DD288151A5 - Verfahren zur herstellung von stabilem azlocillin-na-trockensalz - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azlocillin-Na-Trockensalz. Das Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung dieses wertvollen Chemotherapeutikums angewendet werden. Ziel der Erfindung war es, ein stabiles Produkt in Arzneibuchqualitaet in oekonomischer Weise herzustellen. Die wesentlichen Merkmale der Erfindung sind die lyophile Trocknung einer hochkonzentrierten 25-30%igen waeszrigen Loesung in einem Temperaturbereich zwischen 20 bis 80C und einem Druck von 10 bis 10 2 Pa. Mit dem erfindungsgemaeszen Verfahren wird ein stabiles Azlocillin-Na-Trockensalz mit einem Wassergehalt von weniger als 1,5% erhalten.{Azlocillin-Na-Trockensalz; Chemotherapeutikum; lyophile Trocknung; Stabilitaet; Arzneibuchqualitaet}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Trockensalzes au3 einer Azlocillin-Na-Lösung für therapeutische Zwecke. Das Verfahren kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Es ist bekannt, daß Na-Salze von Penicillinen durch Fällung aus organischen Lösungsmitteln, Sprühtrocknung oder lyophile Trocknung hergestellt werden.können. So wird durch Lösen des Penicillins in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, und anschließender Zugabe eines Na-Salzes einer in diesem organisch jn Lösungsmittel im Vergleich zum Penicillin schwächeren Säure das

gewünschte Na-Penicillat ausgefällt. Im Falle von Ampicillin wird die Lösung in einem organischen Lösungsmittel durch vorherige Überführung in das Triethylaminsalz bewirkt und dann z. B. mit Na-Ethylhexanoat das Na-Ampicillin ausgefällt. Diese

Verfahrensweise besitzt den Nachteil, daß die Ausbeuten unter 90% liegen, organische Lösungsmittel bzw. Hilfsstoffe zur Vermeidung der Umweltbelastung wieder aufgearbeitet und zudem oft zusätzlich aufwendig von anhaftenden Lösungsmittelresten durch Nachtrocknung befreit werden müssen (DT PS 1197460). Hinzu kommt, daß die so erhaltenen Salze

oft nicht vollständig klar löslich und deshalb für parenteral Applikation ungeeignet sind.

Die Methode der Sprühtrocknung läßt sich in vielen Fällen nicht anwenden, da die wäßrige Lösung der Na-Salze von Penicillinen,

insbesondere bei Temperaturen oberhalb 20°C sich rasch zersetzen, so daß keine arzneibuchgerechten Penicilline erhalten werden.

Außerdem wird bei der Sprühtrocknung des Wassers nicht soweit entfernt, daß stabile Trockensalze entstehen. So macht sich,

insbesondere wenn die Na-Salze stabile Hydrate bilden, zusätzliche Nachtrocknung erforderlich.

Wäßrige Lösungen von Na-Salzen der Penicilline sind nicht sehr beständig und zersetzen sich, insbesondere bei Zimmertemperatur innerhalb weniger.Stunden. Die Herstellung der Na-Salze in wäßriger Lösung, z. B. durch Umsetzung der Säureform des Penicillins mittels einer wäßrigen NaOH-Lösung, muß deshalb möglichst rasch und bei Temperaturen zwischen 0 und 5°C erfolgen, um den Abbau in Grenzen zu

halten. Die erforderliche Sterilfiltration ist deshalb auch bei der genannten Temperatur und in kurzer Zeit durchzuführen.

So muß z. B. Ampicillin-Na bei einer Temperatur unterhalb 4⁰C und innerhalb von 3 Stunden hergestellt und sterilfiltriert sowie

anschließend sofort eingefroren werden, um ein Produkt in der erforderlichen Reinheit, d.h. Arzneibuchqualität, zu erhalten (DT-PS 2623 835). Bei der Trocknung der Na-Salze von Penicillin bilden sich oft Hydrate, die bei der Lagerung über längere Zeit nicht stabil sind. Diese Hydrate müssen, zur Herstellung beständiger Penicillins bis auf eine Restfeuchte unter 1,5% (bezogen auf die Masse der Trockensubstanz) getrocknet werden. So bildet Azlocillin-Na mit 4% Wasser ein sehr stabiles Monohydrat, welches nur schwierig zu entwässern ist. Dieses Monohydrat zeigt bei Zimmertemperatur bereits nach 3 Monaten

