PL165856B1 - Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PLInfo
- Publication number
- PL165856B1 PL165856B1 PL91289988A PL28998891A PL165856B1 PL 165856 B1 PL165856 B1 PL 165856B1 PL 91289988 A PL91289988 A PL 91289988A PL 28998891 A PL28998891 A PL 28998891A PL 165856 B1 PL165856 B1 PL 165856B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- compound
- inorganic acids
- cells
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 28
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003514 immunorestorative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000008516 quinazoline-2,4(1H,3H)-diones Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- -1 Levamisole hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)propan-2-yl]aziridine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C(N)=O)N1C(C)(C)N1CC1C#N RPZOFMHRRHHDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBHHGAQCEKJVJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-quinazolin-3-yl)ethanethiol Chemical compound SCCN1CN=C2C=CC=CC2=C1 VBHHGAQCEKJVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 2h-3,1-benzoxazine Chemical compound C1=CC=CC2=NCOC=C21 GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229950009664 azimexon Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMDQPNZAPMDJC-MNOVXSKESA-N 9-[(2r,3s)-2-hydroxynonan-3-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1N([C@H]([C@@H](C)O)CCCCCC)C=N2 RSMDQPNZAPMDJC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000408748 Ambloplites constellatus Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 241000295539 Caccinia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- LAZPBGZRMVRFKY-UHFFFAOYSA-N Tetramisole hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOZMUVOVQJIDB-UHFFFAOYSA-N [P].[P]=S Chemical compound [P].[P]=S PLOZMUVOVQJIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical compound P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000011440 grout Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych 3-(merkaptoal- kilo)-chinazolino-(1H, 3H)-dionów-2,4 o ogólnym wzo- rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy w polozeniu - 6, atom fluoru w polozeniu - 6. atom brom u w polozeniu - 6 lub dwie grupy metoksylo- we w polozeniu - 6, 7, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2, ich tauto- merów lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli litowcowych lub amoniowych, z n a m i e n n y t y m , ze 2H- 3, 1-benzoksazyno-(1H)-dion-2,4, o ogólnym wzorze 3, w którym R1 m a wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z am inoalkanolem o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i n m aja wyzej podane znaczenie, w korzystnie wodnym srodowisku reakcyjnym, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R 2 i n m aja wyzej podane znaczenie, po czym dodaje sie roztwór reakcyjny z C1-C3-alkanolu, dwusiarczku wegla i wodorotlenku potasowego lub sodowego, wzglednie alkiloksantoge- nian sodowy lub potasowy, te mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, korzystnie do stanu wrzenia wobec powro- tu skroplin, nastepnie chlodzi, zakwasza, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R1 , R2 i n m aja wyzej podane znaczenie, najpierw ogrzewa sie ze stezo- nymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny lub kwas siarkowy, lub mieszaninami tych kwasów nieorganicznych z kwasem octowym lodowatym i/lu b kwasem mrówkowym i zazwyczaj droga nastepnego . . . Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-//1H,3H/-dionów-2,4 o cennych właściwościach farmakologicznych, zwłaszcza w leczeniu chorób immunologicznych i/lub infekcji wirusowych u ludzi i zwierzęt.
3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-1/1H,3H/-diony-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy w położeniu-6, atom fluoru w położeniu-6, atom chloru w po2 łożeniu-6, etom bromu w położeniu-6 lub dwie grupy metoksylowe w położeniach-6,7, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a n oznacza liczbę 1 lub 2, albo ich tautomery lub
I ich farmakologicznie dopuszczalne sole litowcowe lub amoniowe nie były dotychczas opisane w literaturze fachowej bądź patentowej.
Znane są już sposoby wytwarzania leków o działaniu immunostymulującym i/lub immunorestau' rującym, zawierającym małoczęsteczkową substancję czynną. Jako leki stosowano dotychczas przede wszystkim chlorowodorki Levamisol*u i benzoesany inozyny.
Inne substancje czynne, takie jak NPT 15 392 [erytro-9-/2-hydroksynonylo-3/-hipoksantyna], Azimexon i Oithiocarburn, również wykazują działania immunostymulujące i/lub immunorestaurujące. Leki, zawierające te ostatnio nazwane substancje czynne, dotychczas nie są jednak wprowadzone.
Normalizacja znanych i nowoczesnych substancji czynnych, które na układ immunologiczny
165 856 oddziaływują w sensie stymulowanie i/lub restaurowania, jest w chwili obecnej tylko z trudem możliwa. Wynika to po pierwsze z kompleksowości układu immunologicznego wraz z jego mechanizmami regulacji i antyregulacji, a po drugie ma też związek z brakującymi, międzynarodowo wiążąco uzgodnionymi warunkami doświadczalnymi w przypadku zwierząt laboratoryjnych bądź z takimi warunkami dla klinicznych badań ludzi.
Nadto wspomniane we wstępie substancje czynne nadal są poddawane pogłębionym badaniom odnośnie mechanizmu działania immunostymulującego i/lub immunorestaurującego.
Możności zbiorowego porównywania immunostymulująco i/lub immunorestaurująco czynnych związków przeszkadza również różna podatność różnych komórek immunologicznie kompetentnych na wpływ omawianych substancji czynnych, z czego wynika wywieranie niejednakowego wpływu na swoiste i nieswoiste mechanizmy obronne. I tak na przykład chlorowodorki Levamisol'u w przypadku organizmów z osłabiony odpowiedzią immunologiczny działają głównie immunorestaurująco. Przy tylko małym wpływie na odpowiedź humoralny podlegają stymulacji przeważnie komórki T. Pobudzenie nieswoistych mechanizmów obronnych następuje dzięki stymulowaniu fagocytozy oraz stymulowaniu proliferacji i baktenobójczości makrofagów.
Benzoesany inozyny natomiast wykazują przede wszystkim działanie immunostymulujące m.in. poprzez wzrost humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Proliferacja i różnicowanie limfocytów T wzrastają tak samo, jak czynność makrofagów ułatwiona przez indukcję limfokinów.
Pomimo osiągniętego postępów dziedzinie rozwoju substancji immunostymulująco i/lub immunorestaurująco czynnych, nieliczne dotychczas znane sposoby sporządzania tego rodzaju leków wykazują niedogodności. I tak np. optyczny izomer chlorowodorku Levimisol*u, otrzymywany drogą diastereoizomerycznego rozdzielania racemicznego chlorowodorku Tetramisol'u, po doustnym zaaplikowaniu człowiekowi wywołuje uczucie metalicznego gorzkiego smaku i może prowadzić do wymiotów, nudności, leukopenii i agranulocytozy. Ponadto chlorowodorki Levamisol u wykazuję godną uwagi zależność w działaniu od czynników genetycznych, wieku i płci pacjentów.
Aplikowane w dość wysokich dawkach benzoesany inozyny [ 50 mg/kg/d_/ mogę prowadzić do wymiotów, hiperurikemii i wzrostu hematokryzu. W przypadku Azimexon'u obserwuje się bóle głowy, wymioty, spadek hemoglobiny i erytrocytów jako działanie uboczne. Powodów omówionych niedogodności należy dopatrywać się w rodzaju dotychczas stosowanych substancji czynnych.
Istnieje zatem potrzeba opracowania leków do terapii chorób immunologicznych i/lub infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt oraz sposobu wytwarzania takich leków. W szczególności istnieje zapotrzebowanie na nowe leki o działaniu immunostymulującym i/lub immunorestaurującym dla ludzi i zwierząt, prowadzące do podwyższonego poziomu obrony swoistej i nieswoistej.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie sposobu wytwarzania nowych substancji chemicznych, wykazujących działania immunostymulujące i/lub immunorestaurujące,i/lub przeciwwirusowe, gdy substancje te wprowadzi się do ustroju ludzkiego lub zwierzęcego. Substancje te mogą być zawarte w odpowiednich nowych lekach.
Tymi nowymi substancjami farmakologicznie czynnymi o działaniu immunostymulującym i/lub immunorestaurującym(i/lub przeciwwirusowym są 3-/merkaptoalkilo/-chinezolino-/1H,3H/-diony1 2
-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie.
Spośród związków o ogólnym wzorze 1 należy jako szczególny postać wykonania wyróżnić 2 związki o wzorze 2, w którym r2 i n mają wyżej podane znaczenie, a wśród nich zwłaszcza 3-/merkaptoetylo/-chinazolino/-/lH,3H/-dion-2,4.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 mogę stanowić zarówno same te związki bądź ich tautomeryczną postać, jak i ich farmakologicznie dopuszczalne sole litowcowe lub amoniowe.
Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1 i ich tautomerów polega według wynalazku na tym, że 2H-3,1-1-banzoksazyno-/1H/-dion-2,4 o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminoalkanolem o ogólnym wzorze 4, w którym r2 i n mają wyżej podane znaczenie, w korzystnie wodnym środowisku reakcyjnym, otrzymując
165 856
2 związek o ogólnym wzorze 5, w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie, po czym dodaje się roztwór reakcyjny z C1-Cg-alkanolu, dwusiarczku węgla i wodorotlenku potasowego lub sodowego, względnie ksantogenian sodowy lub potasowy, tę mieszaninę reakcyjny ogrzewa się, korzystnie do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin, następnie chłodzi, zakwasza, otrzymany 1 2 związek o ogólnym wzorze 6, w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie, najpierw ogrzewa się ze stężonymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny lub kwas siarkowy, lub z mieszaninami tych kwasów nieorganicznych z kwasem octowym lodowatym i/lub z kwasem mrówkowym i zazwyczaj drogę następnego dodawania wody do szarży reakcyjnej i ponownego ogrzewania do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin przereagowuje się do otrzymania związku o ogólnym wzorze 1 lub jego tautomeru.
Sposób według wynalazku może zmienić się w szerokim zakresie. I tak można mieszaninę substancji stałych, otrzymany w wyniku reakcji związku, o ogólnym w^zorze 6 ze stężonymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny lub siarkowy, lub mieszaninami tych kwasów nieorganicznych z kwasem octowym lodowatym i/lub kwasem mrówkowym, oddziela się i następnie drogę ogrzewania w rozcieńczonych kwasach nieorganicznych przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1 lub w jego tautomer.
