JPH0662614B2 - ベンズアミド置換体 - Google Patents
ベンズアミド置換体Info
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- JPH0662614B2 JPH0662614B2 JP61183285A JP18328586A JPH0662614B2 JP H0662614 B2 JPH0662614 B2 JP H0662614B2 JP 61183285 A JP61183285 A JP 61183285A JP 18328586 A JP18328586 A JP 18328586A JP H0662614 B2 JPH0662614 B2 JP H0662614B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアザヘテロ環式化合物のベンズアミド置換体、
その製造方法、その置換体を含む組成物の製造方法及び
それらを治療に使用する方法に関する。
その製造方法、その置換体を含む組成物の製造方法及び
それらを治療に使用する方法に関する。
ベンズアミド置換体は幾つかの薬理学的特性を有するこ
とが知られており、その特性の大部分は、ドーパミンの
中枢及び末梢作用にきっ抗する能力及び／又は胃腸の平
滑筋においてムスカリン受容体へのアセチルコリンの脱
離を促進する能力に関する。そのためベンズアミド置換
体は、制吐剤として、及び身体上、精神身体上及び医原
性の原因による様々な胃腸障害の治療において、臨床的
に使用されている。
とが知られており、その特性の大部分は、ドーパミンの
中枢及び末梢作用にきっ抗する能力及び／又は胃腸の平
滑筋においてムスカリン受容体へのアセチルコリンの脱
離を促進する能力に関する。そのためベンズアミド置換
体は、制吐剤として、及び身体上、精神身体上及び医原
性の原因による様々な胃腸障害の治療において、臨床的
に使用されている。
しかしながら、線条体及び下垂体内のドーパミン受容体
の遮断薬は、メトクラロラミド(metoclopramide)及びク
レボプライド(clebopride)のようなベンズアミド薬剤で
治療した患者に、錐体外路症状及び高プロラクチン血症
等の副作用があり、その有用性は限られている。
の遮断薬は、メトクラロラミド(metoclopramide)及びク
レボプライド(clebopride)のようなベンズアミド薬剤で
治療した患者に、錐体外路症状及び高プロラクチン血症
等の副作用があり、その有用性は限られている。
様々な環状エーテル又はチオエーテルを、ベンズアミド
のＮ−４−ピペリジル系の窒素原子環に導入すると、所
望の胃の活動を維持しながら抗ドーパミン活性を減じる
化合物を生じる。
のＮ−４−ピペリジル系の窒素原子環に導入すると、所
望の胃の活動を維持しながら抗ドーパミン活性を減じる
化合物を生じる。
したがって、本発明は、式 の化合物を提供する。式Ｉにおいて、Ｒは７以下の炭素
原子を含むアルコキシ、アルケニロキシ又はアルキニロ
キシ基を表わし、Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６Ｃ
ＯＲ７基を表わす。Ｒ４，Ｒ５，及びＲ６は同種の、又
は異種の水素又はアルキル基を表わし、Ｒ７はアルキル
基又はトリフルオロメチル基を表わす。Ｒ２は水素、ハ
ロゲッ、ニトロ基又はスルファモイル(sulphamoyl)基を
表わす。Ｒ３はハロゲン、メチル基又はメトキシ基を表
わす。Ｘは１から４までの炭素原子を含みその１つを任
意に酸素原子で置換出来る炭化水素鎖を表わす。Ｙは非
芳香族性の環状エーテル基又は非芳香族性の環状チオエ
ーテル基及びそれらの薬学的に受け入れられる塩を表わ
す。
原子を含むアルコキシ、アルケニロキシ又はアルキニロ
キシ基を表わし、Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６Ｃ
ＯＲ７基を表わす。Ｒ４，Ｒ５，及びＲ６は同種の、又
は異種の水素又はアルキル基を表わし、Ｒ７はアルキル
基又はトリフルオロメチル基を表わす。Ｒ２は水素、ハ
ロゲッ、ニトロ基又はスルファモイル(sulphamoyl)基を
表わす。Ｒ３はハロゲン、メチル基又はメトキシ基を表
わす。Ｘは１から４までの炭素原子を含みその１つを任
意に酸素原子で置換出来る炭化水素鎖を表わす。Ｙは非
芳香族性の環状エーテル基又は非芳香族性の環状チオエ
ーテル基及びそれらの薬学的に受け入れられる塩を表わ
す。
本発明の化合物においてＲ１−Ｒ７基ついて述べたアル
キル基又はアルコキシ基は、一般に、６以下、好ましく
は４以下の炭素原子を含み、その炭化水素鎖が分岐又は
直鎖状である「低級」のアルキル又はアルコキシ基であ
る。
キル基又はアルコキシ基は、一般に、６以下、好ましく
は４以下の炭素原子を含み、その炭化水素鎖が分岐又は
直鎖状である「低級」のアルキル又はアルコキシ基であ
る。
本発明の化合物では、Ｙは非芳香族性環状エーテル基又
は非芳香族性環状チオエーテル基を表わす。これは、Ｙ
が非芳香族環を含み、２以上の炭素原子の環と１以上の
酸素原子の環又は硫黄原子の環を有する１以上の環構造
を含むことを意味する。この環構造は３以上の環原子又
はスピロ環を含む単一核、又は接合又は非接合の２核又
は多核環構造が好ましい。このようなスピロ環又は他の
２又は多核環構造は、少なくとも６個の環原子を含む。
５から８個の環原子を含み、そのうち少なくとも１以上
が酸素又は硫黄であり、残りの環原子が一般に炭素であ
る単一核環が、特に重要である。これらの環状エーテル
又はチオエーテルの環構造は、２以上の酸素及び／又は
硫黄原子を含むこともでき、２以上の酸素及び／又は硫
黄原子を含む場合には、それらの原子は環内の隣接しな
い位置にある。環状エーテル又はチオエーテル環構造
は、二重結合が芳香族環構造を形成しなければ、二重結
合を含むことが出来る。環状エーテル又はチオエーテル
環構造が環状エーテルまたはチオエーテル環に加えて第
２の環構造を含む場合には、第２の環構造は非芳香族炭
素環構造、又は他の環状エーテル又はチオエーテル環を
含む非芳香族ヘテロ環構造とすることが出来る。また第
２の環構造は、融解によって、又は直接結合又はメチレ
ンあるいはＣ２−Ｃ６ポリメチレン基のような２価の結
合基によって、第１の環状エーテル又はチオエーテル環
に結合することが出来る。
は非芳香族性環状チオエーテル基を表わす。これは、Ｙ
が非芳香族環を含み、２以上の炭素原子の環と１以上の
酸素原子の環又は硫黄原子の環を有する１以上の環構造
を含むことを意味する。この環構造は３以上の環原子又
はスピロ環を含む単一核、又は接合又は非接合の２核又
は多核環構造が好ましい。このようなスピロ環又は他の
２又は多核環構造は、少なくとも６個の環原子を含む。
５から８個の環原子を含み、そのうち少なくとも１以上
が酸素又は硫黄であり、残りの環原子が一般に炭素であ
る単一核環が、特に重要である。これらの環状エーテル
又はチオエーテルの環構造は、２以上の酸素及び／又は
硫黄原子を含むこともでき、２以上の酸素及び／又は硫
黄原子を含む場合には、それらの原子は環内の隣接しな
い位置にある。環状エーテル又はチオエーテル環構造
は、二重結合が芳香族環構造を形成しなければ、二重結
合を含むことが出来る。環状エーテル又はチオエーテル
環構造が環状エーテルまたはチオエーテル環に加えて第
２の環構造を含む場合には、第２の環構造は非芳香族炭
素環構造、又は他の環状エーテル又はチオエーテル環を
含む非芳香族ヘテロ環構造とすることが出来る。また第
２の環構造は、融解によって、又は直接結合又はメチレ
ンあるいはＣ２−Ｃ６ポリメチレン基のような２価の結
合基によって、第１の環状エーテル又はチオエーテル環
に結合することが出来る。
環状エーテル又はチオエーテル環構造がさらに別の環構
造を含む場合には、その環状エーテル又はチオエーテル
環構造は、式ＩのＸ基に直接に結合する。
造を含む場合には、その環状エーテル又はチオエーテル
環構造は、式ＩのＸ基に直接に結合する。
環状エーテル又はチオエーテル環構造は、アルキル基、
アルコキシ基又はアルコキシアルキル基で置換すること
が出来る。このような置換基によって置換されている場
合には、アルコキシ基又はアルコキシアルキル基中のア
ルキル基又はアルキル残基は１から６までの炭素原子を
含むのが好ましく、特にメチル基、メトキシ基又はメト
キシメチル基等が好ましい。
アルコキシ基又はアルコキシアルキル基で置換すること
が出来る。このような置換基によって置換されている場
