DD293496A5

DD293496A5 - Verfahren zur herstellung von mitteln gegen retrovirale erkrankungen

Info

Publication number: DD293496A5
Application number: DD33739290A
Authority: DD
Inventors: Hans-Peter Schroeer; Guenter Sydow; Dieter Bierwolf
Original assignee: Zi Fuer Mikrobiologie Und Experimentelle Therapie,De; Zi Fuer Krebsforschung,De
Priority date: 1990-01-30
Filing date: 1990-01-30
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren fuer Mittel gegen retrovirale Erkrankungen, insbesondere gegen HIV-Infektionen. Sie verfolgt das Ziel, hochwirksame und effektiv einsetzbare Mittel fuer die Therapie solcher Erkrankungen beim Menschen und gegebenenfalls auch beim Nutztier bereitzustellen. Die dieser Zielstellung zugeordnete Aufgabe wird in ihren verschiedenen Varianten jeweils geloest, indem eine * der allgemeinen Formel(LaPtIIXZ) mit ueblichen Traeger- und/oder Hilfsstoffen versetzt wird. Die unter Rueckgriff auf Wirksubstanzen aus dieser Stoffklasse, so auf * in den bevorzugten Ausfuehrungsformen der Erfindung erhaeltlichen injizier- bzw. infusionierbaren therapeutischen Mittel zeichnen sich in der genannten Anwendung durch hohe Wirksamkeit und Bioverfuegbarkeit bei tolerierbarer Toxizitaet aus.{Mittel gegen retrovirale Erkrankungen, so gegen HIV-Infektionen; * darunter * injizier- bzw. infusionierbare Gebrauchsloesung; Therapie beim Menschen sowie gegebenenfalls auch beim Nutztier; hohe Wirksamkeit; hohe Bioverfuegbarkeit}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Mitteln gegen retrovirale Erkrankungen, so in erster Linie gegen HIV-Infektionen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für solche Mittel dieser Zweckbestimmung, bei denen hohe Wirksamkeit und gute Bioverfügbarkeit vorteilhaft mit einer tolerierbaren spezifischen Toxizität verbunden sind, bei denen also ein hinreichender therapeutischer Index vorliegt.

Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt in der pharmazeutischen Forschung und Industrie, das Anwendungsgebiet der verfahrensgemäß hergestellten Produkte hingegen in der Human- sowie gegebenenfalls in der Veterinärmedizin.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Seitdem erkannt ist, daß Retroviren beim Säugetier maligne sowie andere destruktive Erkrankungen verursachen können und beim Menschen das kausale Agens für bestimmte Leukämien (Kurzbezeichnung dieser Viren: HTLV-1 bis HTLV-3) sowie für das Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS; Kurzbezeichnung dieser Viren: HIV-1 und HIV-2) sind, wird weltweit mit enormen finanziellen Anstrengungen als auch mit leistungsstarken personellen Potentialen versucht, Therapeutika aufzufinden bzw. zu entwickeln, mit denen dieser- sich noch ständig weiter ausbreitenden - Pandemie erfolgreicher als bisher entgegengetreten werden kann. Beispielsweise ist so einerseits die Suche nach Substanzen, die eine Infektion durch diese Viren bzw. dann gar eine Replikation derselben verhindern oder doch wenigstens signifikant hemmen können, außerordentlich stark intensiviert worden. Gegenwärtig besteht jedoch noch keine Möglichkeit für eine Schutzimpfung, um weitere Individuen vor einer Ansteckung zu bewahren.

Ein anderer Schwerpunkt der Bemühungen konzentriert sich darauf, effektive Wirkstoffe für therapeutische Mittel gegen manifest gewordene Erkrankungen im Gefolge einer Retrovirus-Infektion in die Hand zu bekommen. Aber gerade auf diesem Gebiet konnten noch keine durchgreifenden Erfolge erreicht werden. Gegen AIDS kommt so bisher in größerem Umfang, aber nur mit wechselndem Erfolg, lediglich ein Mittel zur Anwendung —das 1-(3'-Azido-2',3'-dideoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyOthymidin. Mit diesem Therapeutikum läßt sich jedoch nur ein vorübergehender Aufschub der genannten Krankheit erzielen. Außerdem zeigt diese schwer und aufwendig herstellbare Substanz AZT erhebliche toxische Nebeneffekte und Resistenzphänome, die beide ihren Einsatz nachhaltig begrenzen. Dieser Nachteil konnte auch durch eine Kombinationstherapie (unter Einbezug dieses Wirkstoffes) nicht überwunden werden.

