DD290886A5 - Pyranobenzoxadiazolderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyranobenzooxadiazol-Derivate. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) zur Verfuegung gestellt, worin A, B, R1 und R2 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Insbesondere werden Verbindung der Formel (VII) hergestellt durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III) mit * worin Y, Y1 und m die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben, und anschlieszender Cyclisierung des Umsetzungsprodukts. Formeln * (VII), (III){neue Pyranobenzoxadiazol-Derivate; antihypertensive Wirkung; Anwendung Arzneimittel; Bluthochdruck; Asthma}
Description
OH
erfolgt
mit Y-Co(CH2)m - 1-Y1/ worin Y ein Chlor oder Brom-Atom, Actoxy oder Trifluoracetoxy darstellt, Y1 ein Chlor-, Brom- oder lod-Atom, o- oder p-Toluensulfonyloxy oder Methansufonyloxy ist und m dieselbe Bedeutung hat wie oben definir rt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels und weiter eine Cyclisierung des gebildeten Produktes erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyranobenzoxadiazol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Bluthochdruck oder Asthma.
Die japanische Offenlegungsschrift Nr. Sho 58-67683 (67683/1983) beschreibt eine Verbindung (Entwicklungscode Nr. BRL-34915) der Formel (A)
(A) BRL-34915
die eine Aktivität zur Blutdrucksenkung bei spontan hypertensiven Ratten hat.
Br. J. Pharmac. (1986), 88, S. 103-111 beschreibt die Möglichkeit, daß die Verbindung BRL-3491S den K+-Kanal aktiviert und das Ruhepotential der Membran zu Hyperpolarisation verschiebt. Br. J. Pharmc. (1986), 89, S.39&-405 zeigt, daß Verbindung BRL-34915 Trachealis bei Meerschweinchen lockert und auf die Verwendbarkeit als Arznei für die Asthma-Therapie hinweist. Angiology (1987), 27, S.425-431 weist darauf hin, daß eine Verbindung zur Aktivierung des ΙΟ-Kanals wirksam ist zur Behandlung von Arrythmie und Angina pectoris.
Br. J. Pharmac. (1987), 91, S.803-813, weist daraufhin, daß die Verbindung BRI-34915 den Uterus von Ratten lockert. Diese Tatsache macht sie wirksam zur Verhütung von Frühgeburten.
DLO News ROUND- UP Nr.312 (1987) zeigt, daß die Verbindung BRL-34915 zur medizinischen Behandlung von Inkontinenz und Schmerz wirksam ist.
EP-A-28449 und EP-A-28064 zeigen jedoch, daß die Benzopyran-Derivate, zu den BRL-34915 gehört, in unerwünschter Weise die Herztätigkeit beeinflussen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Benzopyran-Derivaten, die starke blutdrucksenkende Wirkung, aber keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranobenzoxadiazol-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zur Herstellung der Derivate zu liefern. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Methoden zur
Behandlung von Überdruck, cardiovasculären Störungen, cerebrovasculären Störungen und Asthma zu liefern.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, einen Antihypertensiven, Coronar- oder Cerebralvasodilator oder Antiasthma-Zusammensetzungen zu liefern, die als Wirkstoff die genannten Derivate enthalten.
Als Ergebnis der intensiven Erforschung neuer Verbindungen wurde gefunden, daß die neuen Pyranobenzoxadiazol-Derivate stark wirksam sind bei der Blutdrucksenkung.
Die neuen Pyraonobonzoxadiazol-Derivate der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel (I) repräsentiert:
worin A OH oder 0-CO-CH3 _ „Xn, worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom-atom, eine Methyl- oder ivlethuxygruppe und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, repräsentiert, oder A und B bilden zusammen eine Bindung; B ist ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine Bindung; wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, dann repräsentiert R2 ein Wasserstoffatom, C(Z)CH3_nX„ oder C(Z)NHCH3 _ nXn, in denen Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; wenn R1 nicht ein Wasserstoffatom darstellt, dann bilden R' und R2 zusammen (CH2Jn,, (CH2)m . ,C(Z), N(R3XCH2I2C(Z), (CH21n, _ 2NHC(Z) oder (CH2)m _ 2OC(Z), in denen m 4 oder 5 ist, und R3 repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe, ausgenommen für die Verbindung, in der R1 und R' gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen und A OH ist, und die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen, die Salze bilden können, haben eine starke blutdrucksenkende Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I) sind neue Verbindungen, und die Tatsache, daß diese Verbindungen mit Ausnahme derjenigen, in der R' und R2 gleichzeitig Wasserstoff und A OH ist, eine starke blutdrucksenkende Wirkung haben, ist bisher nicht erwartet worden.
Da Stereoisomere oder optische Isomere in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, enthält die vorliegende Erfindung alle diese Isomeren.
Jeder Substituent der Formel (I), die die Verbindungen mit der blutdrucksenkenden Wirkung darstellt, wird im einzelnen erklärt. A kann zum Beispiel OH, 0-CO-CH3,0-CO-CH2-F, 0-CO-CH2-CI, 0-CO-CH2-Br, 0-CO-CF3,0-CO-CH2-O-CH3 oder 0-C0-CH2-CH3 sein. A kann zusammen mit B eine Bindung darstellen
Das bevorzugte Beispiel A ist OH.
Wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, kann R2 zum Beispiel Wasserstoff, CO-CH3, CO-CH2-CF, CO-CH2-CI, CO-CH2-Br, CO-CF3,0-CO-CH2-O-CH3, CO-CH2-CH3, CO-NH-CH3, CO-NH-CH2-CH3, CS-CH3, CS-NH-CH3 sein, von denen CO-CH3, CO-CH2-F und CO-NH-CH3 bevorzugt sind.
Wenn R' nicht Wasserstoff repräsentiert, bilden R1 und R2 zusammen (CH2)4, (CH2)5, (CH2I3CO, (CH2I4CO, NH(CH2I2CO, N(CH3(-(CH2)2CO, (CH2J2NHCO und (CH2I2O-CO, von denen (CH2I4, (CH2I6, (CH2I3CO, (CH2J4CO, NH(CH2)2CO und N(CH3)(CH2J2CO bevorzugt sind
Das Folgende ist die Erklärung der Darstellungsmethode der Verbindungen der Formel (I).
