DD289537A5

DD289537A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-aryl-gona-4,9-dienen

Info

Publication number: DD289537A5
Application number: DD33181889A
Authority: DD
Inventors: Helmut Kasch; Gudrun Bertram; Kurt Ponsold
Original assignee: Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1991-05-02

Abstract

Es wird die Herstellung von * beschrieben, die als potentielle Hormonantagonisten fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Synthese geht man von * aus, die durch Ketalspaltung, anschlieszende Bromierung/Dehydrobromierung und Ketalisierung in * ueberfuehrt und die mittels einer Base und eines Alkylierungsmittels wahlweise an der 17-Ethinyl- und/oder 17-Sauerstoffunktion alkyliert oder mit Formaldehyd an der 17-Ethinylgruppe hydroxymethyliert werden. Anschlieszend werden die alkylierten bzw. hydroxymethylierten * durch Epoxidierung in die * umgewandelt, welche durch Grignardierung mit einem Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines CuI-Salzes zunaechst in 11b-Aryl-gon-9-en-5a-ole und mittels Saeure in einem waeszrig organischen Loesungsmittel schlieszlich in die Zielverbindungen ueberfuehrt werden.{* potentielle Hormonantagonisten; * Ketalspaltung; Bromierung/Dehydrobromierung; Ketalisierung; Alkylierung; Hydroxymethylierung; Epoxidierung; Grignardierung; 11b-Aryl-gon-9-en-5a-ole}

Description

methyl-gon-9-en-5a-ol,

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-13-methyl-gon-9-en-5a-ol,

- 17a-Ethinyl-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-17ß-methoxy-13-methyl-gon-9-en-5a-ol,

- 3,3-Ethylendioxy-17a-(3'-hydroxy-1'-propinyl)-17ß-methoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5a-ol,

- 3,3-Ethylendioxy-17a-(3'-hydroxy-1'(Z)-propenyl)-17ß-methoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl j-13-methyl-gon-9-en-5a-ol sowie

- 3,3-Ethylendioxy-17a-(3'-hydroxypropyl)-17ß-mefhoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5a-ol

herstellt

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-Aryl-gona-4,9-diene

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17a-propinyl-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-msthoxy-17 propinyl-IS-methyl-gona-^-dien-S-on,

- 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17a-ethinyl-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-ethinyl-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-(3'-hydroxy-1'-propinyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-(3'-hydroxy-1'(Z)-propenyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on sowie

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-(3'-hydroxypropyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on herstellt.

Hierzu 1 Seite Formoln

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß-Aryl-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I, worin

R, = CH₃OdBrC₂H₆,

R₂ = OCH₃, SCH₃, N(CH₃I₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CO, CH₃CHOH, R₃ = H, Alkanoyl oder Alkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen und R₄ = C=CH, CsCCH₃, CsCCH₂OH, C=CCH₂OAIkanoyl, C-CCH₂OAIkanoyl, CH₂CH₂CH₂OAIkanoyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen, CsCCH₂OH und CH₂CH₂CH₂OH bedeuten, die aufgrund struktureller Merkmale von pharmakologischem Interesse sind. Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie. Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Aryl-gona-4,9-dienen mit einer 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl-, 17a-Hydroxypropenyl-, 17α-Propargyl- und 17a-Hydroxypropylgruppe in Kombination mit einer 17ß-Hydroxygruppe sind bekannt (46th Annual Meeting of the Endocrin. Society, San Francisco [Ca], June 16-18,1982; A. Belanger, Steroids 37, [1981] 361).

Die Einführung der 17a-Ethinyl-, 17a-Propinyl- und 17a-Propargylgruppe, wobei bei letzterer die OH-Gruppe vorher geschützt werden muß, erfolgte über die 17-Ketoverbindungen durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkali-Alkinyliden. Verbindungen mit einer 17ß-Ethergruppierung anstelle der OH-Gruppe werden pauschal ohne Angabe eines bestimmten Weges