Związki o ogólnym wzorze 1 można zgodnie z dalszą postacią wykonania wynalazku przeprowadzać na znanej drodze w ich sole litowcowe lub amoniowe.
Nowe preparaty farmaceutyczne do leczenia chorób immunologicznych i/lub infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt zawierają jeden lub wiele związków o ogólnym wzorze 1, w którym r1,
O
R, i n mają wyżej podane znaczenie, albo ich tautomery lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole litowcowe lub amoniowe, i ewentualnie obojętne, farmaceutycznie rozpowszechnione nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Z uwagi na immunoregulujące, immunostymulujące i immunorestaurujące właściwości związków o ogólnym wzorze 1 są takie farmaceutyczne preparaty, które zawierają te związki, szczególnie odpowiednie do leczenia chorób immunologicznych u ludzi i zwierząt. Z uwagi na równocześnie występującą czynność przeciwwirusowy związków o ogólnym wzorze 1 te preparaty farmaceutyczne, które zawierają takie związki, nadają się jednocześnie do leczenia chorób wirusowych u ludzi i zwierząt.
Szczególnie korzystnymi lekami są te preparaty farmaceutyczne, które zawierają zwłaszcza 2 związki o ogólnym wzorze R, w którym R i n maję wyżej podane znaczenie, ich tautomery lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole litowcowe lub amoniowe.
Nadzwyczaj korzystnymi są takie preparaty farmaceutyczne, które jako składnik czynny zawierają 3-/R-merkaptoetylo/-chinazolino-/1H,3H/-dion-2,4, jego tautomer lub jego farmakologicznie dopuszczalny sól litowcowy lub amoniowy.
Cherbuliez i współpracownicy /Helv, chim. Acta 50 /1967/ 1440-1452/ dwuetapowo poddawali reakcji trzy związki o ogólnym wzorze 6, mieszczące się też w definicji ogólnego wzoru 6 tego wynalazku, otrzymując R-/o-karboksyfanyloaminc/-4,5-dihydrotiazole bądź -5,6-dihydro-4H-1,3-tiazynę, i analitycznie badali strukturę /analiza elementarna, 1h-MRJ, widmo w nadfiolecie i podczerwieni/.
Niżej podano sprawozdanie z prób farmakologicznych.
Jak już wspomniano, związki o ogólnym wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza w leczeniu chorób immunologicznych i/lub infekcji wirusowych u ludzi i zwierząt. W następnej części opisu wyszczególniono dane o immunoregulacyjnych, immunostymulujących, immunorestaurujących i przeciwwirusowych właściwościach związków wytworzonych sposobem według wynalazku.
Wykazanie czynności immunoregulacyjnej prowadzono na śwince morskiej /hodowla kolonii albinosów/ m.in. za pomocy następujących technik:
- test skórny dla stwierdzenia kontaktowej nadwrażliwości typu późnego /efektor aktywności limfocytów T/,
- test Takatsy*egc dla stwierdzenia obecności ONP-swoistych przeciwciał surowicy /humoralna odpowiedź immunologiczna/.
165 856
Wykazanie efektów immunostymulujących prowadzono nadto na myszach /szczep hodowli jednorodnej CBA/ m.in. za pomocą następujących metod wykrywania:
- test płytkowy dla stwierdzania obecności SE-swoistych komórek IgM- i IgG-PBZ /komórek wytwarzajęcych przeciwciała -IgM i -IgGj tj. komórek tworzących płytki o PBZ/,
- test rozetowy.
Wykazywanie działań immunorestaurujących następowało, po uszkodzeniu układu immunologicznego, również za pomocą :
- testu płytkowego dla stwierdzenia obecności SE-swoistych komórek IgM-i IgG-PBZ,
- testu rozetowego.
Stwierdzanie czynności przeciwwirusowej następowało w kurzych komórkach zarodkowych in vitro z przedstawicielami różnych grup wirusowych.
1. Badania czystości i^n^n^i^f^c^i^^^uaacyjnej
1.1. Test skórny dla stwierdzenia nadwrażliwości kontaktowej
Naskórna aplikacja DNFB /dwunitrofluorobenzenu/ prowadzi u świnki morskiej i u myszy do rozwoju późnej nadwrażliwości, tj. stanu immunologicznego, który jest związany z klonalnym namnażaniem TNP-swoistych limfocytów T /TdtH-Lc/· Jeśli po okresie utajonym co·najmniej 5 dni nastąpi ponowna aplikacja DNFB, to dochodzi do uwolnienia limfokinów wskutek reakcji z TdtH“Lc tego obszaru skóry i tym samym do miejscowo ograniczonego odczynu zapalnego.
Po upływie 7 dni od uodpornienia za pomocą 1% DNFB, z boków zwierząt doświadczalnych usunięto włosy i testowano drogę nanoszenia po 1 kropli 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,025% i 0,01% roztworu-DNFB. Pozytywne jeszcze stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do stopnia wrażliwości. Rezultaty testu wynikają z siły i liczby pozytywnych odczynów skóry, wskaźnik stymulowania /SI/ wynika z porównania zwierząt testowanych i sprawdzianowych.
Leczenie substancją następowało doustnie. Za pomocą zgłębnika przełykowego podawano w postaci zawiesiny w wodzie dawkę dzienną 2 mg/kg masy zwierzęcia. Okres leczenia: 1 dzień + 1 /dzień po uodpornieniu/ do +6. Zwierzęta sprawdzianowe otrzymywały tylko stosowany laktozę.
1.2. Test Takatsy' ego
Po uodpornieniu dwunitrofluorobenzenem /DNFB/ dochodzi u świnek morskich takze do tworzenia DNP-swoistych przeciwciał humoralnych, które korzystnie należę do klasy substancji Ig^1. W 14-tym dniu od pierwszego naskórnego zaaplikowania ONFB pobrano zwierzętom doświadczalnym krew przez nakłucie serca. Określenie stężenia przeciwciał następowało metodę, opisaną przez Takatsy^go /Takatsy, G.: A new method for the preparation of serial dilutions in a quick and accurate way. Kiserletes Orvostudomany 2 /1950/ 253-396/. Oako komórki wskaźnika stosowano T^-obciążone erytrocyty owcze /Praca zbiorowa według Rittenberga i Prattaj Rittenberg, M, B, i Prat, K,L, j Antitrinitrophenyl /TNP/ plaque assay· Primary response of BALB/c mice to soluble and particulate immunogen. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 132 /1969/ 575-579/.
1.3. Wyniki
Stopień sensybilizacji /%/ i stężenie przeciwciał surowicy /różnica mian-AK/ w porównaniu z daną grupę sprawdzianową /wartości skriningowe/
Tabela 1
| Związek według przykładu: | 1 1 1 1. 1 1 1 | Kontaktowe zapalenie skóry /sprawdzian: 100/ | 1 1 1 ___l 1 1 1 1 . | DNP-swoiste przeciwciała | ||
| 24-godzinny odczyn | 1 1 1 i- | 48-godzinny odczyn | ||||
| 1 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 | 4 |
| VI | i 1 | 70 | 1 1 | 40 | 1 1 | -1.5 |
| VII | 1 l | 230 | 1 1 | 1 l | + 1,8 | |
| XII | 1 1 | 120 | I 1 | 130 | 1 1 | +0,3 |
| XIII | 1 1 | 120 | 1 1 | 130 | 1 1 | |
| VIII | t 1 | 100 | 1 1 | 115 | 1 1 | ±0 |
165 856 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | -η.........r' | —γ——- | 3 | I i | |
| V. | i 150 | 120 | ! -0,6 | ||
| III | J 100 | J + 1,0 | |||
| II | ! 180 | ! ±0 | |||
| XIVa | ! 60 | 60 | ; -1.9 | ||
| XIVb | i 105 | 100 | 1 +2,2 | ||
| XIVC | ! 90 | 105 | ! ±0 | ||
| XIVd | 1 loo | 150 | ! ±0 | ||
| XIVe | ! loo | 1 | i ±0 | ||
Z wartości tych wyraźnie wynika, ze związki o ogólnym wzorze 1 wykazują łatwo stwierdzalny efekt późnej nadwrażliwości zależnej od efektora limfocytów T. Wartości kontaktowego zapalenia skóry powyżej 120 /=20% wzrostu w porównaniu ze sprawdzianem/ bądź poniżej 80 uznaje się za dowód efektu stymulatorowego lub supresorowego.
Różnice mian przeciwciał większe od +1 będż zmniejsze od -1 uwidaczniają stymulatorowe bądź supresorowe działanie substancji na humoralną odpowiedź immunologiczną.
2. Badania działania immunostymulującego
2.1. Test płytkowy dla stwierdzenia obecności SE-swoistych komórek IgM- i IgG-PBZ
Dla sprawdzenia efektów immunostymulujących zbadano m.in. również wpływ związków o ogólnym wzorze 1 na humoralną odpowiedź immunologiczną u myszy szczepu hodowli jednorodnej CBA i za pomocą płytkowego testu hemolizy /HPT/. Technika ta pozwala na ilościowe i osobne zarejestrowanie komórek wytwarzających przeciwciała-IgM i -IgG /PBZ = Plaque bildende Zellenj tj. komórek tworzących płytki/. Uodpornienie erytrocytami owczymi /SE/ następowało w dniu O, aplikowanie substancji /dawka dzienna 1·10~~ mola/kg masy zwierzęciaj doustnie/ w dniach -1 do +3 /dla rejestracji IgM-PBZ/ bądź w dniach +1 do +5 /dla rejestracji IgG-PBZ/.
2.2. Wyniki
Dzięki codziennemu i w ciągu 5 dni kontynuowanemu podawaniu 2,0 mg związku według przykładu I na 1 kg masy zwierzęcia można było liczbę komórek IgM-PBZ zwiększyć do średniej wartości 352% w porównaniu ze sprawdzianem /100%/. Taka same postać leczenia prowadziła do podwyższenia IgG-PBZ do 497% /sprawdzian: 100%/. W obu przypadkach różnica względem sprawdzianu w teście-t z p<,0,00 1 okzaała ii a sstotaa , Wyrźnni e widoczn a Jsst , e a kontyuuownn a w cląu u 5 dni, codzienne Iicziowi związkiem według przykładu I wywołuje u myszy-CBA wysoce zzamlnzne zwiększenie liczby SE-swoistych komórek IgM- i IgG-PBZ.
