DD289536A5 - Verfahren zur herstellung von 17-alkoxy-11beta-aryl-16alpha, 17alpha-methylen-gona-4,9-dienen - Google Patents
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Abstract
Es wird die Herstellung von * der allgemeinen Formel I beschrieben, die als Hormonantagonisten fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Synthese werden * durch Ketalisierung in die 17-Ketale ueberfuehrt und daraus durch Thermolyse die 17-Alkylenolether hergestellt, welche nach Simmon-Smith in die 17-Alkoxy-16a,17a-Methylenverbindungen umgewandelt werden. Aus diesen werden nach an sich bekannten Methoden ind er Reihenfolge Birch-Reduktion, Enoletherspaltung, Bromierung/Dehydrobromierung, Ketalisierung, Epoxidierung, Grignardierung sowie Ketalspaltung und Wasserabspaltung die * hergestellt, die durch Oximierung oder Thioketalisierung in 3-Stellung in die Zielverbindungen umgewandelt werden.{* Hormonantagonisten; * Simmon-Smith-Reaktion; Birch-Reduktion; Enoletherspaltung; Bromierung/Dehydrobromierung; Ketalisierung; Epoxidierung; Grignardierung; Ketalspaltung; Wasserabspaltung; Oximierung; Thioketalisierung}
Description
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Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a, 17a-methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I, worin
R1 = CH3 oder C2H5,
R, = Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCO-Alkyl mit Alkyl = 1 bis 4 C-Atomen, R3 = OCH3, SCH3, N(CH3)2, NHCH3, CN, CHO, CH3CO, CH3CHOH, CH2OH,
R8 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und
X = O, NOH, NOCH3 oder ein cyclisches Thioketal mit 2 der 3 C-Ringatomen bedeuten, die aufgrund struktureller Merkmale von pharmakologischem Interesse sind, Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-diene sind neu, ihre Herstellung ist bisher in dar Literatur nicht beschrieben. Aus der Literatur bekannt sind lediglich Synthesen zur Herstellung bestimmter 16a,]7a-Methylensteriode ohne 11 ß-Arylsubstituenten, wie die Darstellung von 17-Ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dienenundvon3,17-Dimethoxy-16a,17amethylen-estra-1,3,5(10)-trienen (J. org. Chem. 36, [1971] 1952).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 17-Alkoxy-11ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienen für die pharmazeutische Forschung und Industrie, um deren Potential zu nutzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendestchemiscch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxy-11 ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben, um neue, biologisch wirksame Verbindungen aufzufinden
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man
a) 3-Methoxy-gcna-1,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel Il mittels eines Alkohols in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die 17-Ketale der allgemeinen Formel III überführt,
b) diese Ketale durch Thermolyse bei 12O0C bis 18O0C zu den 17-Alkylenolethern der allgemeinen Formel IV umsetzt,
c) die 17-Alkylenoiether nach Simmon-Smith in die 16a,17a-Methylenverbindungen der allgemeinen Formel V umwandelt,
d) die 16a,17a-Methylenverbindungen durch Birch-Reduktion zu den Enolethern der allgemeinen Formel Vl reduziert,
e) aus den Enolethern mittels katalytischer Säuremengen in einem wäßrig organischen Lösungsmittel die 3-Keto-5(10)-verbindungen der allgemeinen Formel VII herstellt,
f) die3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierungzu den 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-cnen der allgemeinen Formel VIII umsetzt,
g) die 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-one durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die Ketale der allgemeinen Formel IX, worin R4 — Rs = CH3, C2H5 oder ein cyclisches Ketal mit2oder3C-Ringatomen bedeutet, überführt,
h) aus diesen Ketalen durch Epoxidierung die 5a,10a-Epoxide der allgemeinen Formel X herstellt,
i) die 5a,1 Oa-Epoxide mit Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Cu'-Salzes bei einer Reaktionstemperatur von
-3O0C bis +30°C zu den 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen der allgemeinen Formel Xl aryliert und j) die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11 ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dien-3-one überführt, die man durch Oximierung oder Thioketalisierung in 3-Stellung in die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel I umwandelt.
Im weiteren Ausbau des Verfahrens werden im Verfahrensschritt a) als Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Ethylenglykolmonomethyleter und Essigsäuremonoglykolester, als Säuren Schwefelsäure und p-Toluonsulfonsäure verwendet und die Reaktion in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie Ameisensäuretrimethyl- und Ameisensäuretriethylester, sowie gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzen, Toluen, Xylen oder Mesitylen, durchgeführt. Im Verfahrensschritt b) wird die Thermolyse gegebenenfalls unter Zusatz von Säure, wie p-Toluensulfonsäure, Schwefelsäure odor KHSO4, sowie eines hochsiedenden Schleppmittels, wie Xylen oder Mesitylen, durchgeführt, dabei wird das Lösungsmittel geyöböneiirulis unter vermindertem Druck kontinuierlich entfernt.
