DD295363A5 - Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-indazol-3-yl-zwischenprodukten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyl-indazol-3-yl- Zwischenprodukten der allgemeinen Formel{Verfahren; Herstellung; Zwischenprodukte; Analgetikum; 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazolether; 2-Hydroxysaeuren}
Description
A-COOH (IV),
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder eines aliphatischen Esters davon, mit einem Reduktionsmittel ausgewählt unter Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxyj-aluminiumhydrid (70% in Toluol oder Calciumtetra(isopropoxy)-alanat (70% in Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 12 Stunden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe ausgewählt ist unter Chlor, Brom oder Z-SOr-O-, worin Z für Methyl, Phenyl oder p-Methyl-phenyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Diethyläther, Tetrahydrofuran, Toluol und Gemischen davon.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Benzyl-lndazol-S-yl-Zwischenprodukten. Diese werden zur Herstellung von Äthern des 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazols mit aliphatischen 2-Hydroxysäuren sowie von Salzen dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen verwendet
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
A-CH2-W (II),
A für einen 1 -Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht, und
W für OH, OMe (wobei Me ein Alkaliatom ist) oder eine Abgangsgruppe steht, die unter Halogenatomen und den Resten der allgemeinen Formel Z-SOz-O-ausgewählt ist, worin Z für Aryl oder Alkyl steht. Diese Zwischenprodukte werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
A-CHj-O-CRR'-COOR"' (I)
verwendet, worin
A für einen 1 -Benzyl-indazol-3-yl-Rest der allgemeinen Formel
steht, worin
R und R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen C,-C6-Alkylrest stehen, R"' für ein Wasserstoffatom oder einen Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wenn R'" für ein Wasserstoffatom steht.
Man sieht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als einzelne Enantiomere oder in Form eines racemischon Gemisches vorliegen können, wenn R und R' untereinander verschieden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft daher sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Enantiomere, welche man entweder durch Auftrennung des racemischen Gemisches mit Hilfe bekannter Verfahren oder durch stereospezifische Synthese erhält. Wenr i.jine gegenteiligen Angaben gemacht werden, so verwendet man in den Beispielen die Ausgangsverbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom in Form der racemischen Gemische.
Charakteristik des bokannten Standes der Technik Bendazac Ist olno Vorbindung dor Formol
A-O-CH2-COOH ' (BZ)
A die boroits erwähnten Bod jutungon boslut,
welche olno antl-lnflammato'ischo Aktivität aufweist (US-3,470,194). Im Vorlauf von mohrero Jahro währenden Untorsuchungon mit dieser Verbindung konntt nezoigt wordon, daß Bondoznc und desson Salze mit pharmazeutisch verträglichen Bason boi dor Therapie elnzolnor Dislipämlon (US -1,352,813), bei der Thorapln von Rotinltls pigmontosa (EP-B-131,317) und bei dor Katarakt· Therapie (US-4,451,477) aktiv sind. Schließlich konnte gezeigt werden, daß Bondazac und dessen Salze eine Trübung von Kontaktlinsen verhindern (EP-A-255,967).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 1 -Benzyl-lndazol-S-yl-Zwischenprodukte, welche zur Horstollung von Äthern dos 1 -Benzyl-S-hydroxymothyl-lndazols mit aliphatischen 2-Hydroxysäuron verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung nouer 1 -Bonzyl-indazol-S-yl-Zwischenprodukte bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf dor Erkenntnis, daß die Einfügung einer Methylengruppe (-CH2-) zwischen dem 1 -Benzylindazol-3-yl-Rest (A) und der Seitenkette (-0-CHr-COOH) die pharmakologischon Eigenschaften von Bendazac verändert und daß im Gegensatz zu Bendazac die Verbindungen der allgemeinen Formel I analgetische Aktivität besitzen (Beispiel 5). Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man (i) (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-CHr-Y (II),
A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkalimetall oder einem geeigneten Derivat davon, mit Hilfe herkömmlicher Verfahren zu einem Alkoholat der allgemeinen Formel
A-CHr-OMe (lib),
Adie oben erwähnten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkaliatom ist, umsetzt und anschließend die Verbindung Il b mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CRR'-COOR" (lila),
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