und von Beispielen beansprucht (EP 0057115 A2,1982). Eine Alkylierung der 17ß-OH-Gruppe bei 4,9-Dien-3-onen nach an sich bekannten Methoden, darunter ist allgemein eine Überführung in das Alkoholat und Un isetzung mit einem Änderungsmittel zu verstehen, erscheint verfahrensmäßig ungeeignet, da erfahrungsgemäß eine Alkylierung in Nachbarstellung zur 3-Ketogruppe nicht zu vermeiden ist (A. Bowers, u. W.Reusch, Tetrahedron Letters, 1973,969). Der bekannteste Vertreter aus der Reihe der aufgeführten Verbindungen ist die Ru 38486, Mifepriston", welche eine antiglucocorticoid und besonders stark antigestagen Wirksamkeit besitzt, aufgrund deren sie für die postkoitale Fertilitätskontrolle eingesetzt wird. Ihre antigestagene Wirkung beruht darauf, daß sie das für die Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängt, selbst aber gestagen nicht wirksam ist, und aufgrund dieser Eigenschaft Aborte auszulösen vermag. Als eine Voraussetzung für eine hohe Bindung an den Progesteron wurde dabei das Vorhandensein einer 17ß-OH-Gruppe angesehen, da diese als eine Haftstelle für den Rezeptor angesehen wird. Die Steroid-Hezeptorbindung soll hierbei über Wasserstoff brückenbindung über die 17ß-OH-Funktion erfolgen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 11ß-Aryl-gona-4,9-dienen nach einem neuen Verfahren und die Bereitstellung neuer Substanzen mit einer 17ß-Ethergmppierung anstelle einer 17ß-OH-Gruppe für >"lie pharmazeutische Forschung und Industrie, um deren Potential zu nutzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendes chemisch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11ß-Aryl-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man

a) 3,3-Dimethoxy-17a-ethinyl-gon-5(10)-en -17ß-ole der allgemeinen Formel Il durch Ketalspaltung in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen Säure in 17a-Ethinyl-gon-5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel III umwandelt,

b) die 17a-Ethinyl-gon-5(10)-en-3-one durch Bromierung/Dehydrobromierung in 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien-3-onb der allgemeinen Formel IV überführt,

c) aus den 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien-3-onen durch Ketalisierung die Ketale der allgemeinen Formel V herstellt, worin R₅ und R₆ = CH₃, C₂Hs oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt,

d) die Ketale durch eine Base in einem Ether oder einem aprotisch dipolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, in die Acetylide und/oder Alkoholate überführt, welche man mit einem Alkylierungsmittel wahlweise C- und/oder O-alkyliert oder durch Hydroxymethylierung der Ethinylgruppe mit Formaldehyd in Gona-5(10),9(11) -diene der allgemeinen Formel Vl umwandelt,

e) aus den Gona-5(10),9(11 (-dienen durch Epoxidierung die 5ci,10a-Epoxide der allgemeinen Formel VII synthetisiert,

f) die 5a, 10a-Epoxide mit Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Cu'-Salzes bei einer Reaktionstemperatur von -30°C bis +3O⁰C reagieren läßt und Verbindungen mit einer 17a-Propargylgruppe reduziert, wobei 11 ß-Aryl-5a-hydroxy-gon-9-ene der allgemeinen Formel VIII entstehen, und

g) die 11 ß-Aryl-5a-hydroxy-gon-9-ene durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen auf 60°C bis 70⁰C, in Gona-4,9-diene-3-one überführt, die man zu den 11 ß-Aryl-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I derivatisiert.

In der weiteren Ausgestaltung des Verfahrens werden im Verfahrensschritt a) als organische Lösungsmittel Aceton, Methanol oder eine Lösungsmittelkombination, bestehend aus Methylenchlorid und tert. Butanol, und als Säuren Oxalsäure, p-Toluensulfonsäuro oder Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure,

im Verfahrensschritt b)

für die Bromierung/Dehyrodrobromierung Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin, im Verfahrensschritt c)

für die Ketalisierung als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol, als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat oder Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als wasserentziehende Mittel Ameisensäuretriethyl- und -trimethylester oder ein Wasserschleppmittel, wie Cloroform, Benzen oder Toluen,

im Verfahrensschritt d)

als Basen Lithiumalkyle wie Lithiummethyl, -η-butyl und -tert. butyl, Calcium-, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamide, Lithium-, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumnaphthalid, oder durch elektrochemische Reduktion erzeugtes Naphthalidion, als Ether Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, als gegebenenfalls einzusetzenden Lösungsvermittler Benzen oder Toluen und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate, wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Iodide, sowie Methylchloralkylether mit einem Alkylrest in der Bedeutung η = 1 bis 6, im Verfahrensschritt e)

als Puffer Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, Na₂KPO₄, NaH₂PO₄, NaOAc und KOAcsowie als inerte Lösungsmittel Benzen, Toluen, Chloroform, Dichlorethylen oder Methylenchlorid,

