DD295383A5 - Verfahren zur herstellung von pyranobenzoxadiazol-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyranobenzoxadiazol-Derivaten der Formel (IV) worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Die neuen Verbindungen besitzen eine vasodilatorische Wirkung und koennen zur Blutdrucksenkung in Arzneimitteln eingesetzt werden. Formel (IV){Pyranobenzoxadiazole; Herstellungsverfahren; Arzneimittel}
Description
mit Y-CO-CH3 _ nXn, worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder 0-CO-CH3 _ nXn bildet, in dem X und η dieselben Bedeutungen wie oben besitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyranobenzoxadiazol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Bluthochdruck oder Asthma.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die japanische Offenlegungsschrift Nr. Sho58-67683 (67683/1983) beschreibt eine Verbindung (Entwicklungscode Nr. BRL-34915) der Formel (A)
(A) BRL-34915
die eine Aktivität zur Blutdrucksenkung bei spontan hypertensiven Ratten hat. BrJ. Pharmac. (1986), 88, S. 103-111 beschreibt die Möglichkeit, daß die Verbindung BRL-34915 den K+-Kanal aktiviert und das Ruhepotential der Membran zu Hyperpolarisation verschiebt. Br. J.Pharmac. (1986), 89, S.395-405 zeigt, daß Verbindung BRL-34915 Trachealis bei Meerschweinchen lockert und auf die Verwendbarkeit als Arznei für die Asthma-Therapie hinweist. Angiology (1987), 27, S. 425-431 weist darauf hin, daß eine Verbindung zur Aktivierung des IC-Kanals wirksam ist zur Behandlung von Arrhytmie und Angina pectoris.
Br. J.Pharmac. (1987), 91, S.803-813, weist darauf hin, daß die Verbindung BRI-34915 den Uterus von Ratten lockert. Diese Tatsache macht sie wirksam zur Verhütung von Frühgeburten. DLO News ROUND-UP Nr. 312 (1987) zeigt, daß die Verbindung BRL-34915zur medizinischen Behandlung von Inkontinenz und Schmerz wirksam ist.
EP-A-28449 und EP-A-28064 zeigen jedoch, daß die Benzopyran-Derivate, zu den BRL-34915 gehört, in unerwünschter Weise die Herztätigkeit beeinflussen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Benzopyran-Derivaten, die starke Blutdruck senkende Wirkung, aber keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranobenzoxadiazol-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zur Herstellung der Derivate zu liefern.
Die neuen Pyranobenzoxadiazol-Derivate der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel (IV) dargestellt:
| Il \ | N | C(U)CI | 3-ηΑη | |
| 1 | ||||
| ,Λ U1 ' | ||||
| /^ | U | ιΛ | ||
| Λ:Cl | 3 | |||
(IV)
CM
worin X ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Methyl-oder Methoxy-Gruppe bedeutet und η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Die Verbindungen der Formel (IV) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Reaktionsschema
CIi3-0Xn /-HY
(III)
.C<°>CH3-nXn
(IV)
In dem Reaktionsschema repräsentiert Y konventionelle Austrittsgruppen wie Halogenatome (Chlor-, Brom- oder lod-Atom), Acetoxy oder Trifluoracetoxy
Die Verbindungen der Formel (III)
(III)
werden erfindungsgemäß mit Y-CO-CH3 _ nXn unter Bildung der Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt.
Das Molekularverhältnis von Y-CO-CH3 _ nX„ zu den Verbindungen der Formel (III) beträgt 1,0-1,5 Mol, vorzugsweise 1,01-1,05MoI.
Das Reaktionsmedium ist ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel ha'ngenierte Alkane wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Benzen, Toluen, Diethylether oder η-Hexan. Beispiele für säurebindende Mittel sind solche tertiären Amine wie Triethylamin und Pyridin, Kalk mcarbonat und Natriumcarbonat. Das Molekularverhältnis dieser Substanzen kann ein Überschuß im Verhältnis zu Y-CO-CH3 - nX„ sein, vorzugsweise 1,0-2,0 Mol Überschuß. Die Reaktionstemperatur reicht von 0-90°C, vorzugsweise von 0-30°C.
Die Reaktionszeit ist vollendet, wenn die Acylierung ausreichend schnell fortschreitet. Sie beträgt 0,5-20 Stunden, vorzugsweise 1-2 Stunden.
