DD290893A5

DD290893A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-aryl-estra-4,9-dien-3-onen

Info

Publication number: DD290893A5
Application number: DD33147989A
Authority: DD
Inventors: Helmut Kasch; Gerd Schubert; Kurt Ponsold
Original assignee: Zentralinstitut Fuer Mikrobiologie Und Experimentelle Therapie,De
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1989-08-04
Publication date: 1991-06-13

Abstract

Es wird die Herstellung von * beschrieben, die als potentielle Hormonantagonisten fuer die pharmazeutische Forschung und Industrie von Interesse sind. Bei ihrer Synthese geht man von 11b-Aryl-estr-9-en-5a-olen aus, die zunaechst mittels einer Base und eines Alkylierungsmittels in 11b-Aryl-5a-alkoxy-estr-9-ene umgewandelt werden. Befinden sich zusaetzliche OH-Gruppen im Molekuel, so werden diese ebenfalls alkyliert. Ethinylgruppen mit acidem Wasserstoff werden gegebenenfalls mitalkyliert. Aus den 5-Alkylethern erhaelt man durch Saeurebehandlung in einem waeszrig-organischen Loesungsmittel die Zielverbindungen.{* 11b-Aryl-estr-9-en-5a-ole; Base; Alkylierungsmittel; 11b-Aryl-5a-alkoxy-estr-9-ene; Saeurebehandlung}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I, worin R₁ = H

oder CH₃,

R₂ = OCH₃, SCH₃, NiCH₃J₂, NHCH₃, CN, CHO, COCH₃, CH₃CHOAIkyl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis C-Atomen zu verstPiien ist, X = CH₃, C₂H₅, CHO, CH₃CO, CN, OSi(CH₃)₂t.but., CH₂OAIkyl, OAlkyl, CH₃CHOAIkyl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffres!

mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen ist,

Rj = R< = Cyclohexano, Cyclopropano,

R₃ = CbCH, CaCCH₃, Alkyl, CsCCHjOAIkyl, C=CCH₂OAIkyl, CH₂CH₂CH₂OAIkVl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit

I bis 4 C-Atomen zu verstehen Ist, CH₂Y, mit

Y in der Bedeutung OAIkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, CN und N₃ und R₄ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, die aufgrund ihrer strukturellen Merkmale von pharmakologischem Interesse sind. Das Anwendungsgebiet liegt somit in der pharmazeutischen Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verfahren zur Herstellung von 11ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-onen sind bekannt (Schering AG, DD 3544421; Schering AG EP 190759; Schering AG DD 3347126). Dabei werden 11 ß-arylsubstituierter Estr-9-en-5a-ole mit Säuren in einem wasserhaltigen Lösungsmittel zu den Zielverbindungen umgesetzt. Nicht bekannt ist dagegen die Darstellung diverser 17-Alkylether aus

I1 ß-Aryl-estr-9-en-5a,17ß-diolen. Ein günstiger universeller Zugang zu 11 ß-Aryl-17-alkoxy-estra-4,9-dien-3-onen existiert ebenfalls nicht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 11ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-onen nach einem neuen Verfahren, daß ohne Nebenreaktionen eine selektive Synthese diverser 17-Alkylettier ermöglicht und darüber hinaus der pharmazeutischen Industrie neuartige Zwischenprodukte zur Nutzung anzubieten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch leicht zu realisierendes chemisch synthetisches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I anzugeben. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man

a) 11 ß-Aryl-5a-hydroxy-estr-9-ene der allgemeinen Formel II, worin B^ = Re = CHj, C₂Hs oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt, die unter R₂ angegebenen Carbonylverbindungen in Form der geschützten Ketale HCOR₅ORe oder CH₃COR₅OR₆ vorliegen und X zusätzlich die Bedeutung OSi(CH₃J₃, OH, CH₂OH, CH₃CHOH, CH₂OAIkanoyl und CH₃CHOAIkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen besitzt, mittels einer Base in die Alkoholate überführt sowie die Alkoholate durch Zugabe eines Alkylierungsmittels in die Ether der allgemeinen Formel III umwandelt und

b) aus den 5a-Alkylethern durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel 11 ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-one herstellt.

In der weiteren Ausgestaltung des Verfahrens werden

im Verfahrensschritt a)

als Basen KOH, NaH, LiH, Lithlamalkyle wie Lithiummethyl, -η-butyl und -tert.butyl, Calcium-, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamide und Lithium-, Natrium- und Kaliumnaphthalid oder durch elektrochemische Reduktion erzeugtes Naphthalidion eingesetzt, in einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oder Toluen, gearbeitet und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate, wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Iodide, sowie Methylchloralkylether mit einem Alkylrest in der Bedeutung η = 1 bis 6 eingesetzt.

Im Verfahrensschritt b) werden

für die Säurebehandlung wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphoi säure uid Perchlorsäure, sowie als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton verwendet.

In der bevorzug'.en Ausführungsform des Verfahrens werden neben der Alkylierung der 5-OH-Gruppe weitere im Molekül befindliche OH-Gruppen und gegebenenfalls auch Ethinylgruppen, die am Ethinyl ein acides Wasserstoffatom besitzen, alkyliert.

Um O- und C-Alkylierung simultan vorzunehmen, ist sowohl die Basenmenge als auch die Menge an Alkylierungsmittel der Zahl der zu deproionierenden Gruppen anzupassen.

Mit dem vorgeschlagenen Verfahren ist es möglich, ausgehend von 11 ß-Aryl-estr-9-en-5a-olen selektive Alkylierungen am Steroidmolekül vorzunehmen und damit einen Zugang zu biologisch aktiven Verbindungen zu schaffen. Dabei wird der Umstand genutzt, daß sich δα-OAIkylether, die selbst aufgrund ihrer strukturellen Merkmale von pharmakologischem Interesse sind, überraschenderweise leicht unter Abspaltung von Alkohol in die 4,9-Dien-3-one überführen lassen.

