DD293728A5

DD293728A5 - Bioreaktives material zur behebung eines knochendefektes durch bildung von knochengewebe

Info

Publication number: DD293728A5
Application number: DD90339901A
Authority: DD
Inventors: Paul Ducheyne; Evert Schepers; Raymond Kempeneers; Clercq Marcel De
Original assignee: ��@��@�K@�Kk��
Priority date: 1989-04-20
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1991-09-12
Also published as: EP0394152B1; EP0394152B2; DE69010066T2; ES2055386T3; EP0394152A1; CA2014940C; FR2646084B1; DK0394152T3; US5204106A; BE1005342A5; JPH0587261B2; DE69010066T3; DE69010066D1; EP0394152B9; CA2014940A1; JPH03136664A; ATE107519T1; ES2055386T5; FR2646084A1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein bioreaktives Material zur Behebung eines Knochendefektes durch Bildung von Knochengewebe. Das bioreaktive Material wird in Form eines Granulates in den Knochendefekt eingesetzt. Es bewirkt eine Osteogenese durch Osteostimulation, wobei die Teilchen des genannten Granulates von innen heraus zersetzt, aufgeloest und durch Knochengewebe ersetzt werden. Das Granulat enthaelt 40 bis 55% SiO2, 10 bis 32% Na2O, 0 bis 12% P2O5, 10 bis 32% CaO und weist dabei eine Korngroesze zwischen 280 und 425 m, scharfe Kanten, ein unregelmaesziges Profil und Oberflaechenmikrofehler bzw. Mikrorisse auf.{bioreakives Material; Granulat; Knochendefekt; Knochengewebe; Osteogenese; Osteostimulation}

Description

wie Dysästhesie bzw. Parästhesie des Nervs..., Schmerz, Infektion, Perforation des Zahnfleisches und Verlust von Teilchen zur Folge haben.

Aus diesen Gründen verläuft der weitere Einsatz von Teilchen z. B. aus Hydroxylapatit über* die Verbesserung ihrer Einsetzungsund Halteeigenschaften. Das kann durch Anwendung von Hilfsmitteln wie zum Beispiel dem Einsetzen mit Hilfe resorbierbarer Umhüllungen, von Leimen, Kollagen oder seiner Derivate, adhäsiver Fibrine usw. erreicht werden. So wird die Auffüllung des Hohlraums nach Osteokonduktion zu einem Verbund aus Knochengeweben, Fasern und Apatit oder Bioglas, das unzureichende mechanische Eigenschaften hat, die unter denen des Knochens liegen. Zum Beispiel können Prothesenimplantate in einen solchen Verbund im allgemeinen nicht eingesetzt werden, da die Gefahr besteht, daß sich mit der Zeit Probleme mit der Verträglichkeit, Haltbarkeit oder Festigkeit ergeben. Des weiteren ist das Vorhandensein von Teilchen in den benachbarten Geweben nicht wünschenswert.

Die Patentanmeldung EP 0206726 bezieht sich so auf die Wiederherstellung von parodontalen Defekten (Taschen zwischen dem Kieferknochen und der Zahnwurzel) durch Einsatz eines bioaktiven Granulats in diese defekte Stelle und veranschaulicht das Entstehen eines solchen Knochen-Granulat-Verbunds durch Osteokonduktion, das heißt durch intergranulares Wachstum des Knochengewebes ausgehend von den Knochenwänden des Defekts (S. 15,1.13-15 und 25-28). Das genannte Granulat weist im übrigen charakteristische Eigenschaften auf (chemische Art, gewählte Korngröße), die es ermöglichen, bestimmte Vorteile zu erreichen, die das verfolgte, wesentliche Ziel darstellen, wie zum Beispiel eine gute Kohäsion, die seinen Einsatz und seinen Halt im Defekt begünstigt, sowie einen Verschluß der es ermöglicht, den Blutfluß zu stillen, der ebenfalls an der Defektstelle entsteht. Dieses besondere Granulat entsteht durch ein Verfahren, das im Schmelzen eines Pulvergemisches besteht, das anschließend in Wasser in Form von Fritten gegossen wird, die in Aceton gewaschen und dann gemahlen werden, bevor die Wahl der Korngröße erfolgt. Das in diesem Dokument beschriebene Granulat spielt zum Teil die Rolle eines Dauerimplantats, das Gegenstand einer Osteokonduktion ist und sich folglich zunehmend mit Knochengeweben umgibt, das an dem genannten Implantat haftet und es fest an Ort und Stelle hält; für die Wiederherstellung eines solchen parodontalen Defektes, die zu der genannten Art von Knochen-Glas-Verbund führt, werden im übrigen keine besonderen Forderungen an mechanische Eigenschaften gestellt, da im allgemeinen später keine Prothesenimplantationen vorgenommen werden sollen.