X eine Abgangsgruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Halogenatomen und Resten der allgemeinen Formel
-Z-SOr-O-,
worin Z für Aryl oder Alkyl steht, und R" einen Ct-Cs-Alkylrest bedeutet, zu einem Äther der allgemeinen Formel A-CHr-O-CRR'-COOR" (la)
umsetzt, worin
A, R, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;-oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-CHr-X (lic),
A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MeO-CRR'-COOR" (IiIb),
R1R', R" und Mo die oben angegebenen Bedeutungen boslüen,
zu olnom Äther der allgemeinen Formel la umsetzt; odor
(c) eine Vorbindung der allgemeinen Formel Ha mit Hilfo bokanntor Vorfahron mit einem Keton und Chloroform In Gegenwart eines Alkali· oder Erdalkalihydroxlds ο ο mil U
A-CHr-Y + CHCIj + R-CO-R' -> A-CHj-O-CRR'-COOH
A und Y die oben angegebenen Bodoutungon bosltzon und R und R' gleich oder vorschieden sind und eine Ci-C^-Alkylgruppo
bedeuten, umsotzt; (ii) gewünschtenfalls den Ester I a zur entsprechenden Säure dor allgemeinen Formol I mit Hilfo bokannter Vorfahren,
hydrolysiert; und (Hi) gewünschtenfalls
(a) ein Salz der Säure der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch vorträglichen Baso oder
(b) einen Ester der Säure der allgemeinen Formel I mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils mit Hilfe bekannter Vorfahren horsteilt.
Die Schritte (i) (a) und (i) (b) sind dem Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Äther gemäß Williamson (J. March „Advanced Organic Chemistry" 3rd ed., Seite 342 bis 344, Reaktion 0-14 und 0-16) zu entnehmen und werdon vorzugsweise in Gegenwart eines geoignoton Lösungsmittels, bei einor Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 1S Minuten bis 40 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Die Alkoholate lib und IHb worden vorzugsweise mit metallischem Natrium, metallischem Kalium odor Natriumhydrid In Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Roaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Bevorzugte Bedeutungen für X sind Chlor, Brom und Z-SOj-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht. Stufe (i) (c) wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt.
Stufe (ii) wird vorzugsweise in einer alkalischen wäßrigen oder alkoholischen wäßrigen Lösung in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Typische Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, anorganische Basen, welche sich zur Durchführung der Stufe (iii) (a) eignen, sind Alkali- und Erdalkalimetall-, insbesondere Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid. Typische Beispiele für organische, pharmazeutisch verträgliche Basen sind primäre und sekundäre Amino, welche gegebenenfalls durch Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert sind. Einzelne Beispiele für diese organischen Basen sind: Methylamin, Iso-propylamin, Hexylamin, Diethylamin, Ethanolamin, 2-Hydroxymethyl-2-amino-1,3-propandiol, Glucamin, Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin, Cystin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan und Histidin.
Typische Beispiele für bevorzugte Alkohole, welche in Stufe (iii) (b) verwendet werden, sind geradkettige Alkohole. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
A-CH2-W (II),
worin A für einen 1 -Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht, und W für OH, OMe (worin Me ein Alkalimotallatom ist) oder eine Abgangsgruppe steht, welche ausgewählt ist Halogenen und Resten der allgemeinen Formel Z-SO2-O-, worin Z für Aryl oder Alkyl steht.
Bevorzugte Abgangsgruppen sind ausgewählt unter Brom, Chlor und Z-SO2-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht.
Der Alkohol der allgemeinen Formel Il (A-CH2-OH) kann durch Reduktion einer Säure der allgemeinen Formel
A-COOH (IV),
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder durch Reduktion eines aliphatischen Esters davon mit Hilfe bekannter Techniken hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion dieses Esters mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxyjaluminiumhydrid (70% in Toluol) oder Calcium-tetra-lisopropoxyl-alanat (70% in Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diethyläther, Tetrahydrofuran, Toluol und Gemische davon.
Die entsprechenden Alkoholate (W = OMe), Halogenide (W = Halo gen) und Sulfonester (W = 0-SO2-Z) können auch auf einfache Weise mit Hilfe von Verfahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden.
Zur praktischen, therapeutischen Anwendung können die erfindun jsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze als solche verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man sie aber in Form von pharmazeutischen Mitteln.