合には、アルコキシ基又はアルコキシアルキル基中のア
ルキル基又はアルキル残基は１から６までの炭素原子を
含むのが好ましく、特にメチル基、メトキシ基又はメト
キシメチル基等が好ましい。
本発明の化合物中にＹ基として存在出来る典型的な環状
エーテル又はチオエーテルを下記に示す。
エーテル又はチオエーテルを下記に示す。
本発明の化合物中のＸ基は、１から４個までの原子を有
する直鎖状又は分岐した炭化水素鎖を含む。この炭化水
素鎖はメチレン又はオリエチレン基が好ましいが、ポリ
エチレン基の場合には、メチレン基の１個をエーテル酸
素で置換することが出来る。Ｘ基が分岐した基の場合に
は、例えばＸ基はメチルプロピレン又はエチルエチレン
基にすることが出来る。一般にＸ基は飽和しているが、
例えばオレフィンンの二重結合のような１つの炭素一炭
素不飽和部を含むことも出来る。
する直鎖状又は分岐した炭化水素鎖を含む。この炭化水
素鎖はメチレン又はオリエチレン基が好ましいが、ポリ
エチレン基の場合には、メチレン基の１個をエーテル酸
素で置換することが出来る。Ｘ基が分岐した基の場合に
は、例えばＸ基はメチルプロピレン又はエチルエチレン
基にすることが出来る。一般にＸ基は飽和しているが、
例えばオレフィンンの二重結合のような１つの炭素一炭
素不飽和部を含むことも出来る。
分子中のベンズアミド残基は、２位にエーテル基Ｒを有
する。Ｒは一般に７個以下の炭素原子を含み、直鎖状又
は分岐したアルコキシ基が好ましい。Ｒがアルコキシ基
の場合は、６個以下の炭素原子を含むのが好ましく、こ
のような基がこの化合物の抗ドーパミン活性(anti-dopa
minergcactivity)に影響を及ぼすことがわかった。した
がって、Ｒはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキソキシのよう
なアルコキシ基である。
する。Ｒは一般に７個以下の炭素原子を含み、直鎖状又
は分岐したアルコキシ基が好ましい。Ｒがアルコキシ基
の場合は、６個以下の炭素原子を含むのが好ましく、こ
のような基がこの化合物の抗ドーパミン活性(anti-dopa
minergcactivity)に影響を及ぼすことがわかった。した
がって、Ｒはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキソキシのよう
なアルコキシ基である。
Ｒ基は、例えばアルケニロキシ又はアルキニロキシのよ
うな不飽和エーテル基とすることもでき、この場合、不
飽和エーテル基は、２から６個までの炭素を含む直鎖状
又は分岐した基が好ましく、例えばアリロキシ(allylox
y)又はプロパルギロキシ(propargyloxy)が好ましい。
うな不飽和エーテル基とすることもでき、この場合、不
飽和エーテル基は、２から６個までの炭素を含む直鎖状
又は分岐した基が好ましく、例えばアリロキシ(allylox
y)又はプロパルギロキシ(propargyloxy)が好ましい。
ベンズアミド残基に存在する置換基をＲ基だけにするこ
とが出来る。しかし、ベンズアミド残基に２つの置換基
が存在するのが好ましく、３つの置換基が存在するのが
さらに好ましい。この場合、Ｒ２基は例えば臭素又はフ
ッ素、特に塩素のようなハロゲンとすることができ、ま
たニトロとすることも出来る。その他、Ｒ２基をスルフ
ァモイル基とするとともに、任意に窒素置換し、又は６
以下の炭素原子を含む１又は２つのアルキル基、例えば
Ｎ−エチル又はＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基で置
換することが出来る。
とが出来る。しかし、ベンズアミド残基に２つの置換基
が存在するのが好ましく、３つの置換基が存在するのが
さらに好ましい。この場合、Ｒ２基は例えば臭素又はフ
ッ素、特に塩素のようなハロゲンとすることができ、ま
たニトロとすることも出来る。その他、Ｒ２基をスルフ
ァモイル基とするとともに、任意に窒素置換し、又は６
以下の炭素原子を含む１又は２つのアルキル基、例えば
Ｎ−エチル又はＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基で置
換することが出来る。
Ｒ１基は、アミノ基、各々のアルキル基が１から６個ま
での炭素原子を含むＮ−アルキルアミノ基又はＮ，Ｎ−
ジアルキルアミノ基、又はアシル基が１から６個までの
炭素原子のアルカノイル基であるアシルアミノ残基が好
ましく、特にアセチル基又はトリフルオロアセチル基が
好ましい。
での炭素原子を含むＮ−アルキルアミノ基又はＮ，Ｎ−
ジアルキルアミノ基、又はアシル基が１から６個までの
炭素原子のアルカノイル基であるアシルアミノ残基が好
ましく、特にアセチル基又はトリフルオロアセチル基が
好ましい。
また、本発明は、例えば硫酸塩、ハロゲン化水素塩、燐
酸塩、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸塩、アリルスルホ
ン酸塩、１から２０個の炭素原子を含む脂肪酸又は芳香
族酸の塩などの生物学的及び薬理学的に受け入れられる
無機酸及び有機酸を有する構造（Ｉ）の化合物の塩を提
供する。この塩は、１個以上の二重結合又はヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノあるいはケトのような他の官能
基を含む。また本発明には、一般式（Ｉ）の化合物の薬
理学的に受け入れられる第４アンモニウム塩も含まれ
る。式（Ｉ）において、ピペリジン環の第三窒素原子
は、例えばＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル又は硫酸塩と
反応させることによって得られる。
酸塩、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸塩、アリルスルホ
ン酸塩、１から２０個の炭素原子を含む脂肪酸又は芳香
族酸の塩などの生物学的及び薬理学的に受け入れられる
無機酸及び有機酸を有する構造（Ｉ）の化合物の塩を提
供する。この塩は、１個以上の二重結合又はヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノあるいはケトのような他の官能
基を含む。また本発明には、一般式（Ｉ）の化合物の薬
理学的に受け入れられる第４アンモニウム塩も含まれ
る。式（Ｉ）において、ピペリジン環の第三窒素原子
は、例えばＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル又は硫酸塩と
反応させることによって得られる。
本発明による化合物は、一般式 （Ｒ，Ｒ１及びＲ２は前記と同様）の安息香酸の反応性
誘導体を、一般式 （Ｒ３，Ｘ及びＹは前述と同じ）のピペリジン誘導体と
反応させることによって合成する。前記安息香酸の反応
性誘導体はハロゲン化物（好ましくは塩化物），アルキ
ルエステル（好ましくはメチルエステル），無水物又は
混合無水物がよい。
誘導体を、一般式 （Ｒ３，Ｘ及びＹは前述と同じ）のピペリジン誘導体と
反応させることによって合成する。前記安息香酸の反応
性誘導体はハロゲン化物（好ましくは塩化物），アルキ
ルエステル（好ましくはメチルエステル），無水物又は
混合無水物がよい。
反応は、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
ジオキシサンのような不活性な有機溶媒存在下で、−５
°から１２０℃の温度で行なうのが好ましい。
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
ジオキシサンのような不活性な有機溶媒存在下で、−５
°から１２０℃の温度で行なうのが好ましい。
一般式（II）の安息香酸のハロゲン化物は、安息香酸
を、ベンゼン、トルエン又はハロゲン化炭化水素のよう
な不活性な有機溶媒存在下で、塩化チオニル又はハロゲ
ン化燐と反応させることによって合成出来る。一般式
（II）の安息香酸の混合無水物は、例えばテトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は塩化メチレ
ンのような不活性な有機溶媒中で、トリエチルアミンの
ような窒素を含む有機塩基存在下において、−２０°か
ら＋２５℃の温度で、安息香酸をアルキルクロロホルメ
ート(alkyl chloroformate)と反応させることによって
合成できる。上記の方法において出発物質として使用出
来る。式（II）の安息香酸のエステル及び無水物は、既
知の方法によって、安息香酸から合成出来る。