Um die Nachteile zu beseitigen, die sich aus einer Osteokonduktion ausgehend von den Knochenwänden einer Höhle in einem intergranularen Raum ergeben, welche zu dem genannten Knochen-Granulat-Verbund führt, hat der Antragsteller versucht, Knochendefekte praktisch mit Knochengewebe zu füllen und die Bildungsgeschwindigkeit dieses Knochengewebes zu erhöhen. Er hat so versucht, eine Osteostimulation zu erzeugen, die als Osteogenese an einer Stelle des Knochens ohne Kontakt mit dem benachbarten Knochen definiert wird, wobei die Osteogenese die Erscheinung ist, die zu Knochengewebe führt, wobei ein weiteres Ziel darin besteht, die mechanischen Eigenschaften des den Defekt füllenden Knochengewebes zu verbessern, so daß dort später erfolgreich Prothesenimplantationen ausgeführt werden können.

Darlegung der Erfindung

Die Erfindung besteht darin, ein bioreaktives Material zur Regenerierungsbehandlung von Knochengewebe einzusetzen, um einen Knochendefekt zu füllen, indem an diesem Defekt dieses Material in Granulatform eingesetzt wird, das eine Osteogenese durch Osteostimulation hervorruft, wobei die das genannte Granulat bildenden Teilchen aus dem Innern heraus zunehmend zersetzt werden, um eine Differenzierung von Präkursorzellen in Osteoblasten vorzunehmen, dann aufgelöst und schnell durch Knochengewebe ersetzt werden.

Die Präkursorzellen sind Mesenchymzellen, die ursprünglich im biologischen Milieu vorliegen und die sich in Fibroblasten und Chondroblasten, welche Faser- bzw. Knorpelgewebe (die in dieser Erfindung vermieden werden sollen) anlagern, sowie in Osteoblasten differenzieren, die Knochengewebe anlagern (die mit dieser Erfindung angestrebt werden).

Es ist wichtig, die Zersetzung und die Auflösung des Granulats zu kontrollieren, denn diese Erscheinungen könnten, wenn sie unkontrolliert verlaufen, zum Beispiel eine zu hochgradige Entzündung hervorrufen, die das Auftreten günstiger Bedingungen für die Differenzierung der Mesenchymzellen in Osteoblasten verhindert. Weiterhin könnte die zu schnelle Auflösung der Granulate in bezug auf die Bildungsgeschwindigkeit des Knochengewebes nicht mehr zu einer Bildung dieser Knochengewebe führen sondern eher zur Bildung von unerwünschten Fasergeweben.

So werden die Teilchen des Granulats von innen heraus zersetzt, sie verschwinden und werden zunehmend und schnell eher durch Knochengewebe als durch Fasergewebe ersetzt; nach dem Verschwinden des Materials bleibt eine Knochenmasse erhalten, die sich zum Beispiel vollkommen für die späteren Implantationen von Prothesen eignen.

Dieses Granulat ist ebenfalls leicht einzusetzen und anzuwenden, dabei bleiben seine Teilchen genau an der Stelle des Defektes, wodurch die Anwendung von Hilfsmitteln vermieden wird.

Erfindungsgemäß ist das Granulat zum Füllen des Knochendefektes in Form von Teilchen dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Teilchen zusammengenommen die folgende Zusammensetzung (in Masseanteil) besitzen:

SiO₂ zwischen 40 und 55% Na₂O zwischen 10 und 32% P₂O₆ zwischen 0und 12% CaO zwischen 10 und 32%,

die Korngröße derart ist, daß mindestens 95% von ihnen eine Größo zwischen 280 und 425pm haben, daß sie scharfe Kanten haben, ein unregelmäßiges Profil und Oberflächemikrofehler bzw. Mikrorisse aufweisen.