Im Verfahrensschritt c) führt man die Simmon-Smith-Reaktion mit Methylenbromid oder -iodid in Gegenwart von Zn oder Zn-Übergangsmetallpaaren, wie Zn/Cu-, Zn/Ag- oder Zn/Co-Paaren, unter Zusatz eines Ethers, wie Diethylester, Diisopropylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, wie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durch.
Im Verfahrensschritt d) werden für die Birch-Reduktion Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert. Butanol, und gegebenenfalls ein Lösungsvermittler, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet.
Im Verfahrensschritt e) setzt man für die Enoletherspaltung als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfonsäure und verdünnte Schwefelsäure, als wäßrig organische Lösungsmittel wäßriges Aceton, wäßriges Methanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert. Butanol, ein.
Im Verfahrensschritt f) wird die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchgeführt.
Im Verfahrensschritt g) führt man die Ketalisierung der 3-Ketogruppe in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretrimethyl- oder Ameisensäuretriethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, durch, und verwendet als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol sowie als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat.
Im VerfahrensschriH h) wird die Epoxidierung mit H2O2 und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, sowie von Na2HPO4, NaH2PO4, Na2COa, K2COa bzw. von KHCOa in Form der wasserfreien Salze in Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt.
Im Verfahrensschritt i) wird die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchgeführt, weiterhin als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogemde, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH3-, SCH3-, N(CH3I2-, NHCH3-, CN-, CH3CHOH-, CH(OR3)(OR4)- oder CH3C-(OR3)(OR4)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze CuCN, CuI und CuCI eingesetzt und
im Verfahrensschritt j) als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet, wobei man gegebenenfalls auf 6O0C bis 7O0C erwärmt.
In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens führt man die Ί hioketalisierung mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat durch und die Oximierung wird mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base, wie Na2CO3, K2CO3, NaOH oder KOH, vorgenommen.
Aus den bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen geht hervor, daß für kompetitive Progesteronantagonisten neben einem 11ß-Arylsubstituenten die Substitution am C-Atom 17a mitentscheidend ist, daß Substituenten wie 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl-, ^a-Hydroxypropenyl- und 17a-Hydroxypropyl- in Kombination mit einer 17ß-ständigen OH-Gruppe eine optimale Wirkung hervorrufen. Überraschenderweise zeigen 16a,17a-Methylenverbindungen in Kombination mit einer 17ß-Alkoxygruppe eine starke und selektive antigestagene Wirkung, die durch Tierexperimente in vitro und in vivo abgesichert werden konnten. Ein wesentlicher Fortschritt wurde bezüglich der Wirkungsdissoziation antigestagener/antiglucocorticoider Wirksamkeit erzielt.
Im Vergleich zum Stand der Technik konnte das auf die Herstellung von 17ß-Ethoxy- und 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-ldien-3-one (J. org. Chem. 36 [1971 ] 1952) beschränkte Vorfahren auch auf andere 17ß-Alkylether ausgedehnt werden, wodurch weitere Einblicke in die Struktur-Wirkungs-Beziehi.ngen ermöglicht werden.
Das beiliegende Reaktionsschema erläutert das erfindunf/Sgemäße Verfahrenl
Ausführungsbeispiele
Stufe a
3,17,17-Trlmethoxyestra-1,3,5(10)-trlen
In einem 10OmI Dreihalskolben werden 5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (17,5mmol), 15ml absolutes Methanol, 0,35g p-Toluensulfonsäure und 6ml Ameisensäuretrimethylester unter Wasserausschluß bei 50°C ca. 2,5 Stunden gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch direkt in die nächste Stufe eingesetzt oder aber nach Abkühlung zur Vervollständigung der Fällung mit Triethylamin und Hexan versetzt. Nach wiederholter Umkristallisation aus Heptan erhalt man 5,45g (94% d. Th.).
F.:104°Cbis116°C
Stufe b
3,17-Dimethoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen
Die das 3,17,17-Trfmethoxy-estra-1,3,5(10)-trien enthaltende Reaktionslösung wird unter Inertgas inneihalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O0C bis 16O0C erwärmt, wobei das Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Zum Schluß wird noch 2 Stunden im Vakuum bei dieser Temperatur erhitzt und der resultierende Enolether in Form des Rohproduktes ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
C IR[cnr']: 1610,1565, 1490 (Aroniat), 1610 (Enol überlagert)
Stufe c
3,17-Dlmethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen
10g 3,17-Dimethoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden In 50ml Toluen und 40ml Olmethoxyethan gelöst und nach Zugabe von 20g Zn/Cu-Katalysator zunächst unter gelindem Erwärmen sukzessive mit 15ml Methyleniodid unter kräftigem Rühren in einer Inertgasatmosphäre versetzt. Die Methyleniodidzugabe ist dabei so vorzunehmen, daß die Reaktionstemperatur 5O0C nicht übersteigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird 4 Stunden bei 5O0C gerührt und anschließend vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Toluen extrahiert. Der nach dem Einongen der Toluenextrakte verbleioende Rückstand wird an basischem Alumiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Hexan-Gemisch (1:1). Das nach dem Einengen erhältliche Rohrprodukt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 6,5g der 16a,17a-Methylenverbhdung erhalten
F.: 1280C bis 13O0C [alD: 93,5°
Stufe d
3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-ostra-2,5(10)-dlen
Zu einer Lösung von 175ml Tetrahydrofuran und 500ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Schutzgas bei -5O0C 10g Natrium, welches in kleine Würfel zerschnitten ist, vorsichtig zu. Nach dem Auflösen des Natriums fügt man 70ml tert. Butanol hinzu und tropft anschließend 75ml einer 10g 3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien enthaltenden Tetrahydrofuranlösung langsam zu. Dann rührt man 4 Stunden bei ca. -330C und versetzt danach mit ca. 10 ml Methanol, wobei die gegebenenfalls noch blaue Lösung entfärbt wird. Man läßt das Ammoniak verdampfen und fällt das Steroid mittels Wasser aus. Nach dem Abfritten und Trocknen werden 10g des 16a,17a-Methylenenolethers erhalten, die aus Methanol kristallisiert werden können.