NH.
(II)
\N
(III)
Die Verbindungen der Formel (II) werden mit Ammoniak in einem inerten Lösunijsmittei umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel (III) erhalten werden. Bevorzugte Lösungsmittel können Methanol, Ethanol und Isopropanol sein. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 9O0C liegen, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 6O0C. Wenn gewünscht und notwendig, kann die Reaktion unter Druck durchgeführt werden. Das Molekularverhältnis der Reaktion kann von 1 Mol bis zu einem Überschuß Ammoniak betragen im Verhältnis zur Verbindung der Formel (II), 2 bis 5MoI Überschuß sind bevorzugt.
(III)
(IV)
(III) C(0)NCH3-nXn/(cataly8t)
-4- 290 883
<CH2>m
(VI)
(III) (1)
(2) -HYJ
| vo' | |
| O | γ.ι OH |
| L^ CH | |
| "^ CH | |
(VII)
Reaktionsschema 6 (III) (1) (0)CN(CH2)me2Y1Z(catalyst)
(VIII)
(2) -HYJ
(III) (1) YC(O)O(CH2 )m-2Y1AHY
Reaktionsschema 8 (II) NH2NH2
(2) -HYJ
NHNH
(1) CH2eCHC02 (primary or secondary
(2) NaOH
NHNH(CHg)2CO2H
(XI) alkyl)
(BoC)2O or BocCl
(2) acetic anhydride/anhydrous sodium acetate
(XII)
In den Reaktionsschemata repräsentiert Y konventionelle Austrittsgruppen wie Halogenatome (Chlor-, Brom- oder Jod-Atom), Acetoxy oder Trifluoracetoxy. Y' repräsentiert ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom. o-Toluensulfonat, p-Toluensulfonat oder
Methansulfonat. m, η und X haben die glaiche Bedeutung wie bei Formel (I) definiert.
In der Formel (I) können die Verbindungen (Verbindungen der Formel [IV] oder [V)), in denen R' ein Wasserstofiatom darstellt, durch die Reaktionsschemata 2 und 3 dargestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) werden mit Y-CO-CH3 _ „Xn unter
Bildung der Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt, (siehe das Reaktionsschema 2).
Das Molekularverhältnis von Y-CO-CH3 - „Xn zu den Verbindunge, der Formel (III) beträgt 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,01 bis
Das Reaktionsmedium ist ein inerter Lösungsmittel, zum Beispiel halogenierte Alkane wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Benzen, Toluen, Diethylether oder η-Hexan. Beispiele für säurebindende Mittel sind solche tertiären Amine wie Triethylamin und Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Das Molekularverhältnis dieser Substanzen kann
ein Überschuß im Verhältnis zu Y-CO-CH3 _ nXn sein, vorzugsweise 1,0-2,0 Mol Überschuß.
Die Reaktionstemperatur reicht von 0-900C, vorzugsweise von 0-300C.
Die Reaktionszeit ist vollendet, wenn die Acylierung ausreichend schnell fortschreitet. Sie beträgt 0,5-20 Stunden, vorzugsweise
1-2 Stunden.
Die Verbindungen der Formel (III) werden mit OCN-CH3 _ nX„ unter Bildung der Verbindungen der Formel (V) umgesetzt (siehe
Reaktionsschema 3).
Das Molekularverhältnis von OCN-CH3 _ „X„ im Vergleich zu den Verbindungen der Formel (III) reicht von 1,01-1,5 Mol,
vorzugsweise von 1,01-1,05MoI Überschuß.
Die Lösungsmittel sind die gleichen wie jene im Reaktionsschema 2.
Zur Beschleunigung der Reaktion kann ein Katalysator verwendet werden. Beispiele für solche Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Triethylamin und Trimethylamin. Das Molekularverhältnis dieser Substanzen im Verhältnis zu den Verbindungen der Formel (III) reicht von 0,01-0,05MoI Überschuß.
Die Reaktionstemperatur reicht von 0-900C, vorzugsweise von 5-3O0C.
Als Reaktionszeit ist solch eine Zeit ausreichend, in der die Acylierung weit g iug fortgeschritten ist. Sie beträgt von
0,5-20 Stunden, vorzugsweise 1-2 Stunden.
In dem Fall, wo R1 und R2zusammen (CH2In, bilden, werden in Übereinstimmung mit dem Verfahren des Reaktionsschemas 4 die Verbindungen der Formel (II) mit Pyrrolidin oder Piperidin unter Bildung der Verbindungen der Formel (Vl) umgesetzt.
Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie jene des oben angegebenen Reaktionsschemas 1.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 und R2 zusammen (CH2In, _ ,CO, (CH2)m _ j-NH-CO und (CH2Jn. _ 2-O-CO bilden,
werden gemäß den Reaktionsschimata 5,6 und 7 dargestellt.
Das heißt, die Verbindungen der Fc rmel (III) werden umgesetzt mit Y-CO-(CH2Jn, _ tY\ Y'-(CH2)m . 2N-CO bzw. Y-CO-O-
(CH2)m - 2Y'» dann werden die erhaltenen Verbindungen unter Eliminierung von HY1 entsprechend den konventionellen Methoden, die gewöhnlich zur Synthese von Verbindungen entsprechend den Formeln (VII), (VIII) und (IX) verwendet werden, cyclisiert.
Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie Jone des Reaktionsschemas 2 im Falle, daß die Verbindungen der Fjrmel (Hl1
mit Säurechloriden umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen sind dio gleichen wie jene des Reaktionsschemas 3 im Falle, daß die Verbindungen der Formel (III) mit Isocyanaten umgesetzt werden.
In diesen Reaktionen wird die Cyclisierung durch Deacidifikation ausgeführt, nachdem die Acylierung der Aminogruppe
vollendet ist. Die Lösungsmittel bei der Cyclisierungsreaktion sind die gleichen wie jene des Reaktionsschemas 2.
Als säurebindende Mittel können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat verwendet werden. Das Molekularverhältnis davon im Verhältnis zu den Verbindungen der Formel (III j ist ein leichter Überschuß des
ersteren, vorzugsweise von 1,5-3,0MoI Überschuß.