2.3. Test rozetowy /SE-swoiste rozety/
Według teorii Burnet*a limfocyty na swej powierzchni niosą receptory nmmuzoglobuliπ^t które są skierowane ku określonemu antygenowi i dzięki reakcji z tym swoistym antygenem są wykrywalne. Oznaczenie liczby komórek tworzących rozety /RBZ/ może służyć za miarę siły rozpędzającej się reakcji nmmuzdldgnocznj i następnie obrazować też efekty w siosCi supresji lub stymulowania procesów z rozpleinem komórek.
Po upływie 3 dni od dożylnego uodpornienia za pomocą 2·105 erytrocytów owczych /SE/ w 0,2 ml fncjdldgnccnngd roztworu chlorku sodowego uśmnnyodnd ^ιι^ι^ doświadczalne przez nadmierne rozciągnięcie, pobrano śledzionę i wobec dodatku ośrodka-Parke^ / pH=7,4/ roztarto przez gazę Mullera. Postępowanie w celu uzyskania zawiesiny komórek przeprowadzono na łaźni z wodą i lodem /temperatura około 0-4°C/. W komorze do liczenia według Neubauera następowało oznaczenie gęstości komórek i następnie dla wszystkich zestawów doświadczalnych nastawiano stałą liczbę komórek rzędu 1.107 komórek zawierających jądro /KHZ/ /ml ośrodka. 0,9 ml tej cawinslzy komórek śledziony /1·1θ7 KHZ/ml/ zadano następnie za pomocą 0,1 ml 5% przemytej zawiesiny erytrocytów owczych i izkubowrnd w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Za rozetę uznawano, gdy komórka KHZ była dSdczdzw co najmniej 4 erytrocytami, w komórka zawierająca jądro mogła być zidentyfikowana.
165 856
2.4. Wyniki
Po doustnym podaniu związków według przykładu II, VI i XIVe można było stwierdzić istotne wspieranie SE-swoistych komórek tworzących rozety.
3. Badania dziań immunorestaurujących
3.1. Stwierdzenie czynności immunorestaurującej związków o ogólnym wzorze 1 prowadzono m.in. poprzez to, że układ immunologiczny zwierząt doświadczalnych /myszy-CBA jednorodnej hodowli/ uszkodzono drogą chemoterapii /cyklofosfaroid, Carageenan, Iloprost/ bądź napromienia ma. Badanie następowało m.in. za pomocą wyżej objaśnionych, następujących technik:
- test płytkowy dla stwierdzenia obecności SE-swoistych komórek IgM- i IgG-PBZ,
- test rozetowy.
3.2. Wyniki
Stwierdzenie lmmunorestaurujęcych działań związków-według przykładu I przeprowadzono m.in. dzięki temu, że układ immunologiczny zwierząt doświadczalnych został uszkodzony przez cyklofosfamid /ZY/, a badanie następowało w oparciu o SE-swolste komórki PBZ.
Uszkodzenia przeprowadzono drogą wstrzyknięcia dawki 150 mg/kg masy zwierzęcia na dzień /—1/ przed uodpornieniem /grupa testowana i sprawdzianowa/. Uodporniania następowało drogą
Q śródotrzawnowego wstrzyknięcia 4·10 SE w 0,2 ml PBS. Zwierzęta doświadczalne z grupy testowanej otrzymywały po 2 mg związku według przykładu I na 1 kg masy ciała w dniach -2, -1, 0, ♦1 i +2 doustnie. Za pomocą testu płytkowego wykrywano SE-swoiste komórki IgM- i IgG-P8Z, która przedstawia tabela 2.
Tabele 2
| Γ' | Dzień | ------r-- 1 * | IgM-PBZ/106 | |||
| testowania | 1“- i | Sprawdzian | • I | Test | ||
| 1 | tylko.ZY, bez związku | J | ZY ♦ związek | |||
| l 1 | z przykładu I | l | z przykładu I | |||
| ♦ 3 | 1 t | 37,5 + 27,1 | t ’ 1 | 31,7 ♦ 26,6 | 1 | |
| ♦ 4 | 1 1 | 49,7 + 32,9 | 1 1 | 59,8 χ 26,6 | ||
| + 5 | 1 1 | 56,8 ♦ 27,6 | 1 1 | 125,2 i 32,7 | ||
| ♦ 6 | I 1 | 74,7 + 73,4 | 1 1 | 47,8 ♦ 31,2 |
Wobec wpływu związków według przykładu I dochodzi do mierzalnego wzrostu reaktywności immunologicznej, która w dniu +5 Jest znamienna wartością p 0,05. Wyniki IgG-PBZ przedstawia tabela 3.
Tabela 3
Γ-—-------[ Dzień i testowania i i
I
I ]___2____Zia£ -PBZ/IO^ komórek śledziony * Sprawdzian
J tylko ZY, bez związku i z przykładu I
Tee t
ZY ♦ związek z przykładu I i
I
I i
r i
I
L_
26.7 ♦ 12,1
46.7 +_ 16,3 63,3 + 24,2
-rI i
t i
I
I
I _L.
88.3 ♦ 24,8 128,3 ♦ 28,6
58.3 + 43,6
Związek z przykładu I istotnie podwyższa liczbę komórek IgG-PBZ u przez ZY osłabionych zwierząt doświadczalnych w dniach 6 ♦ 7 /p < 0,01/.
4. Badania czynności przeciwwirusowaj
Wykazanie działanie przeciw wirusom ludzkim i przeciw wirusom zwierzęcym następowało po rozpuszczeniu substancji testowej w sulfotlenku dwumetylowym /50 mmoli/litr/ i po kolejno następującym rozcieńczeniu roztworu macierzystego w stosunku od 1:200 do 1:1600 tradycyjnymi ośrodkami fizjologicznymi. Na tej drodze postępowania można było uniknąć nieswoistego działania rozpuszczalnika organicznego.
165 856
Testowanie przeciwwirusowe następowało w zarodkowych komórkach kurzych in vitro z przedstawicielami wirusowych grup: wirusa ospy, wirusa grypy, wirusa opryszczki zwykłej i rhabdowirusa, oraz w komórkach-MDBK /bydlęce komórki nerkowe/, fibroblastach ludzkich z rhabdowirusami i wirusami Coxsackie, jak też w komórkach-RH /ludzkie komórki nerkowe/ z wirusami grupy ospy, wirusami opryszczki zwykłej i adenowirusami:
- w próbach jednostopniowej replikacji według Tonewa i Tonewa /Arch. ges. Virusforsch. 33, 319-329, 1971/,
- w testach redukcji płytek według Tonewa i Tonewa /Zbl. Bakter. Hyg. I. Orig. 211,
437-444, 1969/ jak i
- w układzie mikromiareczkowania Dynatech według Tonewa i Glucka /O. basie Mircobiol.
1986, /3/ 173/.
Badanie tolerancji tej substancji przez komórki przeprowadzono z tymi samymi komórkami /patrz serie przykładowe 1, 2, 3, 4 i 5/. Jak pokazują serie przykładowe 1-5, testowane związki o ogólnym wzorze 1 w stężeniach terapeutycznych są tolerowane przez komórki i nadzwyczaj silnie hamują szereg wirusów ludzkich i zwierzęcych.
Seria przykładowa 1: oznaczenia komórkowej tolerancji 3-/2-merkaptoetylo/-chinazolino-/ /1H,3H/-dionu-2,4 w pierwszorzędowych zarodkowych komórkach kurzych /2-dniowych, komórkach-RH /ludzkie komórki nerkowe, trwała linia komórkowa/, komórkach-MDBK /bydlęce komórki nerkowe, trwała linia komórkowa/ i ludzkich fibroblastach /2-dniowych/. Wyniki te przedstawia tabela 4.
Tabela 4
| Komórki | i Stężeiii substajiii w pmol | //itw w kśtodku | utrzymania | ||||||
| i j 1000 | ! 500 | Ί i 250 | r— 1 t 1 | 125 | “—1-- 1 1 | 62,5 | |||
| HEZ | j +++ | J + | i 9 | “Γ 1 1 | 9 | 1 a | 9 | ||
| RH | 1 I + + + | 1 i ++ | ! 9 | 1 1 | | 9 | 1 1 1 | 9 | ||
| MDKB | j ++++ | i ++ | i 9 | 1 1 | 9 | 1 1 | 9 | ||
| HF i | 1 I ++ | ! 3 | ! 9 | 1 1 | 9 | 1 1 | 9 | ||
| ....u..... ——— — | -L._- | __L·. |
= W 5-tym dniu odczytu mikroskopowego brak morfologicznych zmian komórek ++++ = Całkowite zmiany warstwy komórkowej w postaci zaokrąglenia, granulowania i oderwania komórek ze óci-anki szklanej.
++ + i Analogiczne zmiany u' 3/4 runi komórkowej.
++ 3 Analogiczne zmiany u 1// runi komórkowej.
+ 3 Analogiczne zmiany u 1/4 runi komórkowej.
Seria przykładowa 2: wyniki przeciwwirusowego działania /-/2-merkaptoetylo4-chinazolino/1H^H/^ionu-ż,4 na zarodkowe komórki kurze /HEZ/ w cyklu replikacji jednostopniowej przedstawia tabela 5.
