DD293583A5 - Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-furylalanin und dessen derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und * und dessen Derivaten durch katalytisch asymmetrische Hydrierung prochiraler ungesaettigter Vorstufen in Gegenwart von chiralen Metallkomplexkatalysatoren. Die hydrierten Derivate koennen in die Furylalanine umgewandelt werden. Als Ausgangsstoffe werden die in guten Ausbeuten zugaenglichen N-Acylfurfurylidenverbindungen verwendet. Sie werden erfindungsgemaesz in hohen Stereoselektivitaeten und Aktivitaeten, wobei die Enantioselektivitaeten zwischen 70 bis 90% liegen, zu den gesaettigten Verbindungen in guter chemischer Ausbeute hydriert. Das Verfahren fuehrt zur Preisgleichheit in der Herstellung von * und *{* * Furylalaninderivat; asymmetrische Hydrierung; Metallkomplexkatalysator; Didehydroaminosaeurederivat; Enantioselektivitaet; Pharmakaintermediat}
Description
COOR MlCW
in der
R, R1 und X die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart chiraler Rhodium-Katalysatoren der allgemeinen Formel III,
OT>TV
»ι
in der
R1 a-Naphthoxyalkyl, insbesondere a-Naphthoxymethyl, und R3 Wasserstoff oder R2R3 ein in 1,3-Stellung ankondensiertes Cyclopentan sowie R4 eine n- oder iso-Alkylgruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +500C und einem rVDruck von 0,05 bis 0,2MPa asymmetrisch hydriert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol oder Ethanol verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei einerTemperaturvon25°C und einem H2-Druck0,1 MPa asymmetrisch hydriert wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Furylalanln und dessen Derivaten, insbesondere den N-Acyl-furylalaninen und deren Estern, durch katalytisch asymmetrische Hydrierung von geeignet substituierten Propensäurederivaten in Gegenwart von kationischien oder neutralen Rh-I-Komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden. Die entstehenden optisch aktiven Furylalanine stellen in beiden Antipoden Zwischenprodukte für (R)- und (S)-Furylalanin dar und sind wertvolle Zwischenprodukte für heterocyclisch substituierte Di- und Polypeptide und niedermolekulare ACE-Hemmer.
Es ist bekannt, daß heterocyclische Aminosäuren wie Tryptophan, die zu den essentiellen Aminosäuren gehören, auf dem Weg der asymmetrischen chemischen Synthese hergestellt werden können.
Es ist weiterhin bekannt (C. Cativiela et al., J. Org. Chem.49 [1984] 2502), daß N-Acyl-furylalanin auf dem Wege der asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart von Phosphin-Rh-Katalysatoren hergestellt werden kann, wobei aber bei einem kleinen Substrat/Katalysatorverhältnis, höherer Temperatur und nur bei der Säure eine Hydrierung erfolgte, die eine maximale optische Ausbeute von 13% ergab.
Weiterhin ist aus DD-A1 -253995 bekannt, daß Rh-l-Aminophosphin-phosphinitkomplexe zur asymmetrischen Hydrierung von carbocyclisch substituierten Propensäuren eingesetzt werden können, und es ist auch bekannt, daßNorbornanaminophosphinphosphinite in Form ihrer Rh-Komplexe für carbocyclisch substituierte ungesättigte Verbindungen verwendet werden können (DD-A1-253192). Im Bereich der heteroatomsubstituierten Substrate konnten die chiralen Komplexkatalysatoren bei sauerstofftragenden prochiralen Vorstufen bisher nur schlechte Resultate aufweisen. All den bekannten Verfahrer zur Hydrierung von N-acylcarbocyclischen Propensäurederivaten und erst recht in ihrer Anwendung auf heterocycl· sch substituierte Propensäurederivate verwendeten chiralen Komplexkatalysatoren haften verschiedene Nachteile an. In vielen Fällen kann nur ein enantiomers Hydrierprodukt hergestellt werden oder, wie im Fall der Furylalaninderivate, kann nur bei geringen Substratkatalysatorverhältnissen mit sehr schlechter Stereoselektivität hydriert werden.
Es ist das Ziel der Erfindung, zur Vermeidung der obengenannten Nachteile ein Verfahren zu entwickeln, das mit geeigneten chiralen Metallkomplexkatalysatoren durch asymmetrische Hydrierung ungesättigter Vorstufen (R)- und (S)-Furylalanin und dessen Derivate mit hoher Geschwindigkeit und in hoher Enantioselektivität herzustellen gestattet.