Abbauprodukte von über 20%. Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung war es, ein stabiles Azlocillin-Na-Salz für therapeutische Zwecke in Arzneibuchqualität herzustellen. Darlegung des Wesens der Erfindung Es bestand die Aufgabe, die Nachteile, welche bei der Herstellung des Na-Salzes des Azlocillins durch Sprühtrocknung oder Fällung aus organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmitteln eintreten, zu beseitigen. Insbesondere bestand die Aufgabe,

ein Verfahren zu entwickeln, welches gestattet, Azlocillin-Na bis zu einer Restfeuchte von unter 1,5% unter Erhaltung der erforderlichen Arzneibuchqualität zu trocknen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß oi.n stabiles Azlocillin-Na-Trockensalz mit einer Restfeuchte von unter 1,5% durch Umsetzung mit einem Na-Donator in Wasser hergestellt werden kann, indem man die wäßrige Lösung des Azlocillin-Na-Salzes

im Vakuum bei 10 bis 10~² Pa in einem Temperaturbereich zwischen - 20 bis +80⁰C gefriertrocknet.

Besonders vorteilhaft ist der Einsatz einer nahezu gesättigten, das heißt 25-30%igen Lösung. Dabei ist bei der Herstellung der wäßrigen Lösung darauf zu achten, daß der pH-Wert von 8,0 nicht überschritten wird, um eine Lactamringaufspaltung zu vermeiden. Weiterhin war es nicht voraussehbar, daß eine wäßrige Lösung im Konzentrationsbereich von 10-30% Azlocilin-Na bei einem

pH-Wert um 7,0 bei einer Temperatur von 10-15⁰C bis zu 20 Stunden weitgehend stabil war, d. h. sich nach 20 Stunden nur bis zu 3% Zersetzungsprodukte gebildet hatten. Daraus ergibt sich der Vorteil einer unkomplizierten Verarbeitung der Lösung ohne wesentliche Kühlung und üblicher Arbeitsweise bei der Sterilfiltration.

Da Azlocillin-Na ein sehr stabiles Monohydrat bildet, war es weiterhin überraschend, daß dieses Restwasser (ca. 3,5%)

überwiegend bereits bei einem Druck von 10Pa und einer Temperatur von -10 bis +20°C innerhalb von 24 Stunden entfernt werden konnte.

Zur ökonomischen Gestaltung des Trockenprozesses ist es vorteilhaft, nach Erreichen der Restfeuchte von etwa 10% die Stellflächentemperatur auf 40-80°C zu erhöhen. Es war nicht zu erwarten, daß auch dabei die Qualität des Endproduktes nicht

beeinflußt wird und der Trocknungsvorgang auf unter 20 Stunden reduziert werden kann.

Ein Nachtrockenprozeß unter Verwendung eines Trockenmittels ist nicht erforderlich. Derart hergestellte Produkte zeigen bei trockener Lagerung, d. h. im geschlossenen Gefäß unter Vermeidung einer Wasseraufnahme, über mehr als 2 Jahre keine Qualitätsveränderung. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 In einem 250ml Becherglas mit Rührer und Glaselektrode werden 100ml destilliertes Wasser und 60g Azlocillinsäure (Gehalt

97 %) gegeben. Die Suspension wird intensiv gerührt und in einem Eisbad auf 5-10°C gekühlt. Zu der Suspension tropft man 2 N

NaOH in einer Geschwindigkeit, daß ein pH-Wert von 7,5 nicht überschritten wird. Nach dom unter Bildung des Na-Salzes die Az!„ '•illin-Säure in Lösung gegangen ist (Verbrauch an NaOH ca. 60ml), wird sterilfiltriert und unter sterilen Bedingungen in Schalen, Flaschen oder andere geeignete Gefäße abgefüllt und bei -20°C eingefroren. Diese Arbeiten werden innerhalb von 20 Stunden durchgeführt, wobei eine Temperatur der Lösung von 15°C eingehalten wird. Die Gefäße mit der eingefrorenen Lösung werden unter sterilen Bedingungen in eine Gefriertrockenanlage gegeben, die auf

-20°C vorgekühlt wurde. Nach Schließen der Anlage wird evakuiert und ein Vakuum von 10 Pa angelegt und anschließend die

Stellfläche auf O⁰C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wird weitere 12 Stunden !Haupttrockenphase) bei 2O⁰C Stellflächentemperatur getrocknet. Zur Entfernung der Restfeuchte wurde noch 4 Stunden bei 40°C nachgetrocknet.