Es ist wichtig, daß die verwendeten bioreaktiven Gläser keine Fluorprodukte enthalten. Sie enthalten im allgemeinen SiO₂, Na₂O, P₂O₅, ein alkalisches Oxid wie CaO. Die Anwesenheit von Bor und Aluminium ist nicht wünschenswert.

Das Vorhandensein von Fluorprodukten wie CaF₂ ist schädlich, denn es bremst die Wiederherstellung und kann bei bestimmten Korngrößen im übrigen eine zu hochgradige entzündliche Reaktion zur Folge haben. Die Zusammensetzung des Glases liegt vorzugsweise zwischen den folgenden Spannen:

SiO₂	42-48
Na₂O	14-28
P₂O₆	0-10
CaO	20-29.

Wie bereits gesagt wurde, müssen die Zersetzung und die Auflösung der Teilchen durch die sehr enggefaßte Korngröße der Teilchen, deren Größe zwischen 280 und425Mm liegen muß, gut beherrscht werden, das heißt, daß 95% des Pulvers von einem Sieb, dessen Maschenweite gleich dem empfohlenen unteren Grenzwert ist, zurückgehalten werden und 95% des gleichen Pulvers durch ein Sieb, dessen Maschenweite gleich dem empfohlenen oberen Grenzwert ist, hindurchgehen müssen.

Es ist vorteilhaft, wenn innerhalb der Korngrößenfraktion von 280-425Mm Va der Teilchen zu einer Fraktion von 300-360Mm gehören, wobei die besten Ergebnisse bei einer Fraktion erreicht werden, die mindestens 90%Teilchen zwischen 300 und 360 pm enthält.

Das Material muß in Form von Pulver vorliegen, das aus eckigen Teilchen besteht, die scharfe Kanten und ein unregelmäßiges Profil besitzen. Die Teilchen dürfen Oberflächenmikrofehler bzw. Mikrorisse aufweisen. Diese Mikrofehler oder Mikrorisse sind die Ausgangsprodukte für kleine Kanäle, die, wie später noch zu sehen sein wird, das Innere der Teilchen mit Außen verbinden und ihre Zersetzung von innen her begünstigen.

Diese Eigenschaften Größe und Morphologie sind wesentlich, um die oben beschriebenen Biogläser mit den gesuchten Ergebnissen verwenden zu können.

Im allgemeinen wurden die erfindungsgemäßen Teilchen bei Hunden implantiert, dann wurden nach 1,2,3,6 Monaten und nach einem Jahr Proben entnommen. Nach einer Fixierungsbehandlung wurden sie mit dem Mikrotom geschnitten und präpariert, damit sie mikroskopisch untersucht und analysiert werden können.

Mit einem erfindungsgemäßen Material hat der Patentanmelder festgestellt, daß sich das Knochengewebe nicht nur ausgehend von der Wand der Knochenhöhle durch Osteokonduktion entwickelt, indem ein Knochenskelett gebildet wird, sondern auch auf die unerwartete Art und Weise, daß sich die in der Mitte des Hohlraumes befindlichen Teilchen, die folglich ohne Kontakt zu den Wänden sind, zersetzen und gleichzeitig von ihrem Zentrum aus verknöchern, wobei diese Zersetzung keine chronische, schädliche Entzündungsreaktion hervorruft.

Im Innern der genannten Teilchen bildet sich eine Aushöhlung durch Zersetzung und Auflösung des zentralen Teiles unter Einwirkung der physiologischen Flüssigkeit und von Makrophagen, Histiozyten, Plasmozyten und Lymphozyten. Diese zentralen Aushöhlungen haben kleine Kanäle nach außen. Dann ist festzustellen, daß sich auf der Wand der entstandenen Aushöhlung Knochengewebe erstreckt, das vor einer Osteoidschicht und einem Band aktiver Osteoblasten bedeckt ist. So ist zu bemerken, daß die gewünschte, jedoch unerwartete Differenzierung der Mesenchymzellen eher in Osteoblasten als in Fibroblasten vor sich gegangen ist. Eine gute Anzahl dieser Aushöhlungen ist praktisch bereits nach Ablauf von 3 Monaten mit Knochengewebe gefüllt. Es besteht keine direkte Verbindung zwischen dem sich im Zentrum der Teilchen entwickelnden Knochengewebe und dem äußeren Knochengewebe.

