JPH035479A - オキソフタラジニル酢酸及び同族体の製造方法並びにその中間体 - Google Patents
オキソフタラジニル酢酸及び同族体の製造方法並びにその中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオキソフタラジニル酢酸及び同族体の製造方法
並びにその中間体に係る。これらの化合物はアルドース
還元酵素阻害剤であって、糖尿病に付随する慢性合併症
の予防又は緩和に有用である。
並びにその中間体に係る。これらの化合物はアルドース
還元酵素阻害剤であって、糖尿病に付随する慢性合併症
の予防又は緩和に有用である。
本発明方法で製造しつるアルド−久還元酵素阻害剤は欧
州特許第２２２５７６号（特開昭ｆ３２−１１４９８８
号）に開示されている。本発明方法で出発物質として使
用されるニトリルは欧州特許第２９５０５１号（特開昭
６４−３１７３号）に開示されている。
州特許第２２２５７６号（特開昭ｆ３２−１１４９８８
号）に開示されている。本発明方法で出発物質として使
用されるニトリルは欧州特許第２９５０５１号（特開昭
６４−３１７３号）に開示されている。
西独特許出願Ｄ Ｅ ３３３７８５９はチオアミド誘導
体により２−置換アニリン又はニトロベンゼン化合物を
環化してベンゾチアゾール誘導体とする製法に言及して
いる。
体により２−置換アニリン又はニトロベンゼン化合物を
環化してベンゾチアゾール誘導体とする製法に言及して
いる。
本発明は、式：
〔式中、Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり；Ｚ
はＮ又はＣＲ６であり：Ａは共有結合又は、 １ Ｃ＝Ｏであり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルであり：Ｒ及び
Ｒ４は同−又は異っていて、水素 フルオＯ，クロロ、
ブロモ、トリフルオロメチル。
はＮ又はＣＲ６であり：Ａは共有結合又は、 １ Ｃ＝Ｏであり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルであり：Ｒ及び
Ｒ４は同−又は異っていて、水素 フルオＯ，クロロ、
ブロモ、トリフルオロメチル。
Ｃ−Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ。
ＣｌＣ４アルキルチ札Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフイニル
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはニトロであり
、或いはＲ３とＲ４が一緒になって０１〜Ｃ４アルカン
ジオキシになり：そしてＲ及びＲ６は同−又は異ってい
て、水素、フルオロ２クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ〜Ｃアルキルチオ、０１〜４ メトキシ又はトリフルオロアセチルであり、但し、Ｘ又
はＹがＮのときにはＲ３及びＲ４は同−又は異っていて
、水素、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合
物の製法であって、式：Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は
上記と同義である］の化合物と式： Ｅ式中、Ｚ及びＲ５は上記と同義であり、ＢはＦ２Ｃ１
、Ｂｒ、ｒ、ＳＣＮ又はＯ２０Ｒ７（ここで、Ｒ７は０
１〜Ｃ４アルキル、フェニル、メチルフェニル、ニトロ
フェニル又はブロモフェニルである）である］の化合物
とを、硫化水素の存在下で反応させ、但しＷがＣＮのと
きには第三アミンの存在下で反応させることを特徴とす
る方法を提供する。
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはニトロであり
、或いはＲ３とＲ４が一緒になって０１〜Ｃ４アルカン
ジオキシになり：そしてＲ及びＲ６は同−又は異ってい
て、水素、フルオロ２クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ〜Ｃアルキルチオ、０１〜４ メトキシ又はトリフルオロアセチルであり、但し、Ｘ又
はＹがＮのときにはＲ３及びＲ４は同−又は異っていて
、水素、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合
物の製法であって、式：Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は
上記と同義である］の化合物と式： Ｅ式中、Ｚ及びＲ５は上記と同義であり、ＢはＦ２Ｃ１
、Ｂｒ、ｒ、ＳＣＮ又はＯ２０Ｒ７（ここで、Ｒ７は０
１〜Ｃ４アルキル、フェニル、メチルフェニル、ニトロ
フェニル又はブロモフェニルである）である］の化合物
とを、硫化水素の存在下で反応させ、但しＷがＣＮのと
きには第三アミンの存在下で反応させることを特徴とす
る方法を提供する。
トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４アルキルで覧ないと
きの置換基Ｒ３及びＲ４は直接交差することはできず＼
或いはＸ又はＹが窒素のときにはそれと直接接すること
ができない。
きの置換基Ｒ３及びＲ４は直接交差することはできず＼
或いはＸ又はＹが窒素のときにはそれと直接接すること
ができない。
本発明の好ましい実施態様では、Ｗが
反応を実施する。
本発明は、又、式：
リ、ＡがＣ−ｏであるときには、Ｘ及びＹの両者ともに
はＣＨではない］の化合物にも関する。