F.: 1360C bis 1390C
1670 und 1695 (Enolether)
Stufe θ
17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on
10g 3,17-Dimethoxy-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien werden in 165ml 80%igem wäßrigem Aceton suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 0,2 ml 25%iger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird unter Riu.ren auf dem Wasserbad (6O0C) erwärmt, bis alles Steroid in Lösung gegangen ist (ca. 30 Minuten). Danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt noch eine Stunde nach. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Wasserzugabe ausgefällt, abgetrennt und getrocknet.
Man erhält 9,5g der kristallinen 16a,17a-Methylenverbindung, welche ohne Umkristallisation in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
IR[cm"']:1705(3-Keton)
Stufe f
17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on
9,5g 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on (Rohprodukt) werden in 139ml Pyridin gelöst und anschließend unter Kühlung (-50C) mit 11,5g Pyridinhydrobromidperbromid innerhalb von 5 Minuten versetzt. Dann wird die Kühlung weggenommen und die sich langsam auf Raumtemperatur erwärmende Reaktionslösung ca. 30 Minuten gerührt und anschließend mit 3 ml Methylbuten versetzt, wobei überschüssiges Bromierungsmittel verbraucht wird. Dann wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser eingerührt, wobei das Steroid in ölig kristalliner Form ausfällt. Zur vollständigen Kristallisation bewahrt man 16 Stunden im Kühlschrank auf und frittet das Steroid ab. Man erhält 8g kristallines Rohprodukt. Aus dem Filtrat kann nach Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1), noch ca. 1 g Dienon erhalten werden, welches aus Aceton/n-Hexan kristallisiert werden kann (Gesamtausbeute 9g)
F.: 1170C bis 1210C [a]0:-203,7°
Stufe g
3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien
8g 17ß-Methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on (kristallines Rohprodukt) werden in 100ml Benzen gelöst, mit 6,8ml Glykol und 0,2 g p-Toluensulfonsäure versetzt und unter kräftigem Rühren 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht.
Anschließend wird die abgekühlte Lösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche Rückstand wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert, wobei 7g des Ketals erhalten werden.
F.: 790C bis 840C [a]0: 220,6°
Stufe h
3,3-Ethy lendloxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10ooxido-ester-9(11 )-en 9g (Rohprodukt) 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien, 2g wasserfreies Na2HPO4 und 1 g Na2CO3 werden in 45ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 7,25ml 30%igem H2O2 und zuletzt mit 1,25ml Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß daran eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an basischem AI2O3 Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1).
Man erhält 6,6g 5a,10a-Epoxid in Form eines Öles.
Stufe i
11ß.(4-Dlmethylamlnophenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol
30ml einer Grignardlösung, bereitet aus 0,96g Magnesium, 5ml Tetrahydrofuran, 0,05ml Dibromethan und 8,4g p-Bromdimethylaminobenzen in 55 ml Tetrahydrofuran, werden auf ca. -150C abgekühlt und mit 0,25g CuCI versetzt. Nach 15 Minuten werden in der Kälte ca. 2,34g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en, die in 10ml Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Danach läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde ist alles Ausgangsmaterial umgesetzt. Es wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, die Elution erfolgt mit Benzen/Essigester (20:1 bis 9:1), erhält man 2,29g der 11ß-Dimethylaminophenylverbindung, welche aus Methanol kristallisiert werden kann. F.: 1510C bis 1560C |a)D: 43,6°
Stufe j
11ß.(4-Dlmothylamlnophenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-rnethylen-estra-4,9-dien-3-on
0,4g 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethyledioxy-17ß-methoxy-16a,17a.-methylen-estr-9-en-5o.-ol werden in 7m 170%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 1 Stunde bei 6O0C Wasserbadtemperatur unter Rühren erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird in kaltes Wasser eingerührt, das etwas Ammoniakzur Neutralisation dor Säure enthält. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester- Gemisch (10:1). Nach Kristallisation aus Methanol/Wassor erhält man 0,3g der Dimethylaminophenylverbindung. F.: 870C bis 91 °C[a]D: 295,2°
Die Herstellung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 1.