を、ベンゼン、トルエン又はハロゲン化炭化水素のよう
な不活性な有機溶媒存在下で、塩化チオニル又はハロゲ
ン化燐と反応させることによって合成出来る。一般式
（II）の安息香酸の混合無水物は、例えばテトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は塩化メチレ
ンのような不活性な有機溶媒中で、トリエチルアミンの
ような窒素を含む有機塩基存在下において、−２０°か
ら＋２５℃の温度で、安息香酸をアルキルクロロホルメ
ート(alkyl chloroformate)と反応させることによって
合成できる。上記の方法において出発物質として使用出
来る。式（II）の安息香酸のエステル及び無水物は、既
知の方法によって、安息香酸から合成出来る。
一般式（Ｉ）においてＲ１がアミノ基である化合物を合
成する場合には、アミノ基がアシル基によって保護さ
れ、そのアシル基が好ましくはアセチル、クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル又はフタロイル基であるよう
な化合物を出発物質として使用するのがよい。反応後、
Ｎ−アシル化した中間生成物をアルカリで加水分解する
と、式（Ｉ）においてＲ１がアミノ基である化合物が得
られる。Ｎ−アシル化した化合物の加水分解は、水−ア
ルコール溶液中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムを用いて、２０°から９０℃の温度で行なうのが好ま
しい。Ｒ２がニトロ基以外の上記に定義した基である本
発明の化合物は、式（IV）のＮ−非置換化合物からも合
成できる。
成する場合には、アミノ基がアシル基によって保護さ
れ、そのアシル基が好ましくはアセチル、クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル又はフタロイル基であるよう
な化合物を出発物質として使用するのがよい。反応後、
Ｎ−アシル化した中間生成物をアルカリで加水分解する
と、式（Ｉ）においてＲ１がアミノ基である化合物が得
られる。Ｎ−アシル化した化合物の加水分解は、水−ア
ルコール溶液中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムを用いて、２０°から９０℃の温度で行なうのが好ま
しい。Ｒ２がニトロ基以外の上記に定義した基である本
発明の化合物は、式（IV）のＮ−非置換化合物からも合
成できる。
式（IV）において、Ｒ′２はニトロ基を除いてＲ２につ
いて上記で定義したものと同様であり、Ｒ，Ｒ１及びＲ
３は上記と同様である。
いて上記で定義したものと同様であり、Ｒ，Ｒ１及びＲ
３は上記と同様である。
化合物IVは、対応するＮ−ベンジル化合物を、Ｃ１−Ｃ
６アルコールのような溶媒中において、炭素又は硫酸バ
リウムのような不活性な支持体に吸収され得る例えばパ
ラジウム又は白金のような貴金属触媒と水素の存在下、
常温又は常圧、室温から１００℃の温度で、接触水素化
分解することによって合成出来る。化合物IVは、エタノ
ール又はイソプロパノールのような有機溶媒中で、その
溶媒の沸点で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで
加水分解することによって、式Ｖのエトキシカルボニル
化合物から合成することも出来る。
６アルコールのような溶媒中において、炭素又は硫酸バ
リウムのような不活性な支持体に吸収され得る例えばパ
ラジウム又は白金のような貴金属触媒と水素の存在下、
常温又は常圧、室温から１００℃の温度で、接触水素化
分解することによって合成出来る。化合物IVは、エタノ
ール又はイソプロパノールのような有機溶媒中で、その
溶媒の沸点で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで
加水分解することによって、式Ｖのエトキシカルボニル
化合物から合成することも出来る。
（Ｒ，Ｒ１，Ｒ′２およびＲ３は上記と同様） その後、化合物IVを、トルエン、ジオキサン、メチルイ
ソブチルケトンのような有機酸中で、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの
ような塩基の存在下において、４０°から１４０℃の温
度で、構造式 Ｗ−Ｘ−Ｙ VI （Ｗは、ハロゲン原子又はメタンスルホン酸基、ｐ−ト
ルエンスルホン酸基、又はベンゼンスルホン酸基であ
り、Ｘ及びＹは上記と同様である。） の適当なハロゲン化物又はスルホン酸化物と反応させる
ことができる。
ソブチルケトンのような有機酸中で、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの
ような塩基の存在下において、４０°から１４０℃の温
度で、構造式 Ｗ−Ｘ−Ｙ VI （Ｗは、ハロゲン原子又はメタンスルホン酸基、ｐ−ト
ルエンスルホン酸基、又はベンゼンスルホン酸基であ
り、Ｘ及びＹは上記と同様である。） の適当なハロゲン化物又はスルホン酸化物と反応させる
ことができる。
本発明の式Ｉの化合物は、合成の最終過程において環状
エーテル又は環状チオエーテルを生成する方法によって
合成することも出来る。特に式Ｉの化合物は、対応する
式VIIのヒドロキシ誘導体又はチオ誘導体から合成する
ことが出来る。
エーテル又は環状チオエーテルを生成する方法によって
合成することも出来る。特に式Ｉの化合物は、対応する
式VIIのヒドロキシ誘導体又はチオ誘導体から合成する
ことが出来る。
式VIIにおいて、Ａ及びＢはそれぞれ酸素又は硫黄原
子、ｍは０、１、２、３、又は４、Ｒ９は水素又はＣ１
−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ
は上記と同様である。式VIIの化合物は、ベンゼン又は
トルエンのような溶媒存在下で、高温、例えば溶媒の沸
点の温度で、脱水剤、二水酸化化合物又はアルデヒドに
よって環化する。
子、ｍは０、１、２、３、又は４、Ｒ９は水素又はＣ１
−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ
は上記と同様である。式VIIの化合物は、ベンゼン又は
トルエンのような溶媒存在下で、高温、例えば溶媒の沸
点の温度で、脱水剤、二水酸化化合物又はアルデヒドに
よって環化する。
本発明によれば一般式Ｉの化合物は、一般式IIの安息香
酸を、適当な脱水剤の存在下で、一般式IIIピペリジン
誘導体と直接反応させることによって合成することも出
来る。このような脱水剤には、四塩化珪素、モノ、ジ又
はトリ塩化アルキルシリル、四塩化チタン、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシカルボジイミド、カルボジルジイミダゾ
ール、塩化チオニル、ジメチルスルホキシド中の三酸化
硫黄、塩化トルエン−ｐ−スルホニル、アセトンジメチ
ルアセール又は重合した脱水剤が含まれる。反応は、例
えば塩化メチレン、アセトン、ピリジン、酢酸エステル
又はジオキサンのような不活性な有機溶媒中で、２０°
から１１０℃の温度で行なうことが出来る。
酸を、適当な脱水剤の存在下で、一般式IIIピペリジン
誘導体と直接反応させることによって合成することも出
来る。このような脱水剤には、四塩化珪素、モノ、ジ又
はトリ塩化アルキルシリル、四塩化チタン、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシカルボジイミド、カルボジルジイミダゾ
ール、塩化チオニル、ジメチルスルホキシド中の三酸化
硫黄、塩化トルエン−ｐ−スルホニル、アセトンジメチ
ルアセール又は重合した脱水剤が含まれる。反応は、例
えば塩化メチレン、アセトン、ピリジン、酢酸エステル
又はジオキサンのような不活性な有機溶媒中で、２０°
から１１０℃の温度で行なうことが出来る。
本発明の式Ｉの化合物は、式VIIIのヒドロキシ誘導体 （Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＹは上記と同じ。） を式IXのハロゲン誘導体と反応させることによって合成
することも出来る。
することも出来る。
Ｚ−Ｒ IX （Ｚはクロロ、ブロモまたはヨード、Ｒは上記と同
じ。） 反応は、有機塩基又は炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリ
ウムのような無機塩基存在下で、メチルイソブチルケト