Bei weiteren Wirksubstanzen, die sowohl zur Zeit in klinische Erprobungen einbezogen als auch gleichfalls zu den Nukleosidanaloga bzw. zu den Antikoagulantienzu rechnen sind, besteht derselbe Nachteil: Mit keinem dieser Wirkstoffe, auch mit keiner aus ihnen ersteilten Kombination, konnte a) eine Dauerheilung erreicht werden noch ist b) eine längerfristige Behandlung durchführbar.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung verfolgt das Ziel, hochwirksame sowie effektiv einsetzbare Mittel für die Therapie von retroviralen Erkrankungen, insbesondere von HIV-Infektionen, beim Menschen und gegebenenfalls auch beim Nutztier bereitzustellen.

Dar'egung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zu beschreiben, mit dem hochwirksame sowie effektiv einsetzbare Mittel für die Therapie von retroviralen Infektionen beim Menschen und gegebenenfalls auch beim Nutztier hergestellt werden können.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in ihrem Grundzug gelöst, indem jeweils eine Platin-Koordinationsverbindung mit der allgemeinen Struktur

(LPt¹¹XZ)⁺,

worin bedeuten:

L = Ammin bzw. Diisopropylamin, wenn a = 2, L = Diaminocyclohexan, wenna = 1, X = Rest einer einwertigen Mineral-bzw. Carbonsäure, Z = koordinativ ungesättigtes organisches Lösungsmittel vom Typ eines Alkylsulfoxides,

als Wirkstoff mit üblichen Tröger- und/oder Hilfsstoffen versetzt wird.

Dieses Versetzen eines Werkstoffes obiger Charakterisierung mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen wird in einer 1 .Verfahrensvariante so ausgeführt, daß jede der erhaltenen Grundmassen bei Bemessung eines Wirkstoffgehaltes von 0,2 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% zu Dragees, Gelatinekapseln oder Zäpfchen formuliert werden kann. Auf der anderen Seite wird in einer 2. Verfahrensvariante das Versetzen eines Wirkstoffes obiger Charakterisierung in wäßriger Lösung mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen so vorgenommen, daß jede der erhaltenen Gebrauchslösungen bei Bemessung eines Wirkstoffgehaltes von ebenfalls 0,1 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% in eine am Patienten unmittelbar einsetzbare Injektions- bzw. Infusionslösung umgewandelt werden kann.

Bei den Trägerstoffen, die in die gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbaren neuen therapeutischen Mittel eingehen, handelt es aich in der Regel um an sich bekannte nicht-toxische Vermittler für die Arzneimittelaufnahme im Organismus sowie um Formulierungshilfsmittel, um Süßungs- bzw. um Geschmacksmittel sowie gegebenenfalls um Farbstoffe, sofern nach der 1 .Verfahrensvariante vorgegangen wird, d.h. ein Mittel fester Konsistenz gewonnen wird.

Als Hilfsstoffe werden in dieser Variante die an sich bekannten pharmazeutisch annehmbaren Stabilisierungsmittel (alternative Bezeichnung: Konservierungsmittel) herangezogen. Werden die neuen Mittel zur Behandlung von retroviralen Erkrankungen hingegen nach der 2. Verfahrensvariante als Gebrauchslösungen für die Injektion oder Infusion bereitgestellt, so kommen als Trägerstoff ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel (vorzugsweise steriles aqua dest. bzw. sterile physiologische Kochsalzlösung) und als Hilfsstoffe pharmazeutisch annehmbare stabilisierende und pH-Wert-regulierende Zusätze zur Anwendung.