Stufe i
3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,72g Magnesiumspänen in 5 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05ml Dibromethan hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit 55ml einer 7,35g p-Brom-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'yl)-benzen enthaltenden Tetrahydrofuranlösung so zu, daß die Innentemperatur 45°C nicht übersteigt. In der Startphase wird leicht erwärmt (450C) und nachdem der Grignard angesprungen ist, die Temperatur durch die Zugabe des Arylhalogenids geregelt. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 450C gerührt. Von der so bereiteten Grignardlösung werden 37 ml entnommen und unter Kühlung (-50C bis -150C) mit 0,15g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann in der Kälte eine Lösung von 2g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11)-en in 10 ml Tetrahydrofuran so zu, daß sich die Lösung nicht wesentlich erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid chromatographiert, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1). Man erhält 1,5g der 11 ß-Arylverbindung, welche aus Ether/n-Hexan kristallisiert werden kann
F.: 1370C bis 1440CIa)0:31,2°
Stufe j
11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on
0,45g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-11 ß-(4-(2'-methyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 600C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wrid die Lösung in der Kälte mit Wasser versetzt, wobei 0,3g des Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt werden. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1), werden 0,2 g des 4,9-Diens erhalten, welches aus Methanol/Wasser kristallisiert wird
F.: 840C bis 870C [a]D: 279,2°
Die Herstellung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 1.
Stufe i
11ß-[4-(Diethoxymethyl)-phenyl]-3,3-ethylendioxy-17-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol 30ml (15mmol) einer p-Diethoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran, bereitet aus 0,72g Magnesiumspänen, 7 ml (8,85g, 30mmol) p-Brom-diethoxymethylbenzen in 60ml Tetrahydrofuran und 0,05 ml Dibromethan bei einer maximalen Temperatur von 45 0C, werden mittels Trockeneis auf ca. -150C abgekühlt und mit 0,2 g CuCI versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird in der Kälte 1 g (Öl; 2,79 mmol) 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en, welches in 10ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, wobei sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es wurden 0,65g der Zielverbindung in Form eines Öles isoliert.
IR [cm"'): 1600 (Aromat), 3500 (OH, assoziiert)
Stufe j
11ß-(4-Formylphenvl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on
0,6g lip-H-fDiethoxymethyD-phenyll-S.S-ethylendioxy-^ß-methoxy-iea.Ua-mPthylon-estr-g-en-Sa-ol werden in 10ml70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und ca. 2 Stunden bei 70°C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das Steroid durch
F.: 1960C bis 199,50C Ia)0: 315,9°
Beispiel 4 .
Stufe i
3,3-Ethylendloxy-11ß-(4-formylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol
feinzureinigen, wird das Die'.hylacetal gespalten, und es entsteht das 11 ß-(4-Formylphenyl)-ketal, das aus Aceton oder Methanolkristallisiert werden kann.
F.: 1840C bis 1870C Ia)0: -198,6°
Beispiel 5 Stufe a
17,17-Dlethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien
5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in 15ml al· -olutem Ethanol, 15ml Benzen und 6ml Amoisensäuretriethylester gelöst und nach Zugabe von 0,35g p-Toluensulfonsäure d Stunden bei 5O0C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch entweder direkt in die nächste Stufe eingesetzt oder aber in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingerührt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingeengt und aus Ethanol kristallisiert, wobei 4,8g Diethylketal erhalten werden
F.:93°Cbis97°C
Stufe b
17ß-Ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen
5g 17,17-Diethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien werden in 20ml Mesitylen gelöst und nach Zugabe von 0,3g KHSO« unter Inertgas innerhalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O0C bis 1600C erwärmt, wobei vom Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Dann wird noch 2 Stunde·. im Vakuum bei d'tser Temperatur erhitzt und das restliche Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Form eines Öles ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. IR [cm"1]: 1500,1 575,1620 (Aromat); 1620 (Enolether überlagert)
Stufe c
17ß-Ethoxy-3-methoxy-16a,17a-methy len-estra-1,3,5(10)-trlen
2,5g 17ß-Ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen werden in 5 ml Benzen und 5 ml Dimethoxyethan gelöst und unter Inertgasmit 5g Zn/Cu-Katalysator (Le Goff) versetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wird unter gelindem Erwärmen und kräftigem Rührensukzessive eine Lösung bestehend aus 4,5ml Methyleniodid und 4ml Benzen so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 50°Cnicht übersteigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion, gegebenenfalls muß bei der Zugabe das Wärmebad entferntwerden, wird 4 Stunden bei 5O0C gerührt und anschließend vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen
verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/n-
F.:89°Cbis91,5°C[a)0:84°
Stufe d
17ß-Ethoxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-2,5(10)-dien
eingesetzt.