Aufgabe der Erfindung ist es, durch Verwendung eines in beiden Enantiomeren zur Verfügung stehenden Komplexkatalysators wahlweise aus geeigneten ungesättigten Vorstufen die Herstellung von (R)- und (S)-Furylalanin und dessen Derivaten in hoher Enantioselektivität zu erreichen
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst, indem erfindungsgemäß ein Propensäurederivat der allgemeinen Formel II,
I I
CHC
in der
in Gegenwart chiraler Rhodium-Katalysatoren der allgemeinen Formel III,
Wl
in der
einem H2-Druck von etwa 0,1 MPa asymmetrisch hydriert wird.
hoher Stereoselektivität durch den chiralen Katalysator asymmetrisch hydriert.
erfolgen. Die eingeführten Rhodiumkomplexkatalysatoren erlauben die Ausführung des Prozesses bei Temperaturen zwischen-20 und +50"C bevorzugt bei Zimmertemperatur. Die Hydrierungen werden in einem Druckbereich durchgeführt, der zwischen
0,05 und 2 MPa H2, vorzugsweise jedoch bei Normaldruck, liegt, wobei es besonders vorteilhaft erscheint, sowohl von einem in situ gebildeten als auch vorher in Substanz hergestellten Präkatalysator ausgehen zu können.
Der Einsatz von Kupferkomplexen bietet den Vorteil einer guten Dosierbarkeit des Liganden, da aus ihm unmittelbar mit dem Cokatalysator, z. B. dem dimeren Rhodium-(cycloocta-1,5-dien)-chlorid, der hydrieraktive Komplex in situ gebildet wird.
Erfindungsgemäß können sowohl neutrale wie kationische Präkatalysatoren zur Hydrierung in Anwendung kommen, ohne daß durch die Substratwechselwirkung eine Inhibierung des Reaktionsverlaufes auftritt. Auf diese Weise können höhere Substrat-/ Katalysatorverhältnisse von 1000:1 bis 4000:1 zur Hydrierung dienen.
Wegen der leichten Zugänglichkeit der Liganden in beiden Formen können bei Preisgleichheit wahlweise (R)- oder (S)-Furylalaninderivate hergestellt werden. Die optischen Ausbeuten betragen zwischen 70 und 90% ee.
Ausführungsbeispiele
(Z)-2-Benzamino-3-(2-furyl)propensäure (modifiziert)
(s. auch C.Cativiela et al., An. Quim. 81 c [1985] 56)
12g (Z)-2-Phenyl-4-(2-furfuryliden)oxazol-5-on werden 45 Minuten in 100ml 0,5n NaOH auf 8O0C erhitzt, gekühlt, filtriert und das Filtrat mit 0,2%iger HCI angesäuert. Das graue Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus EtOH/Wasser umkristallisiert.
Schmp. 2170C (Lit. 2310C), Ausbeute 85% (Lit. 78%).
δ CH 7,34 (s); NH 9,71 (s); CHPh.nyl8,09(m, 2H),7,52 (m, 3H); CH.7,71 (d); CH„6,56 (q); CH06,82 (d): DMSO-D6
(Z)-2-Benzamino-3-(2-furyl)propensäuremethylester
0,1 g Natrium werden in 360 ml abs. MeOH gelöst und dazu 48g (Z)-2-Phenyl-4-(2-furyliden)oxazol-5-on gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 6O0C unter Rühren erwärmt. Beim Erkalten kristallisiert der Ester. Nach einiger Zeit und Kühlen wird abgesaugt, mit kaltem MeOH gewaschen und aus MeOH umkristallisiert.
Schmp. 139°C, Ausbeute 94%.
δ CH3O3,78 (s); NH 3,33(s); CHPhsnyl 7,96(m, 2H); 7,51 (m, 3H); CH 7,08 (s); CH, 7,56covered; CHb6,44 (q); CHC6,58 (d): CDCI3
(Z)-2-Phenyl-4-(2-(5-nitro)furfuryliden)oxazol-5-on
4,2g frisch destillierter 5-Nitrofuranaldehyd und 9,6g 2-Phenyloxazol-5-on werden 5 Minuten auf 8O0C erwärmt, wobei eine klare Schmelze entsteht, die bald kristallisiert. Man zerkleinert unter Eiswasser, filtriert und wäscht mit EtOH/H2O, trocknet und kristallisiert aus Toluen um.
Schmp. 1780C, Ausbeute 73%.
(Z)-2-Benzamino-3-(2-(5-nitro)furyl)propensäureethylester
3g des Oxazolons nach Beispiel 3 werden in 100ml Ethanol, in dem 0,1 g Natrium aufgelöst wurde, unter Rühren bei 8O0C eine Stunde erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt, mit EtOH/Wasser gewaschen (50/50, v/v), getrocknet und aus abs. EtOH umkristallisiert.
Schmp. 1820C, Ausbeute 67%.