Die Reaktionstemperatur der Cyclisierung beträgt O0C bis Rückflußtemperatur der Reaktionslösung der Cyclisierungsreaktion, vorzugsweise von 3O0C bis Rückflußtemperatur der Reaktionslösung.
Die Reaktionszeit reicht von 0,5-24 Stunden, vorzugsweise von 0,5-5 Stunden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R' und RJ zusammen NH-(CH2In, _ 2CO bilden, können durch die im Reaktionsschema 8 gezeigte Methode synthetisiert werden.
Hydrazin, das mit den Verbindungen der Formel (II) umgesetzt wird, kann wasserfreies oder hydratisiertes Hydrazin sein. Das Molekularverhältnis von Hydrazin zu den Verbindungen der Formel (II) reicht von 1,01-3,0 Mol, vorzugsweise von 1,01-1,05MoI.
Die Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 0 und 60°C.
Als Reaktionszeit ist solch eine Zeit ausreichend, während der die Reaktion hinreichend weit fortschreiten kann. Im allgemeinen beträgt sie 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 0,5-2 Stunden.
Das Molekularverhältnis von primärem oder sekundärem C1-C2-AIkVl- (niederes Alkyl)acrylat, das mit den Verbindungen der Formel (X) umgesetzt wird, die durch Reaktion von Hydrazin mit den Verbindungen der Formel (II) erhalten wurden, beträgt 0,7-1,0MoI. Das für diese Reaktion verwendete Lösungsmittel ist Methanol, Ethanol oder Isopropanol und ähnliches. Die Reaktionstemperatur reicht von 0 bis 150"C, vorzugsweise von 150C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Als Reaktionszeit reicht solch eine Zeit aus, während dereine Reaktion hinreichend weit fortschreitet. Sie beträgt im allgemeinen 0,5-20 Stunden, vorzugsweise 2-3 Stunden.
Die niederen Alkylester der so erhaltenen Verbindungen der Formel (Xl) werden mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid umgesetzt, um die Verbindungen der Formel (Xl) zu synthetisieren.
Das Molekularverhältnis von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wie sie oben verwendet werden, zu dem Alkylester als Rohmaterial beträgt 1,0-1,5MoI, vorzugsweise von 1,0-1,05MoI.
Die Lösungsmittel, die für die Hydrolyse der niederen Alkylester verwendet werden, sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol.
Die Reaktionszeit reicht von 1-20 Stunden, vorzugsweise von 2-3 Stunden
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise von 15-3O0C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (Xl) werden zuerst mit Di-tert-butylcarbonat odor tert-Butoxycarbonylchlorid umgesetzt, und die Amino-Gruppe (entsprechend einem Teil der Hydrazin-Gruppe) in Nachbarschaft zur Methylenkette in den Verbindungen der Formel (Xl) wird durch die tert-Butoxycarbonyl-Gruppe geschützt. Das Molekularverhältnis von Di-tertbutylcarbonat oder tert-Butoxycai oonylchlorid zu den Verbindungen der Formel (Xl) reicht von 1,0-1,05MoI. Die zu verwendenden Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrof· Jn (THF) und Diethylether. Die zu verwendenden Katalysatoren in der Reaktion sind basische Katalysatoren wie Triethylamin, Trimethylamin, DBU d.e-DiazabicycloIöAOlundec^-en) und Pyridin
Die Reaktionstemperatur beträgt 0-1500C, vorzugsweise 10-30°C
Die Reaktionszeit beträgt von 0,5-20 Stunden, vorzugsweise 1-2 Stunden.
Nach Einführung der Schutzgruppe wird die geschützte Verbindung der Cyclisierungsreaktion in Gegenwart von Acetanhydrid und Nitriurracetat unterworfen.
Das Acetanhydrid als Cyclisierungsmittel kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge an Natriumacetat reicht von 0,1-3 Äquivalenten im Verhältnis zum verwendeten Acetanhydrid, vorzugsweise 0,1-0,3 Äquivalente. Als nächstes können die Verbindungen der Formel (XII) durch Eliminierung der Schutzgruppe (tert-Butoxycarbonyl-Gruppe) \ on den oben erwähnten Verbindungen erhalten werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt durch Zugabe einer Säure wie Trifluoressigsäure. Andere Säuren sind p-Toluensulfonsäure und Schwefelsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Überschußmenge im Verhältnis zu der Verbindung verwendet, die der Abspaltungsreaktion unterworfen wird, das heißt von 1,5-10MoI, vorzugsweise 1,5-5MoI. Die Reaktionstemperatur beträgt 0-300C, vorzugsweise 0-150C
Die Reaktionszeit beträgt 0,5-10 Stunden, vorzugsweise 0,5-3 Stunden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 und R2zusammen N(CH3MCH2L - 2-CO bilden, können durch Methylierung der Verbindungen der Formeln (Xl) oder (XII) mit den üblichen Methylierungsmitteln, zum Beispiel Methyliodid und Dimethylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, synthetisiert werden.
Oben wird der Fall, in dem Z ein Sauerstoff- m darstellt, erklärt. In dem Fall, daß Z ein Schwefelatom darstellt, können die beabsichtigten Verbindungen durch Sul'uriei ung der entsprechenden Verbindungen mit Lowessons Reagenz erhalten werden. Weiter können die Verbindungen der Formell ι (V) oder (VIII), in denen Z ein Schwefelet jm repräsentiert, durch Reaktion dor Verbindungen der Formel (III) mit Xn-CH3 _ „-NH-CO oder V-(CH2L - σ-NH-CO erhalten werden.
Die durch die Formel (I) repräsentierten Verbindungen, in denen A und B zusammen eine Bindung bilden, können leicht durch Versetzen der Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in denen A OH und Bein Wasserstoffatom repräsentiert, mit Alkali wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie THF, Dimethylformamid (DMF) und Chloroform. In diesem Fall ist die Isolierung der Verbindungen der Formel (I), in denen A OH und B ein Wasserstoffatom bilden, nicht unbedingt erforderlich
Die Verbindungen der Formel (II), die Rohmaterial sind, können gemäß dem folgenden Reaktions;,chema synthetisiert werden.
NaOC I
(XIII)
(XIV)
CH.
CH.