はＣＨではない］の化合物にも関する。
本発明は更に、式：
％式％
ＲはＣ〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ及びＲは同−又は異っ
ていて、水素、フルオロ、り０口。
ていて、水素、フルオロ、り０口。
ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ、０１〜Ｃ
４アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニ
ルもしくはニドＯであり、４ 或いは、ＲとＲが−緒になってＣ−０４アルカンジオキ
シになり：Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり；
そしてＡは共有結合又はＣ＝アルキルであり、Ｒ３及び
Ｒ４はＹがＮのときにはＲ３及びＲ４は同−又は異って
いて、トリフルオロメチル又はＣ７〜Ｃ４アルキルであ
り、ＷがＣＮであ【式中、Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ
又はＮであす： Ｚｇ、ｔＮ又はＣＲｒ−ａｓす： Ｒ
’ はｃ −Ｃ６ 、３ アルキルであり、Ｒ及びＲ４は同−又は異っていて、水
素、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり
：そしてＲ及びＲ６は同−又は異っていて、水素、フル
オロ、り００．ブロモ。
〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ、０１〜Ｃ
４アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニ
ルもしくはニドＯであり、４ 或いは、ＲとＲが−緒になってＣ−０４アルカンジオキ
シになり：Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり；
そしてＡは共有結合又はＣ＝アルキルであり、Ｒ３及び
Ｒ４はＹがＮのときにはＲ３及びＲ４は同−又は異って
いて、トリフルオロメチル又はＣ７〜Ｃ４アルキルであ
り、ＷがＣＮであ【式中、Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ
又はＮであす： Ｚｇ、ｔＮ又はＣＲｒ−ａｓす： Ｒ
’ はｃ −Ｃ６ 、３ アルキルであり、Ｒ及びＲ４は同−又は異っていて、水
素、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり
：そしてＲ及びＲ６は同−又は異っていて、水素、フル
オロ、り００．ブロモ。
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ
、０１〜Ｃ４アルキルスルフイニル、Ｃ〜Ｃ４アルキル
スルホニル、トリフルオＯメチルチオ、トリフルオロメ
トキシ又はトリフルオロアセチルであり、但し、Ｘ及び
Ｙの両者ともにはＣＨではない］の化合物にも関する。
キル、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ
、０１〜Ｃ４アルキルスルフイニル、Ｃ〜Ｃ４アルキル
スルホニル、トリフルオＯメチルチオ、トリフルオロメ
トキシ又はトリフルオロアセチルであり、但し、Ｘ及び
Ｙの両者ともにはＣＨではない］の化合物にも関する。
本発明には、薬剤上許容しうる担体と混合した、アルド
ース還元酵素活性を阻害する有効量の式■の化合物から
なるアルドース還元酵素活性阻害用組成物も含んでいる
。
ース還元酵素活性を阻害する有効量の式■の化合物から
なるアルドース還元酵素活性阻害用組成物も含んでいる
。
本発明の方法を第１図の合成経路に示す。第１図に示さ
れたように、式［８の化合物を式■の化合物と反応させ
て式１の化合物を製造する。この反応は、一般に極性溶
媒の存在下で実施する。好適溶媒には、スルホラン（テ
トラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド）、ピリジ
ン、ジエチレングリコールジアルキルエーテル（例えば
、ジエチレングリコールジエチルエーテル）、Ｎ−メチ
ルビＯリドン及びその混合物を含んでいる。好適溶媒は
ジメチルホルムアミドである。反応温度は一般に約り１
０℃〜約１８０℃であり、好ましくは溶媒の還流温度で
ある。反応圧は臨界的ではなく、一般に約０．５〜約２
気圧の範囲であり、好ましくは周囲圧力（すなわち、約
１気圧）である。ＷがＣＮであるような弐［８の化合物
は、第三アミンの存在下で式■の化合物と反応させる。
れたように、式［８の化合物を式■の化合物と反応させ
て式１の化合物を製造する。この反応は、一般に極性溶
媒の存在下で実施する。好適溶媒には、スルホラン（テ
トラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド）、ピリジ
ン、ジエチレングリコールジアルキルエーテル（例えば
、ジエチレングリコールジエチルエーテル）、Ｎ−メチ
ルビＯリドン及びその混合物を含んでいる。好適溶媒は
ジメチルホルムアミドである。反応温度は一般に約り１
０℃〜約１８０℃であり、好ましくは溶媒の還流温度で
ある。反応圧は臨界的ではなく、一般に約０．５〜約２
気圧の範囲であり、好ましくは周囲圧力（すなわち、約
１気圧）である。ＷがＣＮであるような弐［８の化合物
は、第三アミンの存在下で式■の化合物と反応させる。
好適な第三アミンはトリ（０２〜Ｃ６）アルキルアミン
、例えばトリエチルアミンである。
、例えばトリエチルアミンである。
