolecular carrier for drug and diagnostic agent delivery |
| US9439985B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-09-13 | Navidea Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)-dextran |
-
1989
- 1989-06-29 DD DD33016789A patent/DD286598A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069473A3 (en) * | 1999-05-14 | 2001-08-16 | Univ California | Macromolecular carrier for drug and diagnostic agent delivery |
| US9439985B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-09-13 | Navidea Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)-dextran |
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