ン、トルエン又はジオキサンのような有機溶媒中におい
て、４０°から１４０℃の温度で行なうことが出来る。
じ。） 反応は、有機塩基又は炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリ
ウムのような無機塩基存在下で、メチルイソブチルケト
ン、トルエン又はジオキサンのような有機溶媒中におい
て、４０°から１４０℃の温度で行なうことが出来る。
Ｒ３が水素の場合の式IIIの中間体のアミンは、それ自
体新規な化合物であり、これも本発明の構成に含まれ
る。Ｒ３が水素である場合の式IIIの化合物は、ジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン存在下において、５
から６５℃の温度で、対応する式Ｘのオキシムを水素化
アルミニウムリチウムと反応させることによって合成出
来る。
体新規な化合物であり、これも本発明の構成に含まれ
る。Ｒ３が水素である場合の式IIIの化合物は、ジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン存在下において、５
から６５℃の温度で、対応する式Ｘのオキシムを水素化
アルミニウムリチウムと反応させることによって合成出
来る。
（Ｘ及びＹは上記と同じ。） オキシムＸは、トルエン、ジオキサン、又はメチルイソ
ブチルケトンのような有機溶媒中において、アルカリ金
属の炭酸塩又は重炭酸塩のような酸結合試薬存在下、４
０から１４０℃の温度で、式XIの４−ピペリドン−オキ
シムを、式VIのハロゲン酸化物又はスルホン酸化物の誘
導体と反応させることによって得られる。
ブチルケトンのような有機溶媒中において、アルカリ金
属の炭酸塩又は重炭酸塩のような酸結合試薬存在下、４
０から１４０℃の温度で、式XIの４−ピペリドン−オキ
シムを、式VIのハロゲン酸化物又はスルホン酸化物の誘
導体と反応させることによって得られる。
オキシムＸは、既知の方法で、対応する式XIIのケトン
をヒドロキシルアミンと反応させることによっても合成
できる。
をヒドロキシルアミンと反応させることによっても合成
できる。
本発明の化合物の合成に使用する中間体IIは、既知の化
合物であり、例えば英国特許1,507,462,1,088,531,1,01
9,781に記載されている。
合物であり、例えば英国特許1,507,462,1,088,531,1,01
9,781に記載されている。
一連のアゼヘテロ環式化合物のベンズアミド置換体の薬
理学的ふるい分けが、ドーパミンきっ抗作用なく、胃が
有効に活動することの重要な証拠となった。
理学的ふるい分けが、ドーパミンきっ抗作用なく、胃が
有効に活動することの重要な証拠となった。
胃腸の活動作用を有効に利用するために、次の試験を用
いて、化合物の薬理学的ふるい分けを行なった。
いて、化合物の薬理学的ふるい分けを行なった。
１．ラットのからの胃に、化合物を径口投与（0.1−１m
g/kg）し、腹膜内にも投与した（１−10mg/kg）。ジャ
コビー．Ｈ．Ｉ．，ブロディー．Ｄ．Ａ．，胃腸病学、
52巻、676−684頁、1967年、参照）胃をからにする指標
は次のように計算した。
g/kg）し、腹膜内にも投与した（１−10mg/kg）。ジャ
コビー．Ｈ．Ｉ．，ブロディー．Ｄ．Ａ．，胃腸病学、
52巻、676−684頁、1967年、参照）胃をからにする指標
は次のように計算した。
0.1,0.3及び１mg/kg p.o.の試験化合物の服用後、４０
個のガラス玉（直径約１mm）をそれぞれのラットに投与
した。計算は次の式によって行なった。
個のガラス玉（直径約１mm）をそれぞれのラットに投与
した。計算は次の式によって行なった。
上式において、ｎｃは対照動物によってからにしたビー
ズの数、ｎｘは治療した動物によってからにしたビーズ
の数、及びＲは％最大応答を示す。
ズの数、ｎｘは治療した動物によってからにしたビーズ
の数、及びＲは％最大応答を示す。
ＳＥＩは胃をからにする指標を表わす。
次の試験によって、中枢及び辺縁Ｄ２（ＤＡ２）ドーパ
ミン受容体に不要な作用の薬理学的ふるい分けを行なっ
た。
ミン受容体に不要な作用の薬理学的ふるい分けを行なっ
た。
２．アポモルヒネによって一定の挙動を示すラットに腹
膜組織を通じて化合物を投与する（Janssen,P.A.J.,Nie
megeers,C.J.E.,Jageneau,A.H. Arzneim.Forsch.10巻、
1003-1005頁、1960年、参照。） ３．アポモルヒネによっておう吐を生じている犬に１mg
/kg i.v.以下の服用量の化合物を静脈投与する（Prala,
J.J.,High,J.P.,Hasses,G.L.,Burke,J.C.,Craven,B.N.,
J,Pharmac.Exp.Therap.,127巻、55−56頁、1959年 参
照）。
膜組織を通じて化合物を投与する（Janssen,P.A.J.,Nie
megeers,C.J.E.,Jageneau,A.H. Arzneim.Forsch.10巻、
1003-1005頁、1960年、参照。） ３．アポモルヒネによっておう吐を生じている犬に１mg
/kg i.v.以下の服用量の化合物を静脈投与する（Prala,
J.J.,High,J.P.,Hasses,G.L.,Burke,J.C.,Craven,B.N.,
J,Pharmac.Exp.Therap.,127巻、55−56頁、1959年 参
照）。
式Ｉの物質は、試験２において腹膜を通じて30mg/kg以
下投与した場合及び試験３において１mg/kg以下静脈投
与した場合に、クレボプライドの胃をからにする特性を
維持するが、抗ドーパミン活性が減じられ、場合によっ
ては抗ドーパミン活性が全くなくなってしまうことがわ
かった。
下投与した場合及び試験３において１mg/kg以下静脈投
与した場合に、クレボプライドの胃をからにする特性を
維持するが、抗ドーパミン活性が減じられ、場合によっ
ては抗ドーパミン活性が全くなくなってしまうことがわ
かった。
例えば、式Ｉの化合物を試験１、２及び３で試験し、メ
トクロプラミド及びクレボプライドと比較すると、表Ｉ
のようになる。比較するために、本発明の化合物の類似
物であって、芳香族ヘテロ環を有する化合物も試験１、
２及び３において試験し、メトクロプラミドおよびクレ
ボプライドと比較した。その結果を表２に示す。
トクロプラミド及びクレボプライドと比較すると、表Ｉ
のようになる。比較するために、本発明の化合物の類似
物であって、芳香族ヘテロ環を有する化合物も試験１、
２及び３において試験し、メトクロプラミドおよびクレ
ボプライドと比較した。その結果を表２に示す。
クラボプラミドはＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イ
ル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミド、メトクロプラミドはＮ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミドである。
ル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミド、メトクロプラミドはＮ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミドである。
化合物Ａ：Ｎ−（１−（２−チエニルメチル）ピペリド
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミド 化合物Ｂ：Ｎ−〔１−（２−チエニルメチル）ピペリド
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
−ベンズアミド 化合物Ｃ：Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）ピペリド
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミド したがって、この新規な化合物は、治療上の投薬量では
ドーパミン受容体遮断薬による不必要な副作用（すなわ
ち錐体外路の副作用、プロラクチン分泌の増加など）が
全くなく、胃腸の運動性の不調に関する現在の治療に非
常に有効である。
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミド 化合物Ｂ：Ｎ−〔１−（２−チエニルメチル）ピペリド
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