Es wurde gefunden, daß die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung (nachstehend als die vorliegenden Verbindungen bezeichnet), mit Ausnahme der Verbindung, in der R1 und R2 gleichzeitig ein Wasserstoffatom und A OH repräsentieren, eine vasodilatorische und eine Blutdruck-senkende Wirkung besitzen. Deshalb werden die vorliegenden Verbindungen als geeignetes Medikament zur Behandlung von Hypertension, Angina pectoris, Arrhythmie, cerebrovascularen Störungen und Asthma von Säugetieren, einschließlich des Menschen, angesehen. So liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer wirksamen Menge der vorliegenden Verbindungen für die Therapie der eben erwähnten Krankheiten.
Als Art der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen kann hier eine parenterale Verabreichung durch Injektion (subcuta \ intravenös, intramuscular oder intrapertoneal) Salbe, Suppositorium oder Aerosol oder eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granuli, Pillen, Sirups, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen erwähnt werden.
Die obige pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung enthält die vorliegenden Verbindungen in einer Menge von 0,1 bis etwa 99,5Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-95Gew.-%, bezogen auf das Ges? mtgewicht der Zusammensetzung. Den vorliegenden Verbindungen oder den Zusammensetzungen mit den vorliegenden Verbindungen können andere pharmazeutisch oder tierärztlich aktive Verbindungen beigegeben werden.
Die klinische Dosis der vorliegenden Verbindungen variiert in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder den Symptomen usw. des Patienten. Jedoch beträgt die tägliche wirksame Dosis gewöhnlich 0,1-100mg, vorzugsweise 0,5-10mg für Erwachsene. Wenn es jedoch notwendig ist, kann auch eine Menge außerhalb des obigen Bereichs verwendet werden.
Die vorliegenden Verbindungen können in verschiedenen, geeigneten Formulierungen formuliert werden, abhängig von der Art der Verabreichung, in Übereinstimmung mit den konventionellen Methoden, die gewöhnlich für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden.
Namentlich können Tabletten, Kapseln, Granuli oder Pillen für orale Verabreichung unter Verwendung eines Streckmittels wie Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannitol hergestellt werden; ein Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Sirups, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth gummi; ein Disintegrant wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder sein Calciumsalz, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglykol; ein Schmiermittel wie Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumlaurat oder Glycerol werden dabei mitverarbeitet.
Die Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oderÄrosole können hergestellt werden unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglycol oder Polyethylenglycol; eines oberflächenaktiven Stoffes wie Sorbitol-fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitol-fettsäureester, Polyoxyethylen-fettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Kastoröl oder Lecithin; eines Suspendierungsmittels wie dem Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, einem Cellulose-Derivat wie Methyl-celiulose oder einem Naturgummi wie Tragacanth-Gummi oder Gummi arabicum; oder eines Konservierungsmittels wie p-Hydroxy-benzoesäure, Benzalkoniumchlorid oder eines Sorbinsäuresalzes. Ähnlich können Salben hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise weißer Vaseline, flüssigen Paraffins, eines höheren Alkohols, M=>krogol-Salbe, hydrophiler Salbe oder Hydrogelgrundmasse. Die Suppositorien können hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnußöl oder Polysorbat.
(Testbeispiele)
Die Testverbindungen wurden indem Lösungsmittel (PEG400+<H2O = 3:1 (v/v)) gelöst oder suspendiert und an weibliche, spontan hypertensive Ratten (SHR, 11 Wochen) auf oralem Weg verabreicht.
Dersystolische Blutdruck (SBP) wurde gsmessen (NatsumeSeisakushoCo., Ltd., KN-210-1) vor und 1 Stundenach p.o. (per oral)-Verabreichung der Verbindungen. SHR wurde für 3-5 Minuten auf 5O0C in einer warmen Schachtel vorgewärmt und in einem Käfig auf eine Heizplatte (37°C) gesetzt (5-15 Minuten).
Die Tabelle zeigt die protentuale Abnahme des systolischen Blutdrucks bei 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindungen.
Jeder Wert repräsentiert den Durchschnitt von drei Tieren. (+: Polyethylenglycol vom Molekulargewichtsbereich 380-420).