P(IC2H5)
Nachdem die bekannten Verbindungen der Formel (XIII) mit Natriumhypochlorit behandelt wurden, um die Verbindungen der Formel (XIV) zu erhalten, konnten die Verbindungen der Formel (II) durch Reduktion der N-Oxid-Gruppe mit einem Reduktionsmittel wie Triethylphosphit und Natriumazid erhalten werden. Durch Reduktion der N-Oxid-Gruppe der Verbindungen der Formel (XV), die durch Epoxy-cyclisierungsreaktion der Verbindungen der Formel (XIV) mit Ammoniak, Pyrrolidin oder Piperidin erhalten wurden, mit einem geeignetem Reduktionsmittel wie Triethylphosphit und Natriumazid kann die Verbindung der Formel (XV) in die Verbindungen der Formel (1-2) eingeführt werden. Es wird jedoch vorgezogen, die Reaktion der Verbindungen (II) mit Aminen auszuführen.
1 2 HNRAR
(I - 2)
Erfindungsgemäß werden vorzugsweise Vorbindungen der Formel (VII)
(CIL)n ,C(O)
(VII)
hergestellt, worin m 4 oder 5 ist. Sie werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, indem eine Verbindung der Formel (III)
(III)
umgesetzt wird mit Y-CO-(rH2)m - i-Y\ worin Y ein Chlor- oder Brom-Atom, Acetoxy oder Trifluoracetoxy darstellt, Y1 ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom, o- oder p-Toluensulfoyloxy oder Methansulfonyloxy ist und m die Bedeutung hat wie oben angegeben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels und das gebildete Produkt in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels cyclisiert wird.
Wie oben beschrieben haben die jetzigen Erfinder herausgefunden, daß die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung (nachstehend als die vorliegenden Verbindungen bezeichnet), mit Ausnahme der Verbindung, in der R1 und R2 gleichzeitig ein Wasserstoffatom und A OH repräsentieren, eine vasodilatorische Wirkung und eine blutdrucksenkende Wirkung haben. Deshalb werden die vorliegenden Verbindungen als geeignetes Medikament zur Behandlung von Hypertension, Angina pectoris, Arrythmie, cerebrovasculare Störungen und Asthma von Säugetieren, einschließlich des Menschen, angesehen. So liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer wirksamen Menge der vorliegenden Verbindungen für die Therapie der oben erwähnten Krankheiten.
Als Art der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen kann hier eine parenterale Verabreichung durch Injektion (subcutan, intravenös, intramuscular oder intraperitonal), Salbe, Suppositorium oder Ärosol oder eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granuli, Pillen, Sirups, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen erwähnt werden. Die obige pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung enthält die vorliegenden Verbindungen in einer Menge von 0,1 bis etwa 99,5Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-95Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Den vorliegenden Verbindungen oder den Zusammensetzungen mit den vorliegenden Verbindungen können andere pharmazeutisch oder tierärztlich aktive Verbindungen beigegeben werden. Weiter kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl der vorliegenden Verbindungen enthalten.
Die klinische Dosis der vorliegenden Verbindungen variiert in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder den Symptomen usw. des Patienten. Jedoch beträgt die tägliche wirksame Dosis gewöhnlich 0,1-100mg, vorzugsweise 0,5-10mg für Erwachsene. Wenn es jedoch notwendig ist, kann auch eine Menge außerhalb des obigen Bereichs verwendet werden.
Die vorliegenden Verbindungen können in verschiedenen, geeigneten Formulierungen formuliert werden, abhängig von der Art der Verabreichung, in Übereinstimmung mit den konventionellen Methoden, die gewöhnlich für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden.
Namentlich können Tabletten, Kapseln, Granuli oder Pillen für orale Verabreichung unter Verwendung eines Streckmittels wie Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannitol hergestellt werden; ein Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Sirups, Gummi arabicum. Gelatine, Sorbitol, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth gummi; ein Disintegrant wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder sein Calciumsalz, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglycol; ein Schmiermittel wie Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumlaurat oder Glycerol werden dabei mitverarbeitet. Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oderÄrosole können hergestellt werden unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol oder Polyethylenglycol; eines oberflächenaktiven Stoffes wie Sorbitol fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitol-fettsäureester, Polyoxyeihylen-fettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Kastoröl oder Lecithin; eines Suspendierungsmittels wie dem Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, einem Collulose-Derivat wie Methyl-cellulose oder einem Naturgummi wie Tragacanth-Gummi oder Gummi arabicum; oder eines Konservierungsmittels wie p-Hydroxy-benzoesäure, Benzalkoniumchlorid (7) oder eines Sorbinsäure-salzes. Ähnlich können Salben hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise weißer Vaseline, flüssigen Paraffins, eines höheren Alkohols, Makrogol-Salbe, hydrophiler Salbe oder Hydrogelgrundmasse. Die Suppositorien können hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnußöl oder Polysorbat.
(Testbeispiele)
Antlhypertensiver Effekt
Die Testverbindungen wurden in dom lösungsmittel (PEG<!00*:H2O = 3:1 [v/v]) gelöst oder suspendiert und an weibliche, spontan hypertensive Ratten (SHR, 11 Wochen) auf oralem Weg verabreicht.
Der systolische Blutdruck (SBP) wurde gomessen (Natsume Seisakusho Co., Ltd., KN-210-1) vor und 1 Stunde nach p. o. (per oral)-Verabreichung der Verbindungen. SHR wurde für 3-5 Minuten auf 5O0C in einer warmen Schachtel vorgewärmt und in einem Käfig auf eine Heizplatte (370C) gesetzt (5-15 Minuten). Die Tabelle zeigt die prozentuale Abnahme des systolischen Blutdrucks bei 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindungen. Jeder Wert repräsentiert den Durchschnitt von drei Tieren.