im Verfahrensschritt f)

als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenioe in Form der Chloride und Bromide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃, SCH₃, N(CH₃J₂, NHCH₃, CN, CH₃CHOH, R₈O-CH-OR₅, CH₃-CORe-OR₅-Gruppe enthalten, wobei Rs = R6 = CH₃, C₂Hi oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3-C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt, als Ether Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, als Lösungsvermittler Benzen und Toluen, als Cu'-Salze CuCN, CuI und CuCI sowie als Reduktionsmittel für die 17a-Propargylgruppe Lithiumalanat oder Wasserstoff in Gegenwart von Pd oder Pt als Hydrierkatalysatoren in einem Ether bzw. einem Alkohol und schließlich

im Verfahrensschritt g)

für die Säurebehandlung wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäuron, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwewendet.

In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Alkylierung der 17a-Ethinyl- und der 17ß-Sauerstoffunktion bzw. die Hydroxymethylierung der 17a-Ethinylgruppe auch ausgehend von den Eduktion gemäß Formel I durchgeführt.

Mit dem vorgeschlagenen Verfahren können ausgehend von einem technisch gut zugänglichen Ausgangsprodukt Verbindungen mit unterschiedlicher Substitution an C-Atom 17 mit relativ einfachen Roh- und Hilfsstoffen hergestellt werden. Auf diese Weise werden neben den 17a-Ethinyl-, die 17a-Propinyl-, 17a-Hydroxypropinyl- und auch gleichzeitig die diversen 17ß-Alkylether zugänglich.

Aus den bisher bekannten Struktur-Wirkungs-Beziehungen geht hervor, daß für kompetitive Progresteronantagonisten neben einem 11ß-Arylsubstituenten das Substitutionsmuster am C-Atom 17 mitentscheidend ist, daß eine Kombination, wie 17a-Ethinyl-, 170,-Propinyl-, 17a-Hydroxypropenyl-oder 17a-Hydroxypropyl- mit einer 17ß-Hydroxygruppe Voraussetzungen für eine optimale antigestagene Wirkung sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden daß eine Alkoxy- anstelle einer 17ß-OH-Gruppe auch diese Funktion erfüllen, und daß dabei sogar die Wirkung, wie Ergebnisse an Ratten zeigen, erhöht werden kann.

Das beiliegende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahrenl

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1 Stufe a

17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gon-S(10)-en-3-on

10g 3,3-Dimethoxy-17a-ethinyl-13-methyl-gon-5(10)-en-17ß-ol werden in 165ml 80%igem wäßrigem Aceton suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 0,2 ml 25%iger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wi'd so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Dann wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abgetrennt und getrocknet. Man erhält 9g der 3-Keto-5(10)-verbindun3, die aus Aceton/Wasser umkristallisiert werden kann. fcRohp,.*,*,: 173"CbIsWC

Stufe b

17a-Ethlnyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona-4,9-dlen-3-on

15g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gon-5(10)-en-3-on werden in 219ml Pyridin gelöst und unter Kühlung (-5⁰C) mit 18,6g Pyridinhydrobromidperbromid auf einmal versetzt. Nach 15 Minuten wird die Kühlung weggenommen und die sich langsam auf Raumtemperatur erwärmende Lösung noch ca. 15 Minuten gerührt und anschließend 2 ml Meihylbuten zugegeben, um überschüssiges Bromierungsmittel zu zersetzen. Dann wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser, dem vorher etwas Salzsäure zugefügt wird, eingerührt. Nach dem Auskristallisieren wird das Steroid abgesaugt und gegebenenfalls aus Ether kristallisiert. Man erhält 14g des Dienons (92,7% d.Th.).

Stufe c

17a-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien-17ß-ol

2g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on werden in 3ml Ethylenglykol, 5ml Orthoameisensäuretriethylester und 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,1 g p-Toluensulfonsäure versetzt. Man destilliert etwas Lösungsmittel ab und erhält eine dunkelbraune Lösung, die man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Danach wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der ölige Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert, wobei 2g des Ketals erhalten werden.