Diese pharmazeutischen Mittel sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, zusammen mit flüssigen oder festen pharmazeutischen Exzipienten. Diese eignen sich zur
systomlschon Verabreichung, wlo 2, D. zur orolon, pororolon, rektalen und pnrontornlon Verabrolcluing, odor zur topischon Vornbrolchung, z.B. als Aerosol oder als Ophthalmlcum.
DIo orfindungsgomäßen pharmazeutischen MIttel könnon In fostor Form, z. B. als Tabletten, Plllon, Kapsoln und als „slow reloaso'-Formen, odor In halbfester Form, wio z. B. als Suppositorlon, Cremes und Salbon, odor In flüssiger Form als Lösungon, Suspensionen und Emulsionen vorllogon.
Zusätzlich zu don üblichen Exziplonton könnon dio Mittel zur pharmazoutlschon Verwundung geoignoto Zusätze enthalten, wlo
2. B. Konsorvierungsstoffo, Stabilisatoren, Emu^'ormlttol, Salze zur Regulierung dos osmotischon Druckes, Puffer, Goschmackstoffo und Farbstoffe.
Falls es oinzolne Thorapien erfordern, so könnon die orflndungsgomäßon Mittel andoro kompatible, aktivo Zusatzstoffe enthalten, deren glolchzoitlge Verabreichung von therapeutischem Nutzen ist.
Boi dor praktischen Durchführung dor Therapie kann die wirksame Mongo dor zu verabrolchondon orfindungsgemäßon Verbindung In einem großon Borelch schwanken. Dlos hängt von bekannton Faktoron ab, wio z. B. dor spezifischen, jowoils erforderlichen Therapie, dom pharmazeutischen Mittel, dom Verabreichungsweg und dor Wirksamkeit der jeweils verwendeten erfindungsgomäßon Verbindung. Dio jeweils optimal wirksame Mongo kann jodoch mit Hilfe einfacher Routinoverfahren bestimmt werden.
Die pharmazeutischen Mittel können mit Hilfe herkömmlicher Technikon olnos pharmazoutischon Chemikers hergestellt werden, wie z.B. durch Mischen, Granulieron und gogobonenfalls Presson, oder durch Mischon und Lösen der Zusätze in geeigneter Weise, um das gewünschto Produkt zu erhalten.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Falle einer systemischen Verabreichung vorzugsweise so bestimmt, daß im Gewebe eine Konzentration von 10~s bis 10~3 M eingestellt wird. Dieses Niveau erroicht man gewöhnlich durch Verabreichung von Dosen von 0,5 bis 100mg/kg. Im Falle einer topischon Verabreichung wild die erfindungsgemäßo Verbindung vorzugsweise als pharmazeutisches Mittel (Koilyria, Cremes, Salben usw.) verwendet, welches 0,1 bis 5Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel I oder die entsprechende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schließlich die Bereitstellung eines Behandlungsverfahrens, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Vorbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch vertraulichen Salzes davon an einen Patienten umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung.
Ausführungsbolspiele
a) 1 -Benzyl-3-hydroxymathyl-indazol
In eine Suspension von 2g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml Diethylather wird unter Rühren eine Lösung von 12,5g des Ethylesters der i-Benzyl-3-indazol-carbonsäure in 30ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft (Von Auwers Schaich, Chem. Ber.,54,1756,[1921I).
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in herkömmlicher Weise weiten/erarbeitet, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, und der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält hierbei 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (Verbindung Ha); Smp. = 85-860C.
b) Äther von i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mitGlykolsäure
2,4g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) werden zu einer Lösung des gesamten oben erhaltenen 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazols in 70ml Tetrahydrofulan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Inertgasstrom (Stickstoff) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gibt man eine Lösung von 3,5g Bromessigsäure in 40ml Tetrahydrofuran hinzu und refluxiert das Reaktionsgemisch 90 Minuten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemsich mit Hilfe von Standardmethoden weiterverarbeitet und angesäuert. Das resultierende Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den Äther von i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mitGlykolsäure (Verbindung I,R = R' = R"' = H), Smp. = 136-1380C.
