DD291007A5 - PROCESS FOR PREPARING VACCINES WITH INCREASED EFFICACY - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING VACCINES WITH INCREASED EFFICACY Download PDF

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DD291007A5 DD89336402A DD33640289A DD291007A5 DD 291007 A5 DD291007 A5 DD 291007A5 DD 89336402 A DD89336402 A DD 89336402A DD 33640289 A DD33640289 A DD 33640289A DD 291007 A5 DD291007 A5 DD 291007A5
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Andreas Neubert
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhoehter Wirksamkeit und bezieht sich auf das Gebiet der Pharmazie. Die Aufgabe der Erfindung, mit Hilfe neuer Adjuvantien einen groeszeren Immunisierungseffekt bei Vakzinen zu erzielen, wurde dadurch geloest, dasz inaktiviertes Virus- oder Bakterienmaterial mit Polysaccharidderivaten, die funktionelle Gruppen der allgemeinen Formeltragen, wobei R1CH2, C2H4, R2H, CH3, C2H5 und R3H, CH3, C2H5 bedeuten, zu pharmazeutischen Praeparationen umgesetzt werden. Anwendungsgebiete der resultierenden Vakzine sind die Human- bzw. Veterinaermedizin sowie die Landwirtschaft (Tierproduktion).{Inaktivierte Impfstoffe; Adjuvantien; Polysaccharidderivate; Newcastle Disease Virus; Virusimpfstoffe; Immunitaet; physiologische Vertraeglichkeit; pharmazeutisch-technischer Aufwand; Applizierbarkeit; Human- und Veterinaermedizin}The invention relates to a process for the preparation of vaccines with increased efficacy and relates to the field of pharmacy. The object of the invention to achieve a greater immunization effect with vaccines with the aid of new adjuvants was achieved by carrying inactivated virus or bacterial material with polysaccharide derivatives carrying functional groups of the general formula wherein R 1 CH 2, C 2 H 4, R 2 H, CH 3, C 2 H 5 and R 3 H, CH3, C2H5, are converted to pharmaceutical preparations. Areas of application of the resulting vaccines are human and veterinary medicine as well as agriculture (animal production). {Inactivated vaccines; adjuvants; polysaccharide derivatives; Newcastle Disease Virus; Virus vaccines; Immunity; physiological compatibility; pharmaceutical-technical effort; applicability; Human and veterinary medicine}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betritft ein Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit, die im Bereich der Human- oder Veterinärmedizin, der Pharmazie sowie in dor Landwirtschaft (Tierproduktion) angewendet werden können.The invention relates to a process for the production of vaccines with increased efficacy, which can be applied in the field of human or veterinary medicine, pharmacy and in agriculture (animal production).

Charakteristik des bekannten Stande» der TechnikCharacteristics of the known state of the art