F.: 152⁰C bis 155⁰C

IR[Cm"¹]: kein C=O, 3300 (Ethinyl), 3600 (OH)

Stufe c'

17a-Ethinyl-3,3-ethylondioxy-13-methyl-gona-5(10),9(11 )-dien-17ß-ol

42,5g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona-4,9-dien-3-on (Rohprodukt) werden in 600ml Benzen gelöst und mit 45ml Ethylenglykol und 1,8g p-Toluensulfonsäure versetzt und so lange (ca. 2 Stunden) am Wasserabscheider unter intensiver Rührung gekocht, bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Anschließend wird eine Natriumbicarbonatlösung zugefügt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Der nach dem Einengen ölige Rückstand wird aus Ether kristallisiert, wobei 43g Ketal erhalten werden.

F.:152°Cbis155"C

IRIcm"¹]: kein C=O, 3300 (Ethinyl), 3600 (OH)

Stufe d

3,3-Ethylendloxy-17a-ethlnyl-17ß-methoxy-13-methy!-gona-5(10),9(11)-dien

7,5g 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyl-13-methyl-gona-5(10),9(11 )-dien-17ßol (22,07 mmol Rohprodukt) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Inertgas mit 55ml (22mmol, 0,4m) einer etherischen Lithiummethyllösung in der Kälte (-10⁰C) versetzt. Bei der Zugabe setzt starke Gasentwicklung ein. Nach erfolgter Zugabe gibt man nach 15 Minuten 5,7 ml Methyliodid zu und erwärmt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt anschließend mit Wasser und extrahiert das Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Als Elutionsmittel dient ein Benzen/Benzen-Essigester-Gemisch (5:1). Es werden 4,3g des 17ß-Methylethers in Form eines Öles isoliert, welcher direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. IRlcm"']: kein C=O, 3300 (Ethinyl)

Stufe d'

3,3-Ethylendloxy-17a-ethlnyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dlen7g 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyl-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien-17p-ol(20,6mmol) werden in 50ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff mit 1 g Naphthalin (7,8 mmol) und 0,2g Lithium (28,57 mmol) versetzt und 5 Stunden bei ca. 70⁰C (Heizplattentemperatur) gerührt. Danach wurde unverbrauchtes Lithium entfernt und zu der Lösung bei Raumtemperatur 2,6ml (41,72 mmol) Methyliodid hinzugefügt. Anschließend wird ca. 4 Stunden auf dem Wasserbad gelinde erwärmt und das Steroid nach Zugabe von Wasse η it Ether extrahiert. Das nach dem Einengen der Extrakte erhältliche Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

IRIcrn"¹): kein C=O, 3300 (Ethinyl)

Stufe e

17a-Ethinyl-3,3-ethylendloxy-17ß-methoxy-5a,10a-oxldo-13-methyl-gon-9-en

5g 17a-Etninyl-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien werden in 45ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2g Na₂HPO₄,1 g Na₂CO₃ und 7,25ml 30%igem H₂O₂ intensiv gerührt und anschließend mit 1,25g (7,55mmol) Chloralhydrat versetzt. Es wird ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine wäßrige Nariumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird wiederholt mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1 bis 10:1). Das Epoxid wurde in Form eines Öles (2g) isoliert und so in die nächste Stufe eingesetzt. IRIcnT¹]: kein C=O

Stufe f

17a-Ethlnyl-3,3-ethylendioxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dloxolan-2'-yl-)phenyll-17ß-methoxy-13-methyl-gon-9-en-5a-ol Zirka 1,5g ^a-Ethinyl-S.S-ethylendioxy-nß-methoxy-Sa.iOa-oxido-IS-methyl-gon-gfiil-en (4,05mmol) in 10ml Tetrahydrofuran werden zu einer frisch bereiteten, auf -15⁰C abgekühlten Grignardlösung von 4-(2'-Methyl-1,3'-dioxolan-2'-yl)-phenylmagnesiumbromid (15mmol) und 0,15g CuCI in 30ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird ca. 30 Minuten gerührt und dabei das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Es werden 1,2 g der 11 ß-ary !substituierten Verbindung isoliert, die aus Methanol oder Ethanol kristallisiert werden kann.

F: 181⁰C bis 189⁰C [a]₀31,1°

Stufe g

11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethlnyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona-4,9-dlen-3-on

0,5g 17a-Ethinyl-3,3-ethylendioxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl]-17ß-methoxy-13-methyl-gon-9-en-5a-ol (0,94 mmol) werden mit 10 ml 70%iger wäßriger Essigsäure versetzt und 1 Stunde bei 7O⁰C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas Ammoniak ausgefällt. Das isolierte Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Man erhält 0,35g der aus Methanol/Wasser in amorph kristalliner Form anfallenden 11 ß-Acetophenylverbindung. F.: 87⁰C bis 91⁰C [a]₀:1:9,3"

Beispiel 2 Die Herstellung der Stufen a bis e erfolgt analog dem Beispiel 1.