C18H14O6N2 (330,29)
Ber. C 58,18 H 4,27 N 8,48
Gef. C 57,79 H 4,30 N 8,45
δ CH 7,14 (s); NH 10,11 (s); CHPhenv, 8,13 (m, 2H); 7,58 (m, 3H); CH. 7,12 (d); CHb 7,63 (d); CH24,28 (q); CH31,29 (t): DMSO-D6
(Z)-2-Benzamino-3-(2-(5-nitro)furylpropensäure
1,14g des Oxazolons nach Beispiel 3 werden auf dem Wasserbad in einer Mischung von 30ml Wasser und 30ml Dioxan, in der 0,86g Soda gelöst wurden, eine Stunde lang auf 850C erwärmt. Nach dem Abkühlen mit Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach dem Trocknen aus 90%igem EtOH umkristallisiert. Gelbbraune Kristalle vom Schmp.
2150C (Zers.), Ausbeute 48%.
C14H10PCO6N2
Ber. C 55,63 H 3,34 N 9,27
Gef. C 55,51 H 3,50 N 9,40
δ CH 7,23 (s); NH10,03 (s); CHPh(,ny, 8,13 (m, 2 H); 7,59 (m, 3H); CH, 7,08 (d); CH„ 7,66 (d).
1 mmol des nach Beispiel 2 hergestellten Propensäuremethylesters werden in 15 ml Methanol gelöst und, nachdem der Sauerstoff durch Argon und dieses mehrfach durch Wasserstoff verdrängt worden ist, in Gegenwart von 0,01 mmol des Rhodiumkatalysators der Formel III (R2R3 = ankondensiertes Cyclopentan, R4 = Methyl), hergestellt aus dem Kupferkomplex und (Rh(COD)CI]2, wie im DD-A1 -253192 angegeben, bei 250C und 0,1 MPa H2-Druck in einem thermostatierten, mit Rührer
versehenen Hydriergefäß hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird eingeengt und das Produkt mehrmals aus wäßrigem Ethanol bis zur Konstanz des Drehwertes umkristallisiert. Der optisch reine N-Benzoylfurylalaninmethylester schmilzt bei86bis89°C.
[a]D M+37,1° (c=1, MeOH); [a]D M-104,2° (c=1, CHCI3).
Die Konfiguration ist vermutlich (R).
C15H16O4N (273,3)
Ber. C 65,92 H 5,53 N 5,13
Gef. C 65,91 H 5,54 N 5,21
MS: M+ 273; M+ - CH3OH 241; M+ - COOCH3 214; M+ - NH2COC6H6152; NH2COC6H6121; C6H6-C0105 δ CH 4,98 (d, t); NH 6,98 (d); OCH3 3,68 (s); CH2 3,23 (d); CH110n,. 7,72 (m, 2H), 7,33 (m, 3H); CH, 7,39 (1 H); CH„ 6,21 (d, d, 1 H); CHC
Analog Beispiel 6 wird 1 mmol der nach Beispiel 1 hergestellten Propensäure hydriert, nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge die Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Es wird mehrmals aus 20- bis 30%igem Ethanol umkristallisiert, und man erhält farblose Kristalle vom Schmp. 132 bis 1350C. Die Konfiguration ist vermutlich (R). Der Drehwert der optisch reinen Verbindung beträgt [a]D M +27,6° (c = 1, MeOH)
C14H13O4N (259,25)
Ber. C 64,86 H 5,05 N 5,40
Gef. C 64,72 H 5,33 N 6,20
δ CH 4,74 (d, t); NH 8,71 (d); CH„om.7,88 (m, 2H),7,48 (m,4H, darunter CH1); CHb6,32 (d, d, 1 H); CHC6,19 (d, 1 H).
Analog Beispiel 6 wird mit dem Kupferkomplex und [Rh(COD)2]BF41 mmol des Propensäuremethylesters hydriert, wobei die Halbwertszeit 10 Minuten beträgt und das Hydrierprodukt in vermutlich (R)-Konfiguration in 74 bis 76% Enantiomerenüberschuß anfällt. Aufarbeitung nach Beispiel 6 liefert das reine Produkt. Wie in Beispiel 6 und 7, beträgt die theoretische Wasserstoffaufnahme bei der Hydrierung 100%. Dies gilt auch für die Beispiele 9 bis 15.
Analog Beispiel 6 wird mit dem Kupferkomplex und [Rh(COD)2]BF41 mmol der Propensäure hydriert, wobei die Halbwertszeit 7,8 Minuten beträgt und das Hydrierprodukt mit vermutlich (R)-Konfiguration in 75% Enantiomerenüberschuß anfällt. Aufarbeitung nach Beispiel 7 liefert das reine Produkt.