Es ist bekannt, daß viele Virus- odnr Bakterienantigene bei Injektion in einen Organismus keine meßbare oder nur eine geringe Immunantwort auslösen, so daß sie nicht ohne weiteres als Impfstoff verwendet werden können. Die antigene Wirksamkeit von viralen oder bakteriellen Materialien kann jedoch durch Zugabe von Adjuvantien verstärkt werden. In der Literatur sind zahlreiche Stoffe vorgeschlagen worden, die als Adjuvantien verwendet werden können. Am gebräuchlichsten sind bisher Aluminiumhydroxid, mineralische und pflanzliche Öle und Stoffwechselprodukte von Bakterien (THEIN, Vet. Med. Nachr. 59 [1988]). Sehr gute Adjuvanswirkungen werden durch Emulgieren von wäßrigen Antigenlösungen mit Mineral-oder Pflanzenölen erreicht. Solcho Emulsionen, besonders Mineralölemulsionen, werden jedoch lokal schlecht vertragen. Nach Impfungen von Ölemulsionsvakzinen können makroskopische Veränderungen an den Impfstellen bis zur 28.1 ebenswoche post vaccinationem wahrgenommen werden, was aus fleischbeschaulichen Gründen bei Nutztieren zu Reglementierungen führen kann. Weiterhin sind Ölemulsionsvakzinen verhältnismäßig viskos, wodurch der Umgang mit ihnen erschwert ist. Außerdem benötigt man für die Öle geeignete spezifische Emulgatoren.It is known that many viral or bacterial antigens when injected into an organism do not elicit a measurable or only a slight immune response, so that they can not readily be used as a vaccine. However, the antigenicity of viral or bacterial materials can be enhanced by the addition of adjuvants. Numerous substances have been proposed in the literature which can be used as adjuvants. The most commonly used so far are aluminum hydroxide, mineral and vegetable oils and metabolites of bacteria (THEIN, Vet. Med. Nachr. 59 [1988]). Very good adjuvant effects are achieved by emulsifying aqueous antigen solutions with mineral or vegetable oils. However, Solcho emulsions, especially mineral oil emulsions, are poorly tolerated locally. After vaccination of oil emulsion vaccines, macroscopic changes at the injection sites can be detected up to 28.1 weeks post vaccinationem, which may lead to regulations for meat-producing reasons in livestock. Furthermore, oil emulsion vaccines are relatively viscous, which makes handling them difficult. In addition, suitable for the oils suitable emulsifiers.

Unbefriedigend bei den meisten bekannten Adjuvantien ist allgemein ihre oft nur geringe Wirksamkeit oder eine ungenügende physiologische Verträglichkeit.Unsatisfactory with most known adjuvants is generally their often poor efficacy or inadequate physiological compatibility.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht daher darin, der pharmazeutischen Industrie zu human- oder veterinärmedizinischen Zwecken Vakzinen zugänglich zu mac.' 'lie sich durch eine erhöhte Wirksamkeit und eine gute physiologische Verträglichkeit auszeichnen. Gleichzeitig ist cit>. pharmazeutisch-technische Aufwand ihrer Herstellung zu minimieren und eine gute Applizierbarkeit zu gewährleisten.The object of the invention is therefore to make available to the pharmaceutical industry for human or veterinary purposes vaccines. 'It was characterized by increased efficacy and good physiological tolerability. At the same time, cit>. pharmaceutical-technical effort to minimize their production and to ensure good applicability.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das mit Hilfe neuer Adjuvantien zu Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit führt, d.h. bei gleicher Antigenmenge eine bessere Immunisierung als ohne Adjuvans bzw. mit herkömmlichen Adjuvantien erfolgt.It is an object of the present invention to provide a method which results in improved efficacy vaccines with the aid of new adjuvants, i. For the same amount of antigen better immunization than without adjuvant or with conventional adjuvants.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, doß inaktivierte Virus- oder Bakterienmaterialien mit sterilisierten Lösungen von Polysaccharidderlvaten vermischt werden, die funktionell Gruppen der allgemeinen FormelAccording to the invention, the object is achieved by mixing inactivated virus or bacterial materials with sterilized solutions of polysaccharide derivatives which are functional groups of the general formula

—0—R--N'-0-R - N '

