DE3780702T2

DE3780702T2 - Verwendung von etodolac zur senkung des blutgehalts an harnsaeure.

Info

Publication number: DE3780702T2
Application number: DE8787303138T
Authority: DE
Inventors: John Francis Mullane
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2007-04-11
Also published as: IE60179B1; US4663345A; EP0245954A2; PH22880A; EP0245954B1; AU600715B2; ATE78686T1; JPS62267227A; AU7119987A; IE870915L; DE3780702D1; JPH0761942B2; EP0245954A3; GR3005697T3; ZA872204B; ES2043652T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Verwendung von 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol- 1-essigsäure, deren allgemeiner Name Etodolac ist. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zum Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen zur Behandlung von Gicht.
Das aktive Mittel dieser Erfindung, 1,8-Diäthyl-1,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure oder ein therapeutisch annehmbares Salz hievon, ist im US-Patent 3 939 178, erteilt am 17. Feber 1976, geoffenbart. Von diesem aktiven Mittel, im nachstehenden mit seinem allgemeinen Namen Etodolac bezeichnet, wurde bereits berichtet, daß es als analgetisches und entzündungshemmendes Mittel verwendbar ist (siehe US-Patent 3 939 178). Die Anmelderin hat nun unerwarteterweise gefunden, daß Etodolac, entweder in Form der freien Säure oder in Form eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon, zum Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen, insbesondere in an Gicht leidenden Menschen, nützlich ist.
Diese Entdeckung, zusammen mit der Tatsache, daß Etodolac ein relativ sicheres Arzneimittel ist, macht die Methode dieser Erfindung besonders nützlich und vorteilhaft.
Demgemäß sieht diese Erfindung die Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments zum Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen vor.
Gemäß der vorliegenden Methode wird Etodolac, entweder in Form der freien Säure oder in Form oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon, als aktives Mittel verwendet. Beispiele geeigneter Salzformen sind im US-Patent 3 939 178 beschrieben und schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Triäthylaminund Benzylaminsalzform ein.
Etodolac oder ein therapeutisch annehmbares Additionssalz hievon wird Menschen, die an erhöhten Harnsäurespiegeln leiden (Hyperurikämie), entweder oral oder parenteral verabreicht. Aus vielen Gründen wird die orale Verabreichung bevorzugt.
Obwohl Etodolac oder ein therapeutisch annehmbares Salz hievon allein verabreicht werden kann, z.B. als einzige Komponente einer gefüllten Kapsel, wird es bevorzugt, die Verbindung in verschiedenen Dosierungsformen für orale oder parenterale Verabreichung zu formulieren, z.B. als Tabletten oder sterile Lösungen. Derartige Formulierungen sind im US-Patent 3 939 178 beschrieben.
Wenn Etodolac oder eines seiner oben angegebenen Salze als Mittel zum Senken von Harnsäureblutspiegeln verwendet wird, kann die Gesamtdosis des aktiven Mittels etwa 50 bis etwa 1000 mg pro Tag betragen, wobei eine bevorzugte Dosierung etwa 200 bis etwa 600 mg pro Tag beträgt. Jedoch kann eine stärkere Harnsäuresenkung mit etwa 1000 mg pro Tag erzielt werden. Im allgemeinen wird eine parenterale Dosis oder eine orale Dosis in einer bis vier Anwendungen pro Tag verabreicht, üblicher zweimal pro Tag. Derartige Dosen werden als wirksame Menge angesehen, wenn nach ihrer Verabreichung der Patient eine Senkung der Harnsäureblutspiegel erfährt oder wenn die subjektiven Symptome, über die diese Menschen klagen, nach einer derartigen Behandlung als verschwunden oder verbessert oder in der Schwere als vermindert angegeben werden.
Die Wirksamkeit von Etodolac oder seiner therapeutisch annehmbaren Salze als Mittel zum Senken von Harnsäureblutspiegeln in einem Menschen wurde in menschlichen Patienten demonstriert.
Es wurden drei 6 Wochen und vier 12 Wochen dauernde klinische Doppelblindversuche mit Patienten durchgeführt, die an rheumatoider Arthritis oder degenerativer Gelenkserkrankung leiden. Insgesamt erhielten 711 Patienten Etodolac bei einer täglichen Dosis von 50 bis 600 mg und 339 Patienten erhielten Placebo.