Eine Erklärung dafür kann sein, daß die implantierten Teilchen der Tätigkeit der physiologischen Flüssigkeit und der Zellen ausgesetzt sind; letztere nehmen eine Auflösung vor und dringen durch Oberflächenfehler oder Mikrorisse, die aus dem Herstellungsverfahren des Granulats herrühren und für die genannte Flüssigkeit zugänglich sind, ein. Es entstehen lokale Veränderungen beim pH-Wert und bei der Zusammensetzung des Glases, die für die Osteostimulation günstig sind, wobei dies die vorzugsweise Umwandlung der Präkursor-Mesenchymzellen in Osteoblasten, die Knochengewebe anlagern, unterstützt. Es gibt insbesondere keine Entwicklung von Fibroblasten, die Fasergewebe erzeugen, das bei Kentakt mit dem Glas nach der Reaktion störend ist. Das Innere der Teilchen bildet ein sehr geschütztes Milieu, das es ermöglicht, die genannten Bedingungen, die günstig für die Differenzierung der Mesenchymzellen in Osteoblasten sind, zu schaffen und aufrechtzuerhalten. Das bedeutet, daß das Füllgranulat unter den spezifischen begrenzten Bedingungen der Erfindung osteostimulierend wirkt. Insbesondere ergeben die zu kleinen Teilchen eine zu hochgradige Reaktion und führen zu Fasergeweben, wobei diese Bedingungen für die Differenzierung der Mesenchymzellen in Osteoblasten ungünstig sind.

So ergibt sich am Ende der Entwicklung im Knochendefekt ein ebenfalls knöchernes Füllmaterial, das organisch mit der Wand des genannten Defekts verbunden ist; diese Füllung hat folglich die Eigenschaften des Knochens und kann unter den gleichen Bedingungen verwendet werden wie der Nachbarknochen.

Des weiteren ist kein Abwandern von Teilchen in das nicht knöcherne Gewebe neben dem Knochendefekt mehr festzustellen.

Das erfindungsgemäße Material ist nicht stabil, sondern ganz im Gegenteil aktiv, es ist ein Simulator und hat überraschenderweise die Bildung des Knochengewebes durch Osteostimulation zur Folge. Dadurch kann folglich eine viel schnellere Verknöcherung erreicht werden, da diese nicht nur ausgehend von der Wand der Höhle, durch Umhüllung der Teilchen sondern auch und gleichzeitig in der Masse im Innern der Teilchen erfolgt.

Die Eigenschaften Größe und Morphologie sind wesentlich, um die gesuchten Ergebnisse erreichen zu können.

Wenn die Teilchen mit dem physiologischen Milieu in Kontakt gebracht werden, bildet sich eine Oberflächenschicht, die reich an Kalziumphosphat (CaP) ist, während die darunterliegende Schicht im Gegensatz dazu reich an SiO₂ wird.

Wenn die Teilchen zu kleine Abmessungen haben, besteht ihr Inneres aus einem Siliziumgel, das mit einer zu dünnen und sehr zerbrechlichen Kalziumphosphatschicht bedeckt ist; diese neigt zum Zerbrechen, die Makrophagen absorbieren das Siliziumdioxid und die Teilchen verschwinden zu schnell ohne daß das sehr geschützte und die Differenzierung der Präkursorzellen in Osteoblasten begünstigende Milieu, das durch die innere Aushöhlung des Teilchens gebildet wird, die Zeit gehabt hätte, sich auszubilden und Knochengewebe entstehen zu lassen. Bei dieser Art von Teilchen gibt es keine Osteostimulation.

Wenn bei einer Korngrößenfraktion die genannten Teilchen mit zu kleinen Abmessungen in zu großer Menge vorhanden sind, kann die zu hochgradige Reaktion, die sie hervorrufen, ebenso eine Hemmung der Osteostimulation zur Folge haben, die bei Teilchen mit größeren Abmessungen entstehen könnte.