Akuter ToxlzltStstest
Es wurden weibliche ICR-Mäuse (6 Wochen) verwendet. Die Testverbindungen (Beispiele 8 und 11), suspondiert in 0,5%iger Methylcellulose-Lösung, wurden oral verabreicht. Diese Tiere wurden bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung untersucht. Keine Maus, der das Mittel in einer Dosis von 600mg/kg verabreicht wurde, starb (n = 3). Beide Verbindungen zeigten eine geringe Toxizität.
| Dosierung | Verhältnis der | |
| Testverbindung | (mg/kg) | Blutdrucksenkung (%) |
| (Vorliegende Verbindungen) | ||
| Verbindung von Beispiel 1 | 1,0 | 43 |
| Verbindung von Beispiel 1 | 0,3 | 11 |
| Verbindung von Beispiel 8 | 1,0 | 54 |
| Verbindung von Beispiel 8 | 0,3 | 43 |
| Verbindung von Beispiel 9 | 1,0 | 56 |
| Verbindung von Beispiel9 | 0,3 | 46 |
| Verbindung von Beispiel 11 | 1,0 | 54 |
| Verbindung von Beispiel 11 | 0,3 | 37 |
| Verbindung von Beispiel 20 | 1,0 | 52 |
| Verbindung von Beispiel 20 | 0,3 | 22 |
| (Vergleichsverbindungen) | ||
| BRL-34915 (siehe Formel A) | 1,0 | 28 |
| 0,3 | 16 |
Ausführungsbeispiel (einschließlich Referenzen und Formulierungsbeispielen
Die Beispiele der vorliegenden Erfindung werden im Detail beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
In den Referenzbeispielen und in den Beispielen der vorliegenden Erfindung bedeuten die Zeichen „NMR" und „MS" „Kermagnetisches Resonanzspektrum" und „Massenspektrum".
* Polyethylenglycol vom Molekulargewichtsbereich 380-420).
Referenzbeispiel 1
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-expoxy-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3l-benzoxadiazol-3-oxid
Zu einer Mischung von 4,41 g (18,9mmol) 6-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-7-nitro-2H-benzoIb]pyran, 1,29g (32 mmol) Natriumhydroxid, 400 ml Ethanol und 40ml Wasser wurden langsam
32,2g (26mmol) 6%iger Natriumhypochlorit-Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft.
Nach Beendigug der Reaktion wurde 1 Liter Salzlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel
unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:2 v/v) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 4,00g (Ausbeute 92%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Gelbe Kristalle: F. 144 bis 145°C.
Referenzbe!splel2 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-fl(2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 1,00g (4,27mmol) 7l8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano [2,3-f][2,1,3)-benzoxadiazol-3-oxid und6ml Benzen wurden unter Rühren bei 6O0C innerhalb von 15 Minuten 0,80ml (4,70mmol)Triethylphosphit zugetropft. Dann wurde 3 Stunden lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verv» indung von Ethylacetat-Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 0,82g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute 88%) erhalten wurden. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Hexan unter Bildung gelber Kristalle umkristallisiert
F. 97 bis 990C.
Referenzbelsplel 3 7,8-Dihydro-6,e-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-fl-[2,1,3)-benzoxadiazol
0,82g 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-8H-pyrano|2,3-f]-[2,1,3]-benzoxadiazol (3,8mmol), gelöst in 25ml ethanolischer NHa-Lösung (16,7%ig) wurden in einem Druckglasrohr 48 Stunden lang auf 6O0C erhitzt. Die r.eaktionslösung wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (5:1 v/v) unterworfen, wobei 0,77g (Ausbeute 87%) der gewünschten Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurden. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung rein in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
F. 223 bis 2250C
NMR (CDCI3 + DMSO-d6) δ (ppm):
1,26 (3H), 1,49 (3H), 2,80-3,30 (5H), 3,33 (1 H), 3,78 (1 H), 6,82 (1 H), 7,98 (1 H)
MS: 133 (50%), 163 (100%), 235 (M+, 3%)
Beispiel 1 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-methyl-ureido)-6H-pyrano-[2,3-fl[2,1,3l-benzoxadiazol
Il NHCNHCH,
Zu einer Mischung von 200mg (0,850mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hy«jroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]|2,1,3lbenzoxadiazol und 20ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 55μΙ (0,935mmol) Methylisocyanat zugegeben, dann wurde 23 Stunden lang weitergerührt.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, es ergaben sich 227mg (Ausbeute 92%) farblose Kristalle der gewünschten Verbindung.
F. 213 bis 2150C
MS: 44, 202 (30%), 274 (M+-H20,6%)
Beispiel 2 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hyddroxy-8-(3-mothvl-thioureido)-6H-pyranoI2,3-fl[2,1,3)-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 200mg (0,85mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(?,3-;i|2,1,3l-benzoxadiazol und 20ml Oichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 68mg (0,935mmol) Methylisothiocyanat zugegeben, dann wurde 23 Stunden lang woitergerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 122 mg (Ausbeute 47%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle.
F. 213 bis 2150C
MS: 91 (62%), 202 (67%), 290,308 (M+, 27%)
(Zwischenprodukt der Verbindung von Beispiel 3)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-[3-(2-chlor-ethyl)ureidoJ-6H-pyrano(2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol
NHCNHCH2CH2C ί
OH
Zu einer Mischung von 400mg (1,70mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3)-benzoxadiazol und 40ml Oichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 200μΙ (1,87mmol) 2-Chlor-ethylisocyanat gegeben, dann wurde 6 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 480mg (Ausbeute 83%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle.
F.178bis180°C
MS: 87 (57%), 163,304 (78%), 340 (M+, 8%,
(Verbindung von Beispiel 3)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol
410mg (1,2mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-(2-chlorethyl)ureidol-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-ben2oxadiaiol, oben dargestellt, wurden mit 3,32g (24mmol) Kaliumcarbonat, 400mg (2,4mmol) Kaliumiodid und 50ml absoluten Acetons versetzt, dann wurde das Gemisch 13 Stunden lang unter Stickstoff gekocht (Rückfluß). Bei Raumtemperatur wurden Verunreinigungen abfiltriert; zum Rückstand, erhalten nach Eindampfen des Filtrats, wurde Ethylacetat gegeben, dann wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 102mg (Ausbeute 34%) der reinen gewünschten Verbindung als farblose Kristalle.
Beispiel 4 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(3-isopropyl-ureido)-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3J-benzoxadiazol
O It
NHCNHCH(CH3)2
Zu einer Mischung von 200mg (ϋ,ι :r)mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]I2,1.3]-benzoxadiazol und 20ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 92 μΙ (0,935mmol) Isopropylisocyanat zugegeben, dann wurde 6 Stunden lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 120mg (Ausbeute 44%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle.
