DD293346A5 - Verfahren zur herstellung von 3-carbethoxyamino-5-dimethyl-aminoacetyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo/b,f/azepin und dessen hydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-carbethoxyamino-5-dimethyl-aminoacetyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo/b,f/azepin und dessen hydrochlorid Download PDF

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Abstract

* kann in hoher Ausbeute und Reinheit und unter erheblicher Verbesserung des Arbeits-, Gesundheits- und Umweltschutzes dadurch hergestellt werden, dasz man ausgehend von * die Reaktionsstufen Hydrolyse, Carbethoxylierung, Chloracetylierung und Aminierung in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchfuehrt.{* * * * * durchgaengiges Verfahren}

Description

Hierzu .1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Carbethoxyamino-S-dimethylaminoacetyl-iO.11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel I und seines Hydrochlorides. Diese Verbindung wird in verschiedenen Appliktionsformen in der Humanmedizin zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen angewendet.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die Verbindung der Formel I und deren Hydrochlorid sind hinsichtlich ihrer chemischen Synthese und ihrer pharmakologischen Eigenschaften aus der DD-PS 162782 bekannt. Angaben zur chemischen Synthese, zur pharmakologischen Wirkung und zur
medizinischen Anwendung finden sich auch in „Die Pharmazie", Heft 12 (1985), Seite 827ff.
Ihre Herstellung erfolgt dadurch, daß man zunächst 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel III mit Chlorameisensäureethylester nach Schotten-Baumann zu 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel IV umsetzt, dieses mit Chloracetylchlorid zu 3-Carbethoxyamino-5-chloracetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin der Formel V umsetzt und dieses schließlich mit Dimethylamin zu der Verbindung der Formel I umsetzt. Die Herstellung der Verbindung der Formel III kann laut der FR-PS 1463803 durch Hydrolyse von 3-Amino-5-acetyl-10,11-
dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel Il mit Ätzkali in Diethylenglykolmonoethylether bei 170°C durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindung der Formel IV nach Schotten-Baumann wird in Gegenwart von Säureacceptoren durchgeführt,
wobei die Anwendung eines Lösungsmittels wie Benzen, Toluen, Chloroform, Aceton oder eines Alkohols empfohlen wird. Die
Verbindung der Formel IV kann durch Umkristallisation, zum Beispiel aus Alkoholen oder Alkohol-Wasser-Gemischen leicht
gereinigt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Chloracetylchlorid zu der Verbindung der Formel V wird zweckmäßig in einem
indifferenten Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur
Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Die Verbindung der Formel V ist kristallin und läßt sich zum Beispiel durch Umkristallisation in Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder Aceton reinigen. Sie kann aber auch ohne Reinigung Jür die weitere Umsetzung mit Dimethylamin zu der Verbindung der Formel I eingesetzt werden. Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen, Aceton, Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol bei Temperaturen unterhalb oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Der sich
dabei bildende Chlorwasserstoff kann durch Zusatz von Halogenwasserstoffacceptoren wie Pyridin, Triethylamin, Soda,
Pottasche oder durch einen Überschuß des als Reaktionspartners verwendeten Dimethylamins gebunden werden. In der DD-PS 258224 ist eine Vereinfachung des Herstellungsverfahrens in der Weise beschrieben, daß man das bei der Umsetzung von 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel IV mit Chloracetylchlorid erhaltene Reaktionsgemisch unter Umgehung der Isolierung des entstandenen S-Carbethoxyamino-B-chloracetyMO.I1 -dihydro-öH-
dibenzo[b,f]azepin der Formel V unmittelbar mit einer wäßrigen Dimethylamin-Lösung zu 3-Carbethoxyamino-5-dimethylaminoacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel I umsetzt.
Dieses Vorgehen beseitigt einige Nachteile der ursprünglich beschriebenen Arbeitsweise und trägt insbesondere durch den Wegfall der Isolierung der Verbindung der Formel V und durch Anwendung von wäßriger Dimsthylamin-Lösung zur Verbesserung des Arbeite- und Gesundheitsschutzes bei. Trotz dieses Fortschrittes ist das Gesamtverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und seines Hydrochlorides mit
einer Reihe weiterer erheblicher Nachteile belastet, welche die Ökonomie, die technische Reproduzierbarkeit und die
Problematik des Arbeits-, Gesundheits- und Umweltschutzes betreffen. Insbesondere resultieren diese Nachteile aus der technologisch schwierigen Zugänglichkeit des Zwischenproduktes der Formel IV, die insbesondere durch den hohen Anteil stark alkalischer, n-propanolhaltiger sowie acetonhaltiger Abwässer bei der Isolierung der Verbindungen der Formel III und IV sowie durch die technisch schwierige Fest-Flüssig-Trennung auf Grund der Feinheit der Kristallstruktur dieser Verbindungen bedingt ist. Gleichzeitig besteht bei dieser Arbeitsweise die Gefahr, daß Reste
des hochtoxischen Chlorkohlensäureethylesters in die Abwässer gelangen können.