塩基水溶液中で式Ｉの化合物を加水分解して式■の化合
物を製造することができる。Ｒ１が第三デ ！チルのときには、式Ｖの化合物への加水分解は、濃硫
酸又はトリフルオロ酢酸中で、より好都合に実施される
。
物を製造することができる。Ｒ１が第三デ ！チルのときには、式Ｖの化合物への加水分解は、濃硫
酸又はトリフルオロ酢酸中で、より好都合に実施される
。
Ｗがシアノである式ＩＩＢの化合物は、塩基の存在下で
、式ＩｒＡの化合物と式Ｌ−ＣＨ２ＣＮ ［式中、しは
クロ０．ブロモ、−０８０２（Ｃ１〜Ｃアルキル）又は
−０８０２アリール（ここで、アリールはＣ−Ｃ４アル
キル、ハロゲン又は二１ トロで［ｉｆ！することのあるフェニル又はナフチルで
ある）である］の化合物とを反応させて製造しつる。好
適塩基の例にはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属の炭酸塩例えば炭酸カリウム、
アルカリ金属の水酸化物例えば水酸化ナトリウム又はカ
リウム、及びアルカリ金属アルコキシド例えばカリウム
ｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシドがある。反応
条件下で不活性ｆＫ溶媒中で反応を実施しうる。好適溶
媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。
、式ＩｒＡの化合物と式Ｌ−ＣＨ２ＣＮ ［式中、しは
クロ０．ブロモ、−０８０２（Ｃ１〜Ｃアルキル）又は
−０８０２アリール（ここで、アリールはＣ−Ｃ４アル
キル、ハロゲン又は二１ トロで［ｉｆ！することのあるフェニル又はナフチルで
ある）である］の化合物とを反応させて製造しつる。好
適塩基の例にはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属の炭酸塩例えば炭酸カリウム、
アルカリ金属の水酸化物例えば水酸化ナトリウム又はカ
リウム、及びアルカリ金属アルコキシド例えばカリウム
ｔ−ブトキシド及びナトリウムメトキシドがある。反応
条件下で不活性ｆＫ溶媒中で反応を実施しうる。好適溶
媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。
アセトン及びジグリムのような不活性溶媒である。
反応は、一般に約り℃〜約１００℃の温度で実施する。
好ましくは、反応温度は約４０〜６０℃である。
Ｗが一〇（Ｓ）ＮＨ２ある式ＪＩＢの化合物は、ピリジ
ン又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で、
トリ（０２〜Ｃ６）アルキルアミン例えばトリエチルア
ミンのような第三アミンの存在下に、ＷがＣＮの弐［８
の化合物を硫化水素と反応させて製造しうる。好ましく
はジメチルホルムアミド中で反応を大箱する。一般にほ
ぼ室温から約１００℃の間の温度で反応を実施する。好
ましくは反応温度は約４０〜６０℃である。
ン又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で、
トリ（０２〜Ｃ６）アルキルアミン例えばトリエチルア
ミンのような第三アミンの存在下に、ＷがＣＮの弐［８
の化合物を硫化水素と反応させて製造しうる。好ましく
はジメチルホルムアミド中で反応を大箱する。一般にほ
ぼ室温から約１００℃の間の温度で反応を実施する。好
ましくは反応温度は約４０〜６０℃である。
式Ｖの新規化合物及びその薬剤上許容されうる塩は、糖
尿病の慢性合併症、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎
障害及び神経障害の予防及び緩和におけるアルドース還
元酵素阻害剤として有用である。本化合物は経口、非経
口及び局所を含む種々の慣用の経路によって治療の必要
な患者に投与しつる。一般に、これら化合物は、経口又
は非経口で、１日当り、治療すべき患者の体重Ｉ Ｋｇ
当り約０．５〜２５ｍｇ、好ましくは約１．０〜１０１
＋１ゾの用爪で投与されよう。しかしながら、治療すべ
き患者の症状によっては投与量を変化させることが必要
なこともあろう。化合物は単独で又は薬剤上許容しうる
担体と共に、単回又は複数回投与することができる。式
１の新規化合物又はその薬剤上許容されつる塩と薬剤上
許容されうる担体とを合せて調製する薬剤組成物は、種
々の投与形態、例えば錠剤、粉末、ハツカドロップ、シ
ロップ及び注射用溶液で投与しうる。
尿病の慢性合併症、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎
障害及び神経障害の予防及び緩和におけるアルドース還
元酵素阻害剤として有用である。本化合物は経口、非経
口及び局所を含む種々の慣用の経路によって治療の必要
な患者に投与しつる。一般に、これら化合物は、経口又
は非経口で、１日当り、治療すべき患者の体重Ｉ Ｋｇ
当り約０．５〜２５ｍｇ、好ましくは約１．０〜１０１
＋１ゾの用爪で投与されよう。しかしながら、治療すべ
き患者の症状によっては投与量を変化させることが必要
なこともあろう。化合物は単独で又は薬剤上許容しうる
担体と共に、単回又は複数回投与することができる。式
１の新規化合物又はその薬剤上許容されつる塩と薬剤上
許容されうる担体とを合せて調製する薬剤組成物は、種
々の投与形態、例えば錠剤、粉末、ハツカドロップ、シ
ロップ及び注射用溶液で投与しうる。
式Ｉの化合物及びその薬剤上許容されうる塩は、局所療
法による糖尿病性白内障の治療にも使用しうる。眼科用
製剤は、式Ｉ又はその薬剤上許容されつる塩を、薬剤上
許容されつる溶液、懸濁液又は軟膏中に約０．０１〜約