Stufe e
17ß-Ethoxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe e
F.M.th.nd: 940C bis 960C[Q]0:174°
Stufe f
17ß-Ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe f
F.E,h„/H«.n: 104,5°C bis 106,50C Ia]0: -160°
Stufe g
17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien Die Herstellung erfolgte entsprechend Beispiel 1 Stufe g
F.H„a„: 117,5°C bis 118°C [a]0: 207°
Stufe h
17ß-Ethoxy-3,3-ethylendloxy-iea,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en
6g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylon-estr-5(10),9(11)-dien, 2g wasserfreies Na2HPO4 und 1 g Na2CO3 werden in 30ml Methylonchiorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,5ml 30%igem H2O2 und zuletzt mit 1 g Chloralhydrat versetzt. Dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Man erhält 6,074g eines langsam kristallisierenden Rohproduktes, das aus Hexan umkristallisiert werden kann. F.: 16O0C bis 1700C
Stufe i
17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol
Von einer durch Umsetzung von 0,48g Mugnesiumspänen und 2,36ml 4-Bromanisol in 20ml Tetrahydrofuran (THF) bei 350C dargestellten 4-Methoxyphenylmagnesiumbromidlösung werden 20ml entnommen und unter Argon und Kühlung auf -50C bis - 150C mit 0,1 g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung der Kühlung und fügt dann eine Lösung von 1 g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 3 ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0,37g (27% d. Th.) der 11ß-AnisyIverbindung
F.: 1440C bis 1470C [a|0:180,4°
Stufe j
17ß-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on
0,5g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-11 ß-(4-methoxyphenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 7 ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und ca. 2 Stunden bei 6O0C Wasserbadtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt und nach Abtrennung an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 0,2g des 11ß-Anisyl-4,9-diens erhalten, welches aus Methanol kristallisiert werden kam..
F.: 73,50C bis 74,50C [a)0: 210,7°
Die Hersteilung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 5.
Stufe i
11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylon-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,48g Magnesiumspänen in 10ml THF fügt man 0,05 ml Methyliodid hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,2g p-Brom-dimethylaminobenzen in 30ml THF, wobei die Innentemperatur 50°C nicht übersteigen sollte. Von der so erzeugten p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromidlösung entnimmt man 24 ml und versetzt unter Kühlung (-150C) mit 0,15g CuCI. Man rührt etwa 15 Minuten unter' .behaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 0,75g eines mit 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en in 4ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0°C gerührt, danach eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) flash chromatographiert. Als mobile Phase wird ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1) verwendet. Man erhält 0,3g der 11 ß-Dimethylaminphenylverbindung, die aus Methanol umkristallisiert werden kann.
F.: 1170C bis 1190C [Q)0: 31,8°
Stufe j
11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-ethoxy-16a,17a-meihylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j
F.: 84°C bis 87°C[alD: 355,7°
Die Herstellung der Reaktionsstufen a bis h erfolgt analog zu Beispiel 5.
Stufe i
17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-V,3'-dloxolan-2'yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol Zu einer Suspension von 0,A3g Magnesiumspäne in 13ml THF fügt man 0,05 ml Methyliodid hinzu und versetzt unter Argon sukzessive mit einer Lösung von 4,9g 4-Brom-(2'-methyl-1,3-dioxolan-2'-yl-)benzen in 27ml THF, wobei die Innentemperatur 45°C nicht übersteigen sollte. Nach Auflösung des Magnesiums entnimmt man 40ml 4-(2'-Methyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl-)phenylmagnesiumbromid und gibt dazu unter Kühlung (-50C bis -150C) 0,2g CuCI. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann eine Lösung von 1,69g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-3(11)-en in ml THF tropfenweise hinzu. Anschließend wird 1 Stunde gerührt, wobei die Reaktionslösung allmählich auf Raumtemperatur gebracht wird. Nach erfolgter Umsetzung wird eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Greiz-Dölau) Chromatographien. Als mobile Phase wird ein Benzol/Essigester-Gemisch (20:1) verwendet. Man erhält 1,7g der 11 ß-Acetophenylketalverbindung, die aus Methanoi umkristallisiert werden kann. F.: 950C bis 970C [a]D: 22,5°
Stufe j
11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-ethoxy-1 βα,17a-methylen-estra-4,9-dlon-3-on Die Herstellung erfolgt enisorechend Γ aispiel 2 Stufe j. F.M..h.noi/w....,: 8ü°C bis 90°C Ia]0: 280°
Stufe I11ß-[4-(Dlethoxymethyl)-phenyl]-17ß-ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol
1 g (2,69mmol) 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxido-estr-9(11 )-en werden analog Beispiel 3 Stufe i zur Umsetzung gebracht. Nach Aufarbeitung und chromalographischer Reinigung, die ebenfalls in der schon beschriebenen Weise erfolgten, wurden 0,9g des Grignardproduktes in Form eines Öles isoliert. IR [cm"'l: 1600 (Aromat), 3500 (OH - assoziiert)
Stufe j
17ß-Ethoxy-11ß-{4-formylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 3 Stufe j. F.: 790C bis 840C (a|D: 411,1°
Stufe i17ß-Ethoxy-3,3-ethy lendioxy-16a,17a-methylen-11 ß-vinyl-estr-9-en-5a-ol10ml einer 0,5m Lösung Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden auf -3O0C heruntergekühlt und unter Inertgas mit0,1 g CuCI versetzt. Man rührt ca. 15 Minuten bei dieser Temperatur und tropft anschließend 5ml einer 0,3g 17ß-Ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-5a,1 Oa-oxido-estr-9-en enthaltende Tetrahydrofuranlösung in der Kälte zu. Dann wird8 Stunden bei maximal-150C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das
nächste Stufe eingesetzt werden.