F.201°Cbis203°C
MS: 43 (40%), 202,302 (20%), 320 (M+, 12%)
(Zwischenprodukt der Verbindung von Beispiel 5)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlor-ethoxycarbonyl-amino)-6H-pyrano(2,3-f](2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 400mg (1,70 mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f|[2,1,3)-benzoxadiazol, 260μΙ (1,87 mmol) Triethylamin und 40mg Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 193μΙ (1,87mmol) Chlorameisensäure-(2-chlor-ethylester) gegeben, dann wurde 21 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Chloroform urr,kristallisiert und ergab 507 mg (Ausbeute 87%) der gewünschten Verbindung als blaßgelbe Kristalle.
F.164°Cbis166°C
MS: 133 (48%), 235,307 (M+, 25%)
(Verbindung von Beispiel 5)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydro«y-8-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-6H-pyrano|2,3-fJ(2,1,3]-benzoxadiczol 400mg (1,17mmol)7,8-Dihydro-e,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-chlorethoxycarbonylamino)-6H-pyranoI2,3-f)[2,1,3]-benzoxadiazol, erhalten wie oben, wurden mit 3,24g (23,4mmol) Kaliumcarbonat,
388mg (2,34mmol) Kaliumiodid und 50ml absoluten Acetons versetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 26 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (Stickstoffatmosphäre). Bei Raumtemperatur wurde dann unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat versetzt, dreimal Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 339g (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab gelbe Kristalle. F.177,5°Cbis180°C MS: 43 (25%), 272,287 (6Si%), 305 (M+, 8%)
(Zwischenprodukt der Verbindung von Beispiel 6)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-piperidino-6H-pyrano-[2,3-f)[2,1,3|-benzoxadiazol-3-oxid
Zu einer Mischung von 924mg (2,88mmol) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-piperidino-6-amino-7-nitro-2H-benzoIb]-pyran, 0,7ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung, 4ml Dichlormethan und 10mg Tetrabutylammoniumbromid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 4,97 g (4,03 mmol) einer 6%igen wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung versetzt, dann ließ man noch 9 Stunden reagieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die Wasserschjicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:3 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 297mg (Ausbeute 43%) der gewünschten Verbindung als Öl. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde in Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure und absolutem Ether versetzt; das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung wurde in Form gelber Kristalle erhalten. F.210°Cbis213°C (Verbindung von Beispiel 6) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-piperidino-6H-pyrano-I2,3-fl[2,1,3]-benzoxadiazol
Eine Mischung von 297mg (0,93mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-piperidino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol-3-oxid, 6ml Ethylenglycol und 60mg (0,93mmol) NaN3 wurde auf 140°C erhitzt und 1,2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Chloroform-Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:3 v/v) als Elutionsmittel unterworfen, die 84mg (Ausbeute 30%) der gewünschten Verbindung als Öl ergab. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde in Ethanol-Diethylether gelöst und mit ethanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten wurde
F.202°Cbis205°C
(Zwischenprodukt der Verbindungen von Beispiel 7 und 8)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-chlor-butyrylamino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
C(O)CH2CH2CH2CZ
Zu einer Mischung von 80mg (0,34mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyranot2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol, 14 mg (0,374mmol) Natriumhydroxid, 6ml Methylenchlorid und 3 ml Wasser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 42 μΙ (0,374 mmol) 4-Chlor-butyrylchlorid versetzt, dann wurde 30 Minuten weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Methylenchlorid-Schicht abgetrennt, und die Wasserschicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger NaCI-Lösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, die 194mg (Ausbeute 37%) der gewünschten Verbindung ergab. Blaßgelbe Kristalle
F.160°£bis161°C (Verbindung von Beispiel 7) 6,6-Dimf;thyl-8-(2-oxo-pyrrolidino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3J-benzoxadiazol
Eine Mischung aus 116mg 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-chlor-butyrylamino)-6H-pyranoI2,3-f][2,1,3)-benzoxadiazol, 940mg Kaliumcarbonat und 113mg Kaliumiodid wurde in 20ml Aceton suspendiert und 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Verunreinigungen unter Saugen abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (5:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab die gewünschte Verbindung. Die erhaltene Verbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 72mg (Ausbeute 74%) der reinen, gewünschten Verbindung als farblose Kristalle. F.238°Cbis240°C
Beispiel 8 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-pyrrolidino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
Eine Mischung von 150mg (0,441 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-chlor-butyrylamino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3lbenzoxadiazol, 1,22g (8,83 mmol) Kaliumcarbonat und 146mg (0,882 mmol) Kaliumiodid wurde in 20 ml Aceton suspendiert und 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des erhaltenen Produktes über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen wurden 33mg (Ausbeute 25%) des gewünschten Produktes als farblose Kristalle erhalten.