Ziel der Erfindung
Die Erfindung ermöglicht mittels einer neuen technologischen Arbeitsweise die Herstellung von I oder seines Hydrochlorides in hoher Ausbeute und Reinheit, wobei neben der Verbesserung der Ökonomie besonders auch Verbesserungen des Arbeits-, Gesundheits- und Umweltschutzes erreicht werden. Insbesondere werden durch die Erfindung die technologischen Schwierigkeiten bei der Herstellung des 3-Carbethoxyamino-i 0,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel IV beseitigt.
-3- 293 346 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, die Herstellung von S-Carbethoxyamino-S-dimethylaminoacetyMO.I1-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin der Formel I und seines Hydrochlorides in hoher Ausbeute und Reinheit bei gleichzeitiger Verbesserung des Arbeits-, Gesundheits- und Umweltschutzes zu ermöglichen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff ohne Isolierung von Zwischenprodukten zunächst 3-Amino-5-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel Il oder dessen Hydrochlorid mit Ätzalkalien bei zusätzlicher Gegenwart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches hydrolysiert, das erhaltene Reaktionsgemisch, welches das 3-Amino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel ill enthält, nach Zugabe von Wasser mit Chlorkohlensäureethylester bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches umsetzt, das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch, welches das 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-
dibenzo[b,f]azepin der Formel IV enthält, gegebenenfalls mit Mineralsäuren neutralisiert, die wäßrige Phase abtrennt, dieorganische Phase, welche die Verbindung der Formel IV enthält, erwünschtenfalls nach Entwässerung, mit Chloracetylchloridbei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch, welches das3-Carbethoxyamino-5-chloracetyl-10,11 -dihydro-6H-dibenzo[b,f]azepin der formel V enthält, abkühlt und mit Dimethylamin bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und das dabei entstandene I in an sich bekannterWeise entweder als Base oder in Form seines Hydrochlorides isoliert.
Für gegebenenfalls halogeniert aromatische Kohlenwasserstoffe, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
geeignet sind, seien beispielsweise Toluen, Xylen, Chlorbenzen oder Dichlorbenzen genannt.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht in dieser Hinsicht jedoch darin, daß als aromatischer Kohlenwasserstoff Toluen verwendet wird. Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel Il zusätzlich mit Wasser
mischbare organische Lösungsmittel eingesetzt. Als Beispiele für derartige mit Wasser mischbare organische Lösungsmittelseien Glykole mit 2 bis 4 C-Atomen, Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen oder Dimethylformamid genannt. Dabei ist es vorteilhaft,diese Lösungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 2 Mol pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel Il bzw. deren Hydrochlorideinzusetzen.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht in dieser Hinsicht jedoch darin, daß die mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel im Verhältnis zur eingesetzten Verbindung der Formel Il bzw. deren Hydrochlorid in annäherndäquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Das für die Hydrolyse der Verbindung der Formel Il bzw. eieren Hydrochlorid und das für die Aminoacylierung der Verbindung der Formel III benötigte Ätzalkali kann sowohl zusammen bereits vor Beginn der Hydrolyse der Verbindung der Formel Il dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, was das einfachste ist, als auch auf die beiden Reaktionsstufen verteilt zugegeben werden.
Die insgesamt benötigte Menge Ätzalkali beträgt pro Mol der Verbindung der Formel Il mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch 2,2 bis 3 Mol.
Soll die Verbindung der Formel Ii in Form ihres Hydrochlorides in die Reaktion eingesetzt werden, ist es selbstverständlich, daß
im Hinblick auf die Freisetzung der Verbindung der Formel Il aus ihrem Hydrochlorid entsprechend mehr Ätzalkali benötigt wird,
also pro Mol des Hydrochlorids der Verbindung der Formel Il mindestens 3 Mol, vorzugsweise jedoch 3,2 bis 4 Mol Ätzalkali.