tragen, wobei R1 = CH2, C2H4, R} = H, CH3, C1H6 und R3 = H, CH3, C2H6 bedeuten. Als Polysaccharidderivate können beispielsweise Produkte auf Basis von Cellulose, Hemicellulose, Agarose und Stärke verwendet wurden, wobei der Gehalt an funktionollen Gruppen pro Polysaccharidgrundbaustein 0,05 bis 1,0 betragen sollte. In besondernm Maße geeignet erwies sich dabei Diethylaminoethylcellulose. Der Polymerisationsgrad der erfindungsgemäßen Polysaccharidderivate kann in weiten Grenzen variiert werden, sollte jedoch 500 nicht überschreiten, damit die Viskosität der resulüerenden Vakzine nicht zu groß wird. Als günstig erwiesen sich Produkte mit einom Polymerisationsgrad zwischen 20 und 400, insbesondere jedoch zwischen 50 und 300. Für die Herstellung des Impfstoffes geht man vorteilhafterweise von einer 1 - bis 10%igen Lösung des Polysaccharidderivates in physiologischer Natriumchloridlösung aus, dio zunächst sterilisiert wird, beispielsweise durch Autoklavieren bei 1210C. Anschließend wird das inaktivierte Virus-oder Bakterienmaterial mit der Adjuvanslöiung in einem solchen Verhältnis vermischt, daß die Adjuvanskonzentration im Impfstoff 0,5 bis 5% beträgt. Die Applikation des Impfstoffes erfolgt in Dosen von 0,2 bis 2 ml, die jeweils 2 bis 20 mg Adjuvans enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffe zeichnen sich durch sehr gute allgemeine und lokale Verträglichkeit, gute Applizierbarkeit, eine hohe Antikörperbildung und damit auch hohe Schutzwirkung aus. Die vorgeschlagenen Adjuvantien sind durch eine verstärkende Wirkung des Antigens, Unschädlichkeit für den Impfling und einfache Zubereitung bzw. Anwendung charakterisiert.where R 1 = CH 2 , C 2 H 4 , R } = H, CH 3 , C 1 H 6 and R 3 = H, CH 3 , C 2 H 6 . For example, products based on cellulose, hemicellulose, agarose and starch may be used as polysaccharide derivatives, the content of functional groups per polysaccharide basic unit being 0.05 to 1.0. Diethylaminoethylcellulose proved to be especially suitable. The degree of polymerization of the polysaccharide derivatives according to the invention can be varied within wide limits, but should not exceed 500, so that the viscosity of the resulting vaccine does not become too large. For the production of the vaccine it is advantageous to proceed from a 1 to 10% solution of the polysaccharide derivative in physiological sodium chloride solution, the dio is first sterilized, for example by autoclaving at 121 ° C. Subsequently, the inactivated virus or bacterial material is mixed with the adjuvant solution in such a ratio that the adjuvant concentration in the vaccine is 0.5 to 5%. The vaccine is administered in doses of 0.2 to 2 ml, each containing 2 to 20 mg of adjuvant. The vaccines prepared according to the invention are distinguished by very good general and local compatibility, good applicability, high antibody formation and thus also high protective action. The proposed adjuvants are characterized by an enhancing effect of the antigen, innocuousness for vaccination and ease of preparation or use.

Zwar ist bekannt, daß verschiedene Polysaccharide immunstimulierende Eigenschaften besitzen, die vor allem auf dio β 1,3 und ß-1,6-Verknüpfungen von Glucosebsustoinen zurückgeführt werden, und auch bestimmte Voraussetzungen hinsichtlich Molekulargewicht und Löslichkeit gegeben sein müssen, doch war auf Grund dieser Kenntnisse nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß als Adjuvantien vorgeschlagenen Polysaccharidderivate einen besonderen immunstimulieronden Effekt besitzen. Vielmehr hat sich gezeigt, daß vergleichsweise untersuchte Lösungen von Hydroxyethylcellulose und von Natriumcarboxymethylcnllulose keine positive Wirkung zeigenAlthough it is known that various polysaccharides have immunostimulatory properties, which are mainly attributed to dio β 1,3 and β-1,6 linkages of glucose, and must be given certain conditions in terms of molecular weight and solubility, but was due to this Knowledge can not be expected that the invention proposed as adjuvants polysaccharide derivatives have a special immunostimulating effect. Rather, it has been found that comparatively tested solutions of hydroxyethyl cellulose and Natriumcarboxymethylcnllulose show no positive effect

Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden. The invention will be explained in more detail with reference to the following examples.