１重足％、好ましくは約０．０５〜約０．５重量％の濃
度で含む。使用する特定化合物及び治療すべき患者の症
状に応じて濃度を変更する必要のあることもあろう。
法による糖尿病性白内障の治療にも使用しうる。眼科用
製剤は、式Ｉ又はその薬剤上許容されつる塩を、薬剤上
許容されつる溶液、懸濁液又は軟膏中に約０．０１〜約
１重足％、好ましくは約０．０５〜約０．５重量％の濃
度で含む。使用する特定化合物及び治療すべき患者の症
状に応じて濃度を変更する必要のあることもあろう。
多くの標準的な生物学的及び薬理学的テストにより、本
発明の式■の化合物の慢性糖尿病性合併症治療剤として
の活性を測定しうる。好適なテストには、（１）単離し
たアルドース還元酵素の酵素活性阻害能の測定：■急性
ストレブトゾトシナイズした、すなわち糖尿病状態にし
た。ラットの坐骨神経及び水晶体内でのソルビトール蓄
積の減少又は阻害能の測定：Ｏ）慢性のストレプトシト
シン誘発糖尿病ラットの坐骨神経及び水晶体内の既に上
昇しているソルビトール量の低下能の測定；（４）急性
のガラクトース血症ラットの水晶体内でのガラクチトー
ル形成の防止又は阻害能の測定：■慢性のガラクトース
血症ラットの水晶体の不透明化低下能及び白内障形成遅
延能の測定：［Ｆ］）ラットから水晶体を単離してグル
コースと加温した際のソルビトール蓄積及び白内障形成
の防止能の測定；及び■テスト■での既に上昇している
ソルビトールレベルの低下能の測定を含んでいる。
発明の式■の化合物の慢性糖尿病性合併症治療剤として
の活性を測定しうる。好適なテストには、（１）単離し
たアルドース還元酵素の酵素活性阻害能の測定：■急性
ストレブトゾトシナイズした、すなわち糖尿病状態にし
た。ラットの坐骨神経及び水晶体内でのソルビトール蓄
積の減少又は阻害能の測定：Ｏ）慢性のストレプトシト
シン誘発糖尿病ラットの坐骨神経及び水晶体内の既に上
昇しているソルビトール量の低下能の測定；（４）急性
のガラクトース血症ラットの水晶体内でのガラクチトー
ル形成の防止又は阻害能の測定：■慢性のガラクトース
血症ラットの水晶体の不透明化低下能及び白内障形成遅
延能の測定：［Ｆ］）ラットから水晶体を単離してグル
コースと加温した際のソルビトール蓄積及び白内障形成
の防止能の測定；及び■テスト■での既に上昇している
ソルビトールレベルの低下能の測定を含んでいる。
次の実施例は本発明方法を単に説明するものである。融
点は全て補正していない。
点は全て補正していない。
６０℃に維持したトリエチルアミン（１威）含有ジメチ
ルホルムアミド（２００ｄ）中の３−シアノメチル−４
−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸エチル＜５４．２
９ ）の溶液に硫化水素ガスを通じた。１５分後に硫化
水素を止め、２時間加熱を続けた。溶液を室温まで冷却
し、次に、ゆっくりと氷水＜ ２０００ｍ１）に注ぎ入
れた。顆粒状の厚い沈澱を濾過し、水（２ｘ２００ ｍ
ｇ＞で洗い、風乾して標記化合物（収量５７．８９ 、
融点１４９〜１５１℃）を青だ。
ルホルムアミド（２００ｄ）中の３−シアノメチル−４
−オキソ−フタラジン−１−イル酢酸エチル＜５４．２
９ ）の溶液に硫化水素ガスを通じた。１５分後に硫化
水素を止め、２時間加熱を続けた。溶液を室温まで冷却
し、次に、ゆっくりと氷水＜ ２０００ｍ１）に注ぎ入
れた。顆粒状の厚い沈澱を濾過し、水（２ｘ２００ ｍ
ｇ＞で洗い、風乾して標記化合物（収量５７．８９ 、
融点１４９〜１５１℃）を青だ。
実施例２
ル酢酸エチル
製法Ａ
５０〜５５℃に維持したジメチルホルムアミド〈４〇−
）中の３−曳アツメチルー４−オキソーフタラジン−１
−イル酢酸エチル（１０，８４９”）及び触媒量のトリ
エチルアミン（０，２ｇ）の溶液に、硫化水素ガスをを
１５分間通じた。硫化水素を止めた後、３時間反応を続
けた。この段階で、硫化水素で溶液を再飽和させ、反応
混合物に４−クロ０−３−二トロペンゾトリフルオリド
（９，４７９）を加えた。反応混合物の色は直ちに淡い
橙色に変り、これを２．５時間１４０℃に加熱した。溶
液を空温まで冷却し、次優 に、氷水とエタノールの混合物（８００ｄ：４：１）滴
下した。６Ｈ塩Ｍ２〜３滴を加えて水性エタノールｐＨ
を約２．０に調整した。得られた粒状の固体をＦ３１Ｌ
、、これをエタノール：塩化メチレンの３＝１混合物（
５０ｄ’）から結晶化した。濾過して固体を集め、風乾
して標記化合物（収ｆ１１２．２９ ）を得た。なお、
母液には標記化合物が更に含まれていた（分析による概
算的１．０９）。
）中の３−曳アツメチルー４−オキソーフタラジン−１
−イル酢酸エチル（１０，８４９”）及び触媒量のトリ
エチルアミン（０，２ｇ）の溶液に、硫化水素ガスをを
１５分間通じた。硫化水素を止めた後、３時間反応を続
けた。この段階で、硫化水素で溶液を再飽和させ、反応
混合物に４−クロ０−３−二トロペンゾトリフルオリド
（９，４７９）を加えた。反応混合物の色は直ちに淡い
橙色に変り、これを２．５時間１４０℃に加熱した。溶
液を空温まで冷却し、次優 に、氷水とエタノールの混合物（８００ｄ：４：１）滴
下した。６Ｈ塩Ｍ２〜３滴を加えて水性エタノールｐＨ
を約２．０に調整した。得られた粒状の固体をＦ３１Ｌ
、、これをエタノール：塩化メチレンの３＝１混合物（
５０ｄ’）から結晶化した。濾過して固体を集め、風乾
して標記化合物（収ｆ１１２．２９ ）を得た。なお、
母液には標記化合物が更に含まれていた（分析による概
算的１．０９）。
製法Ｂ
硫化水素で飽和したジメチルホルムアミド（３０威）中
の３−チオアセトアミド−４−オキソ−フタラジン−１