Wenn die Teilchen eine erfindungsgemäße Korngröße haben, ist die Kalziumphosphatschicht haltbarer und das Zentrum enthält Siliziumdioxid aber kein Glas. Da das Kalziumphosphat nicht rnthr bricht, können die Makrophagen durch die Mikrofehler in das

Teilchen eindringen und die Aushöhlung formen; dann kann das sehr geschützte und die Differenzierung begünstigende Milieu entstehen; dann erfolgt Osteogenese durch Osteostimulation.

Wenn die Teilchen zu große Abmessungen haben, verbleibt Glas im Innern der genannten Teilchen, es ist keine Aushöhlung festzustellen und infogedessen erfolgt die gewünschte Differenzierung nicht, die großen Teilchen bleiben bestehen.

Im Unterschied zu der früheren Technik ist gut ersichtlich, daß die Zusammensetzung, die Korngrößenverteilung und die Morphologie der Teilchen wesentliche Faktoren sind, damit diese Osteostimulation durch Auflösung und Zersetzung der genannten Teilchen von innen her ihr Verschwinden und ihre Ersetzung durch Knochengewebe beobachtet werden können.

Da das Ziel darin besteht, den Knochendefekt so schnell wie möglich zu füllen, ist es wichtig, daß das Granulat vollständig die beanspruchte Korngrößenfraktion aufweist. Die außerhalb dieser Fraktion liegenden Granulate erzeugen keine Osteostimulation und infolgedessen gibt es die gewünschte Wirkung, die zu einer frühzeitigen Knochenbildung führt, nicht.

Es ist festzustellen, daß die Erfindung eine vorzugsweise Auflösung von Glas hervorruft, im Gegensatz zu den Reaktionsmechanismen der Biogläser mit vergleichbarer Zusammensetzung, die nach der früheren Technik beschrieben werden. In der Tat sind diese beschriebenen Mechanismen im allgemeinen Reaktionen, bei denen bestimmte Ionen an der Glasoberfläche ausgewaschen werden, ohne daß dabei eine Auflösung des genannten Glases festzustellen wäre.

Im Übrigen hat der rauhe Oberflächenzustand der Granulate, der von ihren Fomeigenschaften herrührt, eine agglutinierende oder verschachtelnde Wirkung und ist dergestalt, daß das Material leicht einsetzbar ist, wobei die Teilchen dadurch, daß sie aneinander festkleben und an den Wänden der Knochenhöhle haften, im Hohlraum an Ort und Stelle bleiben.

Natürlich ist es bei besonderen Anwendungsbeispielen möglich, weitere Hilfsmittel zum Einsatz zu bringen.

Gewöhnlich ist das erfindungsgemäße Material zu erhalten, indem zunächst eine Pulvermischung hergestellt wird, die Siliziumdioxid, ein erdalkalisches Oxid (vorzugsweise CaO und/oder MgO), ein Karbonat zur zumindest teilweisen Einführung des Alkalis (vorzugsweise wird Matriumkarbonat verwendet), ein Phosphat oder eine Phosphatsäure zur Einführung von P₂O₅ (vorzugsweise CaHPO«) enthält.

Dieses Gemisch wird geschmolzen und zu Teilen, gewöhnlich in Form kleiner Zylinder oder Scheiben, in relativ massive Formen aus gut wärmeleitendem Material (zum Beispiel Graphit, Metall usw.) gegossen. Ein Glühvorgang kann ausgeführt werden.

Diese Teile werden dann durch jedes Mittel, mit dem es möglich ist, rissige, rauhe Teilchen mit sehr zahlreichen scharfen Ecken herzustellen, zu Granulaten reduziert. Es wird vorzugsweise Grobzerkleinerung und/oder Feinzerkleinerung angewendet, zum Beispiel mittels Mörser, Hammer, Stab.

Dann wird die gewünschte Korngrößenfraktion zum Beispiel mit einem Vibratorsieb ausgeführt. Es ist wichtig, daß die gegossenen Teile vor dem Feinzerkleinern nicht mit einer Flüssigkeit (zum Beispiel mit Wasser, Aceton usw.) oder irgendeinem andere Element in Kontakt kommen, das mit dem Glas reagieren kann. In der Tat könnten dann (chemische und/oder physikalische) Veränderungen auftreten, so daß die Mikrofehler oder Mikrorisse nicht mehr vorhanden sind.