Es wurden weibliche ICR-Mäuse (6 Wochen) verwendet. Die Testvorbindungen, suspendiert in 0,5%iger Methylcellulose-Lösung, wurden oral verabreicht. Diese Tiere bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung untersucht. Keine Maus, der das Mittel in einer Dose von 600mg/kg verabreicht wurde, starb (n = 3). Beide Verbindungen zeigten eine geringe Toxizität.
| Testverbindung | Dosierung | Verhältnis d. |
| (mg/kg) | Blutdruck | |
| senkung (%) | ||
| (Vorliegende Verbindungen) | ||
| Verbindung von Beispiel 2 | 1,0 | 66 |
| Verbindung von Beispiel 2 | 0,3 | 46 |
| Verbindung von Beispiel 3 | 1,0 | 54 |
| Verbindungvon Beispiel3 | 0,3 | 37 |
| (Vergleichsverbindungen) | ||
| BRL-34915 (siehe Formel A) | 1,0 | 28 |
| 0,3 | 16 |
Die Beispiele der vorliegenden Erfindung warden im Detail beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
In den Referenzbeispielen und in den Beispielen der vorliegenden Erfindung bedeuten die Zeichen „NMR" und „MS" „Kermagnetisches Resonanzspektrum" und „Massenspektrum".
Referenzbeisplel 1
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy 6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol-3-oxid Zu einer Mischung von 4,41 g (18,9 mmoli 6-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-7-nitro-2H-beno[b]pyran, 1,29g (32 mmol) Natriumhydroxid, 400ml Ethanol und 40 ml Wasser wurden langsam
32,2g (26 mmol) 6%iger Natriumhypochlorid-Lösung bei Raumtemperatur untei Rühren zugetropft.
Nach Beendigung der Reaktion wurde 1 Liter Salzlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:2 v/v) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 4,00g (Ausbeute 92%) der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Gelbe Kristalle: F. 144-145°C
Referenzbeisplul 2 *
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano|2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 1,00g (4,27 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-epoxy-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol-3-oxid und 6ml Benzen wurden unter Rühren bei 60°C innerhalb von 15 Minuten 0,80 ml (4,70 mmol) Triethylphosphit zugetropft, iiann wurde 3 Stunden lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 0,82g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute 88%) erhalten wurden. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Hexan unter Bildung gelber Kristalle umkristallisiert. F. 97-99°C.
Referenzbeispiel 3 7,G-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]-l2,1,3l-benzoxadiazol
0,82g 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7,8-expoxy-6H-pyrano(2,3-f)[2,1,3)-benzoxadiazol (3,8 mmol), gelöst in 25ml ethanolischer NH3-Lösung (16,7%ig) wurden in einem Druckglasrohr 48 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abdestilliert, und der Rückstand wurdo der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (5:1 v/v) unterworfen, wobei 0,77g (Ausbeute 87%) der gewünschten Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurden. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung rein in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
F. 223-2250C.
NMR (CDCI3 + DMSO-d6) δ (ppm):
1,26 (3H, 1,49 (3H), 2,80-3,30 (5H), 3,33 (1 H), 3,78 (1 H), 6,82 (1 H), 7,98 (1 H)
MS: 133 (50%), 163 (100%), 235 (M", 3%)
Beispiel 1 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(4-chlor-butyrylamino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 80mg (0,34 mmol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f|[2,1,3]-benzoxadiazol, 14mg (0,374 mmol) Natriumhydroxid, 6ml Methylenchlorid und 3ml Wasser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 42 μΙ (0,374 mmol) 4-Chlor-butyrylchlorid versetzt, dann wurde 30 Minuten weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Methylencl. orid-Schicht abgetrennt, und die Wasserschicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit verdünnter wäßriger Nrtriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger NaCI-Lösung in der genannten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10.* v/v) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, die 194mg (Ausbeute 37%) der gewünschten Verbindung ergab. Blaßgelbe Kristalle. F. 160-161 °C
Beispiel 2 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(b-chlor-pentanoylamino)-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
G(U) GII0CH0CII0CI-I0C £
C. C. £_ L,
200mg (0,85 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol und37mg (0,94 mmol) Natriumhydroxid wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 10ml Chloroform und 5ml Wasser gelöst und mit 120μΙ (0,94 mml) 5-Chlor-pentaoyl-chlorid versetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren des Reaktionsgemisches wurJe die Chloroform-Schicht abgetrennt, und die Wasserschiclit wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (10:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 56mg der gewünschten Verbindung als Kristalle (Ausbeute 16%).
