DD293811A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(2-mercapto-ethyl)=chinazolin-2,4-(1h,3h)-dionen ii - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-(2-mercapto-ethyl)=chinazolin-2,4-(1h,3h)-dionen ii Download PDF

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DD293811A5
DD293811A5 DD34002990A DD34002990A DD293811A5 DD 293811 A5 DD293811 A5 DD 293811A5 DD 34002990 A DD34002990 A DD 34002990A DD 34002990 A DD34002990 A DD 34002990A DD 293811 A5 DD293811 A5 DD 293811A5
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ethyl
aqueous
alkyl
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DD34002990A
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Siegfried Leistner
Michael Guetschow
Karl Droessler
Guenther Wagner
Dieter Lohmann
Guenter Laban
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Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung immunmodulatorisch wirksamer * der allgemeinen Formel I mit R1H oder ein Substituent wie Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Iod in den Positionen 6 oder 8 und R2H oder ein C1-C3-Alkyl-, Benzyl- bzw. Phenyl-Rest. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus * der allgemeinen Formel II durch Einwirkung von nascierendem Wasserstoff hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus * der allgemeinen Formel IV und Chlorameisensaeurealkylestern hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden aus * der allgemeinen Formel VI und Cystamin oder Cystaminium-Chlorid/Hilfsbase hergestellt. R1 und R2 haben bei den gegebenenfalls substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, IV und VI die fuer die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Die Erfindung ist fuer die chemische und pharmazeutische Industrie von Interesse. Formel I{potentiell biologisch aktive Verbindungen; Ausgangsprodukte fuer Wirkstoffe; Zwischenstoffe fuer die chemische und pharmazeutische Industrie; * Bis(chinazolinylethyl)disulfane; Chlorameisensaeurealkylester; Cystaminiumchlorid}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I.
Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen insbesondere auf Grund ihrer immunmodulatorischen Eigenschaften Bedeutung erlangen und zur Herstellung von Wirkstoffen Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dione der allgemeinen Formel I aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen in hohen Ausbeuten darzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-{2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1 H)-dione der allgemeinen Formel Vl,
Vl
wobei R1 ein Η-Atom oder ein anderer Substituent wie Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Iod in den Positionen 6 oder 8 bedeutet und R2 ein Η-Atom oder einen Alkyl- (C1-C3), Benzyl- bzw. einen Phenyl-Rest darstellt, mit Cystamin der allgemeinen Formel V
(H2NCH2CH2S-J2 V
oder dessen Salzen, vorzugsweise dessen Dihydrochlorid, zu den Bis[2-(2-amino-benzoylamino)ethyl]disulfanen der allgemeinen Formel IV,
IV
wobei R' in den Positionen 5 oder 3 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden. Die ggfs. gereinigten und trockenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden danach mit einem Chlorameisensäurealkylester der allgemeinen Formel III,
CICOOR3
III
wobei R3 einen Alkyl (C1-Ca)-ReSt darstellt, zu den Bis-[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfanen der allgemeinen Formel II,
umgesetzt, wobei R1 in den Positionen 6 oder 8 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben.
Die ggfs. gereinigten und trockenen Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden danach durch Einwirkung von
nascierendem Wasserstoff zu den 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I,
СНгСН25Н
umgesetzt, wobei R1 in den Positionen 6 oder 8 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 6 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden:
Beispiel 1
3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dionl; R' = R2 = H
6,5g (40mmol) 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1 H)-dion Vl (R1 = R2 = H) werden in 30ml DMF gelöst und mit der aus 4,5g (20mmol) Cystaminiumchlorid (Cystamindihydrochlorid), 20ml DMF und 6g (60mmol) Triethylamin bereiteten Suspension versetzt. Der Ansatz wird 45min im Wasserbad auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgetrennt und mit 20 ml DMF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 150ml H2O gegossen. Nach mehrstündiger Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Es werden 7,0g (Ausb.: 90%) de reines Bis[2-(2-amino-benzoylamino)ethyl]disulfan IV(R1 = R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 129-131 °C (EtOH/H2O), 0,98g (2,5mmol) IV (R' = R2 = H) werden in 10 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1 ml (lOmmol) Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H6) zugetropft. Der Ansatz wird 1 h rückfließend erhitzt und nach dem Erkalten zu der aus 15 ml HCI (1 mol/l) und 10 ml Eiswasser bereiteten Mischung gegeben. Nach längerer Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Zwischenprodukt wird in gepulverter Form in der Mischung aus8ml NaOH (3mol/l) und 1,6mol EtOH suspendiert, 6h in einem verschlossenen Reaktionsgefäß geschüttelt und weitere 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es werden 30ml warmes H2O zugegeben und der Ansatz filtriert. Das Filtrat wird mit verd. HCI angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 0,85g (Ausb.: 77%) de reines Bis[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 270-272X (Propan-1-ol).
