DD291995A5 - Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren Download PDFInfo
- Publication number
- DD291995A5 DD291995A5 DD90337657A DD33765790A DD291995A5 DD 291995 A5 DD291995 A5 DD 291995A5 DD 90337657 A DD90337657 A DD 90337657A DD 33765790 A DD33765790 A DD 33765790A DD 291995 A5 DD291995 A5 DD 291995A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- reaction mixture
- methyl
- crr
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylindazol-3-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CO)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic saturated alcohol Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFAIOOKNXAXEBY-UHFFFAOYSA-N 2h-indazol-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)NN=C21 NFAIOOKNXAXEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N Heptan-2-one Natural products CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N ethyl-n-butyl-ketone Natural products CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-propyl ketone Natural products CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUJVTQUZJCUSE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(chloromethyl)indazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCl)=NN1CC1=CC=CC=C1 WUUJVTQUZJCUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRCOZFGMPTGBL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 CDRCOZFGMPTGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 6-Undecanone Chemical compound CCCCCC(=O)CCCCC ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000919811 Collyria Species 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)(CC)C(=O)OC DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OC DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJQZYNRJICMGLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyhexanoate Chemical compound CCCCC(O)C(=O)OC IJQZYNRJICMGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel{Verfahren; Herstellung; Analgetikum; 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazolether; 2-Hydroxysaeuren}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1 -Benzyl-3-hydroxmethyl-indazols mit aliphatischen "MHydroxysäuren, sowie Herstellungsverfahren für Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
A-CHr-O-CRR'-COOR"' (I),
A für einen 1 -Benzyl-indazol-3-yl-Rest der allgemeinen Formel
steht, worin
R und R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen C|-Co-Alkylrest stehen, R'" für ein Wasserstoffatom oder einen Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wenn R'" für ein Wasserstoffatom steht.
Man sieht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als einzelne Enantiomere oder in Form eines racemischen Gemisches ν. liegen können, wenn R und R' untereinander verschieden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft daher sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Enantiomere, welche man entweder durch Auftrennung des racemi sehen Gemisches mit Hilfe bekannter Verfahren oder durch stereospezifische Synthese erhält. Wenn keine gegenteiligen Angaben gemacht werden, so verwendet man in den Beispielen die Ausgangsverbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatot ι in Form der racemischen Gemische.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik Bendazac ist ein Verbindung der Formel
A-O-CH2-COOH (BZ) ,
A die bereits erwähnten Bedeutungen besitzt, welche eine anti-inflammatorische Aktivität aufweist (US-3,470,194). Im Verlauf von mehrere Jahre währenden Untersuchungen mit dieser Verbindung konnte gezeigt werden, daß Bendazac und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen bei der Therapie einzelner Dislipämien (US 4,352,813), bei der Therapie von Retinitis pigmentosa (EP-B-131,317) und bei der Katarakt-Therapie (US-4,415,477) aktiv sind. Schließlich konnte gezeigt werden, daß Bendazac und dessen Salze eine Trübung von Kontaktlinsen verhindern (EP-A-255,967).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindung mit analgetischer Aktivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer, analgetisch wirksamer Verbindungen bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß die Einfügung einer Methylengruppe (-CHr-) zwischen dem 1 -Benzylindazol-3-yl-Rest (A) und der Seitenkette (-0-CH2-COOH) die pharmakologischen Eigenschaften von Bendazac verändert und daß im Gegensatz zu Bendazac die Verbindungen der allgemeinen Formel I analgetische Aktivität besitzen (Beispiel 5). Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man (i) (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-CH2-Y (II) t
A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkalimetall oder einem geeigneten Derivat davon mit Hilfe herkömmlicher Verfahren zu einem Alkoholat der allgemeinen Formel
A-CH2-OMe (lib) f
A die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkaliatom ist, umsetzt und anschließend die Verbindung Il b mit einerVerbindung der allgemeinen Formel
X-CRR'-COOR" (llla)F
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X eine A'jgangsgruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Halogenatomen und Resten dor allgemeinen Formel
-Z-SOr-O-
worin Z für Aryl oder Alkyl steht, und R" einen Ci-C6-Alkylrest bedeutet, zu einem Äther der allgemeinen Formel A-CHr-O-CRR'-COOR" (la)
umsetzt, worin
A, R, R1 und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(b) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-X (lic) f
A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MeO-CRR'-COOR" (1Mb)
R, R', R" und Me die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Äther der allgemeinen Formel I a umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Keton und Chloroform in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids gemäß
A-CH2-Y + CHCI3 + R-CO-R' —> A-CHr-O-CRR'-COOH ,
worin
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R'gleich oder
verschieden sind und eine C^C^Alkylgruppe bedeuten, umsetzt; (M) gewünschtenfalls den Ester I a zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I mit Hilfe bekannter Verfahren,
hydrolysiert; und (i!i) gewünschtenfalls
(a) ein Salz der Säure der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Base oder
(b) einen Ester der Säure der allgemeinen Formel I mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils mit Hilfe bekannter Verfahren herstellt.