−ベンズアミド 化合物Ｃ：Ｎ−〔１−（２−ピリジルメチル）ピペリド
−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミド したがって、この新規な化合物は、治療上の投薬量では
ドーパミン受容体遮断薬による不必要な副作用（すなわ
ち錐体外路の副作用、プロラクチン分泌の増加など）が
全くなく、胃腸の運動性の不調に関する現在の治療に非
常に有効である。
また、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの一
般式Ｉで表わされる化合物、すなわち薬学的に受け入れ
られる支持体又は希釈剤とともに薬理学的に受け入れら
れる塩から成る薬剤の組成物を提供する。この組成物
は、経口投与、局所的投与、経皮投与又は非経口投与に
適した形態にすることが好ましい。
般式Ｉで表わされる化合物、すなわち薬学的に受け入れ
られる支持体又は希釈剤とともに薬理学的に受け入れら
れる塩から成る薬剤の組成物を提供する。この組成物
は、経口投与、局所的投与、経皮投与又は非経口投与に
適した形態にすることが好ましい。
本発明の組成物を生成するための活性化合物と混合する
薬学的に受け入れられる支持体又は希釈剤、又は活性化
合物は既知のものであり、実際に使用される賦形剤は、
特に、この組成物を投与する所定の方法による。本発明
の組成物は、それ自体で使用するのが好ましい。この場
合経口投与に使用する組成物は、錠剤、カプセル、甘味
入り錠剤、沸騰性の微粒、または水剤、エリキシル剤、
シロップ剤あるいは懸濁剤のような液体の薬剤にするこ
とができ、これらは全て１以上の本発明の化合物を含
む。この製剤は、既知の方法によって行なうことが出来
る。
薬学的に受け入れられる支持体又は希釈剤、又は活性化
合物は既知のものであり、実際に使用される賦形剤は、
特に、この組成物を投与する所定の方法による。本発明
の組成物は、それ自体で使用するのが好ましい。この場
合経口投与に使用する組成物は、錠剤、カプセル、甘味
入り錠剤、沸騰性の微粒、または水剤、エリキシル剤、
シロップ剤あるいは懸濁剤のような液体の薬剤にするこ
とができ、これらは全て１以上の本発明の化合物を含
む。この製剤は、既知の方法によって行なうことが出来
る。
この組成物の製剤に使用する希釈剤は、必要により着色
又は味付けする物質とともに、活性成分と一致する液体
及び固体の希釈剤を含む。錠剤又はアプセルは、１から
２０mgの活性成分又はそれに酸を付与した同量の塩を含
む。
又は味付けする物質とともに、活性成分と一致する液体
及び固体の希釈剤を含む。錠剤又はアプセルは、１から
２０mgの活性成分又はそれに酸を付与した同量の塩を含
む。
経口投与に使用する液体の組成物は、溶液又は懸濁液と
することが出来る。溶液は、可溶性の塩の水溶液又は例
えばシロップをつくるスクロースと混合した活性化合物
の他の誘導体の水溶液とすることが出来る。懸濁液は、
懸濁剤又は味付け剤とともに水と混合した、本発明の不
溶性の活性化合物、又は薬学的に受け入れられるその活
性化合物の塩から成る。
することが出来る。溶液は、可溶性の塩の水溶液又は例
えばシロップをつくるスクロースと混合した活性化合物
の他の誘導体の水溶液とすることが出来る。懸濁液は、
懸濁剤又は味付け剤とともに水と混合した、本発明の不
溶性の活性化合物、又は薬学的に受け入れられるその活
性化合物の塩から成る。
非経口の注射用組成物は、水又は適当な非経口注射液に
溶解でき、凍結乾燥した又は凍結乾燥していない可溶性
の塩から合成出来る。
溶解でき、凍結乾燥した又は凍結乾燥していない可溶性
の塩から合成出来る。
さらに、本発明は、上述したような組成物及び投与方法
を適当に使用して、有効的な量の式Ｉの化合物又は塩
を、人間を含むほ乳動物に投与することによって、おう
吐を含む様々な胃腸の不調を治療する方法を提供する。
効果的な服用量は、一般に、１日当たり１から１００mg
の活性成分を服用するのがよい。
を適当に使用して、有効的な量の式Ｉの化合物又は塩
を、人間を含むほ乳動物に投与することによって、おう
吐を含む様々な胃腸の不調を治療する方法を提供する。
効果的な服用量は、一般に、１日当たり１から１００mg
の活性成分を服用するのがよい。
本発明の化合物は、経口用の、又は特定の場合には非経
口用の活性な抗酸試薬及び抗潰よう試薬と混合すること
が出来る。
口用の活性な抗酸試薬及び抗潰よう試薬と混合すること
が出来る。
以下に、本発明の一実施例である化合物の合成について
述べる。
述べる。
例 ピペリド−４−オン オキシム（４６ｇ；０．４０モ
ル）と２−テトラヒドロフリルメチルメタンスルホン酸
塩（７９．３ｇ；０．４４モル）と無水炭酸カリウム
（５６．５ｇ；０．４０モル）の混合物を、メチルイソ
ブチルケトン（６２５mg）に加え、それをかき混ぜなが
ら４８時間還流した。冷却後、反応混合物をかん水で洗
い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。
残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、１−（２
−テトラヒドロフリルメチル）−ピペリド−４−オン
オキシム（４２．５ｇ，ｍ．ｐ．１０４−１０６℃）が
得られた。
ル）と２−テトラヒドロフリルメチルメタンスルホン酸
塩（７９．３ｇ；０．４４モル）と無水炭酸カリウム
（５６．５ｇ；０．４０モル）の混合物を、メチルイソ
ブチルケトン（６２５mg）に加え、それをかき混ぜなが
ら４８時間還流した。冷却後、反応混合物をかん水で洗
い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。
残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、１−（２
−テトラヒドロフリルメチル）−ピペリド−４−オン
オキシム（４２．５ｇ，ｍ．ｐ．１０４−１０６℃）が
得られた。
１−（２テトラヒドロフリルメチル）−ピペリド−４−
オン オキシム（４２．５ｇ；０．２２モル）の無水テ
トラヒドロフラン（７００ml）の溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム（２４．４ｇ；０．６４モル）無水テト
ラヒドロフラン（３００ml）懸濁液に１滴ずつ加えた。
反応混合物は、かき混ぜながら、室温で一晩放置し、そ
の後、水（２４．５ml），４Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液（２４．５ml）及び水（７３．５ml）を順次加えてろ
過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空下で乾燥
した。その結果得られた油状物（２８ｇ）を蒸留し、１
−（２−テトラヒドロフリルメチル）−４−アミノピペ
リジン（沸点９４−９８℃／０．２mmHg）が得られた。
オン オキシム（４２．５ｇ；０．２２モル）の無水テ
トラヒドロフラン（７００ml）の溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム（２４．４ｇ；０．６４モル）無水テト
ラヒドロフラン（３００ml）懸濁液に１滴ずつ加えた。
反応混合物は、かき混ぜながら、室温で一晩放置し、そ
の後、水（２４．５ml），４Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液（２４．５ml）及び水（７３．５ml）を順次加えてろ
過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空下で乾燥
した。その結果得られた油状物（２８ｇ）を蒸留し、１
−（２−テトラヒドロフリルメチル）−４−アミノピペ
リジン（沸点９４−９８℃／０．２mmHg）が得られた。
また、同様の方法によって、出発物質として適当なオキ
シムを使用して、次の表の化合物を合成した。
シムを使用して、次の表の化合物を合成した。
例１ トリエチルアミン（５．６ml；０．０４モル）及びエチ
ルクロロホルム(ethyl chloroformate)（３．８４ml；
０．０４モル）を、２−エトキシ−４−アミノ−５−ク
ロロ安息香酸（８．６ｇ；０．０４モル）の無水テトラ
ヒドロフラン（３００ml）懸濁液に、−５°から−１０
℃の温度を維持して、かき混ぜながら順次加えた。この
温度で０．５時間かき混ぜた後、１−（２−テトラヒド
ロフチルメチル）−４−アミノピペリジン（８．０ｇ；
