DD292459A5 - Verfahren zur herstellung von thieno 2,3-b-4h-1 benzothiin-4-onen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I. Sie koennen als Zwischenprodukte fuer organische Synthesen und fuer die Herstellung biologisch aktiver Substanzen Anwendung finden. Erfindungsgemaesz werden Natriumsalze von o-Halogenaroyl-acetaldehyden mit Schwefelkohlenstoff in einem aprotischen Loesungsmittel unter Zugabe einer Base zur Reaktion gebracht und anschlieszend mit Alkylhalogeniden, die ueber einen stark elektronegativen Substituenten verfuegen, umgesetzt. Formel I{Zwischenprodukt; Substanzen, biologisch aktive; o-Halogenaroyl-acetaldehyde; Natriumsalze; Schwefelkohlenstoff; Loesungsmittel, aprotisches; Base; Alkylhalogenide mit stark elektronegativen Substituenten}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung \
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno[2,3-b)-4H-[1 ]benzothiin-4-onen der allgemeinen Formel I, in der R; Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Halogen bedeutet und R2 für eine Akzeptorgruppe, z. B. Ethoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Cyan, steht.
Thieno(2,3-b]-4H-|1]benzothiin-4-one sind Zwischenprodukte für organische Synthesen. Sie können für die Herstellung biologisch aktiver Substanzen sowohl auf dem Arzneimittelsektor als auch auf dem Gebiet der Phytopharmaka Anwendung finden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Derartige Thieno|2,3-b)-4H-[1]benzothiin-4-one sind bisher noch nicht beschrieben worden. Bei den 2-Alkylthio-4-oxo-4H-(11-benzothiin-3-carbonitrilen erfolgt eine Cyclisierung durch Erhitzen in Dimethylformamid (W.-D.Rudorf, Tetrahedron 34,725 [19781). Diese ergibt jedoch kondensierte Aminothiophene.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die einfache Herstellung dieser Verbindungen auf der Basis von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
ErfindungsgemäS werden Thieno[2,3-bl-4H-[1]benzothiin-4-one der allgemeinen Formel I hergestellt, indem die Natriumsalze von o-Halogenaroyl-acetaldehyden Il mit Schwefelkohlenstoff in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base zur Reaktion gebracht und anschließend mit Alkylhalogeniden, die über einen stark elektronegativen Substituenten verfügen, behandelt werden.
Als Basen eignen sich beispielsweise Natriumhydrid oder Natrium-tert.Amylat, als Lösungsmittel für die Dithiocarboxylierung
z. B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Die Herstellung der Natriumsalze der o-Halogenaroyl-acetaldehyde erfolgt durch Umsetzung von Ameisensäurealkylestern mit o-Halogenaryl-methylketonen in Gegenwart von Natrium.
Gleichung 1 veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren, nach dem beispielsweise die Verbindungen der Tabelle 1 darstellbar sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eil. j neuartige Umsetzung, bei der leicht zugängliche und gut handhabbare Natriumsalze von o-Halogenaroyl-acetaldehyden in einem Eintopf-Verfahren zu Thieno[2,3-b]-4H-(1 ]benzothiin-4-onen reagieren. Der Vorteil dieses neuen Verfahrens liegt in der geringen Anzahl von Synthesestufen, der Zugänglichkeit von in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen und der Möglichkeit, alle Umsetzungen bei niedrigen Temperaturen durchführen zu können.
Ausführungsbeisplele
Thieno[2,3-b]-4-oxo-4H-[1]benzothiin-2-carbonsäureethylesterla
20,4g des Natriumsalzes des o-Chlor-benzoylacetaldehyds werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, wobei unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird. Unter Rühren und Kühlen (ca. -1O0C) werden 6ml Schwefelkohlenstoff und dann 2,4g
(Eis/Wasser) 18,4g Chloressigsäureethylester langsam zutropfen. Nach weiteren 3 h Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf etwa 300ml Eis/Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Ethanol/A-Krhle
6-Chlor-2-acetyl-thieno[2,3-b]-4H-[1 ]bqnzotiin-4-on I c
24g des Natriumsalzes des 2,5-Dichlor-benzoylacetaliJehyds löst man unter Stickstoffatmosphäre in 100ml absolutem Dimethylformamid. Dann gibt man unter Rühren und Kühlen (ca. -100C) 6ml Schwefelkohlenstoff und 2,4g Natriumhydrid portionsweise hinzu. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur läßt man unter Kühlung (Eis/Wassor) 20,5g Bromacetan langsam zutropfen. Man rührt noch 3h bei Raumtemperatur und gießt das Reaktionsgemisch in 300ml Eis/Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus DMF/A-Kohle u.Tikristallisiert.
7-Chlor-thieno[2,3-b]-4-oxo-4H-l1lbenzothiin-2-carbonitrillh
24g des Natriumsalzes des 2,5-Dichlorbenzoyl-acetaldohyds löst man in 100ml absolutem Dimethylsulfoxid. Unter Stickstoffatmosphäre und Rühren setzt man 6ml Schwefelkohlenstoff hinzu und anschließend unter Kühlung (Eis/Wasser) portionsweise 2,4g Natriumhydrid. Man rührt 3h bei Rnumtemperatur und läßt dann unter Kühlung (Eis/Wasser) 11,3g Chloracetonitril langsam zutropfen. Es wird noch 3h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung in 300ml Eis/Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Acetonitril um.
Tabelle 1: Thieno[2,3-bj-4H-[1)benzothiin-4-one
I R1 R2 Ausbeute
h Gleichung 1
6-CI
C-Cl
6-CI 7-CI
7-CI 7-CI 7-CI
Hai
| COOC2H6 | 33 |
| COOCjH5 | 35 |
| CO-CH3 | 27 |
| CN | 31 |
| COOC2H6 | 35 |
| CO-C6H6 | 30 |
| CO-CH3 | 32 |
| CN | 27 |
CS.
Schmp. I0C]
156-156,5 (Ethanol) 165
(Aceton) 251-252 (Dimethylformamid) 268
(Acetonitril) 156-158 (Aceton) 196-197 (Ethanol) 284-285 (Ethanol) 273 (Acetonitril)
HaI-CH2-R'
TE
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Thieno[2,3-b]-4H-[1 l-benzothiin-4-οηβη der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Halogen bedeutet und R2 für Akzeptorgruppe, z. B. Ethoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl oder Cyan, steht, gekennzeichnet dadurch, daß Natriumsalze von o-Halogenaroylacetaldehyden mit Schwefelkohlenstoff in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base zur Reaktion gebracht und anschließend mit Alkylhalogeniden, die über einen stark elektronegativen Substituenten verfügen, behandelt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als aprotische Lösungsmittel Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid Verwendung finden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Basen Natriumhydrid oder Natrium-tert.Amylat benutzt werden.
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