a) i-Benzyl-3-chloromethyl-indazol
Eine Lösung von 11g i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (hergestellt gemäß Beispiel 1 a) und von 11,9g Thionylchlorid in 100ml Toluol wird 4 Stunden rückflußgekocht. Der feste Rückstand, welchen man nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält, besteht aus rohem 1 -Benzyl-S-chlormethyl-indazol (Verbindung II, W = Cl) und wird in folgender Stufe b) ohne weitere Reinigung eingesetzt. Eine in Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 89-910C.
b) Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure und Ethylester davon
2,7 g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) werden innerhalb von 60 Minuten portionsweise zu einer Lösung ungereinigtem i-Benzyl-3-chloromethyl-indazol (wie oben hergestellt) und von 53g Ethyllaktat in 100ml Dimethylformamid unter Rückflußkochen hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten refluxiert, und anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Öl, welches sich abtrennt, wird mit Ethylacetat extrahiert.
Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand besteht aus ungereinigtem Ethylestar (Verbindung I, R = H, R' = CH3,R'" = C2H5) und wird in einer Lösung von 560g Alkohol/Wasser 1:1, welche 3,4g NaOH enthält, gelöst. Nach 4stündigem Kochen ist der größte Teil des Alkohols abgedampft, und die verbleibende wäßrige Lösung wird angesäuert. Der dabei entstehende Feststoff wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure (Verbindung I; R = R1" = H, R' = CH3); Smp. = 126-128°C.
| H; | R'« | C2H6; R'" |
| C2H6; | R'~ | C2H6; R"1 |
| H; | R'~ | C4H9; R'" |
Als Alternative kann NaH bol Zimmertemperatur zugosotzt worden, und nach Beendigung dor Zugabo wird das Roaktionsgemisch auf 4O-50°C erhitzt. 8r Oirchführung dos Vorfahrons gomtiii Beispiel Hb, jedoch untor Vorwondung von Mothyl-2-hydroxy-butyrat, Methyl? - nyla-i.»Uioxy-butyrat und Mothyl-2-hydroxy-capronat on Stollo von Ethyllaclatorhält man Vorbindungen dor allgemeinen Formol I, worin R, R' und R"1 die folgondon Bedeutungen besitzen
CH3 (Estor) und H (Säure), CH3 (Estor) und H (Säure), CH3 (Estor) und H (Sfiuro).
Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-lndazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-proplonsäuro In einen Rundkolben, der mit einem schnellen Rührer versehen ist, gibt man nacheinander 1,9g NaOH, 10g Aceton und 2,38g l-Bonzyl-S-hydroxymethyMndazol (wie oben hergestellt). Anschließend gibt man 1,6g Chloroform hinzu (exotherme Reaktion) und erhitzt das Gemisch 2 Stundon in einem Wasserbad. Anschließend fügt man Wasser hlmu, vormischt das Roaktionsgemisch mit Ethylacetat und säuert die wäßrige Lösung an. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Hoxan/Ethylacetat 1:1 umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Bonzyl-3-hydroxymethyl-lndazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-proplonsäure (Verbindung I, R = R' = CH3, R1" = H); Smp. = 132-1340C.
Äther von i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethyl-propionsäure Eine Lösung von 6ml Chloroform und 6,8ml Methylethylketon wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Suspension von 5,9g i-Benzyl-3-hydroxymothyl-indazol (wie oben hergestellt), von 12g NaOH und 35ml Methylethylketon hinzugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Roaktionsgemisch auf Rückflußtemporatur erhitzt, Nach 60 Minuten wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase abgetrennt und angesäuert. Das resultierende Öl wird
mit Diethyläther extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhält, welches erhärtet und anschließend in
Hexan/Ethylacotat 1:1 kristallisiert wird. Man erhält den Äther von 1 -Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethylpropionsäure (Verbindung I, R = CH3, R' = C2H8, R'" = H), Smp. = 115-1160C.
Bei Durchführung des Beispiels 4, wobei man 2- und 3-Pentanon, 2- und 3-Hoxanon, 2-, 3- und 4-Heptanon, 3-Octanon, 5-Nonanon und 6-Undecanon anstelle von Methylethylketon verwendet, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R1" folgende Bedeutungen besitzen
| R = CH3 | R' — C3H7 | R1" = H |
| R = C2H6 | R' = C2H5 | R1" = H |
| R = CH3 | R'= C4H9 | R'" = H |
| R = C2H5 | R' = C3H7 | R'"= H |
| R = CH3 | R' = CjH|| | R'" = H |
| R = C2H5 | R' = C4H9 | R'" = H |
| R = C3H, | R' = C3H, | R'" = H |
| R = C2H5 | R' = C5H11 | R'" = H. |
| R = C4H9 | R' = C4H9 | R'" = H |
| R = C5H1, | R' = C5H11 | R'" = H |
Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit Hilfe des Heizplatten- („Hot plate")- Tests und des Phenylchinon-Strecktests in Mäusen bestimmt werden.