Ausführur.gsbelsplelAusführur.gsbelsplel Herstellung einer inaktivierten Vakzine gegen Newcastle Disease (ND) der HühnerPreparation of an Inactivated Vaccine Against Newcastle Disease (ND) of Chickens Für die Herstellung von Impfstoffmustern wurde Rohvirusmaterial des Stammes „La Sota", inaktiviert mit 0,1 % Formalin,For the preparation of vaccine samples, raw virus material of the strain "La Sota" inactivated with 0.1% formalin,

verwendet. Der Virustiter betrug vor der Inaktivierung 109'1 EIDM/0,1 ml. Pro Impfdosis wurde eine Virusmenge von 80μΙused. The virus titer before inactivation was 10 9 ' 1 EID M / 0.1 ml. Per vaccine dose was a virus amount of 80μΙ

verwendet.used.

Adjuvanszubereitung: Es wui Jo eine 5%ige Lösung aus Diethylaminoethylcellulose hergestellt, indem 5g der TrockensubstanzAdjuvanszubereitung: It wui Jo made a 5% solution of diethylaminoethylcellulose, adding 5g of dry matter

mit 100ml physiologischer Kochsalzlösung aufgekocht md anschließend 30 Minuten bei 1210C autoklaviert wurde.boiled with 100 ml of physiological saline and then autoclaved at 121 0 C for 30 minutes.

Dia verwendete Diethylaminoethylcellulose wurde durch homogene Umsetzung von Regeneratcellulose mitDia diethylaminoethyl cellulose was used by homogeneous reaction of regenerated cellulose with

2-Chlorethyldiethylamin-Hydrochlorid in 10%iger Natronlauge hergestellt und anschließend durch Fällung mit E'hanol isoliert.2-Chlorethyldiethylamin hydrochloride prepared in 10% sodium hydroxide solution and then isolated by precipitation with E'hanol.

Das Produkt besitzt einen Substitutionsgrad an Diethylaminoethylgruppen von 0,4 und ist wasserlöslich. DerThe product has a degree of substitution of diethylaminoethyl groups of 0.4 and is water-soluble. The Polymerisationsgrad beträgt ca. 220.Degree of polymerization is about 220. Die Impfstoffherstellung erfolgte, indem 120ml inaktiviertes Virusmaterial mit 80ml Adjuvanslösung vermischt wurden. DioThe vaccine preparation was done by mixing 120ml of inactivated virus material with 80ml of adjuvant solution. Dio Adjuvanskonzentration beträgt somit 2% im Impfstoff, d. h., in 0,5ml Impfstoff (1 Impfdosis) sind 10mg des Adjuvans enthalten.Adjuvant concentration is thus 2% in the vaccine, d. h., in 0.5 ml vaccine (1 vaccine dose) are 10mg of the adjuvant included. Wirksamkeitsprüfung:Efficacy evaluation: Die'. nmunisierung von Küken erfolgte im Alter von 31 Tagen mit einer Impfdosis pro Tier. 3 Wochen später wurde eineThe'. Incubation of chicks was done at 31 days of age with one dose per animal. 3 weeks later became one Testinfektion mit einem velogenen ND-Stamm durchgeführt. Der Versuch wurde 14 Tage nach der Infektion beendot. DieTest infection performed with a velogenic ND strain. The experiment was completed 14 days after infection. The Wirksamkeitsprüfung wurde nach dem Kriterium der Schutzrate (gesund überlebende Tiere) und der serologischen ReaktionEfficacy testing was carried out according to the criterion of protection rate (healthy surviving animals) and the serological response

(Hämaggiutinationshemmungsreaktion) bewertet.(Hemaggiutinationshemmungsreaktion) evaluated.

Es wurden mehrere Vakzinen zur Wirksamkeitsprüfung eingesetzt.Several vaccines were used for efficacy testing.