Beispiele

Um die Erfindung zu veranschaulichen, wurde ein erfindungsgemäßes Material mit anderen Materialien verglichen, die nicht den Bedingungen entsprechen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Erfindung.

Es wurde von einem Pulvergemisch ausgegangen, das enthält (Masseanteile):

SiO₂	45%
CaO	24,5%
Na₂O	24,5%
P₂O₆	6%

Diese Mischung wurde geschmolzen und in Form von kleinen Scheiben (Durchmesser 4cm, Höhe 1 cm) gegossen, die danach mit dem Hammer zerkleinert wurden.

Danach wurde eine Korngrößenfraktion zwischen 300 und 425μιη mit Hilfe eines Siebes ausgeführt. Die erhaltenen Granulate wurden in Knochenhöhlen im Kiefer von Hunden implantiert; diese Höhlen sind entweder durch gezogene Zähne entstanden, oder chirurgisch geschaffene Höhlen, oder aber pathologische Höhlen oder parodontale Verletzungen. Die Implantationsdauer schwankt zwischen 1 Monat und 1 Jahr, danach wurden die Proben entnommen, die Schnitte für die Untersuchung angefertigt und präpariert.

Zunächst ist festzustellen, daß die Teilchen in der Höhle sehr gut an Ort und Stelle geblieben sind.

Es wurde ebenfalls beobachtet, daß das Zentrum der meisten, Teilchen der Masse zersetzt worden war und sich schnell auflöste und die Differenzierung der Mesenchamzellen in Osteoblasten verursacht hat. Schon im ersten Monat ist ebenfalls festzustellen, daß in diesen Teilchen Knochengewebe vorhanden ist, das mit einer Osteoidschicht und einem Osteoblastenfilm überzogen ist, die ein Wachstum des genannten Knochengewebes ermöglichen.

Eine große Anzahl dieser Teilchen sind nach Ablauf von drei Monaten praktisch mit Knochengewebe gefüllt, ohne daß eine Verbindung mit dem durch äußeres Wachstum erhaltenen Knochengewebe (Osteokonduktion) ausgehend von dun Wänden der Knochenhöhle festzustellen ist.

Nach einpm Jahr war die Höhle vollständig mit Knochengewebe besetzt. Des weiteren ist keine Entzündung, kein Abwandern von Teilchen in die angrenzenden Gewebe festzustellen.

Die Figuren 1 und 2 zeigen mikrografische Schnitte von Körnern, die durch Elektronenrückstreumikroskopie erhalten wurden.

Aufgedruckt sind die Punktanalysen für den Gehalt an Ca und an Si, die entlang einer Querlinie für die Angabe des Gehalts an CaP und an Siliziumgel ausgeführt wurden.

Figur 1 veranschaulicht ein erfindungsgemäßes Teilchen (Vergrößerung 400fach) einen Monat nach der Implantation. Hell ist die äußere, an CaP reiche Schicht zu erkennen und dunkel die zum Teil zersetzte zentrale Aushöhlung. Die Analysen erfolgten entlang der Querlinie (1); entlang dieser Linie wird der Gehalt an Ca durch die Kurve (2) angegeben und der Gehalt an Si durch die Kurve (2) angegeben und der Gehalt an Si durch die Kurve (3).

Bei (21) ist die äußere, an CaP reiche Schicht zu sehen, während im Zentrum des Teilchens der Gehalt an CaP gering (22). Bei SiO₂ sind mehrere Zonen zu sehen: eine in Zersetzung befindliche, gleichzeitig an SiO₂ (32) an CaP (22) arme Schicht, zwei Zonen (33), die arm an SiO₂ sind und an denen sich außen die CaP-Schicht (21) gerade bildet sowie zwei Zonen (32), die noch nicht gelöstes Siliziumdioxid enthalten. In (4) sind die Kanäle zu sehen, durch die die Aushöhlung anfangs über Oberflächenmikrofehler nach außen verbunden ist.

Figur 2 stellt ebenfalls ein erfindungsgemäßes Teilchen nach drei Monaten Implantationsdauer dar. Während sich in Figur 1 die Aushöhlung bildet, ist diese Aushöhlung in Figur 2 bereits ausgebildet. Die Bezugszahlen haben die gleiche Bedeutung wie in Figur 1. Es wird jedoch ein Konzentrationshöhepunkt (34) an Si festgestellt, der keine besondere Bedeutung hat.