Stufe f

11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-propinyl-13-methyl-gon-9-en-5a,17ß-diol Eine Grignardlösung in Tetrahydrofuran, bereitet aus 1,92g Magnesium, 0,05ml Dibromethan, 16,8g p-Bromdimethylaminobenzen (80mmol) und 120 ml Tetrahydrofuran, wird mittels Trockeneis auf ca. -15⁰C abgekühlt und mit 0,4g CuCI versetzt. Nach 15minütigem Rühren werden in der Kälte ca. 9g S^-Ethylendioxy-oaJOa-oxido-na-propinyl-IS-methylgon-9(11 )-en-17ß-ol (Rohprodukt), welches in 15ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend rührt man 30 Minuten nach und läßt die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumdisulfitlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen/Benzen-Essigester-Gemisch (10:1). Nach Umkristallisation aus Ether/n-Hexan werden 5,1 g der Dimethylaminophenylverbindung erhalten.

F.:203°Cbis206°C

IR[Cm"¹]: 3600 (OH), 3500 OH - assoziiert)

Stufe f

11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxy-T/a-proplnyl-13-mothyl-gon-9-en-5a-ol 40ml einer Grignardlösung (30mmol) in Tetrahydrofuran, bereitet aus 0,96 Magnesium, 0,05ml Dibromethan, 8,4g p-Bromdimethylaminobenzen in 60ml Tetrahydrofuran, werden mittels Trockeneis auf -15°C abgekühlt und mit 0,2g CuCI versetzt. Nach 1 öminütigem Rühren unter Stickstoff werden in der Kälte 2,1 g 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-5a,10a-oxido-17a-propinyl-13-methyl-gon-9(11 )-en, welches in 10ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend wird die externe Kühlung entfernt und 30 Minuten nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Dann wird mit wäßriger Natriumdisulfitlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient Benzen und ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Nach Umkristallisation aus Ether/n-Hexan werden 1,5g der 11 ß-Dimethylaminophenylverbindung erhalten

F.: 124X bis 127°C [a]_D -69,9°

Stufe g

2,9g 11 ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-propinyl-13-methyl-gon-9-en-5a,17ß-diol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und eine Stunde auf dem Wasserbad (60°C bis 7O⁰C) erwärmt. Anschließend wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25%igem Ammoniak ausgefällt. Das anfallende Rohprodukt (ca. 2,5g) wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen und Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 1,3g des Dienons erhalten

F.: 178⁰C bis 181⁰C

Stufe g'

11ß-(4-Dimethylamlnophenyl)-17ß-methoxy-17a-proplnyl-13-methyl-gona-4,9-dlen-3-on

0,7g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl-3,3ethylendioxy-17ß-methoxy-17a-propinyl-13-methyl-gon-9-en-5a-ol werden in 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 1 Stunde auf dem Wasserbad (6O⁰C bis 7O⁰C) erwärmt. Im Anschluß daran fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25%igem Ammoniak aus. Das gut abfrittbare Rohprodukt wird an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzen und Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Der nach dem Einengen der Dienonfraktionen erhältliche Rückstand wird in Essigsäure gelöst und das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25%igem Ammoniak ausgefällt. Man erhält 0,35g des 11ß-Dimethylaminophenyldienons. F.: 101⁰CbISiOo⁰C [al₀:129,5°

Beispiel 3

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgte analog dem Beispiel 1.

Stufe d

3,3-Ethylendloxy-17a-proplnyl-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien-17ß-ol

9g 17a-Ethinyl-3_/3-ethylendioxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien-17ß-ol(26,4mmol) werden in 70ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung (ca. -10"C) mit 86,5ml Lithiumbutyl (0,61 m) versetzt. Zu der homogenen Lösung gibt man 4 ml Methyleniodid (109,6mmol), die man mit 4ml Tetrahydrofuran verdünnt, in der Kälte allmählich zu und läßt dann unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden wird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche ölige Rückstand (9g Rohprodukt) kann aus Hexan kristallisiert werden. IR(cm"'): kein C=O, 3595 (OH)

Stufe ο

3,3-Ethylendioxy-5o,10a-oxido-17a-propinyl-13-methyl-gon-9(11 )-en-17ß-ol

9g 3,3-Ethylendioxy-17a-propinyl-13-methyl-gona-5(10),9(11 )-dien-17ß-ol (Rohprodukt), 3g wasserfreies Na₂HPO₄ und 2g Na₂CO₃ werden in 45ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13,25ml H₂O₂ (30%ig) und zuletzt mit 2,25g Chloralhydrat versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gibt anschließend eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das anfallende Epoxid-Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt

IRlcm'¹]: kein C=O,3600 (OH)

Beispiel 4

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgte analog dem Beispiel 3.