Hervorzuheben ist, daß die durch Alkylierung der 17-OH-Gruppe und gegebenenfalls der 17-Ethylgruppe erhaltenen Produkte eine hohe antigestagene Wirksamkeit besitzen, wie Versuche an der Ratte zeigen.

Ausführungsbeispiel

Stufe a

16a,17a-Cyclohexano-3,3-ethylendioxy-17ß-methoxymethyl-5a-methoxy-11ß-(4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl)-estr-9-

0,1g 16a,17a-Cyclohexano-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxymethyl-11ß-(4-(2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-)phenyl-estr-9-en-5a-ol werden in 5ml absoluten Benzen und 0,5ml Methyliodid gelöst und nach Zugabe von 0,4g gepulvertem KOH bei 35⁰C ca.

48 Stunden unter Feu~;.:^: jkeitsausschluß gerührt. Nach erfolgtem quantitativem Umsatz wird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Benzen extrahiert. Man erhält 0,1 g der dimethylierten Verbindung in Form eines Öles.

IR[cm"'|: 1600 (Aromat)

Ή-NMRlppm): 7,33; 723; 7,18; 7,09 (4H, Aromat), 4,18 u. 4,12 (1H, 11a-H), 3,89 (8H, Ketal), 322 (6H, 2x OMe), 1,61 (3H, Acetophenylketal), 0,39 (3 H, i3-Me)

Stufe b

11ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-cyclohexano-17ß-methoxymethyl-eStra-4,9-dien-3-on 0,1 g Ιβσ,Πα-ΟνοΙοΗθΧΒηο^^-βίΜνΙβηάίοχγ-Πρ-ίηβΙήοχνΓηβΙήνΙ-δα-ΓηβΐΗοχν-Ιΐρ-Η-ΙΣ'-ΓηθίΗνΙ-Ι'^'-άΐοχοΙθη^'-γΙ^ρΗβηνΙΙ-estr-9-en werden in 5ml 70%iger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 6O⁰C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Wasser versetzt und das amorph kristalline Rohprodukt an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benzen/Essigester-Gemisch (20:1). Nach dem Einengen der Eluate wird der verbleibende Rückstand aus Essigsäure durch Wasserzugabe ausgefällt.

IRtcrrT¹]: 1600 (Aromat); 1660 (3-Keto); 1685 (C=O-Acetyl)

MS: M⁺ 472 ber. f. C₃₂H₄₀O₃; M⁺-40 ber. f. C₃₁H₃₆O₂

ReO-

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Aryl-estra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I₁ worin R₁ = H oder CH₃, R₂ = OCH₃, SCH₃, N(CH₃J₂, NHCH₃, CN, CHO, COCH₃, CH₃CHOAIkyl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen ist, X = CH₃, C₂H₆, CHO, CH₃CO, CN, OSi(CH₃)₂t.but., CH₂OAIkyl, OAlkyl, CH₃CHOAIkyl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit1 bis 6 C-Atomen zu verstehen ist, R₃ = R4 = Cyclohexano, Cyclopropano, R₃ = C=CH, C=CCH₃, Alkyl, CsCCH₂OAIkYl, C=CCH₂OAIkyl, CH₂CH₂CH₂OAIkyl, wobei unter Alkyl ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen ist, CH₂Y, mit Y in der Bedeutung OAlkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, CN und N₃ und R₄ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) 11 ß-Aryl-5a-hydroxy-estr-9-ene der allgemeinen Formel II, worin R₅ = R₆ = CH₃, C₂H₅ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Ringatomen, die an den Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt, die unter R₂ angegebenen Carbonylverbindungen in Form der geschützten Ketale HCOR₅OR₆ oder CH₃COR₅OR₆ vorliegen' und X zusätzlich die Bedeutung OSi(CH₃I₃, OH, CH₂OH, CH₃CHOH, CH₂OAIkanoyl und CH₃CHOAIkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen besitzt, mittels einer Base in die Alkoholate überführt sowie die Alkoholate durch Zugabe eines Alkylierungsmittels in die Ether der allgemeinen Formel III umwandelt und

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrenschritt a)

als Basen KOH, NaH, LiH, Lithiumalkyle wie Lithiummethyl, -η-butyl und -tert.butyl, Calcium-, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamide und Lithium-, Natrium- und Kaliumnüphthalid, wobei das Naphthalidion auch durch elektrochemische Reduktion erzeugt wird, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie Benzen oderToluen, arbeitet und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate, wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Iodide, sowie Methylchloralkylether mit einem Alkylrest in der Bedeutung η = 1 bis 6 und

im Verfahrensschritt b)

für die Säurebehandlung wäßrige Essigsäure, p-Toluensulfonsäure oder Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol und Aceton

verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man neben der Alkylierung der 5-OH-Gruppe weitere im Molekül befindliche OH-Gruppen und gegebenenfalls auch Ethinylgruppen, die am Ethinyl ein acides Wasserstoffatom besitzen, alkyliert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man

- 11ß-(4-Acetoylphenyl)-17ß-methoxy-16a,17a-methylen-estra-4,9-dien-3-on,

- 17ß-Acetyl-11ß(4-acetylphenyl)-16a,17a-cyclohexano-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-16a,17a-cyclohexano-17ß-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethinyl-17ß-methoxy-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-propinyl-17ß-methoxy-estra-4,9-dien-3-on,

- 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17a-propyl-estra-4,9-dien-3-on und

- 11 ß-(4-(Dimethylamino-)phenyl)-17ß-methoxy-17a-propinyl-estra-4,9-dien-3-on herstellt.