Tabela 5
| Γ---------------—- [ Szczep wirusa | T 1 1 1 1 | Stężenie w wmol/l | J Obniżenie plonu wirusa w porównaniu z nietrakto- wanym sprawdzianem w | ΐ % 1 | zahamowania | |
| 1 1 | ! !o910 TCID50/0,2 ml | I 1 | ||||
| J yaccinia | J - -» · 1 1 | 250 | j 5,67 | Γ ’ t 1 | >99,99 | |
| ! Lister | 1 1 | 125 | ! 4,0 | 1 1 | 99,99 | |
| 1 1 | 62,5 | ! 2,5 | 1 1 | 99,68 | ||
| 1 1 | 31,25 | i 1,0 | 1 t | 99,0 | ||
| i Grypa | 1 1 | | 250 | J 6,23 | 1 1 | | >939,99 | |
| J A/WSN | 1 1 | 125 | ! 4,67 | 1 1 | >>99,99 | |
| 1 1 | 62,5 | ! 4,25 | a 1 | >99,99 | ||
| a a | 31,25 | J 2,5 | 1 1 | 99,50 |
165 856 ciąg dalszy tabeli 5
| Szczep wirusa | 1 1 1 1 1 1 | Stężenie w μmol/1 | i Obliżenie plonu wirusa ! w porównaniu z nietrak< towanym sprawdzianem w | Τ' 1 1 1 1 | — — —---------Ί % zahamowania ! | |
| 1 1 1 | i log10 TCID50/0,2 ml | 1 1 1 . .. 1 | ||||
| Herpes sim- | 1 1 1 | 250 | ! 1,0 | 1 1 1 | 99 | |
| plex Typ 1 | t 1 | | 125 | i 0,33 | 1 1 | n. s. J | |
| Vesicular- | 1 1 | 250 | J 3,0 | 1 1 | 99,9 ! | |
| stomatitis | 1 1 | 125 | ! 0,5 | 1 1 | n. s · i | |
| Indiana | 1 1 1 | 1 1 | 1 t 1 | |||
| Wyniki te są | wartościami średnimi z | trzech prób. Względem wirusa | Coxsackie A 9 i ade- |
nowirusa Typ 4 4 substancja ta okazała się nieskuteczna przeciwwirusowo.
Wskaźnik terapeutyczny, będący stosunkiem między maksymalną dopuszczalną a minimalną skuteczną dawką, wynosi: dla wirusa Caccinia a 8, dla wirusa grypy = 8.
Seria przykładowa 3: wyniki przeciwwirusowego działania 3-/2-merkaptoetylc/-chinazollno/łH^H/^ionu-R^ na ludzkie komórki nerkowe, trwałej linii komórkowej, w cyklu replikacji jednostopniowej przedstawia tabela 6.
Tabela 6
| Γ------------------- | I | 1 | —i | |||
| J Szczep wirusa | 1 1 | Stężenie | ' Obniżenie plonu wirusa | I 1 | ||
| 1 | w μmol/1 | • w porównaniu z nietrakto- | 1 | | |||
| 1 | i wanym sprawdzianem w | 1 I | ||||
| 1 1 | i log10 TCID50/0,2 ml | 1 1 | ||||
| j Vaccinia | i 1 | 250 | ! >4.0 | 1 1 | >99,99 | |
| ! Lister | t 1 | 125 | i >4,0 | 1 1 | | >99,99 | |
| 1 1 | 62,5 | ! 4,0 | 1 1 | 99,99 | ||
| 1 1 1 | 31,25 | i 3,5 | 1 1 1 | >99,9 | ||
| > Herpes | 1 1 | 250 | ! 6,0 | 1 1 | >99,99 | |
| i Simplex | 1 1 | 125 | ! 5,5 | 1 1 | >99,99 | |
| Typ 1 Kupka | 1 1 1 | 62,5 | ! 0,75 1 | 1 1 1 | n.s . |
Wyniki te są wartościami średnimi z dwóch prób. Skrót n. s. /nicht signifikant/ oznacza nieistotny.
Seria przykładowa 4: wyniki przeciwwirusowego działania 3-/2-merkaptoetylc/-chinazollno-/1H,3H/-dionu-2,4 w teście redukcji płytek przedstawia tabela 7.
Tabele 7
| Γ“ | Szczep wirusa | -------T- 1 1 | Stężenie w μmol/l | — r1 1 1 | | Redukcja wirusa na | płytek w % dla kontroli i pierwszorzędowych HEZ j |
| | | _L _ | . 1. | ||||
| I | 1 | 2 | Γ 1 | 3 , ! | ||
| Γ | ’ Γ | |||||
| Vaccinia | i | 250 | 1 | 100 J | ||
| Lister | 1 1 | 125 | 1 1 | 96 J | ||
| 1 1 | 62,5 | 1 1 | 92 ! | |||
| 1 | | 31,25 | 1 1 | 87 J | |||
| Grypa | 1 1 | 250 | 1 1 | 100 ! | ||
| A/WSN | t 1 | | 125 | 1 1 l | 98 J | ||
| 1 1 | 62,5 | 1 1 | 92 i | |||
| 1 1 | 31,25 | 1 1 | 85 ! | |||
165 856 ciąg dalszy tabeli 7
| r-- | 1 | ------ 1 —U — | 2 | — T----- 1 | 3 ! |
| Vzslcular | 1 ł 1 | 250 | 1 1 | 45Χ ! | |
| spomαpitis | 1 1 | 125 | 1 1 | 15 ί | |
| Iadlana | 1 1 | | 62,5 | 1 1 | o ! | |
| 1 | __1______ |
Wyniki te są wartościami średnimi z dwóch prób. Skrót x oziccza brak istotnego działania.
Seria przykładowa 5a : wyniki przciiwwirusowggo zziałania 3-3--eekkpptpprppylo1l/66,7dwumetoksychinazolino-/1H,3H/-dionu-2,4 na ludzkie komórki nerkowe, trwałej linii komórkowej, w cyklu replikacji jzdnostgpnnowθJ przedstawia tabela 8.
Tabela
Szczep wirusa
Stężenie w μmol/l
Obniżenie plonu wirusa w porównaniu z alzpraktowanym sprawdzianem w log10 TCID^g/O.? ml % zahamowania
| ! 1 | 1 | 2 | ----r-—— 1 | 3 | ί 4 |
| ! ϋιοοζιΖι | 1 1 | 250 | 1 1 | 5.0 | ! >99,99 |
| i Lister | 1 1 | | 125 | 1 1 | 5.0 | ! >99,99 |
| 1 1 | 62.5 | 1 1 | 5.0 | >99,99 | |
| 1 1 | | 31.25 | 1 1 | 2,84 | ! 99,84 | |
| J Herpes | 1 1 | 250 | 1 ł | 6.5 | j >99,99 |
| 1 Simpyzx | 1 1 | 125 | 1 1 | 6.5 | ! >99,99 |
| ! Typ 1 | 1 1 | 62.5 | 1 » | 5.0 | j >>99,99 |
| 1 1 | 31.25 | 1 1 | 3,67 | j 99,97 | |
| j Grypa | 1 1 | 250 | 1 1 1 | 6,17 | ! 99,99 |
| ! A/WSN | 1 1 | 125 | 1 1 | 2.0 | 99,0 |
| 1 | | 62.5 | 1 1 | 0,5 | 1 1 n. s. | |
| 1 1 1 | 31.25 | 1 1 1 | 0 | 1 1 1 | |
| Skrót n. s. graacza n | ieispopnp. | ||||
| Seria przykładowa | 5b : | wyniki prreclowllrsoozgg | działania 33l3-mzekαpPopropyyo-1l36,73 | ||
| doumetoksychinaαrllno | -/1H | ,3Hl3dlgau-2,4 | na zarodkowe flbrobyastp kurze w cyklu replikacji | ||
| jedagsPopnngwej przedstawia tabela 9. | |||||
| T a b | e 1 a 9 | ||||
| s J Szczep wirusa 1 1 | T 1 r 1 1 1 | Stężenie w μmgyly | τ — — 1 ObUżenie plonu wirusa 1 w pgrówaannr z alepeaktg[ wanym sprawdzianem w | - 1 ’ IJ 1 % zahamowa- nia 1 | |
| 1 1 | 1 4 | i lo9l0 | TCID50/0,2 ml | 1 1 | |
| T“ - - *- J Vaccinil | T 1 1 | 250 | - - 1 1 | 5.0 | |. '1 >99,99 |
| i Lister | 1 1 | 125 | 1 t | 5.0 | J >99,99 |
| 1 | | 1 1 | 62.5 | 1 1 | 3,5 | ! 99,93 |
| 1 1 | 1 1 | 31,25 | 1 1 | 3.0 | ' 99,9 |
| 1 1 Grypa | 1 1 | | 250 | 1 1 | 5.0 | ! >99,99 |
| { A/WSN | 1 1 | 125 | 1 1 | 5.0 | J >99,99 |
| 1 1 | 1 1 | 62.5 | 1 1 | 2.0 | ! 99,0 |
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład I. 33/2-mzrkappgetyyo/3Chnnαzollao3/lH,3H/3dloπ-2,4 12 z /o wzorze 1, w którym R = h, R‘ = h, n = 1/
165 856 a/ 3-/2-hydroksyeSyld/-2-mnSyloslo-chnnacdlnno-/3H/-Sion-4 /o wzorze 10, w którym R1 = H, r2 = H, R3 = CHj, n = 1/·
2,4 g /10 mmoli/ 3-/2-hydyokaydtylo/-chnnazolizo-/lHt3H/-dltioπu-2t4 /o wzorze 8, w· któ1 2 rym R1 = H, R = ,, n =1/ rozpuszcza się w metanolowym ługu sodowym /20 m1 O,5 N NaOH i 7 ml CH3OH/, zadaje za pomocą 1,6 g jodku metylu /o wzorze 9, w którym RJ „ CHg, X = 1/ i w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej w zamkniętym naczyniu intnzaywnin wytrząsa się mnohrniccocn. Utworzony osad oddziela sci, przemywa oinoinlks ilością 50% mnSrzdlu c suszy. Otrzymuje się z wydajnością 92% wydajności sndrntyccnnj żółto zabarwione kryształy o wzorze sumarycznym C.11H12N2OS2 /252,4/ i o temperaturze topnienia 117-118°C /CHgOH/.
b/ Wodzim chlorku /,3-dihydro-5-knSo-6H-Slazolo/3,/-o/ohizazoliZiO-4-wngo /o wzorze 11, w którym r1 = H, R2 = H, na 1, Y = Cl/.