1 mmol des nach Beispiel 2 hergestellten Propensäuremethylesters werden in 15ml MeOH mit 0,01 mmol des nach Formel III (R2-Naphthoxymethyl, R3 = H und R4 = Isopropyl), wie in DD-A1-253947 beschrieben, hergestellten Liganden mit (R)-Konfiguration, nach Zugabe der äquivalenten Menge [Rh(CODhCI]2, wie im Beispiel 6 beschrieben, hydriert, wobei bei Halbwertszeiten zwischen 45 und 80 Minuten ein Enantiomerenüberschuß von 79% mit der (S)-Konfiguration erreicht wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 6.
1 mmol der nach Beispiel 1 hergestellten Propensäure wird analog Beispiel 10 hydriert, wobei bei einer Halbwertszeit von 13 Minuten ein Enantiomerenüberschuß von 74% der (S)-Konfiguration erreicht wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 7.
1 mmol der nach Beispiel 1 hergestellten Säure wird analog Beispiel 10 mit 0,01 mmol des aus [Rh(COD)2]BF4 und dem nach DD-A1 -253947 hergestellten Liganden bei 25°C und 0,1 MPa H2-Druck hydriert, wobei mit einer Halbwertszeit um 8 Minuten 81,6% Enantiomerenüberschuß mit (S)-Konfiguration erzielt wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 7.
lOmmol der nach Beispiel 1 hergestellten Säure werden in 30ml Methanol mit 0,01 mmol des nach Beispiel 10 in kristalliner Form angewendeten Rhodiumkomplexkatalysators bei 250C und 0,1 MPa Wasserstoffdruck hydriert, wobei bei einer Halbwertszeit von 35 Minuten ein Entantiomerenüberschuß von 90% erzielt wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 7 und liefert 81 % Ausbeute an (R)-konfiguriertem Produkt.
Analog Beispiel 13 werden lOmmol des Propensäuremethylesters hydriert und ergeben bei einer Halbwertszeit um 70 Minuten einen Enantiomerenüberschuß von 87%. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6 wird eine Ausbeute von 83% an (R)-konfiguriertem Produkt erzielt.
Analog Beispiel 6 wird 1 mmol des nach Beispiel 2 hergestellten Esters in Gegenwart von 0,01 mmol des im Beispiel 6 verwendeten, aber in situ aus Ligand und [Rh(COD)2]BF4 hergestellten Katalysators hydriert, wobei bei einer Halbwertszeit von 7 Minuten ein Enantiomerenüberschuß von 73%erreicht wird. Das (R)-konfigurierte Produktwird nach Beispiel 6 aufgearbeitet.
1 mmol des nach Beispiel 4 hergestellten Propensäureethylesters wird analog Beispiel 6 mit dem im Beispiel 13 verwendeten Katalysator in 30ml Ethanol- hierbei wird nur eine Suspension gebildet- hydriert. Nach theoretischer Wasserstoffaufnahme, dia nach ca. 23 Stunden beendet ist, wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet und aus Chloroform an Kieselgel 60 Chromatographien. Das isolierte Produkt hat einen Drehwert von [a]D 23 -51,2° (c = 0,0976, CHCI3).
1 mmol der nach Beispiel 5 hergestellten Propen iäure wird unter Verwendung des im Beispiel 13 angeführten Katalysators in 30ml Ethanol hydriert, wobei das gut lösliche Produkt bei einer Halbwertszeit von 30 Minuten hydriert wird. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml NaHCO3-Lösung (50g/l) gelöst, 3x mit Essigester extrahiert und mit je 2 ml Wasser nachgewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit HCI angesäuert, erneut 3x mit Essigester extrahiert und mit je 2 ml Wasser nachgewaschen und die Essigesterphase nach dem Trocknen einge lampft. Der hinterbleibende Rückstand hat einen Drehwert von [a]D 23 -102,1° (c = 0,212, CHCI3)
IR: 1350SS, 1490SS, 1525ss, 1635,1 655ss, 1705ss cm"1 2910-3 500cm-'
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Furylalanin und deren Derivaten der allgemeinen Formel I1Ifin derR Wasserstoff oder einen Alkylrest,R1 Wasserstoff, einen Alkyl-oder Arylrest undX Wasserstoff, einen Alkyl-, substituierten Alkyl- oder Arylrest, Halogen oder eine Nitrogruppe darstellt,durch katalytische Hydrierung von Propensäurederivaten in Gegenwart chiraler Rhodium-Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet, daß Propensäurederivate der allgemeinen Formel II,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33963190A DD293583A5 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-furylalanin und dessen derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD33963190A DD293583A5 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-furylalanin und dessen derivaten |
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| DD293583A5 true DD293583A5 (de) | 1991-09-05 |
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ID=5617739
Family Applications (1)
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1990
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