Die Schritte (i) (a) und (i) (b) sind dem Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Äther gemäß Williamson (J. March „Advanced Organic Chemistry" 3rd ed., Seite 342 bis 344, Reaktion 0-14 und 0-16) zu entnehmen und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Die Alkoholate Il b und III b werden vorzugsweise mit metallischem Natrium, metallischem Kalium oder Natriumhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Bevorzugte Bedeutungen für X sind Chlor, Brom und Z-SO2-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht. Stufe (i) (c) wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt.
Stufe (ii) wird vorzugsweise in einer alkalischen wäßrigen oder alkoholischen wäßrigen Lösung in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Typische Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, anorganische Basen, welche sich zur Durchführung der Stufe (iii) (a) eignen, sich Alkali- und Erdalkalimetall-, insbesondere Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid. Typische Beispiele für organische, pharmazeutisch verträgliche Basen sind primäre und sekundäre Amine, welche gegebenenfalls durcii Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert sind. Einzelne Beispiele für diese organischen Basen sind: Methylamin, Isopropylamin, Hexylamin, Diethylamin, Ethanolamin, 2-Hydroxymethyl-2-amino-1,3-propandiol, Glucamin, Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin, Cystin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan und Histidin.
Typische Beispiele für bevorzugte Alkohole, welche in Stufe (iii) (b) verwendet werden sind geradkettige Alkohole. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
A-CH2-W (II)
worin A für einen 1-Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht, und W für OH, OMe (worin Me ein Alkalimetallatom ist) oder eine Abgangsgruppe steht, welche ausgewählt ist Halogenen und Resten der allgemeinen Formel Z-SO2-O-, worin Z für Aryl oder Alkyl steht.
Bevorzugte Abgangsgruppen sind ausgewählt unter Brom, Chlor und Z-SOj-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht.
Der Alkohol der allgemeinen Formel Il (A-CH2-OH) kann durch Reduktion einer Säure der allgemeinen Formel
A-COOH (IV) f
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder durch Reduktion eines aliphatischen Esters davon mit Hilfe bekannter Techniken hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion dieses Esters mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid (70% in Toluol) oder Calcium-tetra-(isopropoxy)-alanat (70% in Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diethyläther, Tetrahydrofuran, Tolucl und Gemische davon.
Die entsprechenden Alkoholate (W = OMe), Halogenide (W = Halogen) und Sulfonester (W = 0-SO2-Z) können auch auf einfache Weib« mit Hilfe von Verfahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden.
Zur praktischen, therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als solche verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man sie aber in Form von pharmazeutischen Mitteln.
Diese pharmazeutischen Mittel sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, zusammen mit flüssigen oder festen pharmazeutischen Exzipienten. Diese eignen sich zur systemischen Verabreichung, wie z. B. zur oralen, peroralen, rektalen und parenteralen Verabreichung, oder zur topischen Verabreichung, z. B. als Aerosol oder als Ophthalmicum.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln und als „slow release" Formen, oder in halbfester Form, wie z. B. als Suppositorien, Cremes und Salben, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen und Emulsionen vorliegen.
Zusätzlich zu den üblichen Exzipienten können die Mittel zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Zusätze enthalten, wie
z. B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Emulgiermittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmackstoffe und Farbstoffe.
Falls es einzelne Therapien erfordern, so können die erfindungsgemäßen Mitteln andere kompatible, aktive Zusatzstoffe enthalten, deren gleichzeitige Verabreichung von therapeutischem Nutzen ist.