Figur 3 stellt mehrere Teilchen (Vergrößerung 60fach) nach drei Monaten dar. Dunkel erscheinen die inneren Aushöhlungen (1) bei jedem Teilchen, die von der hell erscheinenden, an CaP reichen Schicht (2) umgeben sind. Das Vorhandensein von Knochengewebe ist bei (3) in mehr oder weniger großer Menge erkennbar.

Bei (4) sind die Verbindungskanäle der Aushöhlung nach außen zu erkennen. Wie schon vorher angeführt, ist kein Vorhandensein von Knochengewebe im äußeren Milieu festzustellen.

Der Schnitt kann, da er zweidimensional ist, in der Nähe der Spitze bestimmter Teilchen ausgeführt worden sein, was das Vorhandensein von scheinbar kleinen Partikeln ohne Aushöhlung in Figur 3 erklärt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die unvollständigen Ergebnisse, die mit einem Granulat erreicht wurden, das einen Überschuß an großen Teilchen enthielt (größer als 500 μηι).

Die Versuchsbedingungen waren die gleichen wie in Beispiel 1; lediglich die Korngrößenfraktion wurde größer gewählt, indem ein Sieb mit 425 bis 850Mm verwendet wurde.

In diesem Fall ist immer noch ein äußeres Wachstum des Knochengewebes (Osteokonduktion) ausgehend von der Wand der Knochenhöhle zwischen den Teilchen und entlang ihrer Oberflächen festzustellen. Im Zentrum dsr Höhle sind die genannten Teilchen von Fasergeweben umgeben, die aus Kollagenfasern bestehen, die dicht angehäuft sind. Die großen Teilchen zeigen keine zentrale Zersetzung mit Resorbtion oder Auflösung von Glas und Substitution durch Knochengewebe. Es ist nicht offensichtlich, daß eine Verknöcherung der großen Teilchen nach längeren Implantationszeiträumen erfolgt, da sie von Knochengewebe, das durch Osteokonduktion gebildet wurde, umhüllt und umschlossen sein können, wobei dieses Gewebe jegliche verstärkte Reaktion verhindert, wie sie zu Beginn der Implantation bestanden hatte.

Beispiel 3

Es veranschaulicht die unvollständigen Ergebnisse einer Wiederherstellung, die auf den Einsatz von zu feinen Granulaten zurückzuführen sind. Die Versuchsbedingungen sind mit denen aus Beispiel 1 identisch; lediglich die Korngrößenfraktion wurde kleiner gewählt, indem Siebe von 212 und 300μ verwendet wurden.

In diesem Fall ist ebenfalls ein äußeres Anwachsen des Knochengewebes durch Osteokonduktion ausgehend von der Wand der Höhle und zwischen den Teilchen festzustellen, das genannte Gewebe umhüllt die genannten Teilchen und setzt sich auf ihnen fest. Im Zentrum der Knochenhöhle ist die Differenzierung der Präkusorzellen in Osteoblasten nicht erfolgt und die Teilchen sind von Fas'jrgeweben umgeben, bevor sie unter Einwirkung von phagozytierenden Zellen verschwinden.

Lediglich einige große Teilchen zeigen eine zentrale Zersetzung mit Substitution in ihrem Inneren durch die in Beispiel 1 beschriebenen Zellen und durch Knochengewebe.

Beispiel 4

Es veranschaulicht die schlechten Ergebnisse, die mit einem Granulat erhalten wurden, das ein Fluorid enthält. Das Glas hat folgende Zusammensetzung (Masseanteile):

SiO₂	52%
CaO	16%
Na₂O	10%
P₂O₆	6%
CaF₂	16%

und es wird eine Korngröße von 425-800μ angewandt.

Nach 3 Monaten Implantationsdauer ist trotz einer großen Korngröße eine zu hochgradige entzündliche Reaktion festzustellen.

Das ist eine schädliche Erscheinung, die bei dem erfindungsgemäßen Granulat nicht beobachtet wurde. Diese entzündliche Reaktion ist der Anwesenheit von Fluorid zuzuschreiben.