Die so hergestellten therapeutischen Mittel zeichnen sich bei der Bekämpfung der erwähnten Erkrankungen durch eine hohe spezifische anti-retrovirale Wirksamkeit, gekoppelt mit einer guten Bioverfügbarkeit, bei tolerierbaren Nebenwirkungen (vornehmlich hinsichtlich Nephrotoxizität, Myelosuppression und Anorexie) aus.

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Wirkprinzip aus der Gesamtmenge der Platin-Koordinationsverbindungen mit der o. g. Struktur jeweils eine Substanz aus der die Verbindungen

cis-diammin-PlatindD-chloro-dimethylsulfoxidbzw

cis-diammin-PlatindD-chloro-diethylsulfoxid

umfassenden Kollektion herangezogen. Diese Stoffe sind der Fachwelt seit einer Reihe von Jahren gut bekannt; ebenso bekannt sind seit einer Reihe von Jahren die jeweils effektivsten Verfahren zur Herstellung dieser Komplexverbindungen. Bevorzugt werden die oben genannten therapeutischen Mittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiterhin als am Patienten sowohl zur Injektion als auch zur Infusion einsetzbaro Gebrauchslösungen bereitgestellt. Um solche Gebrauchslösungen zu erhalten, wird ein Wirkstoff obiger Charakterisierung bei pH-Werten zwischen pH 6,0 und pH 8,0 in

sterilem aqua dest. bzw. in steriler physiologischer Kochsalzlösung mit üblichen stabilisierenden und/oder pH-Wertreguüerenden Hilfsstoffen versetzt, wobei in jeder so erhaltenen Gebrauchslösung der Wirkstoffgehalt auf einen Betrag zwischen 0,1 Gew.-% und 2,0 Gew.-% bemessen wird. Besonders vorteilhaft einsetzbare therapeutische Mittel der genannten Indikation werden hierbei gewonnen, wenn beispielsweise sterile wäßrige Lösungen (mit Wasser für Injektionszwecke, 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke oder 0,9%iger Kochsalzlösung für Injektionszwecke als Träger) mit

cis-diammin-PlatindO-chloro-dimethylsulfoxid bei pH 6,8 bis pH 7,4 und einem (Wirkstoff-) Gehalt von 1,0 Gew.-%

als Injektions- bzw. Infusionslösung bereitet werden.

Für die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist weiterhin kennzeichnend, daß für die Herstellung von besagten injektions- bzw. Infusionslösungen jeweils die Natriumsalze von Mineral- oder von ausgewählten Carbonsäuren als stabilisierende Hilfsstoffe eingesetzt werden. Insbesondere kann in diesem Zusammenhang vorteilhaft auf

Natriumchlorid, -rhodanid, -sulfat, Natriumlaktat, -citrat oder -malonat

zurückgegriffen werden.

Die auffallend gute anti-retrovirale Wirkung der mit den bevorzugt eingesetzten Platin-Koordinationsverbindungen obiger Charakterisierung bereiteten therapeutischen Mittel konnte bisher an ausgewählten In-vivo-Testsystemen (Säuger-Testmodellen) verifiziert werden.

Die verfahrensgemäß hergestellten therapeutischen Mittel bieten, ausgehend von ihrer guten Bioverfügbarkeit, die Möglichkeit, die Virämie, d. h. den Virus-Gehalt im Patientenblut, erheblich zu senken sowie die unter definierten Bedingungen auftretende Entartung von normalen Geweben stark einzuschränken. Diese Befunde sind in de.· Humanmedizin vor allem für die Behandlung von HIV-Infektionen von Bedeutung, um ein Ausbrechen der resultierenden Erkrankungen (AIDS, ARC) zu unterbinden bzw. um die Pathogenese dieser Erkrankungen wesentlich zu inhibieren.