０．０４モル）の無水テトラヒドロフラン（５０ml）溶
液を加え、−５°から−１０℃の温度に１時間維持し
て、その後一晩かけて室温に戻した。混合物の溶媒を真
空下で除去し、残留物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出
し、有機層を水で洗った。そのクロロホルム溶液をＮａ
２ＳＯ４で乾燥した後、真空下で溶媒を除去し、油状物
を得た。その油状物を、沸騰している無水エタノール中
の化学量論的量のフマル酸で処理した後、Ｎ−〔１−
（２−テトラヒドロフチルメチル）−ピペリド−４−イ
ル〕−２−エトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミン フマル酸水素（１０．６ｇ；ｍ．ｐ．１９１−２
０１℃（ｄ））が得られた。
ルクロロホルム(ethyl chloroformate)（３．８４ml；
０．０４モル）を、２−エトキシ−４−アミノ−５−ク
ロロ安息香酸（８．６ｇ；０．０４モル）の無水テトラ
ヒドロフラン（３００ml）懸濁液に、−５°から−１０
℃の温度を維持して、かき混ぜながら順次加えた。この
温度で０．５時間かき混ぜた後、１−（２−テトラヒド
ロフチルメチル）−４−アミノピペリジン（８．０ｇ；
０．０４モル）の無水テトラヒドロフラン（５０ml）溶
液を加え、−５°から−１０℃の温度に１時間維持し
て、その後一晩かけて室温に戻した。混合物の溶媒を真
空下で除去し、残留物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出
し、有機層を水で洗った。そのクロロホルム溶液をＮａ
２ＳＯ４で乾燥した後、真空下で溶媒を除去し、油状物
を得た。その油状物を、沸騰している無水エタノール中
の化学量論的量のフマル酸で処理した後、Ｎ−〔１−
（２−テトラヒドロフチルメチル）−ピペリド−４−イ
ル〕−２−エトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズア
ミン フマル酸水素（１０．６ｇ；ｍ．ｐ．１９１−２
０１℃（ｄ））が得られた。
例２ メチルイソブチルケトン（１２５ml）に加えたＮ−（ピ
ペリジル−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２．８ｇ；０．０１０モル）と
２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキサン（１．
６５ｇ；０．０１１モル）と無水炭酸カリウム（１．４
ｇ；０．０１モル）の混合物を、かき混ぜながら９６時
間還流した。反応混合物を冷却し、水で洗った後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、油状物を得
た。その油状物を沸騰した無水エタノール中の化学量論
的量のフマル酸で処理し、冷却した後、Ｎ−〔１−〔２
−（１，３−ジオキソニル）−エチル〕−ピペリド−４
−イル〕−２−エトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド フマル酸水素（２．１ｇ；ｍ．ｐ．２２３−
２２５℃（ｄ））が得られた。
ペリジル−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５
−クロロベンズアミド（２．８ｇ；０．０１０モル）と
２−（２−クロロエチル）−１，３−ジオキサン（１．
６５ｇ；０．０１１モル）と無水炭酸カリウム（１．４
ｇ；０．０１モル）の混合物を、かき混ぜながら９６時
間還流した。反応混合物を冷却し、水で洗った後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、油状物を得
た。その油状物を沸騰した無水エタノール中の化学量論
的量のフマル酸で処理し、冷却した後、Ｎ−〔１−〔２
−（１，３−ジオキソニル）−エチル〕−ピペリド−４
−イル〕−２−エトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド フマル酸水素（２．１ｇ；ｍ．ｐ．２２３−
２２５℃（ｄ））が得られた。
次の表に含まれる一般式Ｉの化合物は、例１又は２の方
法にしたがって合成した。
法にしたがって合成した。
例３ Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル〕
ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ５−
クロロベンズアミド （２ｇ；０．００５モル）とヨウ
化メチル（１．２５ml；０．０２モル）のクロロホルム
（６０ml）溶液を、室温で一晩攪はんした。沈殿した固
体をろ過によって回収し、アセトン及びジエチルエーテ
ルで洗い、１．８ｇのＮ−〔１−〔２−（１，３−ジオ
キソラニル）メチル〕ピペリド−４−イル〕−２−ブト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド ヨウ化メ
チル（ｍ．ｐ，２１５−２１７℃）が得られた。
ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ５−
クロロベンズアミド （２ｇ；０．００５モル）とヨウ
化メチル（１．２５ml；０．０２モル）のクロロホルム
（６０ml）溶液を、室温で一晩攪はんした。沈殿した固
体をろ過によって回収し、アセトン及びジエチルエーテ
ルで洗い、１．８ｇのＮ−〔１−〔２−（１，３−ジオ
キソラニル）メチル〕ピペリド−４−イル〕−２−ブト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド ヨウ化メ
チル（ｍ．ｐ，２１５−２１７℃）が得られた。
同様の操作で、Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラ
ニル）メチル〕ピペリド−４−イル〕−２−ヘキソキシ
−４−アミノ−５−クロロベンズアミド ヨウ化メチル
（ｍ．ｐ，１８８−１９０℃）を合成した。
ニル）メチル〕ピペリド−４−イル〕−２−ヘキソキシ
−４−アミノ−５−クロロベンズアミド ヨウ化メチル
（ｍ．ｐ，１８８−１９０℃）を合成した。
次の例は、本発明による薬学的組成物及びそれらの合成
法を示している。
法を示している。
例４ 下記に示す物質から、それぞれ１mgのＮ−〔１−〔２−
（１，３−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド−４−
イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミドを含む５０，０００個の錠剤を製造した。
（１，３−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド−４−
イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズ
アミドを含む５０，０００個の錠剤を製造した。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ− ４−アミノ−５−クロロベンズアミド ５０ｇ 顕晶質のセルロース ９５０ｇ 噴霧乾燥したラクトース ４９５０ｇ カルボキシメチルスターチ ２００ｇ フマル酸ステアリルナトリウム ５０ｇ コロイド状の二酸化珪素 ５０ｇ 操作 全ての粉末を０．６mmの穴のスクリーンに通し、適当な
混合機で２０分間混合し、６mmのディスクと平らな勾配
付きパンチを用いて１２５mgの錠剤に圧縮した。錠剤の
分解時間は約６０秒だった。
混合機で２０分間混合し、６mmのディスクと平らな勾配
付きパンチを用いて１２５mgの錠剤に圧縮した。錠剤の
分解時間は約６０秒だった。
例５ 次のようなそれぞれ２５mgのＮ−〔１−〔２−（１，３
−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−
２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドの
入った瓶２，０００本を製造した。
−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−
２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドの
入った瓶２，０００本を製造した。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ− ４−アミノ−５−クロロベンズアミド ５０ｇ ソルビット １２００００ｇ ソルビン酸 ２５０ｇ クエン酸 ２５０ｇ 蒸留水ｑ．ｓ． ２５０リットル 味付け試薬 ｑ．ｓ． 操作 Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル〕
−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミドとソルビン酸を１５０リットル
の水に溶かし、その後ソルビットとクエン酸と味付け試
薬を加えて、溶解するまでかき混ぜた。その混合物を２
５０リットルに希釈し、適当な充填器を用いて１２５ml
の瓶に詰め込んだ。
−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミドとソルビン酸を１５０リットル
の水に溶かし、その後ソルビットとクエン酸と味付け試
薬を加えて、溶解するまでかき混ぜた。その混合物を２
５０リットルに希釈し、適当な充填器を用いて１２５ml
の瓶に詰め込んだ。
例６ 下記に示す物質から、それぞれ０．５mgのＮ−〔１−
〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド
−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミドの入ったアンプル１０，０００本を製造し
た。
〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル〕−ピペリド
−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミドの入ったアンプル１０，０００本を製造し
た。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４− アミノ−５−クロロベンズアミド ５ｇ 塩化ナトリウム ２５０ｇ 乳酸 ５ｇ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ｑ．ｓ．pH＝４まで 注入可能な品質の水 ｑ．ｓ． ５０リットル 操作 Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メチル〕
−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミドと乳酸と塩化ナトリウムを４０
リットルの水に溶かした。その溶液を、水酸化ナトリウ
ム溶液で中和してpH＝４にし、５０リットルに希釈し、
その後細菌ろ過器に通して、既知の方法によって無菌状
態で５mlのガラスのアンプルに詰め込んだ。
−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミドと乳酸と塩化ナトリウムを４０
リットルの水に溶かした。その溶液を、水酸化ナトリウ
ム溶液で中和してpH＝４にし、５０リットルに希釈し、
その後細菌ろ過器に通して、既知の方法によって無菌状
態で５mlのガラスのアンプルに詰め込んだ。
例７ それぞれ１mgのＮ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラ
ニル）−メチル−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ
−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを含む次のよう
な座薬を５，０００個製造した。
ニル）−メチル−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ
−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを含む次のよう
な座薬を５，０００個製造した。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ− ４−アミノ−５−クロロベンズアミド ５ｇ テオブロマ油 ９９９５ｇ 操作 テオブルマ油を溶かし、それに活性化合物を懸濁した。
その混合物を適当な座薬に詰め込んで２．０ｇの座薬を
作った。
その混合物を適当な座薬に詰め込んで２．０ｇの座薬を
作った。
例８ それぞれ１mgのＮ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラ
ニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ
−４−アミノクロロベンズアミドを含む次のようなカプ
セル１００，０００本を製造した。
ニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ
−４−アミノクロロベンズアミドを含む次のようなカプ
セル１００，０００本を製造した。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ− ４−アミノクロロベンズアミド １００ｇ ラクトース １０５００ｇ コーンスターチ ９０００ｇ コロイド状の二酸化珪素 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２００ｇ 操作 ６mmの穴のスクリーンを通した粉末全てを、２０分間混
合し、充填機を用いて適当な大きさのカプセル１００，
０００個に分配した。
合し、充填機を用いて適当な大きさのカプセル１００，
０００個に分配した。
例９ それぞれ１０mgのＮ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソ
ラニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキ
シ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを含む次のよ
うな座薬を５，０００個製造した。
ラニル）メチル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキ
シ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを含む次のよ
うな座薬を５，０００個製造した。
Ｎ−〔１−〔２−（１，３−ジオキソラニル）メ チル〕−ピペリド−４−イル〕−２−ブトキシ−４− アミノ−５−クロロベンズアミド ８０ｇ テオブルマ油 １５９２０ｇ 操作 テオブルマ油を溶かし、それに活性化合物を懸濁した。
その後、その混合物を適当な座薬に詰め込んで、２．０
ｇの座薬を作った。
その後、その混合物を適当な座薬に詰め込んで、２．０
ｇの座薬を作った。
上述したように、本発明の新規な化合物は、治療上の投
薬量ではドーパミン受容体遮断薬による不必要な副作用
（すなわち錐体外路の副作用、プロラクチン分泌の増加
など）が全くなく、胃腸の活動の不調に関する現在の治
療に非常に有効である。
薬量ではドーパミン受容体遮断薬による不必要な副作用
（すなわち錐体外路の副作用、プロラクチン分泌の増加
など）が全くなく、胃腸の活動の不調に関する現在の治
療に非常に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 ２１１ 7602−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ 493/10 Ｃ 9165−4Ｃ (72)発明者 ハシント モラゲス マウリ スペイン，４ バルセロナ 24，２，セク レタリオ コロマ 72 (72)発明者 ロバート ジエフエリー ウイリアム ス ピケツト スペイン，テイビダボ 23，シウダツド コンダル，アントニオ グリエラ 49 (56)参考文献 特開 昭58−90552（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−87365（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体、及び製剤上許容し