F.242°Cbis244°C
NMR (CDCI3 + DMSO-d6) δ (ppm):
1,35 (3H), 1,54 (3H), 1,94-2,73 (4H), 3,05-3,61 (3H), 3,77 (1 H), 5,33 (1 H), 6,97 (1 H), 7,39 (1 H)
MS: 86 (100%), 270 (95%), 285 (60%), 303 (M+, 12%)
(Zwischenprodukt der Verbindung von Beispiel 9)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(5-chlor-pentanoylamino)-6H-pyrano|2,3-f][2,1,3)-benzoxadiazol
200mg (0,85mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol und 37mg (0,94mmol) Natriumhydroxid wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 10ml Chloroform und 5ml Wasser gelöst und mit 120μΙ (0,94 mmol) 5-Chlor-pentanoylchlorid versetzt. Nach 15 Minuten langem Rührendes Reaktionsgemisches wurde die Chloroform-Schicht abgetrennt, und die Wasserschicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 56mg der gewünschten Verbindung als Kristalle (Ausbeute 16%). Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für Beispiel 9 benutzt
(Verbindung von Beispiel 9) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-oxo-piperidin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-fl[2,1,3]-benzoxadiazol
Eine Mischung aus 56mg 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(5-chlor-pentanoylamino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3lbenzoxadiazol, 440mg (3,16mmol) Kaliumcarbonat und 52 mg (0,316mmol) Kaliumiodid wurde in 10 ml Aceton suspendiert und 22 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger NaCI-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer präparat yen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) unterworfen und ergab 30mg (Ausbeute 54%) der gewünschten Verbindung. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch umkristallisiert und ergab blaßgelbe Kristalle
F.1920Cbis194°C
Beispiel 10 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-pyrrolidino-6H-pyrano-[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol
N'
Eine Mischung von 150mg (0,687mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol, 63μΙ (0,756mmol) Pyrrolidin und 2ml Ethanol wurde unter Rühren 31 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer präparativen Dünnschichtchromat.igraphie unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (1:1 v/v) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen und ergab 120mg (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde in absolutem Ether gelöst und mit ethanolischer Salzsäure versetzt und ergab das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung als blaßgelbe Kristalle
F.208°Cbis209°C
Beispiel 11 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-acetylamino-6H-pyrano-[2,3-f][2,1,3)-benzoxadiazol
C(O)CH,
Zu einer Mischung von 200mg (0,850mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-arnino-6H-pyrano[2,3-f](2,1,3)-benzoxadiazol, 128μΙ (0,917mmol) Triethylamin und 17ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei O0C 128μΙ (0,917mmol) Acetylchlorid gegeben, dann wurde 30 Minuten lang weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert. Die Kristalle wurden nacheinander mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen und bei 8O0C im Vakuum getrocknet, wobei 223 mg (Ausbeute 88%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Weiter wurde das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 7 mg der gewünschten Verbindung als blaßgelbe, nadelähnÜGhe Kristalle
F.241,0oCbis242,0°C
Beispiel 12 7,8-Dihydro-e,6-dimethyl-7-hydroxy-8-chloracetylamino-6H-pyrano|2,3-fI[2,1,3"benzoxadiazol
OH
C(O)CH9C t
Eine Mischung von 200mg (0,85mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3l-benzoxadiazol, 130μΙ (0,935mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurde mit 74μΙ (0,935mmol) Chloracetylchlorid unter Rühien bei Raumtemperatur versetzt, anschließend wurde weitere 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, es wurden 201 mg (Ausbeute 76%) der gewünschten Verbindung erhalten. Farblose Kristalle
F.232,0°Cbis234,0°C
Beispiel 13 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-pivaloylamino-6H-pyrano-[2,3-fl|2,1,3]-benzoxadiazol
C(O)-C-CH, ι 3
CH, .lOH ύ
Zu einer Mischung von 200mg (0,85mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol, 130ul(0,935mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden ilöpKO^jämmoDRivaloylchloridiTrimethylacetylchlorid) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, anschließend wurde weitere 3,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, es wurden 191mg der reinen gewünschten Verbindung erhalten (Ausbeute 70%). Blaßgelbo Kristalle
F.213,0°Cbis214,0°C
-18- 2aO886
Beispiel 14 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isobutyrylamino-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 200 mg (0,85 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-fl[2,1,3]-benzoxadiazol, 130μΙ (0,935mmol) Triethylamin und 20ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 98μΙ (0,935mmol) Isobutyrylchlorid gegeben, anschließend wurde weitere 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden nach Umkristallisieren aus Ethanol 109mg (Ausbeute 42%) der reinen gewünschten Verbindung erhalten. Blaßgelbe Kristalle
F.194,0°Cbis196,5°C
Beispiel 15 7,8-Dihydro-6,6-dlmethyl-7-hydroxy-8-trifluoracetylamino-6H-pyrano[2,3-f]I2,1,3]-benzoxadiazol
Eine Mischung von 300mg (1,28mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyranol2,3-f](2,1,3]-benzoxadiazol und 3 ml Pyridin wurde mit 180μΙ (1,28mmol) wasserfreier Trifluoressigsäure innerhalb von 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hoxan (10:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 124 mg (Ausbeute 29%) der gewünschten Verbindung. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Ethanol zu der reinen gewünschten Verbindung umkristallisiert. Blaßgelbe Kristalle
F.257,CCbis259,0oC
Beispiel 16 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-propionylamino-6H-pyrpno-I2,3-f][2,1,3|-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 200mg (0,85mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]l2,1(3]-benzoxac'iazol, 130ml (0,935mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 81 μΙ (0,935mmoi; Propionylchlorid zugegeben, anschließend wurde weitere 6 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und ergab 77 mg (Ausbeute 31 %) der gewünschten reinen Verbindung
Blaßgelbe Kristalle
F.203,0°Cbis205,0°C
Beispiel 17 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydiOxy-8-bromacetylamino-6H-pyrano[2,3-f][2,1l3)-benzoxadiazol
C(O)CH9Br
Zu einer Mischung von 180mg (0,765mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3lbenzoxadiazol, 117μΙ (0,842mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 73μΙ (0,842 mmol) Bromacetylchlorid gegeben, anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden· die ausgefallenen Krisiäiic d'uiilirieii, es ergaben sich 199mg (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung. Farblose Kristalle
F.214,0oCbis217,0°C
Beispiel 18 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-acetoxy-8-acetylamino-6H-pyrano-|2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
C(O)CH-
OC(O)CH
Eine Mischung von 100mg (0,36mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-fl[2,1,3]-benzoxadi'azol, 2 ml Pyridin und 34 μΙ (0,36mmol) Acetanhydrid wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCI-Lösjng gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rü jkstand aus Chloroform umkristallisiert und ergab 58mg (Ausbeute 26%) der gewünschten Verbindung. Blaßgelbe Kristalle. F. 236,O0C bis 238,50C
Seispiel 19 6,6-Dimethyl-8-acetylaminO'6H-pyrano[2,3-f|(2,1,3]-benzoxadiazol
NHC(O)CH,
Zu einer Mischung aus 80mg (0,289mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-acetylamino-6H-pyranoI2,3-f)(2,1,3]-benzoxadiazol und 5 ml absoluten Tetrahydrofurans wurden 25 mg Natriumhydrid (Öl, Gehalt über 55%) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Danach wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden nacheinander mit 0,5 η Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer fraktionierten Dünnschicht-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) unterworfen und ergab 24mg (Ausbeute 32%) c'er gewünschten Verbindung. Die erhaltene Verbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab die reine gewünschte Verbindung. Blaßgelbe Kristalle. F.218,0°Cbis220,0°C
(Zwischenprodukt 1 der Verbindung von Beispiel 20)
7,8Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-hydrazino-6H-pyrano-[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol
NHNH,
Zu 1,0g 7,8-Diliydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3)-benzoxadiazol wurden 10ml Ethanol und 250mg
Hydrazinhydr.it gegeben, dann wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, dann wurde Ethylacetat zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und lieferten das Zwischenprodukt 1 als blaßgolbe Kristalle. (1,0g, Ausbeute 89%).