Bei dieser Indikation sind auf der Grundlage der verfahrensgemäß bereitgestellten neuen Mittel insbesondere auch die vielfältigen Varianten einer Kombinationstherapie mit anderen, an sich bereits bekannten Stoffen mit anti-retroviralem Wirkungsspektrum (zum Beispiel mit dem bereits erwähnten AZT) in Betracht zu ziehen, damit die trotz der vergleichsweise geringen spezifischer' Toxizität, welche die voranstehend offenbarten Wirkstoffe aus der Klasse der genannten Platin-Koordinationsverbindungen bzw. die unter Rückgriff auf diese nunmehr herstellbaren neuen therapeutischen Mittel der genannten Indikation auszeichnet, gerade bei Langzeitbehandlungen dennoch nicht vernachlässigbaren unerwünschten Nebenwirkungen weiter reduziert werden können.

Ausführungsbelsplel

cis-diammin-Platin(ll)-dichlorid - cis-DDP - wird in einer Konzentratton von c = 50 mmol in gereinigtem Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 25°C gelöst.

Die so erhaltene, gleichgewichtsbedingte Komplexlösung (Stammlösung) wird nach 2 Tagen bis zu 120 Tagen so in das nachfolgende Infusionsschema eingebunden, daß bei der Verdünnung ein Verhältnis 1:200 eingehalten wird:

- Infusion von ca. 11 Elektrolyt-Infusionslösung mit Glukose;

- Infusion der gleichgewichtsbedingten Komplexlösung in 500ml Elektrolyt-Infusionslösung mit Glukose;

- anschließend Infusion von 150ml Mannitol-Infusionslösung sowie

- abschließende Infusion von 500ml Elektrolyt-Infusionslösung mit Glukose (Posthydration).

Die Stammlösung ist unter Ausschluß von direktem Tages- und Leuchtstofflampenlicht bei einer Temperatur von 4°C aufzubewahren; die Gebrauchslösung ist 6 Stunden haltbar.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Mitteln gegen retrovirale Erkrankungen, insbesondere gegen HIV-

Infektionen, mit hoher Bioverfügbarkeit und tolerierbarer Toxizität, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Platin-Koordinationsverbindung der allgemeinen Struktur

(UPt¹¹XZ)⁺,

worin bedeuten:

L = Ammin bzw. Diisopropylamin, wenn a = 2,

L = Diaminocyclohexan, ,wenna = 1,

X = Rest einer einwertigen Mineral-bzw. Carbonsäure,

Z = koordinativ ungesättigtes organisches Lösungsmittel vom Typ eines Alkylsulfoxides, mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen versetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Platin-Koordinationsverbindung aus der Kollektion
cis-diammin-PlatinOO-chloro-dimethylsulfoxid bzw.
cis-diammin-Platinlllj-chloro-diethylsulfoxid

mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen versetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man

- einen Wirkstoff obiger Charakterisierung mit üblichen stabilisierenden und/oder pH-Wertregulierenden Hilfsstoffen versetzt und

- jede so erhaltene Grundmasse bei Bemessung eines Wirkstoffgehaltes von 0,1 Gew.-% bis 2,0Gew.-% zu Dragees, Gelatinekapseln oder Zäpfchen formuliert.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man

- einen Wirkstoff obiger Charakterisierung in wäßriger Lösung mit üblichen stabilisierenden und/oder pH-Wert-regulierenden Hilfsstoffen versetzt und

- jede so erhaltene Gebrauchslösung bei Bemessung eines Wirkstoffgehaltes von 0,1 Gew.-% bis 2,0Gew.-% zur Injektion bzw. Infusion am Patienten bereitstellt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man

- einen Wirkstoff obigerCharakterisierung bei pH-Werten zwischen pH 6,0 sowie pH 8,0 in sterilem aqua dest. bzw. in steriler physiologischer Kochsalzlösung mit üblichen stabilisierenden und/oder pH-Wert-regulierenden Hilfsstoffen vesetzt und

- jede so erhaltene Gebrauchslösung bei Bemessung eines Wirkstoffgehaltes von 0,1 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% zur Injektion bzw. Infusion am Patienten bereitstellt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß man für die Bereitung von besägten wirkstoffhaltigen Injektions- bzw. Infusionslösungen als stabilisierenden Hilfsstoff ein Natriumsalz einer Mineral- oder einer Carbonsäure einsetzt.