−イル酢酸エチル［６，１ｇ＞の溶液に、４−クロロ−
３−二トロペンゾトリフルオリド（４，５９）を加え、
得られた溶液をゆっくりと還流温度まで昇温した。還流
温度に達したときに、溶液に硫化水素ガスをゆっくりと
通じ、還流を４時間続けた。
の３−チオアセトアミド−４−オキソ−フタラジン−１
−イル酢酸エチル［６，１ｇ＞の溶液に、４−クロロ−
３−二トロペンゾトリフルオリド（４，５９）を加え、
得られた溶液をゆっくりと還流温度まで昇温した。還流
温度に達したときに、溶液に硫化水素ガスをゆっくりと
通じ、還流を４時間続けた。
次に、反応混合物を冷却し、氷水（５００ｄ）に注いだ
。得られたガスを傾瀉により取りだし、次にエタノール
（７５ｄ ＞で粉砕した。粒状の淡黄色の固体を濾過し
、沈澱を集め、エタノール＜ ２００ｄ）から結晶化し
て標記化合物（収ｆｆ１４．１９）を得た。
。得られたガスを傾瀉により取りだし、次にエタノール
（７５ｄ ＞で粉砕した。粒状の淡黄色の固体を濾過し
、沈澱を集め、エタノール＜ ２００ｄ）から結晶化し
て標記化合物（収ｆｆ１４．１９）を得た。
同様の方法で、３−（７−クロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−
イル酢酸エチル、融点１１９℃及び３−（５−り０口−
７−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４
−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エチル、融
点２０２〜２０４℃を、４−クロロ−３−ニトロペンゾ
トリフルオリドの代りに、各々２．３−ジクロロニトロ
ベンゼン及び２．５−ジクロｏ−３−フルオロニトロベ
ンゼンを使用して製造した。
−イルメチル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−
イル酢酸エチル、融点１１９℃及び３−（５−り０口−
７−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４
−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸エチル、融
点２０２〜２０４℃を、４−クロロ−３−ニトロペンゾ
トリフルオリドの代りに、各々２．３−ジクロロニトロ
ベンゼン及び２．５−ジクロｏ−３−フルオロニトロベ
ンゼンを使用して製造した。
濃硫１５滴を含むメタノール（３０ｄ ）中の、Ｊ、＾
Ｌ Ｃｈｅｌｌ、 Ｓｏｃ、 ７９．５２４５ （１９
５７＞に従って製造した１Ｈ−インドール−３−酢１！
！（１，０９）の溶液を８時間還流した。次に、反応混
合物を濃縮して少量とし、酢酸エチル（２０ｒｄ）で希
釈した。有機相を水（２Ｘ１０ａｅ） 、次に重炭酸ナ
トリウム溶液（１０−１１０％）で洗った。酢酸エチル
層を集めて、乾燥させると標記化合物（収１：０．８ｓ
ｚ：融点１４６℃）が得られた。
Ｌ Ｃｈｅｌｌ、 Ｓｏｃ、 ７９．５２４５ （１９
５７＞に従って製造した１Ｈ−インドール−３−酢１！
！（１，０９）の溶液を８時間還流した。次に、反応混
合物を濃縮して少量とし、酢酸エチル（２０ｒｄ）で希
釈した。有機相を水（２Ｘ１０ａｅ） 、次に重炭酸ナ
トリウム溶液（１０−１１０％）で洗った。酢酸エチル
層を集めて、乾燥させると標記化合物（収１：０．８ｓ
ｚ：融点１４６℃）が得られた。
■、（１−シアンメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−
イル酢酸メチル ジメチルホルムアミド（４成）中の１Ｈ−インダゾール
−３−イル酢酸メチル（１，９ｇ）の溶液に水素化ナト
リウム（０，５８ｇ； ５０重量％で油中に分散）を加
え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ジメチル
ホルムアミド（２−）に溶解したクロロアセトニトリル
（１，９ｈ＞を加え、反応混合物を６時間撹拌した。次
に、混合物を氷水（２０ｄ）に注ぎ、十分量の希ＭＣＩ
２を加えてｐＨを約３に調整した。得られた沈澱を集め
、風乾したく収量１．８７９）融点１２８＼１３４℃。
イル酢酸メチル ジメチルホルムアミド（４成）中の１Ｈ−インダゾール
−３−イル酢酸メチル（１，９ｇ）の溶液に水素化ナト
リウム（０，５８ｇ； ５０重量％で油中に分散）を加
え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ジメチル
ホルムアミド（２−）に溶解したクロロアセトニトリル
（１，９ｈ＞を加え、反応混合物を６時間撹拌した。次
に、混合物を氷水（２０ｄ）に注ぎ、十分量の希ＭＣＩ
２を加えてｐＨを約３に調整した。得られた沈澱を集め
、風乾したく収量１．８７９）融点１２８＼１３４℃。
実施例４
エタノールとテトラヒドロフランの２：１混合物（３０
ｄ＞中の３−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢
酸エチル（８００ｍｇ）の溶液に、１％水酸化カリウム
水溶液５ｍｌを加え、混合物を空温で２時間撹拌した。
ｄ＞中の３−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢
酸エチル（８００ｍｇ）の溶液に、１％水酸化カリウム
水溶液５ｍｌを加え、混合物を空温で２時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水（１０ｄ）
で希釈した。十分量の１０％ＨＣρで溶液のｐＨを約２
に調整すると、白色の結晶が得られた。沈澱をｅ過して