Es ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Granulat die Gewebe-Osteogenesereaktion durch Osteostimulation unterstützt, die an allen Punkten des Knochendefekts (die zentrale Zone mit eingeschlossen) im Innern der Teilchen erfolgt, indem diese zerstört und durch Knochengewebe ersetzt werden, ohne daß im übrigen eine Osteokonduktion verhindert wr d, durch die die Teilchen unzerstört ausgehend von den Wänden der Knochenhöhle umhüllt werden.

Claims

1. Bioreaktives Material, das bei der Regenerierungsbehandlung von Kn'ochengewebe eingesetzt wird, um einen Knochendefekt zu füllen, dadurch gekennzeichnet, daß es die Form eines Granulats hat, daß es in diesen Knochendefekt eingesetzt wird, und daß es eine Osteogenese durch Osteostimulation hervorruft, wobei die das genannte Granulat bildenden Teilchen von innen heraus zersetzt werden, damit eine Differenzierung von Präkursorzellen in Osteoblasten ablaufen kann, die dann aufgelöst und schnell durch Knochengewebe ersetzt werden.

2. Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des genannten Granulats zusammengenommen die folgende Zusammensetzung haben (Masseanteil)

SiO₂ zwischen 40 und 55%
Na₂O zwischen 10 und 32 %
P₂O₅ zwischen Ound12%
CaO zwischen 10 und 32%,

daß sie eine Korngröße aufweisen, bei der mindestens 95% der Teilchen zu einer Korngrößenfraktion zwischen 280-425Mm gehören, daß sie scharfe Kanten haben, ein unregelmäßiges Profil und Oberflächenmikrofehler oder Mikrorisse aufweisen.

3. Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Korngrößenfraktion ²h% der Teilchen zwischen 300-600pm haben.

4. Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90% der Teilchen zu einer Korngrößenfraktion zwischen 300 und 360 pm gehören.

5. Material nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das bioreaktive Glas die folgende Zusammensetzung hat (Masseanteil):

SiO₂ zwischen 42 und 48%
Na₂O zwischen 14 und 28 %
P₂O₅ zwischen 0und10%
CaO zwischen 20 und 29%,

6. Material nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die eckigen Teilchen durch Schmelzen eines Pulvergemisches, Gießen und Verfestigen in Form von Teilen erhalten werden, ohne dabei mit einem Element in Kontakt zu kommen, das mit dem Glas reagieren könnte, die anschließend zerkleinert werden.

7. Material nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Zerkleinern mit Hammer erfolgt.

Hierzu 3 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein bioreaktives Material in Form eines Granulates zur schnellen und vollständigen Behebung eines Knochendefektes durch Bildung von Knochengewebe.

Stand der Technik

Es ist bekannt, daß Produkte wie das dichte oder poröse Hydroxylapatit, das Trikalziumphosphat oder die Biogläser in Form von Granulaten als Material zur Füllung bei Knochenverletzungen, wie zum Beispiel Knochentaschen, Extraktionsstellen, zystischen Verletzungen, Knochendefekten usw. verwendet werden können.

Im Fall der Auffüllung von Knochenhöhlen besteht die Rolle dieser Granulate (vor allem des Hydroxylapatits) darin, im Hinblick auf eine Wiederherstellung durch Knochenwachstum (das heißt normale Proliferation von Knochenzellen) als Matrix zu dienen. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß eine Osteokonduktion (d. h. ein Wachstum von Knochengewebe entlang der Oberfläche der implantierten Granulate) und ein progressives Ausfüllen dea intergranularen Raums erfolgt. Leider ist dieses intergranulare Wachstum im allgemeinen auf Teilchen begrenzt, die sich in unmittelbarer Nähe der Knochenhöhlenwände befinden, wobei sich die übrigen Teilchen mit faserigem Gewebe umgeben und so eine feste Masse bilden. So führt die Osteokonduktion zu Teilchen, die zunehmend von Knochengewebe umhüllt werden, welches sich ausgehend von den Wänden der Knochenhöhle ausbreitet, wobei die Teilchen bessernd lediglich an der Oberfläche reagieren.

Wenn die genannten Teilchen in einen Hohlraum, zum Beispiel an einer Extraktionsstelle eingesetzt werden, können sie im übrigen in die angrenzenden Weichgewebe abwandern und sich an ungeeigneten Stellen anlagern. Das kann Komplikationen