得るその塩類。 - 【請求項２】前記ベンズアミド化合物が、 Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキソラニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のベンズアミド置換体。 - 【請求項３】前記ベンズアミド化合物が、 Ｎ−［１−［４−（１，３−ジオキソラニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−メトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド、 Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキセパニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド、 Ｎ−［１−［３−（２−テトラドロフリル）プロピル］
−ピペリド−４−イル］−２−ｎ−プロポキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−［２−
（１，３−ジオキサニル）メチル］−ピペリド−４−イ
ル］−２−ｎ−プロポキシ−４−アミノ−５−クロロベ
ンズアミド、 Ｎ−［１−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３−ジオキソラニル）メチル］−ピペリド−４−イ
ル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド、及び Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキサニル）メチル］−
ピペリド−４−イル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミドから成る群から選択されるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のベンズ
アミド置換体。 - 【請求項４】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体、及び製剤上容認し
得るその塩類の製造方法において、 一般式（II） にて表わされる化合物もしくはその反応性カルボキシル
誘導体を一般式（III） ［式（Ｉ）乃至（III）中、Ｒは炭素数７以下のアルコ
キシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるアミン化合物の一つと反応させることを
特徴とする、ベンズアミド置換体、及び製剤上許容し得
るその塩類の製法。 - 【請求項５】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン又はスルファモイル基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体、及び製剤上容認し
得るその塩類の製造方法において、 一般式（IV） ［式中、Ｒ２′は水素、ハロゲン又はスルフアミル基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ３は水素を示す］ にて表わされる化合物を、 一般式（IV） Ｗ−Ｘ−Ｙ （VI） ［式中、Ｗはハロゲン又はスルフオネート基、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされる化合物と反応させることを特徴とする、
ベンズアミド置換体、及び製剤上許容し得るその塩類の
製造方法。 - 【請求項６】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体、及び製剤上容認し
得るその塩類の製造方法において、 一般式（VII） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ａ及びＢは、異種もしくは同種であり、酸素又は硫黄原
子を示し、 ｍは、０、１、２、３又は４であり、 Ｒ９は水素又はＣ1-4のアルキル基を示す］ にて表わされる化合物を環化することを特徴とする、ベ
ンズアミド置換体及び製剤上許容し得るその塩類の製造
方法。 - 【請求項７】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体、及び製剤上容認し
得るその塩類の製造方法において、 一般式（VIII） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされる２−ヒドロキシ化合物の２位−ＯＨをエ
ステル化剤を用いて２位−ＯＲにエステル化することを
特徴とする、ベンズアミド置換体及び製剤上許容し得る
その塩類の製造方法。 - 【請求項８】一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数７以下のアルコキシ、アルケニルオ
キシ又はアルキニルオキシ基、 Ｒ１は水素、ＮＲ４Ｒ５又はＮＲ６ＣＯＲ７（但し、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６は異種もしくは同種であり、それぞれ水
素又はＣ1-6アルキル基、Ｒ７はＣ1-6アルキル又はトリ
フルオロメチル基）、 Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、又はサルファモイル
基、 Ｒ３は水素、 Ｘは炭素数１乃至４の炭化水素残基（そのうち一個は任
意に一個の酸素原子で置換されていてもよい）、 Ｙは、以下の式 （ｍ＝１，２又は３） で示される環状エーテル又はチオエーテル基からなる群
から選択される。］ にて表わされるベンズアミド置換体及び製剤上許容し得
るその塩類と、 これに配合された製剤上許容し得る担体又は希釈剤から
成る胃腸障害治療用組成物。 - 【請求項９】前記ベンズアミド化合物が、 Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキソラニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−ブトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド であることを特徴とする、特許請求の範囲第８項に記載
の胃腸障害治療用組成物。 - 【請求項１０】前記ベンズアミド化合物が、 Ｎ−［１−［４−（１，３−ジオキソラニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−メトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド、 Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキセパニル）メチル］
−ピペリド−４−イル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド、 Ｎ−［１−［３−（２−テトラドロフリル）プロピル］
−ピペリド−４−イル］−２−ｎ−プロポキシ−４−ア
ミノ−５−クロロベンズアミド、Ｎ−［１−［２−
（１，３−ジオキサニル）メチル］−ピペリド−４−イ
ル］−２−ｎ−プロポキシ−４−アミノ−５−クロロベ
ンズアミド、 Ｎ−［１−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３−ジオキソラニル）メチル］−ピペリド−４−イ
ル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド、及び Ｎ−［１−［２−（１，３−ジオキサニル）メチル］−
ピペリド−４−イル］−２−ｎ−ブトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミドから成る群から選択されるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第８項に記載の胃腸障
害治療用組成物。
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| GB8519707 | 1985-08-06 |
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|---|---|
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| JPH0662614B2 true JPH0662614B2 (ja) | 1994-08-17 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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