Stufe d

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-17a-propinyl-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien 5g 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyl-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien-17ß-ol werden in 40ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung (-15⁰C) mit 48ml Lithiumbutyl (0,61 m) langsam versetzt. Zu der homogenen Lösung gibt man 4,4ml Methyliodid, die mit 4,4ml Tetrahydrofuran verdünnt sind, langsam in der Kälte zu und erwärmt dann die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen der Etherextrakte erhältliche Rückstand kann ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Es werden 5g der 17ß-Methoxy-17a-propinylverbindung erhalten.

IR[cm"']: kein C=O, kein OH

MS: M⁺368 ber.f. C₂₄H₃₂O₃

Stufe e

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-5a,10a-oxido-17a-proplnyl-13-methyl-gon-9(11)-en

5g3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-17a-propinyl-¹3-methyl-gona-5(10),9(11)-dien, 3g wasserfreies Na₂HPO₄ und 2g Na₂CO₃ werden in 25ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 8ml H₂O₂ (30%ig) und zuletzt mit 1,5g Chloralhydrat versetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phtse wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde an basischem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Als mobile Phase diente ein Toluen/Toluen-Essigester-Gemisch (10:1). Es wurden 2,1 g Epoxid in Form eines Öles isoliert, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde

IR[cm"']: kein C=O

Stufe f

3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1'₍3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl]-17a-proplnyl-13-methyl-gon-9-en-5a öl Zu einer Suspension von 0,72g Magnesiumspänen (30mmol) in 5ml Tetrahydrofuran fügt man 0,05ml Dibromethan hinzu und setzt unter Argon sukzessive 55ml einer 7,35g p-Brom-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)benzen (30mmol) enthaltende Tetrahydrofuranlösung so zu, daß die Innentemperatur 45⁰C nicht übersteigt. In der Startphase wird leicht erwärmt (45⁰C) und

danach die Temperatur durch Zugabe des Alkylhalogenids geregelt. Nach erfolgter Zugabe des Arylhalogenids wird noch 2 Stunden bei 45⁰C nachgerührt. Von der so bereiteten Grignardlösung werden 30ml entnommen und unter Kühlung (-5⁰C bis -15⁰C) mit 0,15g CuCI versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann in der Kälte eine Lösung von ca. 1g3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-5a,10a-oxido-17a-propinyl-13-methyl-gon-9(11)-en in 10ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend wird 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoff gerührt und die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid falsch Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1). Man erhält 1,05g des Zielproduktes in Form eines amorphen Pulvers durch Fällung mittels Wasser aus der methanolischen Lösung. . IR[Cm"¹]: 1600(Aromat),3500(OH-assoziiert)

Stufe g

11β·(4·ΑοβΙνΙρΙιβηνΙ)-17β·ηιβΙΙιοχν-17ρ.·ρΓορΙηνΙ-13-ηΐθΙΙινΙ·9θηβ·4,9^Ιθη-3·οη

0,15g 3,3-Etnylendioxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl]-17ß-methoxy-17a-propinyl-13-methyl-gon-9-en-5a-ol werden in 10 ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad (6O⁰C bis 70°C) ca. 1 Stunde erwärmt. Danach wird die Lösung in der Kälte mit Wasser und etwas Ammoniak versetzt, wobei das Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt wird. Nach Chromatographie des Steroids an neutralem Aluminiumoxid, als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (10:1), werden 0,09g des 4,9-Dien-3-ons isoliert, welches aus Acetonitril oder Ether kristallisiert werden kann. F.: 110°C bis 113⁰C Ia]₀:102,3°

Beispiel 5

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgte analog dem Beispiel 1.