Stufe j17ß-Ethoxy-16α,17a-methylen-11 ß-vinyl-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j.
'H-NMR [ppm]: 5,61 (1 H, 4-en),4,95 u. 4,77 (3H, Vinyl) 1,14; 1,07; 1,00 (Me ν. O C2H;), 1,03 (3H, 13-Me), 0,6 (2H, Cyclopropan) IR [cm-'J: 1600 bis 1660 (Dienon)
Stufe k11ß-(4-Dimethylaminophonyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendithio-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien0,065g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl-17ß-ethoxy-16a,17ß-methylen-estra-4,9-dien-3-on werden in 0,03ml Methanol gelöst undnach Zugabe von 0,03ml Thioglykol und 0,03ml Bortrifluoridetherat 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließendwird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach Fällung aus Methanol/Wasser/Ammoniak werden 0,063gdes amorphen Thioketals isoliert.
F.: 109°C bis 1140C[Ol0: 262,6°
Stufe a17,17-Di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wirdn-Butanol verwendet. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch ohne Zwischenaufarbeitung direkt in die nächste
Stufe b17-n-Butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen
Das bei der Synthese von Di-n-butyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 3ml Triethylamin versetzt und unter Inertgas innerhalb von 30 Minuten bis 40 Minuten auf 14O0C bis 16O0C erwärmt, wobei das Lösungsmittel allmählich abdestilliert wird. Zum Schluß wird noch 2 Stunden im Vakuum bei dieser Temperatur erhitzt und restliches Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstand wird nach Abkühlung mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als Elutionsmittel dient Benzen/Hexan, erhält man 3,95 (66% d. Th.) Tetraen, welches in Form eines Öles weiterverarbeitet wird. IR [cm"1]: 1575 und 1620 (Aromat), 1620 (Enolether überlagert)
Stufe c
17ß-n-Butyloxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F.E,h.noi: 710C bis 720CIa]0: 80,1°
Stufe d
17ß-n-Butyloxy-3-methoxy-16a,17omethylen-ostra-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiol 1 Stufe d, IR [cm"1]: 1680 und 1700 (Enolether)
Stufe e 17ß-n-Butyloxy-16a,17a-metnylen-estr-5(10)-en-3-on
Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe o. IR[cmM]:1705(3-Keton)
Stufe f17ß-n-Butyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-Hlen-3-on
Stufe g
17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dien Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe g. IR (cm"1]: kein Carbonyl
Stufe h
17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendloxy-16a,17ct-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR 'cm"1]: kein Carbonyl
Stufo i
17ß-n-Butyloxy-11ß-(4-dlmethylamlnophenyl)-3,3-ethylendloxy-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe F.M„h.noi: 1470C bis 1510C [a]D: 22,3°
Stufo j
17ß-n-Butyloxy-11ß-(4-dlmethylamlnophenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe j. F.Me,h.noi/w«Mr: 630C bis 680C (a]D: 283,6°
Stufe i
17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe F.: 770C bis 8O0C[O]0:15°
Stufe j11 ß-(4-Acetylpheny 1)17ß-n-butyloxy-16α,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on0,39g 17ß-n-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl)-estr-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 6O0C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung in der Kälte mit Wasser versetzt, wobei das Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt und abgefrittet werden kann. Nach Chromatographie an basischem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 9:1), werden neben geringen Mengen eines unpolaren Produkts (11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-butyloxy-16a,17ctmeth/ien-estra-5(10),9(11)-dien-3-on) ca. 0,25g des 4,9-Dien-3-ons nach Fällung mittels Methanol/Wasser in rorm eines amorphen Pulvers erhalten.
F.: 630C bis 670C [O]0:171,8°
Stufe a17,17-Di-n-hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wirdn-Hexanol verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde ohne vorherige Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe bn-Hexyloxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen
Stufe c
17ß-n-Hexyloxy-3-methoxy-16a,17a-methylen-estrn-1,3,5(10)-trlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F.: 380C bis 410C Ia]0: 67,7°
Stufe d
17ß-n-Hexyloxy-3-methoxy-1Sa,17a-methylen-oBtra-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe d. IR [cm"1]: 1655 und 1680 (Enolether)
Stufe e
17ß-n-Hexyloxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe e. IR [cm"1): 1705(C=O)
Stufe f
17ß-n-Hexyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe f. F.M.,hlnol: 570C bis 610C Ia]0: -163,3'
Stufe g
3,3-Ethylendloxy-17-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-estrn-5(10),9(11)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Bdispiel 1 Stufe g. IR [cm"1]: kein Carbonyl
Stufe h
3,3-Ethylendioxy-17ß-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR (cm"']: kein Carbonyl
Stufe i
17ß-n-Hexyloxy-3,3-ethylendloxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'-yl)-pheiiyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe i.