Schutzraton nach Testinfektion VakzineProtective Raton after test infection vaccine

1. ND-Vakzine mit DEAE-Cellulose als Adjuvans1. ND vaccine with DEAE-cellulose as adjuvant

2. ND-Vakzine ohne Zusatz von Adjuvans2. ND vaccine without addition of adjuvant

3. ND-Adsorbatvakzine „Dessau"·3. ND adsorbate vaccine "Dessau" ·

4. Kontrollen (keine Immunisierung)4. Controls (no immunization)

geschützt/protected/ Schutzrateprotection rate Konfidenzconfidence gesamttotal %% bereich ρ = 0,05range ρ = 0.05 26/2626/26 100100 86,77-10086.77-100 18/2618/26 69,2369.23 48,21-85,6748.21 to 85.67 17/2617/26 65,465.4 44,33-82,7944.33 to 82.79 0/150/15 00 0-21,800 to 21.80

Ergebnis der serologlsclien UntersuchungResult of the serological examination

Vakzinevaccine

xTKZvor ImmunisierungxTKZbefore immunization

xTKZ 20Tago nach Immun.xTKZ 20Tago after immune.

χ TKZχ TKZ

14 Tage nach14 days after

Infektioninfection

1. ND-Vakzine mit DEAE-Collulosa als Adjuvans1. ND vaccine with DEAE-Collulosa as adjuvant

2. ND-Vakzliie ohne Adjuvans2. ND vaccine without adjuvant

3. ND-Adsorbatvakzine „Dessau"·3. ND adsorbate vaccine "Dessau" ·

4. Kontrollen (keine Immunisierung)4. Controls (no immunization)

TKZTKZ == TiterkennzahlTiterkennzahl ohne Titerwithout titer 00 1:11: 1 11 1:21: 2 22 1:41: 4 33 5? TKZ5? TKZ arithmetisches Mittel derTiterkennzehlArithmetic mean of the titer identifier n.u.n.u. nicht untersuchtnot examined

7,26 2,88 3,62 07.26 2.88 3.62 0

7,33 10,757,33 10,75

8,5 n.u.8.5 n.u.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit durch Adjuvierung, dadurch gekennzeichnet, daß inaktivierte Virus- oder Bakterienmaterialien mit Polysaccharidderivaten umgesetzt werden, die funktionell Gruppen der allgemeinen Formel1. A process for the preparation of vaccines with increased efficacy by adjuvant, characterized in that inactivated virus or bacterial materials are reacted with polysaccharide derivatives, the functional groups of the general formula -Q-R1-N ^^^-QR 1 -N ^^^ tragen, wobei R, = CH2, C2H4, R2 = H, CH3, C2H5 und R3 = H, CH3, C2H5 bedeuten.where R, = CH 2 , C 2 H 4 , R 2 = H, CH 3 , C 2 H 5 and R 3 = H, CH 3 , C 2 H 5 . 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysaccharidderivate Produkte auf der Basis von Cellulose, Hemicellulose, Agarose oder Stärke verwendet werden.2. The method according to claim 1, characterized in that are used as Polysaccharidderivate products based on cellulose, hemicellulose, agarose or starch. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substitutionsgrad der Polysaccharidderivate 0,05 bis 1,0 und der Polymerisationsgrad 20 bis 500 beträgt.3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that the degree of substitution of the polysaccharide derivatives is 0.05 to 1.0 and the degree of polymerization is 20 to 500. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysaccharidderivat Diethylaminoethylcellulose verwendet wird.4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that is used as the polysaccharide diethylaminoethylcellulose. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inaktiviertes Virusantigen Rohvirusmaterial des Stammes „La Sota" verwendet wird und der Virustitervorder Inaktivierung ä107EID/0,1 ml beträgt.5. The method according to claim 1, characterized in that as inactivated viral antigen raw virus material of the strain "La Sota" is used and the virus titer before inactivation ä10 7 EID / 0.1 ml. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharidderivat als 1-10%ige Lösung in physiologischer Kochsalzlösung sterilisiert wird, vorzugsweise durch Autoklavieren bei 1210C, und anschließend mit dem inaktivierten Virus- oder Bakterienmaterial im Volumenverhältnis 1:10 bis 10.1 vermischt wird.6. Process according to claims 1-4, characterized in that the polysaccharide derivative is sterilized as a 1-10% solution in physiological saline, preferably by autoclaving at 121 0 C, and then with the inactivated virus or bacterial material in the volume ratio 1: 10 to 10.1 is mixed.
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