Bei der praktischen Durchführung der Therapie kann die wirksame Menge der zu verabreichenden erfindungsgemäßen Verbindung in einem großen Bereich schwanken. Dies hängt von bekannten Faktoren ab, wie z. B. der spezifischen, jeweils erforderlichen Therapie, dem pharmazeutischen Mittel, dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der jeweils verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung. Die jeweils optimal wirksame Menge kann jedoch mit Hilfe einfacher Routineverfahsen bestimmt werden.
Die pharmazeutischen Mittel können mit Hilfe herkömmlicher Techniken eines pharmazeutischen Chemikers hergestellt werden, wie z.B. durch Mischen, Granulieren und gegebenenfalls Pressen, oder durch Mischen und Lösen der Zusätze in geeigneter Weise, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Falle einer systemischen Verabreichung vorzugsweise so bestimmt, daß im Gewebe eine Konzentration von 10~6 bis 10~3 M eingestellt wird. Dieses Niveau erreicht man gewöhnlich durch Verabreichung von Dosen von 0,5 bis 100mg/kg. Im Falle einer topischen Verabreichung wird die erfindungsgemäßo Verbindung vorzugsweise als pharmazeutisches Mittel (Kollyria, Cremes, Salben usw.) verwendet, welches 0,1 bis 5Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel I oder die entsprechende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schließlich die Bereitstellung eines Behandlungsverfahrens, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung:
Ausführungsbeispiele
a) i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol
In eine Suspension von 2g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml Diethyläther wird unter Rühren eine Lösung von 12,5g des Ethylesters der 1-Benzyl-3-indazol-carbonsäure in 30ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft (Von Auwers Schaich, Chem.Ber., 54 1756, (1921]).
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in herkömmlicher Weise weiterverarbeitet, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält hierbei 1 -Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (Verbindung Ha); Smp = 85-86°C.
b) Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Glykolsäure
2,4g Natriumhydrid (60%ige Suspension in öl) werden zu einer Lösung des gesamten oben erhaltenen 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazols in 70ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Inertgasstrom (Stickstoff) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gibt man eine Lösu, g von 3,5g Bromessigsäure in 40ml Tetrahydrofuran hinzu und refluxiert das Reaktionsgemisch 90 Minuten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Siandardmethoden weiterverarbeitet und angesäuert. Das resultierende Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Glykolsäure (Verbindung I, R = R' = R'" = H),Smp = 136-1380C.
a) i-Benzyl-S-chloromethyl-indazol
Eine Lösung von 11 g i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (hergestellt gemäß Beispiel 1 a) und von 11,9g Thionylchlorid in 100ml Toluol wird 4 Stunden rückflußgekocht. Der feste Rückstand, welchen man nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält, besteht aus rohem 1-Benzyl-3-chlormethyl-indazol (Verbindung II, W = Cl) und wird in folgender Stufe b) ohne weitere Reinigung eingesetzt. Eine in Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 89-910C.
b) Äther von i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure und Ethylester davon
2,7g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) werden innerhalb von 60 Minuten portionsweise zu einer Lösung ungereinigtem i-Benzyl-3-chloromethyl-indazol (wie oben hergestellt) und von 53g Ethyllaktat in 100ml Dimethylformamid unter Rückflußkochen hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten refluxiert und anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Öl, welches sich abtrennt, wird mit Ethylacetat extrahiert.
Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand besteht aus engereinigtem Ethylester (Verbindung I, R - H, R' = CH3, R'" = C2H6) und wird in einer Lösung von 560g Alkohol/Wasser 1:1, welche 3,4g NaOH enthält, gelöst. Nach 4-stündigem Kochen ist der größte Teil des Alkohols abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung wird angesäuert. Der dabei entstehende Feststoff wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1 -BenzyI-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure (Verbindung I; R = R'" = H, R' = CH3); Smp = 126-1280C). Als Alternative kann NaH bei Zimmertemperatur zugesetzt werden und nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 40-50°C erhitzt. Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel Il b, jedoch unter Verwendung von Methyl-2-hydroxybutyrat, Methyl-2-ethyl-2-hydroxy-butyrat und Methyl-2-hydroxy-capronat an Stelle von Ethyllactat erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R'" die folgenden Bedeutungen besitzen
| R = H; | R' | = C2H6; | R" | = CH3 (Ester) und H (Säure), |
| R = C2H6; | R' | = C2H6; | R'" | = CH3 (Ester) und H (Säure), |
| R = H; | R' | = C4H9; | R" | = CH3 (E3ter) und H (Säure). |
Äther von 1-Benzyi-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure In einem Rundkolben, der mit einem schnellen Rührer versehen ist, gibt man nacheinander 1,9g NaOH, 10g Aceton und 2,38g 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (wie oben hergestellt). Anschließend gibt man 1,6g Chloroform hinzu (exotherme Reaktion) und erhitzt das Gemisch 2 Stunden in einem Wasserbad. Anschließend fügt man Wasser hinzu, vermischt das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und säuert die wäßrige Lösung an. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Hexan/Ethylacetat 1:1 umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure (Verbindung I, R = R' = CH3, R'" = H), Smp 132-1340C.
Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethyl-propionsäure Eine Lösung von 6ml Chloroform und 6,8ml Methylethylketon wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Suspension von 5,9g 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (wie oben hergestellt), von 12g NaOH und 35ml Methylethylketon hinzugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 60 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühzlt, mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase abgetrennt und angesäuert. Das resultierende Öl wird mit Diethyläther extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhält, welches erhärtet und anschließend in Hexan/Ethylacetat 1:1 kristallisiert wird. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethylpropionsäure (Verbindung I, R = CH3, R' = C2H6, R" = H), Smp = 115-116°C.
Bei Durchführung des Beispiels 4, wobei man 2- und 3-Pentanon, 2- und 3-Hexanon, 2-, 3- und 4-Heptanon, 3-Octanon, 5-Nonanon und 6-Undecanon anstelle von Methylethylketon verwendet, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R'" folgenden Bedeutungen besitzen
R = CH3 R' = C3H7 R'" = H
R = C2H6 R' = C2H6 R'" = H
η = CH3 R ~ C4H9 R
R ~· C2H5 R — C3H7 R
R = CH3 R' = C5H11 R'
R = C2H6 R' = C4H9 R"* = H
R = C3H7 R' = C3H7 R'" = H
R = C2H6 R' = CsH11 R'
R = C4H9 R' = C4H9 R'" = H
R — C5H11 R — C5H11 R — H
Die analgetlsche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit Hilfe des Heizplatten- („Hot plate"-) Tests und des Phenylchinon-Strocktests in Mäusen bestimmt werden.
Die analgetische Wirkung wird gemäß dem Verfahren von Woolfe und MacDonald (J.Pharmacol. Exp.Thor, 80,300,1944), Eddy et al., (J. Pharmacol. Exp.Ther.98,121,1950), Janssen und Jagenean (J.Pharm. Pharmacol.9,381,1957) getestet (modifiziert).
1. „Hot plate" - Ausstattung, Katalog Nr. 7350 von der Firma Ugo Basile (Cornerio - Varese - Italy)
Eine Aluminiumplatte wird über ein Element erhitzt, welches die gesamte Testoberfläche mit Wärme versorgt. Ein Temporaturregulator mißt die Plattentemperatur und kontrolliert die Spannung, um ein Überhitzen zu minimieren. Ein Potentiometer ermöglicht die Einstellung einer vorgegebenen Temperatur in einem Bereich von 45-620C (±0,2°C).
2. Induktion von Unbehagen
Eine einzelne Maus wird auf eine auf 55 ± 0,20C erwärmte Platte aufgesetzt. Um das Tier im Testbereich zu halten, wird ein transparenter Perspex-Zylinder mit einem Durchmesser von 19cm und einer Höhe von 13cm verwendet. Das Tier zeigt Unbehagen in Form von einer der folgenden Reaktionen (Eddy et al., J. Pharmacol. Exp.Thor.98,121.1950):
• Schlagen mit den Hinterfüßen (S),
• Tanzen um den Zylinderkäfig (D),
• Drehen und Lecken der Hinterpfoten (L),
» Anheben von einer der Hinterpfoten und Halten der Hinterpfote nahe am Körper (A); diese Reaktion wird normalerweise gezeigt, wenn der analgetische Effekt des Wirkstoffes abnimmt.
• Hüpfen und Versuch aus dem Zylinderkäfig zu kommen (J).