505 mg wytworzonego według a/, chromatograficznie czystego zwięz^ rozpuszcza się w 9 ml mnswnoloongd roztworu kwasu solnego /30 g gazowego HCl, 200 ml absolutnego metanolu/ i w zamkniętym naczyniu przechowuje się najpierw w cięgu 24 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze -20°C. Utworzony osad przemywa snę absolutnym eterem etylowym w suszy w nkaykαtoyzn próżniowym /KOH/H2SO4/. Otrzymuje się 340-380 mg wodzlmu chlorku 2,3-dihydrd-5-knSdtiazdlo-[3,2-c^ohlnazolinlo-4-wngo w postaci żółto zabarwionych kryształów o wzorze sumarycznym C10H9ClN2OS.H2O /258,7/. Widmo w podczerwieni: pasmo-CO przy 1740 cm”1. WCdmo masowe: m/e 204 /pik jonu ozęstncckdongd osnowowej zasady/.
2 c/ 3-/2-mnrkaptoesylo/-chinazolino-/lH,3H/-didn-/,4 /o wzorze 1, w którym R = H. R - H, z = 1/.
700 mg otrzymanego według b/ związku, mieszając rozpuszcza sCę w etanolowym ługu sodowym /5 ml 3N NaOH, 35 ml odda 1 21 m1 nłzdolua · oe pływce1 odate 11 wous1 dzoowy1 naaCtyOtl sczy, się i do bezbarwnego przesączu, mieszając aż do zakończenia tworzenia się osadu, dodaje się rozcieńczony kwas solny. Utworzony osad przemywa snę starannie wodą i suszy w nkadkasorcn próżniowym /nad stężonym h^O4/. Otrzymuje się 610 mg chromatograficznie czystego /faza ruchoma: tolunz/aonsdn/mntandm 7:3:1 części objętościowych/ produktu końcowego w postaci bezbarwnych kryształów o sumarycznym wzorze C10H10N2O2S /222,2/ i o temperaturze Sdpzinnla 192-193°C /z układu CHC^/eter naftowy/.
Dalszą część produktu końcowego, zaninccyazccdnngo nikłą zawartośclę 0^-/-2-/2,4-^^^0ο-1,2 ·3t4-tetrahydΓOchinazollndlo-3/-ntyld_7-iwuaulfαnu /o wzorze 15, w którym R^ = H, r2 = H, n = 1/, można uzyskać dzięki temu, ze po oddzieleniu krystalicznego wodzlmu chlorku slαzoloohlnacdliniowngd otrzymany przesącz zwsiżw się do sucha, a pozostałość poddaje się obróbce, omówionej w punkcie c/.
Przykład II. 3-/3-mnrkaptopropdld-1/-6t7-iwumntokadchlnazol.ind-/lH,3H/-dldn1 2
-2,4- /o wzorze 1, w którym R = 6.7-doumetoksyt R “ H, z = 2/ a/ 6t7-ioumθSoksd-2“kntd-3t1-bnncoksazyn-/lH/-oz-4
12,5 g /0,15 ml/ Scdfdsgłnu w postaci 10% roztworu w dioksanie, chłodząc w ^^ϊι i mieszając, wkrapla się do mlnacanlny 19,9 g /0,1 mola/ kwasu /-amlzo-4t5-douπιnsdksybnocddsoongo, 200 ml dioksanu i 32 g /0,3 mola/ Srójntdloαmizy. Mieszanie to kontynuuje się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę reakcyjną zadaje się za pomocą 1000 ml wody l zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym, usworzood osad prznkyyssalicowujn się z układu dloksan/woda. Z wydajnością 75%, wydajności seorntyocnnj otrzymuje się żółto zabarwione kryształy o sumarycznym wzorze CŁ0HgNO4S /239,2/ i o temperaturze SopninzCa 211-213°C /z układu dloksan/woda/.
b/ 6t7-dwumnsoksy-3,1-bnncdtiαcynd-/lH/-iitlon-2,4 /o wzorze 7, w który. R1 = 6,7-dwumntdkad/
2,0 g otrzymanej według a/ pochodnej 3,1-bnncoksαcynoonj rozpuszcza się na gorąco w dokładnie wystarczającej ilości pseudokui^i^, zadaje za pomocę 2,0 g pilcioslayczku dwufosforu i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po dodaniu dalszej ilości 1,0 g piicIosiarczku dwufosforu ogrzewa się nadal w cięgu 15 minut pod chłodnicą zwrotną. Jeszcze gorący roztwór reakcyjny sączy się. Po ^-godzinnym odstawieniu odsącza się pod zmniejszonym
165 856 ciśnieniem osad, przemywa go niewielką ilością metanolu i rozpuszcza w 0,5 N ługu sodowego. Następnie bezzwłocznie ten roztwór alkaliczny sączy się do nadmiaru rozcieńczonego kwasu solnego i utworzony osad po oddzieleniu przemywa się wodę. Z wydajnością 60% wydajności teoretycznej otrzymuje się czerwono zabarwione kryształy o sumarycznym wzorze CKJH9NO2S3 /271,4/ i o temperaturze topnienia 247-249°C /z octanu etylowego/.
c/ 3-/3-hydroksypropylo-1/-6,7-dwumetoksychinazolino-/1H,3H/-dition-2,4 /o wzorze 8, w którym RJ
6,7-dwumetoksy, r2 = H, n =2/
2,7 g /10 mmoli/ otrzymanej według b/ pochodnej 3,1-benzotlazynowej wraz z 1,2 g trój2 etyloaminy, 0,82 g /11 moli/ 3-aminopropanolu-1 /o wzorze 4, w którym R = H, n = 2/ i 12 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym, po upływie 12 godzin osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą. Z wydajnością 61% wydajności teoretycznej otrzymuje się żółtopomarańczowo zabarwione kryształy o sumarycznym wzorze ^13-16^0352 /312,4/ 1 o temperaturze topnienia 239°C /z propanolu/.
Dalszą reakcję otrzymanego 1według c/ ditionu, prowadzącą do produktu końcowego, przeprowadza się analogicznie do podanych ·iw przykładzie I etapów a/-c/.
d/ 3-43-hydroksypropylo-1/-6,7-dwumetoksy-2-metylotlo-chlnazolino-/9H/-tlon-4 /o wzorze 10, w którym .R1 = 6,7-dwumetoksy, r2 = h, r3 = CH3, n = 2/
Żółto zabarwione kryształy. C14H18N2O3S2 /326,4/. Temperatura topnieniaΊ68-170°0. Wydajność: 60%. 1 e/ Chlorek 3,4-dihydro-9,10-dwumetoksy-6-keto-2H,7H-1,3-tiazyno/”3,2-c 7chinazolinio12*
-5-wy /o wzorze 11, w którym R = 9,10-dwumetoksy, R = H, n = 2, Y «= Cl/ '>
Żółto zabarwione kryształy. C13H15ClN2O3S /314,8/. Widmo w podczerwieni: pasmo-CO przy 1720 cm“1. Temperatura topnienia 197-198°C /po przemyciu eterem etylowym/. Wydajność: 74%.
f/ 3-/merkaptopropylo-14-6,7-dwumetoksychlnazolino-/lH,3H4-dion-2,4 /o wzorze 1, w któ1 2 rym R = 6,7-dwumetoksy, R = H, n = 2/.
Bezbarwne kryształy. C^H 16N2O4S /296,3/. Temperatura topnienia 236°C /z jednometylowego eteru glikolu etylenowego/. Widmo w podczerwieni; pasmo-SH przy 2540 cm-1.
Wydajność: 81%.
Przykład III. 3-/2-merkapto/-6,7-dwumetookycchnazolino-/1H oSI-y-dion^^/
2 o wzorze 1, w którym R = 6,7-dwumetoksc, R' = H, n = 1/
Bezbarwne kryształy. 012Η^4Ν2θ44 /282,4/. Widmo w podczerwieni: pasmo-SH przy 2520 cm-1, pasmo-CO przy 1697 i 1645 cm- . Temperatura topnienia: 312-314°C /z układu chloroform/eter naftowy/. Wydajność: 84% /odnosząc do ostatniego etapu syntezy/.
Wytwarzanie tych związków następowało z 6,7-dwumetoksy-3,1-btnzotlazyπo-4lH/-ditionu-2,4 i 2-aminoetanolu-1 analogicznie do przykładów I i II. Wyodrębniono przy tym 1 scharakteryzowano następujące substancje pośrednie a/-c/:
a/ 3-42-hydroksyetylo/677-dwuąetoksychinazollno-/lH,3H/-ditlon-2,4 /o wzorze 8, w którym 1 2 r1 = e^-dwumetoksy, R = H, n = 1/.
Żółtopomarańczowo zabarwione kryształy. C12H14N2°3S2 1/29,4// Temperatura topnienia 181-183°C /z układu dioksan/woda/. Wydajność: 92%.
b/ 3-42-hydrokyyetylo/6,7-dwumetoksy-2-metclotlo-chinazolino-43H4-tlon-/ /o wzorze 10, w którym R1 = O^-dwumetoksy, r2 = h, r3 = CH3, n = 1/.
Żółto zabarwione kryształy. C!3H16N2O3S2 /312,4/. Temperatura topnienia 187-188°C /z propanolu-2/. Wydajność: 72%.
c/ Chlorek 8,9-dwumetokyc-5-keto-2,3-dihcdro-6H-tiązolo-/~3,2-c 7-chinazolinio-4-wy 1 2 /o wzorze 11, w którym R = 8,9-dwumetoksy, R = H, n = 1, Y = Cl/.
Żółto zabarwione,kryształy. C12H 13ClN2O3S /300,8/. Widmo w podczerwieni: pasmo-CO przy
1715 cm~1. Temperatura topnienia: 201-205°C /po przemyciu eterem etylowym/. Wydajność 67%.