F.126,0°Cbis127,0°C
(Zwischenprodukt 2 der Verbindung von Beispiel 20)
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-|2-(2-carboxy-ethyl)-hydrazino]-6H-pyrano|2,3-f)[2,1,3]-benzoxadiazol
NHNH(CH2)2C0?H
Zu 1,0g 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-hydrazino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol wurden 10ml Ethanol und 300mg Ethylacrylat gegeben, dann wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 10ml Ethanol und 3ml in Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 5%iger Salzsäure auf einen pH 2 bis 3 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform-Ethylacetat (1:1 v/v) aufgenommen, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben das Zwischenprodukt 2 als blaßgelbe Kristalle (250mg, Ausbeute 20%). (Zwischenprodukt 3 der Verbindung von Beispiel 20) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-tert-butoxycarbonyl-5-oxo-pyrazolidin-l-yl)-6H-pyrano[2,3-f)l2,1,3j-benzoxadiazol
ΓΛ
tert-C,HQOC(O)N C(O) 4 y ^ N'
oH
Zu einer Mischung von 250mg 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-[2-(2-carboxy-ethyl)hydrazino]-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3]-benzoxadiazol, 10ml Chloroform und 100mg Triethylamin wurden innerhalb einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur 200mg Di-tert-butylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Chlorofcm extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 2 ml Acetanhydrid und 100 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 10 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilüert, es wurde mit 30ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Diethylether (1:1 v/v) versetzt, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben das Zwischenprodukt 3 als blaßgelbe Kristalle (200mg, Ausbeute 65%). F. 190,00C bis 191,00C (Verbindung von Beispiel 20) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-6H-pyrano[2 3-f][2,1,3)-bonzoxadiazol
Zu 200mg 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(2-tert-butoxycarbonyl-5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-fl[2,1,3J-benzoxadia.'ol wurden unter Eiskühlung 2ml Trifluoressigsäure zugegeben, dann wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Diethylether versetzt, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle (130mg, Ausbeute 84%)
F. 230,0-233,0'
| Formulierungsbeispiel 1 | 10g |
| Tabletten | MOg |
| Verbindung von Beispiel 8 | 600 g |
| Lactose | 350 g |
| kristallines Cellulosepulver | 100g |
| Maisstärke | 150g |
| Hydroxypropyl-cellulose | 30 g |
| CMC-Ca» | 1500 g |
| Magnesiumstearat | |
| • Total | chen Methoden gemischt ur |
| ('Carboxymethylcellulose, Ca-SaIz) | |
| Die obigen Komponenten wurden mit Hilfe der übli | |
| jede 1 mg des Wirkstoffes enthält. | |
| Formulierungsbeispiel 2 | 10g |
| Kapseln | 440 g |
| Verbindung von Beispiele | 1000 g |
| Lactose | 50 g |
| kristallines Cellulosepulver | |
| Magnesiumstearat | |
Total 1500 g
Die obigen Komponenten wurden durch eine der üblichen Methoden gemischt und dann in Gelatinekapseln gopackt, dabei wurden 10000 Kapseln erhalten, von denen jede 1 mg Wirkstoff enthält.
| Formulierungsbeispiel 3 | 10g |
| Weichkapseln | 479 g |
| Verbindung von Beispiel 8 | 1500 g |
| PEG (Polyethylenglycol) 400 | ig |
| Triglycerid aus gesättigter Fettsäure | 10g |
| Pfefferminzöl | |
| Polysorbat80 | |
Total 2000 g
Die obigen Komponenten wurden gemischt und durch eine der üblichen Methoden in Weichgelatinekapseln Nr. 3 gepackt, dabei wurden 10000 Weichkapseln erhalten, von denen jede 1 mg Wirkstoff enthält.
Formulierungsbeispiel 4 Salbe
Verbindung von Beispiel 8 1,0g
flüssiges Paraffin 10,0g
Cetanol 20,0 g
weiße Vaseline 68,4 g
Ethylparaben 0,1 g
L-Menthol 0,5 g
Total 100,0 g Die obigen Komponer ten wurden durch eine der übiichen Methoden gemischt, wodurch eine 1%ige Salbe erhalten wurde.
Formulierungsbeispiel 5 Suppositorien
Verbindung von Beispiele 1g
WitepsolH15» 478 g
WitepsolW35# 520 g
PolysorbateO 1g
Total 1 000 g
(* Handelsmarke für Triglycerid-Verbindung)
Die obigen Komponenten wurden durch eine der üblichen Methoden schmelzgemischt und in Suppositorien-Formen gegossen, gefolgt von Abkühlung zur Verfestigung, dabei wurden 1000 Suppositorien von 1 g Gewicht erhalten, von denen jedes 1 mg Wirkstoff enthält.
Formullerungsbelsplel β Injektionsformulierung
Verbindung von Beispiel 8 1mg
destilliertes Wasser zur
Injektionsformulierung 50 ml
Die Formulierung wurde durch Auflösen der Verbindung in dem destillierten Wasser hergestellt, wann immer es erforderlich war.
Claims (1)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)(VII)'G' u"3worin m 4 oder 5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umsetzung der Verbindung der Formel (III)H β
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2340988 | 1988-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD290886A5 true DD290886A5 (de) | 1991-06-13 |
Family
ID=12109700
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89325462A DD290886A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Pyranobenzoxadiazolderivate |
| DD34413089A DD295383A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Verfahren zur herstellung von pyranobenzoxadiazol-derivaten |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34413089A DD295383A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Verfahren zur herstellung von pyranobenzoxadiazol-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (2) | DD290886A5 (de) |
-
1989
- 1989-02-02 DD DD89325462A patent/DD290886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 DD DD34413089A patent/DD295383A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD295383A5 (de) | 1991-10-31 |
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