A. „Hot plate"-Test
Die dnalgetische Wirkung wird gemäß dem Verfahren von Woolfe und MacDonald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,300,1944), Eddy et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98,121,1950) Janssen und Jagenean (J. Pharm. Pharmacol. 9,381,1957) getestet (modifiziert).
1. „Hot plate"-Ausstattung, Katalog Nr. 7350 von der Firma Ugo Basile (Cornerio - Varese - Italy)
Eine Aluminiumplatte wird über ein Element erhitzt, welches die gesamte Testoberfläche mit Wärme versorgt. Ein Temperaturregulator mißt die Plattentemperatur und kontrolliert die Spannung, um ein Überhitzen zu minimieren. Ein Potentiometer ermöglicht die Einstellung einer vorgegebenen Temperatur in einem Bereich von 45-620C (± 0,2°C).
2. Induktion von Unbehagen
Eine einzelne Maus wird auf eine auf 55 ± 0,20C erwärmte Platte aufgesetzt. Um das Tier im Testbereich zu halten, wird ein transparenter Perspex-Zylinder mit einem Durchmesser von 19cm und einer Höhe von 13cm verwendet. Das Tier zeigt Unbehagen in Form von einer der folgenden Reaktionen (Eddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 98,121,1950):
* Schlagen mit den Hinterfüßen (S),
* Tanzen um den Zylinderkäfig (D),
* Drehen und Lecken der Hinterpfoten (L),
* Anheben von einer der Hinterpfoten und Halten der Hinterpfote nahe am Körper (A); diese Reaktion wird normalerweise gezeigt, wenn der analgetische Effekt des Wirkstoffes abnimmt.
* Hüpfen und Versuch aus dem Zylinderkäfig zu kommen (J).
3. Bestimmung dor Reaktionszeit
DIo Reaktionszeit wird mit Hilfe eines Inkorporlorton elektronischen Timors bostlmmt, welcher in 0,1 soc-lnkromenton zählt und wolchor mit einem Fußschaltor bedient wird. Der Timer wird In dem Augonbllckgostortot, in dom die Maus auf dio Platte gosotzt wird und wird gestoppt, wonn das Tlor eine der oben beschriebenen Reaktionen zeigt. Unmittelbar nach dom Ansprechen wird das Tier von der Platte gonommon und die Zeit In Sokundon, die der Ablosozoit entspricht, wird mit dom Symbol (S, D, L, A, J) aufgezeichnet, das den jowoiligon Typ der Rooktion darstellt (slolio Punkt 2).
4. Abiosozeiten
* Bosis-Ablesezoiten:
Zwo! Ablesungen orfolgon 20 und 10 Minuton vor dor Bohandlung. Der Mittolwort dioser boiden Ablösungen entspricht dor normalen Reaktionszeit (Normal Reaction Time) (Jansson und Jagonoan, J. Phnrm. Pharmocol., 9,381,1957).
* Ablesungen nach der Behandlung orfolgon 10,20,30,40,50,60,90 und 120 Minuton nach dor Behandlung.
* Dauer der Ablesung:
Die maximale Dauer dor Beobachtungszoit sollte 30 Sekunden nicht überschreiton, um Verletzungen der Tierpfote zu vormeiden. Nach dieser Zeit wird beim Ausbleibon einor Antwort das Tier von der Platte entfornt und die Reaktionszeit als „> 30" aufgezeichnet; dio Zahl 30 wird bei dor Rechnung verwendot (Eddy und Leimbach, J. Pharm. Exp. Thor. 107,385,1953),
5. Positives Ansprechen
Dieser Parameter entspricht dem Endpunkt (End Point) zur Aufzeichnung des EDM-Wertes und ist wie folgt definiert (Janssen und Jagenean J. Pharm. Pharmacol. 9,381,1957):
Ein Ansprechen wird als positiv eingestuft, wenn die Reaktionszeit wenigstens einmal >30 ist oder wenn wenigstens drei Ablesungen der Reaktionszeit drei- odor mehrmal größer als die normale Reaktionszeit sind,
6. Experimentelle Gruppen und Behandlungen
Es worden Gruppen von zwei Tieren für das jeweilige Produkt verwendet, und jede Dosis wird maximal 14 Mäusen verabreicht. Die Behandlungen erfolgen hauptsächlich über intraperitoneale oder subkutane Verabreichung.