Natürlich ist es prinzipiell auch möglich, mehr als die genannten Mengen an Ätzalkali in die Reaktion einzusetzen, was natürlich
ebenfalls unter die beansprucnte Erfindung fällt, aber eine solche Arbeitsweise bringt keine weiteren Vorteile.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht auch darin, daß das Dimethylamin als wäßrige Lösung in die Reaktion
eingesetzt wird. In einem solchen Fall ist es notwendig, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der
Formel I enthält, vor deren Isolierung das Wasser mittels Phasentrennung und gegebenenfalls azeotroper Abdestillation des in
der organischen Phase verbliebenen Wassers zu entfernen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden somit die Verfahrensstufen der alkalischen Hydrolyse von Il oder dessen Hydrochlorid zu III, dessen Carbethoxylierung mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Alkali zu IV, dessen weitere Umsetzung mit Chloracetylchlorid zu V und dessen Reaktion mit Dimethylamin zu I zu einem durchgängigen Verfahren
verknüpft.
Im Gegensatz zu der Verfahrensweise gemäß der DD-PS 258224, nach der für die Herstellung von I von isoliertem und
gereinigten IV ausgegangen wird, ermöglicht die vorliegende Erfindung eine durchgängige Herstellung von I aus Il oder dessen Hydrochlorid und schließt somit in die aufeinanderfolgenden, ohne Isolierung von Zwischenprodukten ablaufenden
Reaktionsstufen auch die Stufen der Hydrolyse von Il zu III sowie deren Carbethoxylierung zu IV ein. Damit wird es möglich, gerade die in diesen Stufen auftretende starke Gesundheitsgefährdung und Umweltbelastung ganz
erheblich zu reduzieren und die technische Herstellung von I ökonomisch und sicher durchzuführen. Während nach der
DD-PS 258224 lediglich auf die Isolierujng von V unter Hinweis auf dessen Hauttoxizität verzichtet wird, betrifft das
erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich den Verzicht auf die Isolierung des Hydrolyseproduktes von Il zu III und dessen Carbethoxylierungsproduktes von III zu IV. Da gerade in diesen Stufen durch die Verwendung großer Alkalimengen und dem
Einsatz von hochtoxischem Chlorkohlensäureethylester starke gesundheits- und umweltbelastende Prozesse ablaufen, kommt
dem erfindungsgemäßen Vorgehen eine besondere Bedeutung zu.
Es ist für den Fachmann offenkundig, daß die Verknüpfung mehrerer Reaktionsstufen ohne Isolierung von Zwischenprodukten
besondere Anforderungen an die Verfahrensgestaltung stellt. Solche Anforderungen ergeben sich beispielswiese hinsichtlich
Temperaturführung, die oftmals bei einzelnen Verfahrensstufen erhebliche Unterschiede aufweisen kann, sowie hinsichtlich der
im Einzelfall anzuwendenden Lösungsmittel. Es ist weiterhin offenkundig, daß sich diese begrenzenden Anforderungen an die
Durchgängigkeit von Verfahren erhöhen, wenn eine größere Anzahl von Verfahrensstufen zu einem durchgängigen Arbeitsprozeß verrknüpft werden sollen. Es ist daher überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bei durchgängiger Verwendung ein und desselben Lösungsmittels in allen zur Herstellung I notwendigen Verfahrensstufen eine mit hohen Ausbeuten verlaufendo
qualitätsgerechte Herstellung von I ermöglicht wird.
Durch die Verwendung eines einzigen der erfindungsgemäßen Lösungsmittel in 4 aufeinanderfolgenden Reaktionsstufen ist eine ökonomisch günstige Verfahrensdurchführung auch hinsichtlich der Lösungsmittel-Wiedergewinnung gewährleistet, die sich gleichzeitig vorteilhaft auf die erhebliche Reduzierung von umweltbelastenden Abprodukten auswirkt.
Ausführungsbeispiel
144g (0,5 Mol) 3-Amino-5-acetyl-10,11-'Jihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-Hydrochlorid werden in einem 2-l-Dreihalskolben in 500ml Toluen suspendiert und nach Zugabe von 35 ml (28,12 g = 0,47 Mol) n-Propanol und 112 g (2,0 Mol) KOH unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß gekocht (Ölbadtemperatur ca. 130-1400C). Zu Beginn der Reaktion tritt relativ spontan stärkeres Schäumen auf, wobei fast der ganze Kolben ausgefülllt wird. Mit zunehmender Reaktionszeit läßt das Schäumen deutlich nach.
Danach wire' auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Auflösung dergebildeten Salzkrusten und der überschüssigen KOH-Menge 250ml Wasser zugegeben.