集めて風乾し、塩化メチレン（１０ｄ ）から結晶化さ
せると標記化合物（収量２７３ｒＲ９＞ 、融点１６８
℃が得られた。
で希釈した。十分量の１０％ＨＣρで溶液のｐＨを約２
に調整すると、白色の結晶が得られた。沈澱をｅ過して
集めて風乾し、塩化メチレン（１０ｄ ）から結晶化さ
せると標記化合物（収量２７３ｒＲ９＞ 、融点１６８
℃が得られた。
同様にして、３−（５−クロロ−７−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−３日−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチルを加水分解して３−（５−
クロロ−７−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（
融点２０７〜２０７．５℃）とした。
アゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−３日−フタ
ラジン−１−イル酢酸エチルを加水分解して３−（５−
クロロ−７−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル酢酸（
融点２０７〜２０７．５℃）とした。
実施例５
ステル
市販の無水２，３−ピリジンジカルボン酸（２９，８９
） 、 （ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフ
ェニルホスホラン（７５，２９）及び塩化メチレン（１
０００ｄ ＞の混合物を室温で６０時間撹拌した。
） 、 （ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフ
ェニルホスホラン（７５，２９）及び塩化メチレン（１
０００ｄ ＞の混合物を室温で６０時間撹拌した。
混合物を蒸発乾固さぜ、残渣をシリカゲル（２，０Ｋｇ
）クロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル中の塩化
メチレン（４９：１）の溶液で注意深く溶出し、溶出画
分を薄層クロマトグラフィーでモニターすると、２つの
生成物が単離された。Ａと表わす極性のより低い生成物
は、Ｅ又はｚ３−オキソ ソビＩＪ ト［２，３−Ｃ］ ７ランｌ−ｉ”Ｍ−Ｆ’
ｚ酢ｕ ｔ−’７チルエステル［ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２
、 ２５０７．８（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、１ Ｈ
）、８．４０（ｄｄ。
）クロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル中の塩化
メチレン（４９：１）の溶液で注意深く溶出し、溶出画
分を薄層クロマトグラフィーでモニターすると、２つの
生成物が単離された。Ａと表わす極性のより低い生成物
は、Ｅ又はｚ３−オキソ ソビＩＪ ト［２，３−Ｃ］ ７ランｌ−ｉ”Ｍ−Ｆ’
ｚ酢ｕ ｔ−’７チルエステル［ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２
、 ２５０７．８（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、１ Ｈ
）、８．４０（ｄｄ。
Ｊ ＝６Ｈｚ、Ｊ２＝ｉＨｚ、ＩＨ）。
９．１（ｄｄ、Ｊ１＝６Ｈ，Ｊ２−１Ｈｚ 、ＩＨ）〕
とＥ３−オキソピリド［３，２−ｃ〜フラン−１−イリ
デン酢ａｔ−ブチルエステル［１ＨＮＭＲ（ＣＤＯＮ
、 ２５０ＭＨｚ）： １．５＜ｓ、９Ｈ）。
デン酢ａｔ−ブチルエステル［１ＨＮＭＲ（ＣＤＯＮ
、 ２５０ＭＨｚ）： １．５＜ｓ、９Ｈ）。
６．２（ｓ、ＩＨ）、 ７．９（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、 ＩＨ）、９゜０（ｄｄ、Ｊ−６Ｈｚ 、ＩＨ
）。
、 ＩＨ）、９゜０（ｄｄ、Ｊ−６Ｈｚ 、ＩＨ
）。
９．２１ｋｄ、Ｊ＝１２Ｈ２，１Ｈ）との混合物と同定
された。
された。
Ｂと表わすより極性の大ぎい生成物は、Ｅ ３−オキソ
ピリド［３，２＝ｃｌフラン−１−イリデン酢酸↓ ｔ−ブチルエテルとＥ又はｚ３−オキソピリド［２゜一 ３−Ｃ］フラン−１−イリデン酢１１ｔ−プチルエスル
の混合物（約１：１０）と同定された。より極性の低い
生成物Ａは純分に分離しなかったが、より極性ＭＨｚ）
： １．５（ｓ、９Ｈ＞、 ６．１（ｓ、１）（）
。
ピリド［３，２＝ｃｌフラン−１−イリデン酢酸↓ ｔ−ブチルエテルとＥ又はｚ３−オキソピリド［２゜一 ３−Ｃ］フラン−１−イリデン酢１１ｔ−プチルエスル
の混合物（約１：１０）と同定された。より極性の低い
生成物Ａは純分に分離しなかったが、より極性ＭＨｚ）
： １．５（ｓ、９Ｈ＞、 ６．１（ｓ、１）（）
。
の大きい生成物Ｂはシリカゲル（５００ｇ）クロマトゲ
ラフイーに再びかけ、酢酸エチル中の塩化メチレン（９
： １ ）の溶液で溶出した。、初めの両分を蒸発させ
ると純粋なＥ３−オキソピリド［３，２−０１フラン−
１−イリデン酢１−ブチルエステル（１，８ｇ、融点１
１３〜１１４℃）が得られた。後からの画分を蒸発させ
ると純粋なＥ又はＺ３−オキソピリド［２，３−Ｃ］−
］フランー１−イリデン酢酸ｔ−ブチルエステル１１．
５９、融点１１８℃）が得られた。
ラフイーに再びかけ、酢酸エチル中の塩化メチレン（９
： １ ）の溶液で溶出した。、初めの両分を蒸発させ
ると純粋なＥ３−オキソピリド［３，２−０１フラン−