200mg Il (R1 = R2 = H),200mg Zinkstaubund 12ml Essigsäurewerden 3 h rückfließend erhitzt. Der Ansatzwird mit der aus16ml HCI (1 mol/l) und 28ml H2O bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 150mg (Ausb.: 75%) de reines I (R1 = R2 = H) erhalten. Schmb.: 193-195°C.
Beispiel 2
3-(2-Mercapto-ethyl)-1-methyl-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion I; R1 = H, R2 = CH3 Zu 7,1 g (40mmol) 1-Methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1 H)-dion Vl (R1 = H, R2 = CH3) in 30ml DMF wird die aus 4,5g (20mmol) Cystaminiumchlorid, 20ml DMF und 4g (40mmol) Triethylamin bereitete Suspension gegeben. Der Ansatz wird 45min im Wasserbad auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgetrennt und mit 20ml DMF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 150 ml H2O gegossen. Nach mehrstündiger Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Es werden 7,3g (Ausb.: 87%) de reines Bis[2-(2-methylaminobenzoylamino)ethyl]disulfan IV (R1 = H, R2 = CH3) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 110-110,50C(EtOH).
1,05g (2,5mmol) IV(R1 = H, R2 = CH3) werden in 10ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1ml(10mmol) Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H5) zugetropft. Der Ansatz wird 1 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat unter Kühlung mit 50ml HCI (0,3mol/l) versetzt. Es wird zweimal mit je 8ml CHCI3 ausgeschüttelt und der organische Extrakt 4x mit je 15ml HCI (1 mol/l) und 2x mit je 15ml H2O gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Nach Abtrennung des Trockenmittels wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert und der Rückstand mit 8 ml NaOH (3 mol/l) und 1,6ml EtOH versetzt. Der Ansatz wird 6h geschüttelt und weitere 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Es werden 0,97g (Ausb.: 82%) de reines Bis[2-(1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = H, R2 = CH3) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann
Schmb.: 186-187°C (Methylglycol/Propan-1-ol).
200mg Il (R1 = H, R2 = CH3),200mg Zinkstaubund 12ml Essigsäure werden3hrückfließend erhitzt. Der Ansatzwird mit der aus 16ml HCI (1 mol/l) und 32ml H2O bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 165 mg (Ausb.: 82%) de reines I (R1 = H,R!= CH3) erhalten. Schmb.: 128-129X.
Beispiel 3
1-Benzyl-3-(2-mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion I; R1 = H, R2 = CH2C6H6 2,5g (lOmmol) 1-Benzyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1 Hbdion Vl (R1 = H, R2 = CH2C6H6) werden in 12,5ml H2O suspendiert und mit der aus 1,1g (5 mmol) Cystaminiumchlorid, 2,5 ml H2O und 1g (10 mmol) Triethylamin bereiteten Lösung versetzt. Die Mischung
wird 45 min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, im Kühlschrank aufbewahrt und der Niederschlag wird abgesaugt. Nach Umkristallisation aus EtOH werden 1,7g (Ausb.: 60%) de reines Bis[2-(2-benzylamino-benzoylamino)ethyl]disulfan IV (R1 = H, R2 = CH2C6H5) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 126-127°C (EtOH).