In das vorliegende Reaktionsgemisch, das das gebildete 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin auf der Vorstufe enthält (theoretisch 0,5 Mol = 105g), werden bei Raumtemperatur unter weiterem Rühren 65g (0,6 Mol, 100%ig) Chlorameisensäureethylester langsam zugetropft (20 bis 30 Minuten). Dabei erfolgt ein leichter Temperaturanstieg auf ca. 3O0C. Es wird eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und danach eine weitere Stunde bei 60-650C Badtempertur reagieren gelassen. Im Anschluß daran wird das alkalische Reaktionsgemisch mit ca. 500ml 2n HCI (wäßrig) bis zur schwach sauren Reaktion versetzt (pH 5-6). Das noch warme Reaktionsgemisch (60-650C) wird im Scheidetrichter phasengetrennt, die saure wäßrige Phase verworfen und die ca. 6O0C warme Toluenphase nochmals mit ca. 300 ml warmem Wasser (6O0C) gewaschen und erneut phasengetrennt.
Die verbleibende Toluenphase, die ca. 0,5 Mol (= 141 g) 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin aus der Vorstufe enthält, wird in den 2-l-Dreihalskolben zurückgeführt und nach Zugabe von 500 ml Toluen und von 10 g Norit-Kohle eine Stunde bei siedendem Wasserbad gerührt und danach heiß über eine Fritte G4 abgesaugt. Es resultiert ein klares, braunes Filtrat, das zur Entfernung von Restwasser im Vakuum zur Hälfte eingeengt wird (azeotrope Entwässerung). Die abdestillierte Toluenmenge wird durch das gleiche Volumen frisches Toluen im Reaktionsgemisch ersetzt, so daß erneut ein Gesamtvolumen von ca. einem Liter vorliegt. Dieses Gemisch wird aufgeheizt bis 8O0C Badtemperatur und dann zügig tropfend mit 75g (0,65 Mol) Chloracetylchlorid versetzt. Nach Beendigung des Zutropfens wird 2 Stunden bei siedendem Wasserbad weitergerührt. Die anfangs kräftige HCI-Entwicklung läßt gegen Ende der Reaktionszeit deutlich nach. Es wird im fließenden Wasserbad abgekühlt, wobei eine kräftige Suspensionsbildung eintreten kann durch die im Reaktionsgemisch enthaltenen 0,5 Mol (179g) S-Carbethoxyamino-ö-chloracetyl-IOJI-dihydro-BH-dibenzoIb.flazepin. Nunmehr wird unter weiterer Kühlung 270ml wäßrige Dimethylamin-Lösung (ca. 35%ig; ca. 2,5-3 Mol) zügig zugetropft, weiter eine Stunde bei ca. 30-350C gerührt und danach innerhalb 60 Minuten langsam auf 70-750C Badtemperatur aufgeheizt, wobei die Suspension in Lösung geht. Bei gleicher Temperatur wird 2 Stunden reagieren gelassen, danach noch heiß die wäßrige aminische Lösung im Scheidetrichter abgetrennt (Abzugl Starke Geruchsbelästigung) und die heiße Toluenphase dreimal mit je 250-300ml 6O0C heißem Wasser aminfrei gewaschen (Warmwasser zur Vermeidung der Basenkristallisation).
DieToluenphase wird in den Kolben zurückgeführt und nach Zugabe von 10g Noritkohle eine Stunde bei siedendem Wasserbad gerührt, danach über eine G4-Fritte abgesaugt und vom klaren, braunen Toluenfiltrat 50CmI To can im Vakuum abdestillier! (azeotrope Entwässerung). Der Destillationsrückstand wird unter Rühren und Wasserkühlung zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt, zweimal mit je 75 ml kaltem Toluen nachgewaschen und getrocknet. Gelbliche bis cremefarbene Kristalle
Ausbeute: 145g S-Carbethoxyamino-S-dimethylaminoacetyl-IO.H-dihydro-SH-dibenzoIb.flazepin = 79,0% der Theorie ,
bezogen auf 0,5 Mol Einsatzstoff
Fp.: 132-1360C.