Przykład IV. 3-42-merkąptoetclo/-chinązollno-/lH,3H4-dion-2,/ /o wzorze 1,
2 w którym R = H, R = H, n = 1/ a/ Biy-/2-/2-aminobenzoiloβmino/-etylo_7-dwusulfan /o wzorze 13, w którym R1 = H, n = 1/
165 856 ή
6,5 g /40 mmoli/ 2H-3,1-benzoksazyno-/lH/-dionu-2,4 /o wzorze 3, w którym R = H/ rozpuszcza się w 30 ml dwumetyloformamidu i z/d/je zawiesiną, sporządzoną z 4,5 g /20 mmoli/ chlorku cystaminiowego /dwuchlorowodorek cystaminy, o wzorze 12, w którym R a n = 1, .2HCl/, 20 ml dwumetyloformamidu i 6 g /60 mmoli/ trójetyloarniny. Szarżę tę ogrzewa się w ciągu 45 minut na łaźni wodnej o temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu osad oddziela się i przemywa za pomocą 20 ml dwumetyloformamidu. Przesącz i roztwór z przemycia łączy się i wlewa do 150 ml wody. Po kilkugodzinnym przechowaniu w lodówce osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 7,0 g /90% wydajności teoretycznej/ chromatograficznie czystego bis-/-2-/2-aminobenzoiloamino/-etylo_7-dwusulfanu, który bez dalszego oczyszczania można stosować w kolejno następującej reakcji. Produkt ten wykazuje temperaturę topnienia 129-131°C /z układu etanol/woda/.
b/ Bis-[ 2-/2,4-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinylo-3/-etylo_-dwusulfan /o wzorze 15, w którym r1 = H, r2 a h, n = 1/.
0,98 g /2,5 mmmla/ bbs-- 22/2--ainoobezziioamino/--tylo_7~dwusuufanu rozzpszcza się w 10 ml pirydyny. VI warunkach chłldcenna w llWzit do całości wkrapla nę 1 o 1 110 γ^οΙ// chloromoówccans etylowego -o wzorze 14, w którym r4 = C^5-. Szarżę tę w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stannt wrztnnm wobec powrotu skroplnn i po ochłodzeniu dodaje się Wo mntsz/niny, sporządzonej z 15 ml HCO /1 ilO/lito/ i 10 ml wody z lodem. Po dłuższym przechowywaniu w lodówce osad odsącza się pod cmniejlzonli ciśnieniem, przemywa wodą 1 luscy. Otrzymany produkt pośredni w sproscklw/nej postaci przeprowadza się w stan cawiesinl w ineszaninie 8 ml NaOH /3 ille/lntr/ i 1,6 il ttanllu, wytrząsa w ciągu 6 gldzin w zamkniętym naczyniu reakcyjnym s przechowuje nadal w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości WoWaje się 30 mO ciepłej wody i szarżę sączy się. Przesącz zakwasza się rozcieńczonym HCl, os/W odsącza się pod cioiejlconli ciśnieniem i suszy.
Otrzymuje się 0,85 g /77% wydajności teoretycznej/ chroiay/grαfncznnt czystego bnl-/--/ /2 ^^«uketo^ ,2,3,4-t etrahydrochinazolinylo-3/-e t ylo/-dwusulf anu, który tez daO-ctgo oczysccz/oS/ możo/ stolowαć w kolejno następującej reakcji. Produkt ten wykazuje temperaturę topnneoia 270-272°C /z poopaolOu-1/.
c/ 3/-2/meokapyoeyllo//chinacoOioo-/lH,3H-/dnon-2,4 /o 1, w którym r1=H, r2 a H, n = 1/.
200 mg otrzym/oego według b/ produktu, 200 mg pyłu cynkowego n 12 iO kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skoopOin. Szarżę tę z/Waje się iielzaniną, sporządzoną z 16 ml HCl /1 mol-Ontr- i 28 ml wody, i ponownie Woprow/Wza się do stanu wrzenia. Całość sączy się, a przesącz w ciągu 1-2 dni przechowuje się w zamkniętym naczyniu w lodówce. Os/W oWsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszi. Otrzymuje się 150 mg /75% wldαjo/ścn teoretycznej/ choomatlgoaficzont czystego produktu o temperaturze topnienia 193-195°C.
Przykład V. 6-bromo-3-/2-merkaptoetylo/-chio^colnno//lH,3H-/dnoo/2,4/o wdrze 1, w którym r1=6-Bo, r2=H, n=1/.
Temperatura topnienia 298-300°C. Wydajność: 52% //doosząc do /-t/ynnego etapu syntezy/.
Wytwarzanie tego związku następowało anal/gnccont do przykładu IV. Wlldrębnnono przy tym i scharakteryzowano następujące substancje pośrednie a/-b/:
// Bnl/['-//--αinno-5-brlmobeoconl/αmin/-/ety0/_-Wwusu0fαo /o wzorze 13, w którym r1=5-Bo, r2=H, nil/.
Wydajność: 47% /po prztkoysyalizowannu z tyanoOu/. Temperatura t/pnienia 190-195°C /z ukł/Wu chlorof/ri/n-hekstn 1:1/.
b/ Bis-/”2-/6-broio-2,4-Wwuketo-ll,2,3,4-tet rahydoochnn/zolnnylo/3/eyyOo_/dwusuOf/o /o wzorze 15, w którym R =6-Br, R =H, 0=1/.
Wydajność: 60% /po przekrlsyαOnc/wαnnu z dwumetyO/f/riamndu/. Temperatury yopnnenna 334-336°C /z dwuittlloform/midu-.
Przykład VI. 3-/3-mθrkaptopropylo/-chlnazolnno-/lH,3H/-dnln--,4 /o wzorze 1,
2 w którym R =H, R =H, ο^/,
165 856
24.5 g 2H-3,1-bnnzoksazyno-/1H/-dlonu-2,4 /o wzorze 3, w którym R^=H/ mieszając wprowadza się w ciągu 20 minut do roztworu 12,3 g 3-aminopropanolu-1 /o wzorze 4, w którym R=h, n = 2/ i 45 ml wody, po czym w ciągu 10 minut ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej /=roztwór 1/.
17,0 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza się w 225 ml etanolu w warunkach ogrzewania.
Do ochłodzonego tego roztworu dodaje się 36 ml siarczku węgla. Następnie szarżę tę' pozostawia się w ciągu 15 minut w zamkniętym naczyniu, łączy z roztworem 1, po czym ogrzewa pod wyciągiem w ciągu 3,5 godziny w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie oddestylowuje się około 70-80 ml mieszaniny rozpuszczalnikowej, szarżę reakcyjną po ochłodzeniu zakwasza się kwasem octowym lodowatym i w celu krystalizacji pozostawia przynajmniej 3,5 godziny.
Otrzymuje się 24,3 g chromatograficznie czystego 3-/3-hydroksypropylo/-2-tioketo-2,3-dihydro1 2 chinazolin-/1H/-onu-4 /o wzorze 6, w którym R =h, R =H, n=2/ o temperaturze topnienia
174-176°C.
Po dodaniu około 200 ml wody do ługu macierzystego można uzyskać dalszą porcję 4,0 g prawie chromatograficznie czystego produktu surowego. Możliwe jest przekrystalizowanie z etanolu .
Pod wyciagiem 30,0 g poprzednio otrzymanego, suchego produktu surowego ogrzewa się wraz z 300 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 2,5 godziny w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Należy przy tym zatroszczyć się o utylizację ulatniających się par-HCl. Następnie do tej szarży reakcyjnej dodaje się 2,7 litra wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną nadal w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu lub w temperaturze około 30-40°C w suszarce. Przekrystalizowanie prowadzi się z propanolu-1. Wydajność czystego produktu: 83%. Temperatura topnienia 165-167°C.
W drugim wariancie postępowania można 30,0 g 3-/3-hcdroksypropylo/-2-tloknto-2,3-dihydrochinazolin-/1H/-onu-4 /o wzorze 6, w którym R =H, R =H, n=2/ ogrzewać z mieszaninę 30 ml kwasu octowego lodoiwatego i 12 ml stężonego kwasu siarkowego. Po dodaniu około 330 ml wody kontynuuje się w ciągu 15 godzin ogrzewanie w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Obróbka i oczyszczanie następuje tak, jak w wariancie omówionym wyżej. Wydajność chromatograficznie prawie czystego produktu surowego wynosi 85%. Temperatura topnienia 165-167°C /z propanolu-1/.
Przykład VII. 3-/2-merkaptopropylo/-chinazolino-/1H,3H/-dion-2,4 /o wzorze 1, w którym R^=H, R^oCH^, n=1/
24.5 g 2H-3,1-benzoksazyno-/1H/-dionu-2,4 /o wzorze 3, w którym r!=H/ poddaje się reakcji, analogicznie do przykładu VI, z 12,3 g 2-aminopropanolu-1 /o wzorze 4, w którym R “CH^, n=1/ Stosując 17,0 g wodorotlenku potasowego, 225 ml etanolu i 36 ml dwusiarczku węgla /można też zastosować odpowiednią ilość metyloksantogenianu potasowego/ postępuje się analogicznie do przykładu VI, łączy się z roztworem 2 i znowu analogicznie do przykładu VI poddaje się reakcji, otrzymując 3-/2-hydrokscpropclo/-2-tioketo-2,3-dihydrochlnazolln-/lH/-on-4 /o wzorze 6, w którym R =H, R =CH3, n=1/. Możliwe jest przekrystalizowanie z metanolu.
30,0 g poprzednio otrzymanego, suchego produktu surowego poddaje się reakcji w całkowicie analogiczny sposób. Jak w przykładzie VI, otrzymując 3-/2-mnrkαptopropclo/-chinαzolino1 2
-/lH,3H/-dion-2,4 /o wzorze 1, w którym r «η, R =CHg, n«l/. Ogrzewanie prowadzi się w cięgu 2 godzin, po dodaniu wody dalej w ciągu 15 godzin. Po przekrystalizowaniu tego suchegc^, produktu z toluenu otrzymuje się 22,4 g /69% wydajności teoretycznej/ surowego produktu o temperaturze topnienia 206-208°C.
Przykład VIII. 6-chloro-3-/3-merkaptopropclo/-chlnazollno-/lH,3H/-dion-2,4 1 2 /o wzorze 1, w którym R =6-Cl, R =H, n=2/
Wytwarzanie to następuje analogicznie do przykładu VI z 12,5 g e-chloro^H^^-benzoksazyno-/1H/-dionu-2,4, 5,8 g 3-aminopropanolu, 40 ml wody oraz 7,0 g wodorotlenku potasowego, 100 ml etanolu i 7,5 ml dwusiarczku węgla. Reakcja trwa w ciągu 4,5 godziny. Oddestylowuje się 35-40 ml mieszaniny rozpuszczalnikowej i sączy się roztwór reakcyjny. Przesącz ten zakwasza się kwasem octowym. Otrzymuje się 6 g surowego 6-chloro-3-/3-hcdrokscpnopclo/-21 2
-tioknto-2,3-dihydrochlnazolin-1/lH/-onu-4 /o wzorze 6, w którym R =6-Cl, R =H, n=2/. Po do165 856 daniu około 150 g lodu do przesączu uzyskuje się dalszą porcję 1,1 g produktu surowego. Przekrystalizowanie produktu surowego może następować z propanolu-1. Produkt ten wykazuje temperaturę topnienia 255-257°C.