Ausbeute: 61 g Azlocillin-Na (klar löslich in Wasser) Gehalt: (Hydroxamat-Methode): 94,4% Wassergehalt: 1,4% (Karl-Fischer-Methode)

Beispiel 2 In einem Umlaufreaktor mit Glaselektrode werden in 23,61 sterilem und pyrogenfreiem Wasser 13,28kg Azlocillinsäure mit

einem Gehalt von 97% gegeben und die Suspension gut durchgerührt.

Unter pH-Kontrolle werden 14,3kg 2 N NaOH so zugegeben, daß der pH-Wert 7,5 nicht überschreitet. Die Mischung wird dabei

durch Kühlung bei einer Temperatur von 10 bis 15°C gehalten. Nach ca. 2 Stunden ist die Umsetzung beendet und die weitgehend klare Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert. Die Lösung besitzt eine Konzentration von ca. 25%. Die sterilfiltrierte

Lösung wird in Schalen in einer Schichthöhe von 15mm gegossen und in die Gefriertrockenanlage gegeben, die auf -30⁰C

vorgekühlt wurde. Nach dem Schließen der Anlage wird die Lösung 3 Stunden bei -3O⁰C eingefroren und anschließend das

Vakuum angelegt. Bei einem Anfangsvakuum von 10Pa wird die Temperatur der Stellfläche auf +10°C eingestellt und

12 Stunden bei dieser Temperatur getrocknet.

Anschließend wird die Temperatur auf 65⁰C erhöht und noch 5 Stunden nachgetrocknet. Ausbeute: 13,40kg Azlocillin-Na

ß-Lactamgehalt: (Hydroxamat-Methode): 95% Wassergehalt: 1,3% (Karl-Fischer-Methode)

Beispiel 3

4 kg Azlocillinsäure (Gehalt 97%) wurde in 4,81 destilliertem pyrogenfreiem Wasser suspendiert und die Mischung auf 10-15⁰C gekühlt.

Dazu wurde unter intensivem Rühren und laufender pH-Kontrolle 2 N NaOH-Lösung so zugegeben, daß ein pH-Wert von 7,5 nicht

überschritten wird.

Die erhaltene Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert. Es wurden 7,5l mit einem Gehalt von 250 mg Azlocillin/ml erhalten. Diese Lösung wurde in 10ml fassende Rollrandflaschen in Portionen zu 4ml Lösung abgefüllt und unter sterilen Bedingungen bei

-4O⁰C eingefroren.

Die Flaschen mit der eingefrorenen Lösung werden in eine sterile Gefriertrockenanlage, die auf -20X vorgekühlt ist, gegeben

und ein Vakuum von 10Pa angelegt.

Anschließend werden die Stellflächen auf -10°C eingestellt und 10 Stunden bei dieser Temperatur getrocknet. Anschließend wird in Abhängigkeit vom Wasserdampfdruck bis auf +6O⁰C ca. 4 Stunden hochgeheizt und dann noch 2 Stunden

bei 65⁰C und 10"²Pa getrocknet.

Die Flaschen werden in der Anlage verschlossen.

Restfeuchte: 0,9% (Karl-Fischer-Methode) ß-Lactamgehalt: 94,3% (Hydroxamat-Methode) Substanz entsoricht USP XXI-Quaiität

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen Azlocillin-Na-Trockensalzes durch Umsetzung von Azlocillinsäure mit einem Na-Donator, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperaturen von O⁰C bis 15⁰C innerhalb eines Zeitraumes von bis zu 20 Stunden durchgeführt und die erhaltene, nahezu gesättigte 25-30%ige wäßrige Lösung des Azlocillin-Na-Salzes lyophil innerhalb eines Temperaturintervalls von-2O⁰C bis 8O⁰C bei einem Druck von 10Pa bis 10"²Pa bis auf eine Restfeuchte von weniger als 1,5% getrocknet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach Erreichen einer Restfeuchte von 10% die Temperatur der Stellfläche auf 40⁰C bis 8O⁰C erhöht und noch 4-5 Stunden nachgetrocknet wird.