Die gesamte Base wird in der dreifachen Menge Isopropanol (1g Base:3ml Isopropanol) heiß gelöst, mit 5g Noritkohle versetzt und 45-60 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Absaugung über einer G 4-Fritte wird das schwach gelb gefärbte Filtrat mit 55-6OmI isopropanolischer Salzsäure (25-28%ig an HCI) bis zur deutlich sauren Reaktion (pH3-4) versetzt und unter Rühren und Kühlen zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt, zweimal mit je 75ml kaltem Isopropanol nachgewaschen, gut abgepreßt und isopropanolfeucht mit der dreifachen Menge Aceton (1 g Hydrochloride ml Aceton) unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Danach wird die Suspension abgekühlt (ca. 2 Stunden fließendes Wasserbad), abgesaugt, der Filterkuchen mit 100ml Aceton nachgewaschen, gut abgepreßt und getrocknet (Trockenschrank 80-90"C). Fp.: 22&-232°C. Ausbeute: 143g S-Carbethoxyamino-S-dimethylaminoacetyl-IOJI-dihydro-SH-dibenzoIb.flazepin-Hydrochlorid = 70,8% der
Theorie bezogen auf 0,5 Mol S-Amino-ö-acetyl-IO.II-dihydro-SH-dibenzoIb.flazepin-Hydrochlorid.
- NH - CD - O
- N^ J CH,
CO - CH,
- NH,
- NH - CD - 0 - C2H5-
- NH - CO - 0 -
co - CH2 - α

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von S-Carbethoxyamino-ö-dimethyl-arninoacetyl-lOJI-dihydro-BH-dibenzo[b,f]azepin der Formel I und dessen Hydrochlorid durch alkalische Hydrolyse von 3-Amino-5-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel Il mit Ätzkali in Diethylenglykolmonoethylether, Kondensation des dabei erhaltenen 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel III mit Ch'orameisensäureethylester und einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Benzen oder Toluen und in Gegenwart von Säureacceptoren, Umsetzung des erhaltenen 3-Carbethoxyamino-10,11,dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel IV mit Chloracetylchlorid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie Benzen oder Toluen unter Erwärmen zu S-Carbethoxyamino-B-chloracetyM 0,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel V und Umsetzung desselben in einem indifferenten Lösungsmittel wie Benzen oder Toluen unter Erwärmen und in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit gegebenenfalls wäßrigem Dimethylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem gegebenenfalls halogonierten aromatischen Kohlenwasserstoff ohne Isolierung von Zwischenprodukten zunächst 3-Amino-5-acetyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzolb,f]azepin der Formel Il oder dessen Hydrochlorid mit Ätzalkalien bei zusätzlicher Gegenwart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches hydrolysiert, das erhaltene Reaktionsgemisch, welches das 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel III enthält, nach Zugabe von Wasser mit Chlorkohlensäureethylester bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, das hierbei erhaltene Reaktionsgomisch, welches das 3-Carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel IV enthält, gegebenenfalls mit Mineralsäuren neutralisiert, die wäßrige Phase abtrennt, die organische Phase, welche die Verbindung der Formel IV enthält, erwünschtenfalls nach Entwässerung, mit Chloracetylchlorid bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch, welches das S-Carbethoxyamino-S-chloracetyMO,! 1-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin der Formel V enthält, abkühlt und mit Dimethylamin bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und das dabei entstehende I in an sich bekannter Weise entweder als Base oder in Form seines Hydrochlorides isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe Toluen, Xylen, Chlorbenzen oder Dichlorbenzen eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatischer Kohlenwasserstoff Toluen eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel Glykole mit 2 bis 4 C-Atomen, Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen oder Dimethylformamid eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 2 Mol pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel Il bzw. deren Hydrochlorid eingesetzt werden.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel im Verhältnis zur eingesetzten Verbindung der Formel Il bzw. deren Hydrochlorid in annähernd äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Hydrolyse der Verbindung der Formel Il bzw. deren Hydrochlorid und das für die Aminoacylierung der Verbindung pt Formel III benötigte Ätzalkali zusammen vor Beginn der Hydrolyse der Verbindung der Formel Il dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis7, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol der Verbindung der Formel Il mindestens 2 Mol Ätzalkali, vorzugsweise jedoch 2,2 bis 3 Mol Ätzalkali, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol des Hydrochloride der Verbindung der Formel Il mindestens 3 Mol Ätzalkali, vorzugsweise jedoch 3,2 bis 4 Mol Ätzalkali, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Ätzalkalimenge auf die beiden Reaktionsstufen verteilt zugegeben werden.
-2- Ü93 346
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Dimethylamin als wäßrige Lösung eingesetzt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß bei Einsatz einer wäßrigen Dimethylaminlösung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel I enthält, vor deren Isolierung das Wasser mittels Phasentrennung und gegebenenfalls azeotroper Abdestillation des in der organischen Phase verbliebenen Wassers entfernt wird.
DD33922190A 1990-03-30 1990-03-30 Verfahren zur herstellung von 3-carbethoxyamino-5-dimethyl-10,11-dihydro-5h -dibenzo/b,f/azepin und dessen hydrochlorid DD293346B3 (de)

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