Beispiel 3 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-acetylamino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 200mg (0,8Γ0 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benz.ixadiazol, 128μΙ (0,917 mmol) Triethylamin und 17 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei O0C 128 μΙ (0,917 mmol) Acetylchlorid gegeben, dann wurde 30 Minuten lang weiter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle filtriert. Die Kristalle wurden nacheinander mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen und bei 8O0C im Vakuum getrocknet, wobei 223mg (Ausbeute 88%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Weiter wurde das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 7 mg der gewünschten Verbindung als blaßgelbe, nadelähnliche Kristalle
F.241,O-242,0°C
Beispiel 4 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-chloracetylamino-6H-pyrano(2,3-f][2,1,3|-honzoxadiazol
Il Z (Ü)CII?C i
^ ti
Eine Mischung von 200mg (0,85 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3l-benzoxadiazol, 130μΙ (0,935 mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurde mit 74μΙ (0,935 mmol) Chloracetylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt, anschließend wurde weitere 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, es wurden 201 mg (Ausbeute 76%) der gewünschten Verbindung erhalten. Farblose Kristalle
F. 232,0-234,O0C
Beispiel 5 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-pivaloylamino-6H-pyrano[2,3-f)[2,1,3)-benzoxadiazol
Zu einer Mischung von 200mg (0,85 mmol)7,8-Dihydro-6,6-dirnethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol, 130μΙ (0,935 mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden 115μΙ (0,935 mmol) Pivaloylchlorid (Trimethylacetylchlorid) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, anschließend wurde weitere 3,5 fltunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, es wurden 191 mg der reinen gewünschten Verbindung erhalten (Ausbeute 70%). Blaßgelbe Kristalle. F.213-214°C
Beispiel 6 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-isobutyrylamino-6H-pyranot2,3-f][2,1,3]-ben20xadiazol
Zu einer Mischung von 200mg (0,85 mmol)7,8-Dihydro-6,edimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano(2,3-fj[2,1,3]-benzoxadiazol, 130μΙ (0,935 mmol) Triethylamin und 20r ,| Dichlormethan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 98μΙ (0,935 mmol) Isobutyrylchlorid gegeben, anschließend wurde weitere 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels v/urden nach Umkristallisieren aus Ethanol 109mg (Ausbeute 42%) der reinen gewünschten Verbindung erhalten. Blaßgelbe Kristalle
F. 194,0-196,50C
Beispiel 7 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-trifluoracetylamino-6H-pyrano[2,3-f][2,1,3J-benzoxadiazol
Eine Mischung von 300mg (1,28 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f)(2,1,3]-benzoxadiazol und-3ml Pyridin wurde mit 180μΙ (1,28 mmol) wasserfreier Trifluoressigsäure innerhalb von 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (10:1 v/v) als Elutionsmittel unterworfen und ergab 124 mg (Ausbeute 29%) der gewünschten Verbindung. Ein Teil der erhaltenen Verbindung wurde aus Ethanol zu der reinen gewünschten Verbindung umkristallisiert. Blaßgelbe Kristalle
F. 257,0-259,00C
Beispiel 8 7,8-Dit.ydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-propionylamino-6H-pyrano-[2,3-f][2,1,3]-benzoxadiazol
C(O)CII0CII-,
Zu einer Mischung von 200mg (0,85 mrnol)7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-amino-6H-pyrano[2,3-f]-[2,1,3]-benzoxadiazol, 130ml (0,935 mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 81 μΙ (0,935 mmol) Propionylchlorid zugegeben, anschließend wurde weitere 6 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und ergab 77 mg (Ausbeute 31 %) der gewünschten reinen Verbindung. Blaßgelbe Kristalle
F. 203,0-205,00C
Beispiel 9 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-bromacetylamino-6H-pyrano-(2,3-fl[2,1,3]-benzoxadiazol
H C(O)CN0LIr
Zu einer Mischung von 180mg (0,765 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-arnino-6H-pyrano[2,3-f|[2,1,3]-benzoxadiozol, 117μΙ (0,842 mmol) Triethylamin und 20ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 73μΙ (0,842 mmol) Bromacetylchlorid gegeben, anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, es ergaben sich 199mg (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung. Farblose Kristalle
F.214,0-217,0°C
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pyranobenzoxadiazol-Derivaten der Formel (IV)c(o)cn3.nxn(IV)worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet und η Null oder oine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (III)I 1 ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2340988 | 1988-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD295383A5 true DD295383A5 (de) | 1991-10-31 |
Family
ID=12109700
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89325462A DD290886A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Pyranobenzoxadiazolderivate |
| DD34413089A DD295383A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Verfahren zur herstellung von pyranobenzoxadiazol-derivaten |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89325462A DD290886A5 (de) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Pyranobenzoxadiazolderivate |
Country Status (1)
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| DD (2) | DD290886A5 (de) |
-
1989
- 1989-02-02 DD DD89325462A patent/DD290886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 DD DD34413089A patent/DD295383A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD290886A5 (de) | 1991-06-13 |
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