Stufe j
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-n-hexyloxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispie! 2 Stufe j. F.Melhiln0l:53oCbis5CoC
Stufe a
17,17-Di-methoxyethy!oxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien5 ρ 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden entsprechend Beispiel 1 Stufe a zur Umsetzung gebracht. Als Alkohol wird
Stufe b
3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen
Stufe c
3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16ci,17a-methylen-estra-1,3,5(10)-trien Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe c. F.: 86,50C bis 890C [a]0:78,6°
Stufe d
3-Methoxy-17ß-methoxyethyloxy-16a, 17a-methylen-estrc-2,5(10)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe d. F.h.„,„ : 80 °C bis 96°C [a]D: 116,6°
Stufe e
17ß-Methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-estr-5(10)-en-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe e. IR [cm"1]: 1705(C=O)
Stufe f
17ß-Methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-e8tra-4,9-dlen-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe f. F.H«.n: 88,50C bis 90,5"C [a)D: -160,2"
Stufe g
3,3-Ethylendloxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-estra-5(10),9(11)-dlen Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe g. IR[cm-'):keinC=O
Stufe h
3,3-Ethylondioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-5a,10a-oxldo-estr-9(11)-en üie Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 1 Stufe h. IR [cm"1]: kein C=O
Stufe i
3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'-yl-)phenyl]-estr-9-en-5a-ol Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe i.
Stufe j
11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxyethy loxy-16a,17a-methy len-estra-4,9-dien-3-on Die Herstellung erfolgt entsprechend Beispiel 2 Stufe j. F.Meth.noirtv...er: 70°C bis 730C [aJD: 248,3°
Xl
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxy-11ß-aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienender allgemeinen Formel I, worin R, = CH3 oder C2H5, R2 = Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCOAIkyl mit Alkyl = 1 bis 4 C-Atomen, R3 = OCH3, SCH3, N(CH3J2, NHCH3, CN, CHO, CH3CO, CH3CHOH, CH2OH, R6 = H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und X = O, NOH, NOCH3 oder ein cyclichesThioketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) 3:Methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17-onederallgemeinen Formel Il mittels eines Alkohols in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die 17-Ketale der allgemeinen Formel III überführt
b) diese Ketale durch Thermolyse bei 1200C bis 1800C zu den 17-Alkylenolethern der allgemeinen Formel IV umsetzt,
c) die n-AlkylenolethernachSimmon-Smithindieiea.na-Methylenverbindungender allgemeinen Formel V umwandelt,
d) die 16a,17a-Methylenverbindungen durch Birch-Reduktion zu den Enolethern der allgemeinen Formel Vl reduziert,
e) aus den Enolethern mittels katalytischer Säuremengen in einem wäßrig organischen Lösungsmittel die3-Keto-5(10)-verbindungenderallgemeinen Formel VIII herstellt,
f) die3-Keto-5(10)-verbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung zu den 16a,17a-Methylen-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel VIII umsetzt,
g) die 16a, i7a-Methylen-gona-4,9-dien-3-ono durch Ketalisierung mit einem Alkohol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in die Ketale der allgemeinen Formel IX, worin R4 = R5 = CH3, C2H5 oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen bedeutet, überführt,
h) aus diesen Ketalen durch Epoxidierung die 5a,10a-Epoxide der allgemeinen Formel X herstellt, i) die 5a,10a-Epoxide mit Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines CU'-Salzes bei einer Reaktionstemperatur von -30°Cbis+30°Czuden11ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen
derallgemeinen Formel Xl aryliert und
i) die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11ß-Aryl-16a,17c4-methylen-gona-4,9-dien-3-one überführt,die man durch Oximierung oderThioketalisierung in 3-Stellung in die 11ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienederallgemeinen Formel I umwandelt.
i) die 11 ß-Aryl-16a,17a-methylenverbindungen durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in 11ß-Aryl-16a,17c4-methylen-gona-4,9-dien-3-one überführt,die man durch Oximierung oderThioketalisierung in 3-Stellung in die 11ß-Aryl-16a,17a-methylen-gona-4,9-dienederallgemeinen Formel I umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)
als Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Ethylenglykolmonomethylether und Essigsäuremonoglykolester, als Säuren Schwefelsäure und p-Toluensulfonsäure verwendet und die Reaktion in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie Ameisensäuretrimethyl- und Ameisensäuretriethylester, sowie gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzen, Toluen, Xylen oder Mesitylen, durchführt,
im Verfahrensschritt b)
die Thermolyse gegebenenfalls unter Zusatz von Säure, wie p-Toluensulfonsäure, Schwefelsäure oderKHSO,», sowie eines hochsiedenden Schleppmittels, wie Xylen oder Mesitylen, durchführt und dabei das Lösungsmittel gegebenenfalls unter vermindertem Druck kontinuierlich entfernt, im Verfahrensschritt c)
die Simmon-Smith-Reaktion mit Methylenbromid oder -iodid in Gegenwart von Zn oder Znübergangsmetallpaaren, wie Zn/Cu-, Zn/Ag- oder Zn/Co-Paaren, unter Zusatz eines Ethers, wie Diethylether, Diisopropylether oder Dimethoxyethan, und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers, wie Benzen, Toluen oder Methylenchlorid, durchführt, im Verfahrensschritt d)
für die Birch-Reduktion Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak unter Zusatz eines Alkohols, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.