1,43g (2,5mmol) IV(R1 = H, R2 = CH2C6H6) und 14ml Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H5) werden 2h rückfließend erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand nach dem Erkalten mit 8ml NaOH (3mol/l) und 1,6ml EtOH versetzt. Der Ansatz wird 6h geschüttelt und weitere 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit H2O gewaschen und aus Propan-1-ol umkristallisiert. Es werden 1,26g (Ausb.: 81 %) de reines Bis[2-(1-benzyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = H, R2 = CH2C6H5) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 174-1760C (Propan-1-ol).
200mg Il (R1 = H, R2 = CH2C6H6), 200mg Zinkstaub und 12ml Essigsäure werden 3h rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit der aus 16 ml HCI (1 mol/l) und 4ml H2O bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird aDgesaugt und getrocknet. Es werden 155mg (Ausb.: 77%) de reines I (R1 = H, R2 = CH2C6H5) erhalten. Schmb.: 143-145°C.
Beispiel 4
3-(2-Mercapto-ethyl)-1-phenyl-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion I; R1 = H, R2 = C6H5 9,6g (40 mmol) 1 -Phenyl-2 H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)-dion Vl (R1 = H, R2 = C6H5) werden in 50ml H2O suspendiert und mit der aus 4,5g (20mmol) Cystaminiumchlorid, 10ml H2O und 4g (40mmol) Triethylamin bereiteten Lösung versetzt. Die Mischung wird 45min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus EtOH umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether versetzt und abgesaugt. Es werden 5,4g (Ausb.:
50%) de reines Bis[2-(2-phenylamino-benzoylamino)ethyl]disulfan IV (R1 = H, R2 = C6H6) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 130-1310C (EtOH).
1,36g(2,5mmol)IV(R' = H, R2 = C6H5) und 14ml Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H5) werden 2h rückfließend erhitzt.
Das Lösungsmittel wird i.Vak. abdestilliert, der Rückstand mit wenig Diethylesther verrieben und am folgenden Tag abgesaugt.
Das erhaltene Zwischenprodukt wird in gepulverter Form in der Mischung aus 8ml NaOH (3mol/l) und 1,6ml EtOH suspendiert, 6 h geschüttelt und weitere 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit H2O gewaschen, getrocknet und mit Methylglycol ausgekocht. Es werden 1,1 g (Ausb.: 74%) de reines Bis[2-(1-phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = H, R2 = C6H5) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 277-2800C (Methylglycol).
400mg Il (R1 = H, R2 = C6H5),400mg Zinkstaub und 24 ml Essigsäure werden 3 h rückfließend erhitzt. Der Ansatzwird mit der aus 32 ml HCI (1 mol/l) und 8ml H2O bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 260mg (Ausb.: 65%) de reines I (R1 = H, R2 = C6H6) erhalten. Schmb.: 208-210°C.
Beispiel 5
3-(2-Mercapto-ethyl)-8-methyl-chinazolin-2,4(1H,3H)-dionl; R1 = 8-CH3, R2 = H 1,8g (lOmmol) 8-Methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion Vl (R1 = 8-CH3, R2 = H) werden in 7,5 ml DMF gelöst und mit der aus 1,1 g (5mmol) Cystaminiumchlorid, 5ml DMF und 1,5g (15mmol) Triethylamin bereiteten Suspension versetzt. Die Mischung wird 45 min im Wasserbad auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgetrennt und mit 5ml DMF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und in 40ml H2O gegossen. Nach längerer Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Es werden 1,5g (Ausb.: 72%) Bis[2-(2-amino-3-methylbenzoylamino)ethyl]disulfan IV (R1 = 3-CH3, R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 152-154°C(Ethylacetat/Cyclohexan[1:1]).