１−イリデン酢１−ブチルエステル（１，８ｇ、融点１
１３〜１１４℃）が得られた。後からの画分を蒸発させ
ると純粋なＥ又はＺ３−オキソピリド［２，３−Ｃ］−
］フランー１−イリデン酢酸ｔ−ブチルエステル１１．
５９、融点１１８℃）が得られた。
エタノール（１０ｍ）中のＥ３−オキソピリド［３，２
−ｃ ］ ”）］ランー１−イ’ＪＴ”ｌ１ｌｔ−フチ
／Ｌ４ステル（１，８５ｇ）に水化ヒドラジン（１，３
ｄ）を注意深く加え、次に混合物を１時間温和に還流し
た。
−ｃ ］ ”）］ランー１−イ’ＪＴ”ｌ１ｌｔ−フチ
／Ｌ４ステル（１，８５ｇ）に水化ヒドラジン（１，３
ｄ）を注意深く加え、次に混合物を１時間温和に還流し
た。
溶液を濃縮してエタノールを除去し、残渣を水＜２０ｄ
）で希釈した。次に、十分量の１０％ＨＣｇを加えてｐ
Ｈを約２．０とした。沈澱した固体を集めで風乾した（
１．３６ｇ、融点１８６〜１８８℃）。
）で希釈した。次に、十分量の１０％ＨＣｇを加えてｐ
Ｈを約２．０とした。沈澱した固体を集めで風乾した（
１．３６ｇ、融点１８６〜１８８℃）。
実施例６
エタノール（２５ｍ＞中のＥ又はＺ３−オキソピリド［
２，３−ｃｌフラン−１−イリデン酢Ｉｔ−ブチルエス
テル（融点１１８℃； １０．０９ ＞に水化ヒドラジ
ン（１０威）を滴下し、得られた溶液を１０分間還流し
た。溶液からエタノールを留去し、残渣を水（２０ｍｅ
）で希釈した。十分量の１０％ＨＣρを加えて ｐＨを約６とした。沈澱した固体をｅ過し、集めた固体
を空気乾燥させた（８．９ｇ、融点１７８〜１７９℃）
。
２，３−ｃｌフラン−１−イリデン酢Ｉｔ−ブチルエス
テル（融点１１８℃； １０．０９ ＞に水化ヒドラジ
ン（１０威）を滴下し、得られた溶液を１０分間還流し
た。溶液からエタノールを留去し、残渣を水（２０ｍｅ
）で希釈した。十分量の１０％ＨＣρを加えて ｐＨを約６とした。沈澱した固体をｅ過し、集めた固体
を空気乾燥させた（８．９ｇ、融点１７８〜１７９℃）
。
ｎ、６−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−５−オキソ−６日−ピリド［２，３
ｄ ］］ピリダジンー８−イル酸ｔ−ブチル カリウムｔ−ブトキシド（０，２５ｇ）を含むジメチル
ホルムアミド（５ｒＩｒｌ）中の５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄ ］−］ピリダジンー８−イル酢酸ｔ
−ブチル０．５９＞の溶液に、５−トリフルオロメチル
−２−クロロメチルベンゾチアゾール（０，５５ｇ）を
加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に氷水（２０ｄ
）に注いだ。十分量の１０％ＨＣＩを加えてｐＨを約５
．０に調整し、沈澱した粗製固体を集めた。溶出液とし
て塩化メチレンと酢酸エチルとの１：１混合物を使用す
るシリカゲルクロマドグラフイーに固体をかけると、生
成物（０，６６５？、融点１２１〜１２２℃）が得られ
た。
２−イルメチル）−５−オキソ−６日−ピリド［２，３
ｄ ］］ピリダジンー８−イル酸ｔ−ブチル カリウムｔ−ブトキシド（０，２５ｇ）を含むジメチル
ホルムアミド（５ｒＩｒｌ）中の５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｄ ］−］ピリダジンー８−イル酢酸ｔ
−ブチル０．５９＞の溶液に、５−トリフルオロメチル
−２−クロロメチルベンゾチアゾール（０，５５ｇ）を
加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に氷水（２０ｄ
）に注いだ。十分量の１０％ＨＣＩを加えてｐＨを約５
．０に調整し、沈澱した粗製固体を集めた。溶出液とし
て塩化メチレンと酢酸エチルとの１：１混合物を使用す
るシリカゲルクロマドグラフイーに固体をかけると、生
成物（０，６６５？、融点１２１〜１２２℃）が得られ
た。
第１図は本発明の方法による合成経路を示すものである
。 第１図 本発明の方法による合成経路 ｌＡ
。 第１図 本発明の方法による合成経路 ｌＡ
Claims (9)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり；Ｚ
はＮ又はＣＲ＾６であり；Ａは共有結合又はＣ＝Ｏであ
り、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＾３及
びＲ＾４は同一又は異っていて、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルもしくはニトロであり、
或いはＲ＾３とＲ＾４が一緒になってＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルカンジオキシになり；そしてＲ＾５及びＲ＾６は同一
又は異っていて、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル
チオ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロアセチル
であり、但し、Ｘ又はＹがＮのときにはＲ＾３及びＲ＾
４は同一又は異っていて、水素、トリフルオロメチル又
はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである］の化合物の製法であ
って、式：▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｗは−ＣＮ又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記と同義で