Die Frequenzverteilung der täglichen Dosis durch die Behandlungsgruppe, d.h. wieviele Patienten Etodolac erhielten und in welcher Menge, ist in den folgenden Tabellen I und II gezeigt. Tabelle I Frequenzverteilung der vorgeschriebenen täglichen Dosis durch die Behandlungsgruppe Zahl von Patienten* vier 12 Wochen dauernde Untersuchungen Etodolac, mg Tabelle II Frequenzverteilung der vorgeschriebenen täglichen Dosis durch die Behandlungsgruppe Zahl von Patienten* drei 6 Wochen dauernde Untersuchungen vorgeschriebene tägliche Dosis Etodolac, mg * Patienten, denen Harnsäurespiegel fehlten, sind in die Analyse nicht einbezogen.
Die drei 6 Wochen und die vier 12 Wochen dauernden Doppelblinduntersuchungen wurden statistisch analysiert, um Etodolac und Placebo hinsichtlich der Harnsäurespiegel zu vergleichen. Die Analyse umfaßte 688 Patienten (265 von den 12 Wochen dauernden Untersuchungen), die Etodolac erhielten, und die 339 Placebopatienten (200 von den 12 Wochen dauernden Untersuchungen). Die interessante Variable war der mittlere Harnsäurespiegel jedes Patienten innerhalb des folgenden Bereiches von Tagen: Grundlinie, Tage 1 bis 27, Tage 28 bis 55, Tage 56 bis 83 und Tage 84 bis 111.
Regressionsanalyse zeigte, daß es sowohl in der Kombination der 12 Wochen langen Untersuchungen als auch der Kombination aller Untersuchungen einen signifikanten Unterschied zwischen der Etodolacgruppe und der Placebogruppe in der geschätzten Kurve der Beziehung zwischen Harnsäure und dem Bereich von Tagen gab. In jedem Fall war die Kurve in der Etodolacgruppe negativ, was eine Abnahme der Harnsäurespiegel mit der Zeit anzeigt, während die Kurve in der Placebogruppe positiv war.
Zeitpunktanalysen, durchgeführt an der Kombination aller Untersuchungen, zeigten, daß es innerhalb jedes Bereiches von Tagen einen signifikanten Unterschied zwischen Etodolac und Placebo in der mittleren Anderung von der Grundlinie und im Anteil der Patienten, die von der Grundlinie abnahmen, gab. Innerhalb jedes Bereiches von Tagen zeigte die Etodolacgruppe eine mittlere Abnahme von der Grundlinie, während die Placebogruppe eine mittlere Zunahme von der Grundlinie zeigte; höhere Anteile in der Etodolacgruppe zeigten Abnahmen. Die mittleren Änderungen in der Etodolacgruppe waren zwischen -0,05 mg Harnsäure pro 100 ml Serum und -0,31 mg Harnsäure pro 100 ml Serum; in der Placebogruppe waren sie zwischen 0,12 mg Harnsäure pro ml Serum und 0,23 mg Harnsäure pro ml Serum.
Die Ergebnisse der Analyse aller 7 Doppelblindprotokolle waren:
1. die Etodolac-Kurve war negativ, -0,0872, und signifikant verschieden von Null, p = 0,0015,
2. die Placebo-Kurve, -0,0478, war nicht signifikant verschieden von Null, p = 0,1887, und
3. ein signifikanter Unterschied zwischen Arzneimittelgruppen in den Kurven, wie durch die Wechselwirkung Arzneimittel - Bereich von Tagen angezeigt, p = 0,0024.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt: Tabelle III Harnsäurespiegel Bereich von Tagen Etodolac Grundlinie durchschnittlich Standard Patienten Zeitpunkt Änderung Placebo P-Wert von Arzneimittelgruppe Vergleich
Die Methode dieser Erfindung ist besonders vorteilhaft zum Senken von Harnsäureblutspiegeln in einem an Gicht leidenden Patienten. Das Senken der Harnsäurespiegel erfolgte zusätzlich zu der von Etodolac gezeigten üblichen entzündungshemmenden Wirkung.
In einer weiteren Untersuchung, in der Patienten mit rheumatoider Arthritis entweder 300 oder 1000 mg pro Tag Etodolac erhielten, gab es eine größere Senkung der Harnsäureblutspiegel mit der höheren Dosis. Die 157 Patienten, die 300 mg pro Tag Etodolac erhielten, hatte eine durchschnittliche Verminderung der Harnsäure über 6 Monate von 0,47 mg pro 100 ml, während die 105 Patienten, die 1000 mg pro Tag 6 Monate lang erhielten, eine durchschnittliche Verminderung der Harnsäurespiegel von 1,47 mg pro 100 ml hatten.

Claims

1. Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments für das Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen.

2. Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für das Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen durch die Verabreichung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon in einer Menge im Bereich von 50 bis 1000 mg pro Tag.

3. Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für das Senken von Harnsäureblutspiegeln in Menschen durch die Verabreichung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon in einer Menge im Bereich von 200 bis 1000 mg pro Tag.

4. Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments für das Senken von Harnsäureblutspiegeln in an Gicht leidenden Menschen.