1,05g (2,5mmol) IV (R1 = 3-CH3, R2 = H) werden in 10ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1 ml (10mmol) Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H5) zugetropft. Der Ansatz wird 1 h rückfließend erhitzt und nach dem Erkalten zu der aus 15ml HCI (1 mol/l) und 10ml Eiswasser bereiteten Mischung gegeben. Nach Aufbewahrung im Kühlschrank wird der Niederschlag abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Zwischenprodukt wird in gepulverter Form in der Mischung aus 8 ml NaOH (3mol/l) und 1,6ml EtOH suspendiert, 6h geschüttelt und weitere 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es werden 50 ml warmes 50%iges EtOH zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird mit verd. HCI angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 0,8g (Ausb.: 68%) de reines Bis[2-(8-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = 8-CH3, R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 280-282°C(Methylglycol/Propan-1-ol [1:1]).
400mg Il (R1 = 8-CH3, R2 = H), 400mg Zinkstaub und 24ml Essigsäure werden 3h rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit der aus 32 ml HCI (1 mol/l und 8ml H2O bereiteten Mischung versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 295mg (Ausb.: 73%) de reines I (R1 = 8-CH3, R2 = H) erhalten. Schmb.: 234-235°C.
Beispiel 6
6-Brom-3-(2-mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion I; R1 = 6-Br, R2 = H 2,4g (10mmol)6-Brom-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dionVI(R1 = 6-Br, R2 = H) werden in 12,5ml H2O suspendiert und mit der aus 1,1 g (5 mmol) Cystaminiumchlorid, 2,5ml H2O und 1 g (lOmmol) Triethylamin bereiteten Lösung versetzt. Die Mischung wird 45min auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, im Kühlschrank aufbewahrt und der Niederschlag wird abgesaugt. Nach Umkristallisation aus EtOH werden 1,3g (Ausb.: 47%) Bis[2-(2-amino-5-brom-benzoylamino)ethyl]disulfan IV (R1 = 5-Br, R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet werden kann. Schmb.: 190-1950C (CHCI3/n-Hexan{[1:1]).
1,1 g (2mmol) IV (R1 = 5-Br, R2 = H) werden in 10ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wird 1 ml (lOmmol) Chlorameisensäureethylester III (R3 = C2H5) zugetropft. Der Ansatz wird 1 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat unter Kühlung mit 50 ml HCI (0,3 mol/l) versetzt. Es wird 4x mit je 10 ml CHCI3 ausgeschüttelt und der organische
Extrakt 4x mit je 20ml HCI (1 mol/l) und 2x mit je 20ml H2O gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Nach Abtrennung des Trockenmittels wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit 8ml NaOH (3mol/l) und 1,6 ml EtOH versetzt. Der Ansatz wird 6 h geschüttelt und weitere 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es werden 80 ml warmes 50%iges EtOH zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird mit verd. HCI angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Nach Umkristallisation aus DMF werden 0,72g (Ausb.: 60%) de reines Bis[2-(6-brom-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)ethyl]disulfan Il (R1 = 6-Br, R2 = H) erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion eingesetzt werden kann. Schmb.: 334-336X (DMF).
400mg H (R1 = 6-Br, R2 = H), 400mg Zinkstaub und 38ml Essigsäure werden 3 h rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird mit 32ml HCI(I mol/l) versetzt und erneut zum Sieden gebracht. Es wird filtriert und das Filtrat 1-2 Tage in einem geschlossenen Gefäß im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 210mg (Ausb.: 52%) de reines I (R1 = 6-Br, R2 = H) erhalten. Schmb.: 298-3000C.
Untersuchungen zu immunregulatorischen Effekten von 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf immunregulatorische Wirksamkeit getestet.
Der Nachweis einer immunregulatorischen Wirksamkeit wurde am Meerschweinchen (Albino-Koloniezucht) und mit Hilfe folgender Techniken geführt:
- Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Effektor-T-Lymphozyten-Aktivität)
- Taktsy-Test zum Nachweis DNP-spezifischer Serumantikörper (Humorale Immunantwort)
Der Nachweis immunstimulierender Effekte wurde weiterhin an der Maus (Inzuchtstamm CBA) mit Hilfe folgender Nachweismethode geführt:
- Plaque-Test zum Nachweis von SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ
1. Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktuberempfindlichkeit
Die epikutane Applikation von DNFB führt beim Meerschweinchen und bei der Maus zur Entwicklung einer verzögerten Überempfindlichkeit, eines Immunstatus, der an die klonale Vermehrung TNP-spezifischer T-Lymphozyten (Тотн-Ly) gebunden ist. Erfolgt nach einer Latenzperiode von mindestens 5 Tagen eine erneute DNFB-Applikation, kommt es zu einer Reaktion mit den Tdth-L-У dieses Hautbereiches, einer Freisetzung von Lymphokinen und dadurch zu einer lokal begrenzten Entzündungsreaktion.