ある］の化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｚ及びＲ＾５は上記と同義であり、ＢはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＮ又はＯＳＯ＿２Ｒ＾７（ここで、
Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニル、メチルフ
ェニル、ニトロフェニル又はブロモフェニルである）で
ある］の化合物とを、硫化水素の存在下で反応させ、但
しＷがＣＮのときには第三アミンの存在下で反応させる
ことを特徴とする方法。 - （２）ＷがＣＮであり、第三アミンの存在下で反応を実
施することを特徴とする請求項１の方法。 - （３）ＺがＣＲ＾６であり、Ｒ＾１がエチルであり、Ｒ
＾３及びＲ＾４が各々水素であることを特徴とする請求
項１又は２の方法。 - （４）Ｒ＾５がトリフルオロメチル又はクロロであり、
Ｒ＾６が水素又はフルオロであることを特徴とする請求
項１から３のいずれかの方法。 - （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼又は−
ＣＮであり； Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＾３及びＲ
＾４は同一又は異っていて、水素、フルオロ、クロロ、
ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
チオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルキルスルホニルもしくはニトロであり、或い
は、Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になってＣ＿１〜Ｃ＿４アル
カンジオキシになり；Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又は
Ｎであり；そしてＡは共有結合又はＣ＝Ｏであり、但し
、Ｘ又はＹがＮのときにはＲ＾３及びＲ＾４は同一又は
異っていて、トリフルオロメチル又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキルであり、ＷがＣＮであり、ＡがＣ＝Ｏであるとき
には、Ｘ及びＹの両者ともには、ＣＨではない］の化合
物。 - （６）Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素であり、Ｘ及びＹが
各々ＣＨであり、ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ＾１がエチルで
ある請求項５の化合物。 - （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり：Ｚ
はＮ又はＣＲ＾６であり、Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿６アル
キルであり、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異っていて、
水素、トリフルオロメチル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
であり；そしてＲ＾５及びＲ＾６は同一又は異っていて
、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、トリフル
オロメトキシ又はトリフルオロアセチルであり、但し、
Ｘ及びＹの両者ともにはＣＨではない］の化合物。 - （８）薬剤上許容される担体と混合した請求項７の化合
物からなるアルドース還元酵素活性を阻害する組成物。 - （９）請求項７の式VIの化合物の医薬品製造への使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/350,997 US4954629A (en) | 1989-05-11 | 1989-05-11 | Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| US350997 | 1989-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH035479A true JPH035479A (ja) | 1991-01-11 |
| JPH0573753B2 JPH0573753B2 (ja) | 1993-10-15 |
Family
ID=23379152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2122862A Granted JPH035479A (ja) | 1989-05-11 | 1990-05-11 | オキソフタラジニル酢酸及び同族体の製造方法並びにその中間体 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954629A (ja) |
| EP (1) | EP0397350B1 (ja) |
| JP (1) | JPH035479A (ja) |
| KR (1) | KR920006419B1 (ja) |
| CN (1) | CN1025855C (ja) |
| AR (1) | AR246968A1 (ja) |
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