3,0 g poprzednio wytworzonego produktu surowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu VI, otrzymując surowy 6-chloro-3/3-merkaptopropylo/-chinązollno-14lH,3H4-dlon-2,/
2 o wzorze 1, w którym R =6-Cl, R =H, n=2/. Po przekrystalizowaniu z propanolu-1 otrzymuje się 1,96 g /66% wydajności teoretycznej/ czystego produktu.
Przyk ład IX. 3-42-merkąptottylo/-chinazollπo-/lH,3H/-dlon-2,/ /o wzorze 1, w którym R1=H, R2=H, n=1/ a/ Chlorek S-/ 2-42,/-duuketo-1,2,3,4-tetrahydrochlnazolinclo-3/-ttylo_7-izotluroniowc 12 /o wzorze 8, w którym R =H, R =H, n=1, HalnCl/
4,5 g /20 mmoli/ 3-/2-chlorottclo4-2,/-dιuuketo-l,2,3,4-tetrαhcdrochlnαzollny /o wzorze 1 2
16, w którym R =H, R =H, n=1, HalnCl/ ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 45 minut z 3,1 g /40 mmoli/ tiomocznika /sproszkowanego/ w 100 ml jednometylowego eteru glikolu etylenowego. Osad, wyodrębniony po 12 godzinnym pozostawieniu szarży reakcyjnej w temperaturze przemywa się małą ilością wody z lodem i suszy na powietrzu.
Otrzymuje się 5,1 g /85% wydajności teoretycznej/ chromatograficznie czystego chlorku S-/ 2-/2,4-dwuketo-1,2,3,4-tetrahcdrochlnązollnylo-3/-etclo_7-lzotluroniowego o temperaturze topnienia 259-262°C /po ogrzewaniu do wrzenia z absolutnym etanolem/. Fazę ruchomą w chromatografii cienkowarstwowej stanowi układ toluen/metanol 7:2:1.
b/ 3-42-merkaptoetylo/-chlnązollno-/lH,3H/-dion-2,/
2,84 g /10 mmoli/ otrzymanego według a/ związku wprowadza się, w warunkach doprowadzania gazowego N2, do 150 ml ługu sodowego /0,25 mola/litr/ w temperaturze od -5°C do +5°C i aż do całkowitego przereagowania /co najwyżej w ciągu 20 minut/ miesza się wobec kontynuowania doprowadzania gazowego N2 /sprawdzanie na drodze chromatografii cienkowarstwowej] szarżę przejściowo przechowuje się w temperaturze -18°C/. Następnie roztwór reakcyjny sączy się, zakwasza za pomocą około 45 ml kwasu solnego i w ciągu około 6-10 godzin przechowuje się w zamkniętym naczyniu w temperaturze około 4°C. Oddzielony osad przemywa się wodę 1 po wysuszeniu na powietrzu przekrystalizowuje się z propanolu-1 bądź z kwasu octowego lodowatego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 192-194°C /z propanolu-1/.
Przykład X. 3-43-merkaptopropylo/-chlnazollno-/lH,3H/-dlon-2,4 /o wzorze 1, w którym R1=H, R2=H, n=2/ a/ Chlorek S-/*'3-/2,/-duuketo-1,2,3,/-tetrahydΓochinazolinclo-3/-propylo 7“izotiuro12 ~ niowy 1 1 woorzo 7,, o któyyo R h, , 1 , n=,, aalsC//
0,48 g /2 mmole/ 3-/3-chaoropropylo/-2,4-dwukeko-l,2,3,4-tekóαhcdrochlnązoliny /o wzo1 2 rze 16, w którym R =H, R =H, n=2, HalnCl/ ogrzewa się w ciągu 3 godzin w stanie wrzenia woobec powrotu skroplin z 0,31 g /4 mmole/ sproszkowanego tiomocznika. Osad, utworzony po dodaniu absolutnego eteru etylowego, przemywa się za pomocą niewielkiej ilości wody z lodem.
Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje się 0,29 g /46% wydajności teoretycznej/ chlorku S-/3-42,4-dwukeko-1,2,3,/-tekóahydrochinązolinclo-3/-propclo ^-izotiuroniowego o temperaturze topnienia 224-228°C /po ogrzewaniu do wrzenia z absolutnym etanolem/· b/ 3-/3-meókapkopóopclo/-chlnazoalno-/lH,3H/-dlon-2,/
Związek ten otrzymuje się, z wytworzonego według a/ związku, na drodze reakcji analogicznej do omówionej w przykładzie IXb/. Produkt wykazuje temperaturę topnienia 165-167°C /z propanolu-1/.
Przyk ład XI. 3-42-mzrkąptopropylo/-chlnBzollno-/lH,3H/-dion-2,4 /o wzorze 1, w którym r1=H, r2iCH3, n=1/ a/ Chlorek S-/2-/2,4-dwuketo-l ,2,3,/-kekóahydrochinazolinyao-3/-propclo_7-lzokluroniowy ”
/o wzorze 17, w którym R =H, R =^3, n=1, HalnCl/
Wytwarzanie z 3-/2-chloroρropclo/-2,/-duukzto-1·2,3,/-ketrahcdóochlnarollny /o wzorze
2 * 16, w którym R =H, R21CH3, n=1, HalnCl/ następuje analogicznie do przykładu Xa/ na drodze TS-minutowego ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Otrzymuje się 0,32 g /51%
165 856 wydajności sndrntyoconj/ produktu o temperaturze topnienia 221-232°C /po ogrzewaniu do wrzenia z absolutnym ntandl.nm/.
b/ 3-//-mnrkapsopropylo/-chinacolino-/lH t2H/-ildn-2,4
Związek Sio otrzymuje się, z wytworzonego według a/ związku, na drodze reakcji analogicznej do omówionej w przykładzie IXb/. produkt wykazuje temperaturę tdpnlnnia 206-208^ /z toluenu/.
Przykład XXI. 6-mntyld-3-/3-mnrkαpSdpyopylo/-ohizazolCzd-/lHt3H/-icdn-2t4 1 2 /o wzorze 1, w którym R =6-(^3, R =H, n=2/ a/ Chlorek S-[3-/6-mnsyld-/t4-dwukθSo-1,2,3t4-tetΓahydrochlnazollπylo-3/-propyld ^-czo1 ?
scurdnlowy /o wzorze 17, w którym R =^3, R'=H, ζ=2, Hal=Cl/.
Analogiczne do przykładu Xa/ odSwarzanin następuje z 2t506 g /2 mmole/ 6-mntylo-3-/3chloropropylo/-2t4-dwuknso-1,2t3,4-snsrahddydchinazolldy /o wzorze 16, w którym r!=CH_,
P 3 r2=H, z=2, HalsCl/, 0,17 g /2,2 mmola/ sproszkowanego SlomdocnCka i 4 ml JndnomnSdlowngo eteru glikolu etylenowego. Po 12-godzcnnym przechowywaniu w temperaturze -15°C otrzymuje się 0,25 g, w po dodaniu absolutnego eteru etylowego do przesączu, ponownie porcję 0,08 g chlorku S-[3-/6o-mlylo-2,4-dwukθSd-1,2,3,4-tatrahy<irochlnazolizyld-3/-propylo_7-izoSCuroniowθgo. Wydajność: 94%. Temperatura topnienia 151-153°C /po ogrzewaniu do wrzeona z absolutnym etanolem/ .
Stosowaną jako subatyas 6-mnSylo-3-/3-chldyoprdPdlo/-/,4-iwukθSo-1,2t3,4-sesrahddyochlnazol.inę wytwarza snę na drodze reakcji 6-mntdld-3-/3-hyiyokayprdpylo/-2,4-dwuknso-1t/,3,4-sntrαhydyoohioαcoliny /o temperaturze topnienia 196-197°C, z etanolu; przemiana krystaliczna w temperaturze 182-184°C/ z chlorkiem tidzymu, analogicznie do metody Grout’a c Paysyiign*a /O.Org. Chem. 1960, 3546/. Temperatura Sopzcezia 194-196°C /z etanolu/. Wydajność: 91%.
b/ 6-mnSdlo-3-/3-mnrkαpSdprdpyld/-chizazdllzo-/lHt3H/-ildn-2t4a
Związek tez z wytworzonego według w/ związku otrzymuje sCę za drodze reakcji analogicznej do omówionej w przykładzie IXb/. Temperatura topnienia 272-274°C /z propanolu-1/.
Przyk ład XIII. 6-chl.dro-3-//-mnrkαptonsyld/-chizacollno-/lH,3H/-iion-2,4 1 2 /o wzorze 1, w którym R =6-^, R =H, n = 1/
Analogicznie do sposobów omówionych w przykładach IX-XII następuje wytwarzanie sego związku. Temperatura topnienia 331-333°C /z kwasu octowego lodowatego/.
Przykład XIV. Analogicznie do przykładów I-XIII można wytwarzać następujące związki:
w/ 6-mnSdlo-3//-mnrkapsontymo/-chlnacolizo-/lH,3H/-iidn-2,4 o temperaturze topnienia 309-311°C /z propanolu-^, b/ 6-brdmo-3/3-mnykaptopropdld/-chizwcolcno-/lH,3H/-iidy-2,4 o temperaturze sopolenia //2-//10C /z kwasu octowego lodowatego/, c/ 6-fludyd-/-/2-mnykαpsontdlo/-chlnazdllno-/lH,3H/-iloz-2,4 o temperaturze topnienia /42-/4/°C /z prdpanomu-1/t d/ 6-fludro-3-/3-mnrkαptoprdPdld/-chlzazdmlnd-/lHt3H/-dlon-2,4 o temperaturze sopolenla 180-181^ /z propanolu^/ e/ 6,7-doumnsokay-3-//-mnrkapsopyopdmd/-chlnazolCno-/lH,3H/-dloz-2t4 o temperaturze topnieona 262-264°C /z etanolu/.