Sieben Tage nach der Immunisierung mit 1%igem DNFB wurden die Flanken der Versuchstiere enthaart und durch Aufbringen je eines Tropfens 0,5%iger, 0,1%iger, 0,05%iger, 0,025%iger und 0,01%iger DNFB-Lösung getestet. Die noch positive Konzentration ist dem Grad der Sensibilisierung umgekehrt proportional. Die Testergebnisse ergeben sich aus Stärke und Anzahl der positiven Hautreaktionen, der Stimulationsindex (SI) aus dem Vergleich der Test- und Kontrolltiere. Die Substanzbehandlung erfolgte peroral. Mittels Schlundsohle wurde eine tägliche Dosis von 2 mg/kg Körpermasse als Suspension in Wasser gegeben. Behandlungsdauer: Tag +1 (ein Tag nach der Immunisierung) bis +6. Die Kontrolltiere erhielten nur die als Verreibungsmittel eingesetzte Lactose.
2. Takatsy-Test
Nach Immunisierung mit Dinitrofluorbenzen kommt es beim Meerschweinchen auch zur Bildung DNP-spezifischer humoraler Antikörper, die bevorzugt der lgGrSubklasse angehören.
14 Tage nach primärer epikutaner Applikation von DNFB wurde den Versuchstieren Blut durch Kerzpunktion entnommen. Die Bestimmung der Antikörperkonzentration erfolgte nach einer von Takatsy beschriebenen Methode (Takatsy, G.: A new method for the preparation of serial dilutions in a quick and accurate way. Kiserletes Orvostudomany 2 [1950] 263-396). Als Indikatorzellen wurden TNP-beladene Schaferythrozyten verwendet (Kopplung nach Rittenberg und Pratt; Rittenberg, M.B. and Pratt, K. L.: Antitrinitrophenyl (TNP) plaque assay. Primary response of BALB/c mice to soluble and particulate immunogen. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 132 [1969] 575-579).
3. Ergebnisse
Sensibilisierungsgrad (%) und Serumantikörperkonzentration (AK-Titer-Differenz) gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe
3-(2-Merca pto-ethyl )- Kontaktdermatidis 48-h-Reaktion DNP-
chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion (Kontrolle: 100) 130 spez.
der allgemeinen 24-h-Reaktion 150 Antikörper
Formel 1 150 150 +2,4
R1 = R2 = H 150 100 + 1,4
R1 = H, R2 = CH3 160 100 + 1,9
R == H, R — CH2C5H5 120 120 +1,0
R' = H, R2 = C6H5 120 +0,3
R1 =8-CH3,R2 = H 150 -0,6
R1 = 6-Br, R2 = H
Aus den Werten wird deutlich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I (R1 = R2 = H; R1 -= H, R2 = CH3; R1 = H, R2 = CH2C6H5) einen gut nachweisbaren Stimulierungseffekt auf die Effektor-T-Lymphozyten-abhängige verzögerte Überempfindlichkeit und auf die humorale Immunantwort haben.
4. Plaque-Test zum Nachweis von SE-spezifischen IgM- und IgG-PBZ
Zur Prüfung immunstimulierender Effekte wurde u.a. auch der Einfluß einiger Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auf die humorale Immunantwort an Mäusen des Inzuchtstammes CBA und mittels Hämolyse-Plaque-Test (HPT) untersucht. Diese Technik erlaubt die quantitative und getrennte Erfassung IgM- und IgG-Antikörper produzierender Zellen (= Plaque Bildende
Zellen; PBZ). Die Immunisierung mit Schaferythrozyten (SE) erfolgte am Tag 0, die Substanzapplikation (Tagesdosis 1-10 6mol/ kg Körpermasse; peroral) an den Tagen -1 bis +3 (zur Erfassung der IgM-PBZ) bzw. an den Tagen +1 bis +5 (zur Erfassung der IgG-PBZ).