3. Bestimmung der Reaktionszeit
Die Reaktionszeit wird mit Hilfe eines inkorporierten p' jKtronischen Timers bestimmt, welcher in 0,1 sec-lnkrementen zählt und welcher mit einem Fußschalter bedient wird. Der Ti' ier wird in dem Augenblick gestartet, in dem die Maus auf die Platte gesetzt wird und wird gestoppt, wenn das Tier eine der o'jen beschriebenen Reaktionen zeigt. Unmittelbar nach dem Ansprechen wird das Tier von der Platte genommen und die Zeit in Sekunden, die der Ablesezeit entspricht, wird mit dem Symbol (S, D, L, A, J) aufgezeichnet, das den jeweiligen Typ der Reaktion darstellt (siehe Punkt 2).
4. Ablesezeiten
• Basis-Ablesezeiten:
Zwei Ablesungen erfolgen 20 und 10 Minuten vor der Behandlung. Der Mittelwert dieser beiden Ablesungen entspricht der normalen Reaktionszeit (Normal Reaction Time) (Janssen und Jagenean, J. Pharmacol., 9,381,1957).
• Ablesungen nach der Behandlung erfolgen 10, 20,30,40,50,60,90 und 120 Minuten nach der Behandlung.
• Dauer der Ablesung:
Die maximale Dauer der Beobachtungszeit sollte 30 Sekunden nicht überschreiten, um Verletzungen der Tierpfote zu vermeiden. Nach dieser Zeit wird beim Ausbleiben einer Antwort das Tier von der Platte entfernt und die Reaktionszeit als „> 30" aufgezeichnet; die Zahl 30 wird bei der Rechnung verwendet (Eddy und Leimbach, J. Pharm.Exp.Ther. 107,385,1953).
5. Positives Ansprechen
Dieser Parameter entspricht dem Endprodukt (End Point) zur Aufzeichnung des ED50-We(IeS und ist wie folgt definiert (Janssen und Jagenean J. Pharm. Pharmacol. 9,381,1957):
Ein Ansprechen wird als positiv eingestuft, wenn die Reaktionszeit wenigstens einmal > 30 ist oder wenn wenigstens drei Ablesungen der Reaktionszeit drei- oder mehrmal größer als die normale Reaktionszeit sind.
6. Experimentelle Gruppen und Behandlungen
Es werden Gruppen von zwei Tieren für das jeweilige Produkt verwendet und jede Dosis wird maximal 14 Mäusen verabreicht. Die Behandlungen erfolgen hauptsächlich über intraperitoneale oder subkutane Verabreichung.
B. Phenylchinon-Strecktest
Der Strecktest wird in Mäusen anhand des Verfahrens von Henderson und Forsaith (J: Pharmacol. Exp.Ther. 125,237,1959) durchgeführt (Modifiziert).
• Algogenes Mittel:
0,08% (20mg/25ml) Phenylchinon (2-Phenyl-1,4-benzochinon) suspendiert in Maisöl [corn oil) gemäß Loux, Smith und Salem lArzneim, Forsch. 28,1644,1978]).
• Versuchsgruppen und Phenylchinonverabreichung:
Versuchsgruppen von vier Mäusen (20-3Og) werden zusammengestellt, wobei jedes Tier mit Picrinsäure markiert wird (gesättigte Lösung in Alkohol). Alle Tiere einer Gruppe werden i. p. mit Phenylchinon behandelt (10 ml/kg für jedes Tier mit einem Körpergewicht > 25g und 0,25 ml für jedes Tier mit einem Körpergewicht unter 25g). Die Tiere werden in einem durchsichtigen Plastikkäfig eingeschlossen (23,5cm x 13,7cm x 13,1 cm) und vom Experimentator über einen Zeitraum von 20 Minuten nach der Verabreichung von Phenylchinon beobachtet.
• Bestimmung der Steckung und Bewertung:
wie folgt klassifiziert:
• Behandlunger.:
Die Produkte werden oral (os) oder subkutan (se) zum Zeitpunkt -30 oder -20 Minuten vor der Phenylchinonbehandlung verabreicht. Drei Tiere einer jeden Gruppe werden mit unterschiedlichen Produkten behandelt. Das vierte Tier wird mit dem Träger behandelt.