Butanol, und gegebenenfalls einen Lösungsvermittler, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet, im Verfahrensschritt e)
für die Enoletherspaltung als Säuren Essigsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat, p-Toluensulfonsäure und verdünnte Schwefelsäure, als wäßrig organische Lösungsmittel wäßriges Aceton, wäßriges Methanol oder ein homogenes Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Wasser, Methylenchlorid und tert. Butanol, einsetzt,
im Verfahrensschritt f)
die Bromierung/Dehydrobromierung mittels Pyridiiihydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin durchführt,
im Verfahrensschritt g)
die Ketalisierung der 3-Keto-gruppe in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Ameisensäuretrimethyl- oder Ameisensäuretriethylester, oder in Gegenwart eines Wasserschleppmittels, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, vornimmt, sowie weiterhin als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol und als Säuren p-Tolüensulfonsäure, Oxalsäure oder Pyridiniumtosylat verwendet, im Verfahrensschritt h)
die Epoxidierung mit H2O2 und Chloralhydrat in Gegenwart eines Puffers, sowie von Na2HPO4, NaH2PO4, Na2COa, NaHCOa, K2CO3 bzw. von KHCO3 in Form der wasserfreien Salze in Methylenchlorid oder Chloroform durchführt,
im Verfahrensschritt i)
die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, durchführt, weiterhin als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH3-, SCH3-, N(CH3J2-, NHCH3- CN-, CH3CHOH-, CH(OR3)(OR4)- oder CH3C(OR3)(OR4)-Gruppe enthalten und in denen Halogenid = Bromid oder Chlorid bedeutet, sowie als Cu'-Salze CuCN, CuJ und CuCI einsetzt und
im Verfahrensschritt j)
als Säuren wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet, wobei man gegebenenfalls auf 6O0C bis 700C erwärmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Thioketalisierung mit Ethandithiol oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat vornimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid oder Methoxyaminhydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base, wie Na2CO3, K2CO3, NaOH oder KOH, vornimmt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-Aryl-16a,17amethylen-5a-hydroxy-gona-9-ene
- 17ß-Ethoxy~3,3-ethylendioxy-11ß(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol,
- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5aol,
- 11ß(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-9-en-5a-ol,
- 17ß-Butyloxy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-estr-9-en-5a-ol,
- 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-niethlyen-11ß-(4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol,
- 3,3-Ethylendioxy-17ß-ethoxy-16a,17a-methylen-1lß-(4-(2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol,
- 17ß-Butyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß(4-(2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol,
- 17-Hexyloxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-11ß-(4-(2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl)-estr-9-en-5a-ol,
- 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxyethyloxy-16a,17a-methylen-11ß-(4-(2'-methyl-1'3'-dioxolan-2'-yl-) phenyl)-estr-9-en-5a-ol,
- 11ß-(4-(Diethoxymethyl)-phenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-5a-ol,
- 3,3-Ethylendioxy-11ß-(4-formylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol sowie
- 11ß-(4-Diethoxymethyl)-phenyl)-17ß-ethoxy-3,3-ethylendioxy-16a,17a-methylen-estr-9-en-5a-ol herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-Aryl-16a,17amethylen-gona-4,9-diene
- 17ß-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- 17ß-Butyloxy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-ethoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,
- iiß-^-Acetylphenylj-Uß-methoxyethyloxy-iea^a-methylen-estra^S-dien-S-on, i
- 11ß-(4-Formylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on sowie
- 17ß-Ethoxy-11ß-(4-formylphenyl)-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on herstellt.
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| DD33148189A DD289536A5 (de) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Verfahren zur herstellung von 17-alkoxy-11beta-aryl-16alpha, 17alpha-methylen-gona-4,9-dienen |
| DK90250202.0T DK0411736T3 (da) | 1989-08-04 | 1990-08-06 | 11beta-substituerede 16alfa,17alfa-methylen-østra-4,9-dien-3-oner |
| AT9090250202T ATE105299T1 (de) | 1989-08-04 | 1990-08-06 | 11 beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-methylen- estra-4,9-dien-3-one. |
| JP02510808A JP3135564B2 (ja) | 1989-08-04 | 1990-08-06 | １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン |
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| EP90250202A EP0411736B1 (de) | 1989-08-04 | 1990-08-06 | 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one |
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- 1989-08-04 DD DD33148189A patent/DD289536A5/de unknown
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