B. Phenylchinon-Strecktest
Der Strecktest wird in Mäusen anhand dos Verfahrens von Henderson und Forsaith (J: Pharmacol. Exp. Thor. 125,237,1959) durchgeführt (Modifiziert).
* Algogenes Mittel:
0,08% (20mg/25ml) Phenylchinon (2-Phenyl-1,4-benzochinon suspendiert in Maisöl (corn oil) gemäß Loux, Smith und Salem (Arzneim, Forsch. 28,1644,1978).
* Versuchsgruppen und Phenylchinonverabreichung:
Versuchsgruppen von vier Mäusen (20-3Og) werden zusammengestellt, wobei jedes Tier mit Picrinsäuro markiert wird (gesättigte Lösung in Alkohol). Alle Tiere einer Gruppe werden i. p. mit Phenylchinon behandelt (10 ml/kg für jedes Tier mit einem Körpergewicht > 25g und 0,25ml für jedes Tier mit einem Körpergewicht unter 25 g). Die Tiere werden in einem durchsichtigen Plastikkäfig eingeschlossen (23,5 x 13,7 x 13,1 cm) und vom Experimentator über einen Zeitraum von 20 Minuten nach der Verabreichung von Phenylchinon beobachtet.
* Bestimmung der Streckung und Bewertung:
Die Beobachter registrieren die Anzahl von Streckungen eines jeden Tiers mit Hilfe eines Zählknopfes. Die Streckungen werden wie folgt klassifiziert:
Voll = Abdomenkontraktion, periodische Drehung dos Rumpfes, und Extension der Hinterbeine; Halb = Abdomenkontraktion und einige Rumpfdrehungen. Zwei Streckungen werden vom Beobachter mit 1 registriert.
* Behandlungen:
Die Produkte werden oral (os) oder subkutan (se) zum Zeitpunkt -30 oder -20 Minuten vor der Phenylchinonbehandlung verabreicht. Drei Tiere einer jeden Gruppe werden mit unterschiedlichen Produkten behandelt. Das vierte Tier wird mit dem Träger behandelt.
Die Effekte von Verbindungen gemäß Beispiel 3 und von Referenzwirkstoffen auf das Ansprechen der Maus im Phenylchinontest und den „Hot plate"-Test sind in folgender Tabelle gezeigt
| Produkt | Dosis | Phenylchlnon-Tost | ' Inhibition von Vorwin dungen in % | „Hotplato"-Tost | Zunahme dorLatonz· zelt in % |
| mg/kg | Zahl der Mäuso | 22 23(1) 38(2) | Zahl dor Mäuso | ! 1 I O | |
| Verbin dung gem. Bsp. 3 | 25 oc 50 os 100 os 400 os | 14 24 24 | O 25(1) 43(2) 56(2) | 8 | Olli |
| Acetyl- salicyl- säuro | 30 os 60 os 120 os 240 os | 11 13 11 13 | 52(2) 89(2) | 03 I I I | 42(1) 94(2) |
| Morphin | 0,5 se 1sc | 9 10 | 5 | CO CO | 0 |
| Bendazac | 100 os 200 os | 11 | 8 | ||
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von i-Benzyl-lndazol-S-yl-ZwIschenprodukten der allgemeinen Formel
A-CH2-W ' (II),
Afür einen 1-Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht, und
W für OH, OMe (wobei Me ein Alkaliatom ist) oder eine Abgangsgruppe steht, die unter Halogenatomen und den Resten der allgemeinen Formel Z-SO2-O- ausgewählt ist, worin Z für Aryl oder Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin W für einen Hydroxylrest steht, hergestellt wird durch Reduktion einer Säure der allgemeinen Formel
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