Die Effekte von Verbindungen gemäß Beispiel 3 und von Roferenzwirkstoffcn auf das Ansprechen der Maus im Phenylchinontest und den „Hot plate"-Test sind in folgender Tabelle gezeigt.
| Produkt | Dosis | Phenylchinon-Test | Inhibition von Verwindungen in % | „Hotplate"-Test | Zunahme dar Latenzzeit in % |
| mg/kg | Zahl der Mäuse | 22 23(1) 38(2) | Zahl der 'Mäuse | Olli | |
| Verbin dung gem. Bsp.3 | 25 os 50 os 100 os 400 os | 14 24 24 | 0 25(1) 43(2) 56(2) | OO I I I | Olli |
| Acetyl- sali- cylsäure | 30 os 60 os 120 os 240 os | 11 13 11 13 | 52(2) 89(2) | 8 | 42(1) 94 Γ') |
| Morphin | 0,5 se 1 se | 9 10 | 5 | CO CO | 0 |
| Bendazac | 100 os 200 os | 11 | 8 |
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-CHz-O-CRR'-COOR'" (I)
worin A für einen 1-Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht,
Rund R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen C^Cs-Alkylresc stehen,
R'" ein Wasserstoffatom oder den Rest eines aliphatischen gesättigten Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und wenn R'" ein Wasserstoffatom bedeutet, der Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(i) a) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-Y ' (II) r
worin
A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Yfür eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkalimetall oder einem geeigneten Derivat davon, mit Hilfe herkömmlicher Verfahren zu einem Alkoholatderallgemeinen Formel
A-CH2-OMe (lib),
worin
A die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkaliatom ist, umsetzt und anschließend die Verbindung Hb miteinerVerbindungderallgameinen Formel
X-CRR'-COOR" (lila),
worin
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X eine Abgangsgruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Halogenatomen und Resten derallgemeinen Formel
-Z-SO2-O- χ
worin Z für Aryl oder Alkyl steht, und R" einen Cr-CB-Alkylrest bedeutet, zu einem Äther derallgemeinen Formel
A-CHr-O-CRR'-COOR" (la)
umsetzt, worin
A, R, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(b) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-X (Mc) #
worin
A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MeO-CRR'-COOR" (HIb) (
worin
R, R', R" und Me die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Äther der allgemeinen Formel la umsetzt; oder
(c) eine Verbindung derallgemeinen Formel Ha mitHilfe bekannter Verfahren mit einem Keton und Chloroform in Gegenwart eines Alkali- od<*»r Erdalkalihydroxids gemäß
A-CH2-Y + CHCI3 + R-CO-R' —> A-CHj-O-CRR'-COOH ,
worin
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R' gleich oder
verschieden sind und eine d-C8-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt;
(H) gewünschtenfalls den Ester I a zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I mit Hilfe
bekannter Verfahren, hydrolysiert, und
(iii) gewünschtenfalls
(a) ein Salz der Säure der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutischen
verträglichen Base oder
verträglichen Base oder
(b) einen Esterder Säure der allgemeinen Formel I mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils mit Hilfe bekannter Verfahren
herstellt.
herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte (i) (a) und (i) (b) in
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 15 Minuten bis
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 15 Minuten bis
48 Stunden durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aprotisch ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemischen davon.
5. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholate Il b und IHb mit metallischem Natrium, metallischem Kalium oder Natriumhydrid in Gegenwart eines
geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 15 Minuten bis 48 Stunden hergestellt werden.
geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 15 Minuten bis 48 Stunden hergestellt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aprotisch ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemischen davon.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor, Brom oder Z-SO2-O- steht, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (i) (c) bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (ii) in einer
wäßrigen alkalischen oder wäßrigen alkoholischen Lösung in einem Temperaturbereich von
Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
wäßrigen alkalischen oder wäßrigen alkoholischen Lösung in einem Temperaturbereich von
Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin R und R' für Methyl und R'" für Wasserstoff stehen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD291995A5 true DD291995A5 (de) | 1991-07-18 |
Family
ID=11261479
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90342349A DD295363A5 (de) | 1989-02-07 | 1990-02-07 | Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-indazol-3-yl-zwischenprodukten |
| DD90337657A DD291995A5 (de) | 1989-02-07 | 1990-02-07 | Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90342349A DD295363A5 (de) | 1989-02-07 | 1990-02-07 | Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-indazol-3-yl-zwischenprodukten |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (de) |
| EP (1) | EP0382276B1 (de) |
| JP (1) | JP2870925B2 (de) |
| KR (1) | KR0145525B1 (de) |
| CN (2) | CN1046505C (de) |
| AR (1) | AR247386A1 (de) |
| AT (1) | ATE127115T1 (de) |
| AU (1) | AU624895B2 (de) |
| BG (1) | BG50273A3 (de) |
| CA (1) | CA2009503C (de) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (de) |
| DD (2) | DD295363A5 (de) |
| DE (2) | DE69021902T2 (de) |
| DK (1) | DK0382276T3 (de) |
| EG (1) | EG19170A (de) |
| ES (1) | ES2020171T3 (de) |
| FI (1) | FI102678B (de) |
| GE (1) | GEP19971030B (de) |
| GR (2) | GR910300073T1 (de) |
| HU (1) | HU204793B (de) |
| IL (1) | IL93132A (de) |
| IN (1) | IN170957B (de) |
| IT (1) | IT1230441B (de) |
| LT (1) | LT3604B (de) |
| LV (1) | LV10612B (de) |
| NZ (1) | NZ232258A (de) |
| PE (1) | PE25091A1 (de) |
| PH (1) | PH26552A (de) |
| PL (2) | PL163730B1 (de) |
| PT (1) | PT93067B (de) |
| RO (1) | RO106252B1 (de) |
| RU (3) | RU2066318C1 (de) |
| SK (1) | SK56390A3 (de) |
| UA (1) | UA26852C2 (de) |
| YU (1) | YU47943B (de) |
| ZA (1) | ZA90644B (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| EP2262778B8 (de) | 2008-03-07 | 2020-01-01 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazolderivate und ihre verwendung bei der behandlung von auf der expression von mcp-1, cx3cr1 und p40 basierten erkrankungen |
| US8314099B2 (en) | 2008-03-07 | 2012-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1 and CX3CR1 |
| PL2254870T3 (pl) * | 2008-03-07 | 2016-07-29 | Acraf | Pochodne 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu i ich zastosowanie w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 |
| PL2462119T3 (pl) * | 2009-08-03 | 2014-10-31 | Acraf | Sposób wytwarzania 1-benzylo-3-hydroksymetylo-1H-indazolu i jego pochodnych oraz potrzebnych magnezowych związków pośrednich |
| UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| EP2844250B1 (de) | 2012-05-01 | 2017-11-08 | Translatum Medicus Inc. | Verfahren zur behandlung und diagnose von erblindenden augenerkrankungen |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| JP2015521183A (ja) | 2012-05-18 | 2015-07-27 | サノフイ | ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用 |
| EP2882715B1 (de) | 2012-05-18 | 2016-11-09 | Sanofi | Pyrazolderivate und deren verwendung als lpar5-antagonisten |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| EP3990433A4 (de) | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | Verfahren zur herstellung von 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropansäure und ihren derivaten |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 BG BG091122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK56390A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0013376B1 (de) | Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel | |
| DD291995A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren | |
| DE3047142C2 (de) | Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0400011A1 (de) | Neue phenylethanolamine. | |
| CH616923A5 (de) | ||
| DE2311570C2 (de) | 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2704989A1 (de) | Arzneimittel, in diesen enthaltene neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2307828A1 (de) | (4-benzothiazolyl)-phenylessigsaeuren | |
| DE2253914C3 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE2535599C2 (de) | Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE2253748A1 (de) | Carboxamidobenzoesaeuren | |
| DE1568848C3 (de) | Trans-Isomere von Alkenderivaten und Verfahren zu Ihrer Herstellung | |
| DE3104387A1 (de) | Neue indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| DE2753878A1 (de) | Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2146676A1 (de) | Cyclopropano- eckige Klammer auf b eckige Klammer zu -tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2609574B2 (de) | 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel | |
| EP0009153B1 (de) | Halogenierte Delta-Hydroxycarbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende neue Medikamente | |
| DE2236005C3 (de) | Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0007347A1 (de) | Lipidsenkende Alkylenglykolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| AT251565B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren | |
| AT367031B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen omega-(2-(nniederalkyl-benzamido)-phenyl)-alkans[uren und ihren salzen | |
| DE2236000B2 (de) | Bis-(p-chlorphenoxy)-carbinol und Äther dieser Verbindung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2017023A1 (de) | Nitroimidazolyl-nitrone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20100208 |