Stufe d

3,3-Ethylendloxy-17a-(3'-hydroxy-1'-proplnyl)-17ß-mothoxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-d!en

4,3g 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5(10),9(1 !)-dien werden in 10ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 37,5ml frisch bereiteter Lithiummethyllösung (15mmol, 0,4m) versetzt. Anschließend gibt man bei Raumtemperatur 1 g Paraformaldehyd hinzu. Die Reaktion setzt sofort ein. Nach erfolgter Umsetzung wird Wasser zugegeben und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen erhält man ca. 4,4 g eines Rohproduktes der hydroxymethylierten Verbindung, die ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird

IRIcrrr¹]: kein C=O, 3600 (OH)

Stufe e

3,3-Ethylendloxy-17a-(3'-hydroxy-1'-proplnyl)-17ß-methoxy-5a,10a-oxldo-13-methyl-gon-9(11)-en Zirka 4,4g 3,3-Ethylendioxy-17a-(3'-hydroxy-1'-propinyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5(10),9(11)-dien werden in 45ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2g Na₂HPO₄,1 g Na₂CO₃ und 7,25ml H₂O₂ (30%ig) intensiv gerührt und anschließend mit 1,25g Chloralhydrat (7,55mmol) versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2,5 Tage im Kühlschrank au'bewahrt. Danach wird eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird wiederholt mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (4:1 bis 2:1). Es werden 3,5g Epoxid in Form eines Öles isoliert, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

IR[Cm"¹): kein C=O,3600 (OH)

Stufe f

3,3-Ethylendioxy-17a-(3'-hydroxy-1'-propinyl)-17ß-methoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5a-ol

I g 3,3-Ethylendioxy-17a-'3'-hydroxy-1'-propinyl)-17ß-methoxy-5a,10a-oxido-13-methyl-gon-9(11)-en (2,5mmol) in 10ml Tetrahydrofuran wird zu einer frisch bereiteten, auf -15⁰C abgekühlten Grignardlösung von 4-(2'-Methyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl)-phenylmagnesiumbromid (15mmol) und 0,15g CuCI in 30ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird ca.

30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (4:1 bis 1:1). Es wurden 0,5g der 11 ß-arylsubstituierten Verbindung in Form eines Öles isoliert, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

IR[Cm'¹): 3600 (OH), 3500 (OH - assoziiert)

Stufe g

11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-(3'-hydroxy-1'(Z)-propenyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona-4,9-dlen-3-on Zirka 0,5g 3,3-Ethylendioxy-17α-(3'-hydroxy-1'(Z)-propenyl) 17ß-mθthoxy-11ß-[4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl·)phenyl] 13-methyl-gon-9-en-5a-ol (1,09mmol) werden mit 10ml 70%iger wäßriger Essigsäure versetzt und ca. 1 Stunde bei 7O⁰C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird mit Wasser und etwas Ammoniak versetzt und das sich ölig abscheidende Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid flash Chromatographien. Die Elution erfolgt mit Benzen/Essigester (2:1). Man erhält 0,25g der aus Methanol kristallisierenden

I1 ß-Acetophenylverbindung.

F.:118°Cbis124°C [a)₀:188,2°

Stufo f

9·θη-5α·οΙ

Zirka 0,5g 3,3-Ethylendioxy-17a-{3'-hydroxy-1'-propinyl)-17p-methoxy-1ip-|4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenvl]-13-methyl-gon-9-en-5a-ol werden in 8ml Tetrahydrofuran und 0,75ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Pd/BaSO« (10%) bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach wenigen Minuten ist der zunächst braun gefärbte Oxidkatalysator reduziert (schwarze Färbung). Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das zur Trockne eingeengte Filtrat direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

. IR[cm"']: 3600 (OH), 3500 (OH - assoziiert)

537 3

R- OH

R„ OH

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Aryl-gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I₁ wobei R₁ = CH₃ oder C_?H₅,

R₂ = OCH₃, SCH₃, N(CH₃I₂, NHCH₃, CN, CHO, CH₃CO, CH₃CHOH, R₃ = H, Alkoxymethyl, Alkanoyl oder Alkyl mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen und R₄ = C=CH, CsCCH₃, C=CCH₂OH, C=CCH₂OAIkanoyl, HC=CHCH₂OAIkanoyl, CH₂CH₂CH₂OAIkanoyl mit jeweils 1 bis 6-C-Atomen, HC=CHCH₂OH und CH₂CH₂CH₂OH bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) 3,3-Dimethoxy-17a-ethinyl-gon-5(10)-en-17ß-olederallgemeinen Formel Il durch Ketalspaltung in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen Säure in 17a-Ethinyl-gon-5(10)-en-3-onederallgemeinen Formel III umwandelt,