5. Ergebnisse
Anzahl der IgM- bzw. lgG-PBZ/1 · 106 kernhaltige Zellen (KHZ) im Vergleich zur Kontrollgruppe
3-(2-Mercapto-ethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dion der allgemeinen Formel I
Anzahl
lgM-PBZ/1 -106KHZ
(Tag +4)
Anzahl
lgG-PBZ/1 -106KHZ(Tag +6)
R1 = H, R2 = CH3 1050 ±344» 7 098 ±1346*
R1 = H, R2 = CH2C6H6 1228 + 490» 4792 ±1444·*
Kontrolle 650 ± 274 3040 ±1320
Irrtumswahrscheinlichkeit für Unterschiede zur jeweiligen Kontrollgruppe: · P < 0,1 %; ** P < 1 %.
Aus den Werten wird deutlich, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I (R1 = H, R2 = CH3; R1 = H, R2 signifikante Erhöhung der Zahl der IgM- bzw. IgG-PBZ hervorrufen.
CH2C8H6) eine

Claims (12)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Mercapto-ethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I,
    \CH,CH,SH
    dadurch gekennzeichnet, daß 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1 H)-dione der allgemeinen Formel Vl,
    R1
    :0
    Vl
    wobei R1 ein Η-Atom oder ein anderer Substituent wie Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Iod in den Positionen 6 oder 8 und R2 ein Η-Atom oder ein Alkyl- (C1-C3), Benzyl- bzw. ein Phenyl-Rest bedeutet, mitCystamin oderCystaminiumchlorid zu den Bis[2-(2-aminobenzoylamino)ethyl]disulfanen der allgemeinen Formel IV,
    гСНг5~
    IV
    wobei R1 in den Positionen 5 oder 3 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel umgesetzt werden und diese ggfs. gereinigten und trockenen Verbindungen mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel III,
    CICOOR3 III
    wobei R3 einen Alkyl-Rest (Ci-C3) darstellt, zu den Bis-[2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)ethyl]disulfanen der allgemeinen Formel Il
    СНгСНг5-
    in einem Lösungsmittel oder-gemisch umgesetzt werden, wobei R1 in den Positionen 6 oder 8 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben,
    und diese ggfs. gereinigten und trockenen Verbindungen durch Einwirkung von nascierendem Wasserstoff in einem Lösungsmittel oder-gemisch zu den 3-(2-Mercapto-ethyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1 in den Positionen 6 oder 8 und R2 die vorher genannten Bedeutungen haben.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Erwärmen, ggfs. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV ein wäßriges oder wäßrig-dipolar aprotisches oder dipolar aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als dipolar aprotisches Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylformamid Verwendung findet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit Cystaminiumchlorid in Gegenwart einer Hilfsbase, vorzugsweise Triethylamin, im moralen Verhältnis von 1:0,5-0,65:1-2 erfolgt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel IV zunächst mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel III umgesetzt werden und daß die resultierenden, nicht gereinigten Zwischenprodukte nachfolgend durch Einwirkung von wäßriger oder wäßrig-alkanolischer ode alkanolischer Alkalilauge zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Il umgesetzt werden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel III vorzugsweise unter Erwärmen bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung erfolgt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel III ggfs. dipolar aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, verwendet werden.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, 6,7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die aus den Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Chlorameisensäurealkylestern der allgemeinen Formel IiI resultierenden, nicht gereinigten Zwischenprodukte nachfolgend vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Schütteln oder Rühren des Reaktionsgemisches zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Il umgesetzt werden.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Zink und einer ggfs. verdünnten Carbonsäure oder einer verdünnten wäßrigen oder wäßrig-alkanolischen oder alkanolischen Mineralsäure erfolgt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Erwärmen, ggfs. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung erfolgt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1,10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Il und Zinkstaub in Essigsäure hergestellt werden.
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