Przyk ład XV. Tabletki zawierające po 45 mg 3-/2-mnrkapsontdlo/-chlnazolCnd/^^H^d^nu^^
Skłwd: 1 tabletka zawiera 45 mg substancji czynnej, 35,0 mg laktozy, 25,0 mg skrobi clnmzlaccannJt 3,5 mg pollwlnyloplrdmlionu i 1,5 mg stearynianu magnezu.
Sposób sporzadzania: sproszkowaną substancję czyoną, cmCnszanl ze skrobię clnmzCaccazą c laktozę, równomiernie nawilża się 20% etanolowym roztworem pdlCwcnylopcΓolidonu, przetłacza przez sino o wielkości otworów 1,5 mm, suszy w temperaturze 40°C i ponownie przetłacza przez siSd /o wielkości otworów 1,0 mm/. Otrzymany granulat miesza ze stearynianem magnezu i wytłacza się tabletki o masie 110 mg każde.
Przyk ład XVI. Drażetki zawierające po 30,0 mg 3-//-merkapsontylo/-ohlnazomCzo/1H,3H/-dionu-2,4.
165 856
Skład: 1 rdzeń drażetki zawiera 30,0 mg substancji czynnej, 30,0 mg laktozy, 16,5 mg skrobi kukurydzianej, 2,8 mg poliwinylopirolidonu i 0,7 mg stearynianu magnezu.
Sposób sporządzania: sproszkowaną substancję czynną, zmieszany z laktozą i skrobią kukurydzianą, równomiernie nawilża się 20% etanolowym roztworem poalulncaoplroaldonu, przetłacza przez sito o wielkości otworów 1,5 mm, suszy w temperaturze 40^ i ponownie przetłacza przez sito /o wielkości otworów 1,0 mm/. Otrzymany granulat miesza się za stearynianem magnezu i w znany sposób wytłacza się rdzenie drażetek o masie 80,0 mg każdy.
Wytworzone rdzenie drażetek powleka się otoczkę w znany sposób i poleruje na znanej drodze.
165 856
R1
R‘ (CH^-CH -SH
Wzór 1 ^γΝγΟ p2 ^r^CHzkCH -SH
H
II o
Wzór 3
Wzór 2
R2
H2N- (CH2)n-CH -OH
Wzór 4
NH2
R3 R OcO - NH-(CH2) n-CH -OH
Wzór 5
165 856
Ο
Wzór 6
N^S
S
Wzór 7
R2
R3-/
Wzór 9
Wzór 11
CH
R2
165 856
- ρ2 HjN-Wn-CH-SWzór 12 nh2
R'
R2
0-NH-(CH2)h-CH-S
Wzór 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1H,3H/-dionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy w położeniu - 6, atom fluoru w położeniu - 6, atom bromu w położeniu - 6 lub dwie grupy metoksylowe w położeniu 6, 7, r2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a n oznacza liczbę 1 lub 2, ich tautomerów lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli litowcowych lub amoniowych, znamienny tym, ze 2H-3, 1-benzoksazyno-/1H/-dion-2,4, o ogólnym wzorze 3, w którym r1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminoalkanolem o ogólnym wzorze 4, w którym R i n maja wyżej podane znaczenie, w korzystnie wodnym środowisku reakcyjnym,1 2 otrzymując związek o ogólnym wzorze 5, w którym R , R i n mają wyżej podane znaczenie, po czym dodaje się roztwór reakcyjny z C1-C3-alkanolu, dwusiarczku węgla i wodorotlenku potasowego lub sodowego, względnie alkiloksantogenian sodowy lub potasowy, tą mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, korzystnie do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin, następnie chłodzi, zakwasza, otrzymany związek o ogólnym wzorze 6, w którym Rp R i n mają wyżej podane znaczenie, najpierw ogrzewa się ze stężonymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwaa solny lub kwas siarkowy, lub mieszaninami tych kwasów nieorganicznych z kwasem octowym lodowatym i/lub kwasem mrówkowym i zazwyczaj drogę następnego dodawania wody do szarży reakcyjnej i ponownego ogrzewania do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin przereagowuje się do otrzymania związku o ogólnym wzorze 1 lub jego tautomeru i otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalny sól litowcową lub amoniową.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę substancji stałych, otrzymanę w wyniku reakcji związku o ogólnym wzorze 6 ze stężonymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny lub siarkowy, lub mieszaninami tych kwasów nieorganicznych z kwasem octowym lodowatym i/lub kwasem mrówkowym, oddziela się i następnie drogę ogrzewania w rozcieńczonych kwasach nieorganicznych przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 1 lub w jego tautomer.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34002990A DD293811A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(2-mercapto-ethyl)=chinazolin-2,4-(1h,3h)-dionen ii |
| DD34002790A DD298784A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | 3-(mercaptoalkyl)chinazolin-2,4(1h,3h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
| DD34003290 | 1990-04-24 | ||
| DD34002590A DD299060A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1h,3h)-dionen |
| DD34003590A DD293726A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung eines immunstimulierenden und -restaurativen arzneimittels |
| DD34002690A DD298783A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(mercaptoalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289988A1 PL289988A1 (en) | 1992-01-27 |
| PL165856B1 true PL165856B1 (pl) | 1995-02-28 |
Family
ID=27544003
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289988A PL165856B1 (pl) | 1990-04-24 | 1991-04-22 | Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL |
| PL91304198A PL166839B1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-22 | Method of obtaining novel 3-(mercaptoalkyl)-quinazolino-(1h,3h)-diones-2,4 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91304198A PL166839B1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-22 | Method of obtaining novel 3-(mercaptoalkyl)-quinazolino-(1h,3h)-diones-2,4 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454060B1 (pl) |
| JP (1) | JP2991806B2 (pl) |
| AT (1) | ATE140000T1 (pl) |
| DE (1) | DE59107970D1 (pl) |
| HU (1) | HU208428B (pl) |
| PL (2) | PL165856B1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19724983A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionen an fester Phase und ihre Verwendung |
| DE19940494C1 (de) * | 1999-08-26 | 2001-02-15 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Mehrcyclische Pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione mit funktionalisierten Alkylresten in 1- und/oder 3-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10101324C1 (de) * | 2001-01-13 | 2001-12-13 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | 1-Dimercaptoalkylchinazolin-2,4-(1H,3H)-dione als Matrix-Metalloproteinase(MMP)-Inhibitoren |
| DE10113604A1 (de) * | 2001-03-20 | 2002-10-24 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Verfahren zur Spaltung des humanen Wachstumshormons GH |
| JP4738763B2 (ja) * | 2004-06-18 | 2011-08-03 | 日本曹達株式会社 | ３，７（９）−ジヒドロ−１ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法 |
| WO2007069290A1 (ja) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | ３，７（９）－ジヒドロ－１ｈ－プリン－２，６－ジチオン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| DE1934037A1 (de) * | 1969-07-04 | 1971-01-07 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
| IL65464A0 (en) * | 1982-04-11 | 1982-07-30 | Makhteshim Chem Works Ltd | Haloalkylthio-1,3-dihydro 2,4-dioxo-quinazolines,a method of their preparation and microbicidal compositions containing them |
| US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
-
1991
- 1991-04-22 PL PL91289988A patent/PL165856B1/pl unknown
- 1991-04-22 PL PL91304198A patent/PL166839B1/pl unknown
- 1991-04-23 EP EP91106519A patent/EP0454060B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 HU HU911352A patent/HU208428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 DE DE59107970T patent/DE59107970D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-23 AT AT91106519T patent/ATE140000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 JP JP3122247A patent/JP2991806B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL289988A1 (en) | 1992-01-27 |
| JP2991806B2 (ja) | 1999-12-20 |
| PL166839B1 (en) | 1995-06-30 |
| ATE140000T1 (de) | 1996-07-15 |
| EP0454060A1 (de) | 1991-10-30 |
| HU208428B (en) | 1993-10-28 |
| HUT57192A (en) | 1991-11-28 |
| HU911352D0 (en) | 1991-10-28 |
| DE59107970D1 (de) | 1996-08-08 |
| JPH05125059A (ja) | 1993-05-21 |
| EP0454060B1 (de) | 1996-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0572437B1 (en) | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
| CZ20003871A3 (cs) | Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| JPS6042384A (ja) | 免疫モデユレ−タ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾ−ルおよびイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン | |
| PL119520B1 (en) | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| JPS6136273A (ja) | ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体 | |
| PL165856B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| FI79323C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrimido/2,1-b/bensotiazoler. | |
| Greco et al. | Benzothiazole hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase: Use of the hydroxyurea moiety as a replacement for hydroxamic acid | |
| CN110049973B (zh) | 1,4-二苯基-1h-咪唑和2，4-二苯基噻唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| US4297365A (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| US5306721A (en) | 3-(mercaptoalkyl)quinazoline | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| Sweetman et al. | Biologically oriented organic sulfur chemistry. III. Formation of mercaptals, mercaptoles, an orthothioformate, and thiazolidines for the latentiation of thiols | |
| JPS6310777A (ja) | ピペラジンアセトアミド誘導体 | |
| RU2058981C1 (ru) | 3-(меркаптоалкил)-хиназолин-2,4-(1н, 3н)-дионы или их фармацевтически приемлемые соли щелочных металлов или аммонийные соли и фармацевтическая композиция | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| CN119613409B (zh) | 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| US4420487A (en) | Diuretic and antihypertensive benzimidazoles | |
| CA1219264A (en) | Benzobisoxazinetetrones | |
| US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
| AU2340600A (en) | New benzimidazole compounds for use as active therapeutic substances, process for the preparation of these compounds and pharmaceutical compositions comprising them | |
| WO1994003439A1 (en) | Antiproliferative tricyclic compounds | |
| US4386097A (en) | Benzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| WO2024146631A1 (zh) | 一种parp7抑制剂的制备方法 |