b) die 17a-Ethinyl-gon-5(10)-en-3-onedurchBromierung/Dehydrobromierungin 17a-Ethinyl,17ßhydroxy-gona-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel IV überführt,

c) aus den 17a-Ethinyl,17ß-hydroxy-gona-4,9-dien-3-onen durch Ketalisierung die Ketale der allgemeinen Formel V herstellt, worin R₅ und R₆ = CH₃, C₂H₅ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Aikylgruppen substituiert sein können, darstellt,

d) die Ketale durch eine Base in einem Ether oder einem aprotisch dipolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, in die Acetylide und/oder Alkoholate überführt, welche man mit einem Alkylierungsmittel wahlweise C- und/oder O-alky liert oder durch Hydroxymethylierung der Ethinylgruppe mit Formaldehyd in Gona-5(10),9(11 )-diene der allgemeinen Formel Vl umwandelt,

e) aus den Gona-5(10),9(11)-dienen durch Epoxidierung die 5a,10a-Epoxide der allgemeinen Formel VII synthetisiert,

f) die 5a,10a-Epoxide mit Arylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Cu'-Salzes bei einer Reaktionstemperatur von -30⁰C bis +30⁰C reagieren läßt und Verbindungen mit einer 17a-Propargylgruppe reduziert, wobei 11ß-Aryl-5a-hydroxy-gon-9-enederallgemeinen Formel VIII entstehen, und

g) die 11ß-Aryl-5a-hydroxy-gon-9-ene durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen auf 6O⁰C bis 70⁰C, in Gona-4,9-diene-3-one überführt, die man zu den 11 ß-Aryl-gona-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I derivatisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a)

als organische Lösungsmittel Aceton, Methanol oder eine Lösungsmittelkombination, bestehend aus Methylenchlorid und tert. Butanol, und als Säuren Oxalsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure, im Verfahrensschritt b)

für die Bromierung/Dehydrobromierung Pyridinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyridin, im Verfahrensschritt c)

für die Ketalisierung als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder2,3-Dimethylpropandiol, als Säuren p-Toluensulfonsäure, Oxalsäure, Pyridiniumtosylat oder Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als wasserentziehende Mittel Ameisensäure-triethyl- und -trimethylester oder ein Wasserschleppmittel, wie Chloroform, Benzen oder Toluen, im Verfahrensschritt d)

als Basen Lithiumalkyle wie Lithiummethyl, -η-butyl und -tert.butyl, Calcium-, Lithium-, Natriumoder Kaliumamide, Lithium-, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumnaphthalid, wobei das Naphthalidion auch durch elektrochemische Reduktion erzeugbarist, als Ether Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, als gegebenenfalls einzusetzenden Lösungsvermittler Benzen oder Toluen und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate, wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Iodide, sowie Methylchloralkylether mit einem Alkylrest in der Bedeutung η = 1 bis 6, im Verfahrensschritt e)

als Puffer Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, NaOAc und KOAc sowie als inerte Lösungsmittel Benzen, Toluen, Chloroform, Dichlorethylen oder Methylenchlorid, im Verfahrensschritt f)

als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide in Form der Chloride und Bromide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH₃, SCH₃, N(CH₃J₂, NHCH₃, CN, CH₃CHOH, R₆O-CH-OR₆,

CH₃-CORe-OR₆-GrUPPe enthalten, wobei R₆ = R₆ = CH₃, C₂H₆ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt, als Ether Die'ihylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, als Lösungsvermittler Benzen und Toluen, als Cu'-Salz& CuCN, CuJ und CuCI sowie als Reduktionsmittel für die 17a-Propargylgruppe Lithiumalanat oder Wasserstoff in Gegenwart von Pd oder Pt als Hydrierkatalysatoren in einem Ether bzw. einem Alkohol und schließlich
im Verfahrensschritt g)

für die.Säurebehandlung wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und2,gekennzeichnetdadurch,daßmandieAlkylierungder17-Ethinylundder

17-Sauerstoffunktion bzw. die Hydroxymethylierung der 17-Ethinylgruppe auch ausgehend von den Edukten gemäß Formel I durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß-Aryl-gon-9-en-5a-ole - 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-ehtylendioxy-17ß-methoxy-17a^ropinyl-13-methyl-gon-9-en-5a-ol,