DD294707A5 - Neue biologisch aktive-(alkyl)-p-amino-methylbenzoesaeure-phenylester - Google Patents

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DD294707A5
DD294707A5 DD34113190A DD34113190A DD294707A5 DD 294707 A5 DD294707 A5 DD 294707A5 DD 34113190 A DD34113190 A DD 34113190A DD 34113190 A DD34113190 A DD 34113190A DD 294707 A5 DD294707 A5 DD 294707A5
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DD
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acid
new
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DD34113190A
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English (en)
Inventor
Gerd Wischnewski
Kristin Hesse
Bernd Lorch
Renate Grupe
Thomas Ziska
Bettina Weiher
Erhard Goeres
Joachim Kossowicz
Original Assignee
Berlin-Chemie,De
Institut Fuer Pharmakologische Forschung,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Substanzen aus der Reihe der v-Aminomethylbenzoesaeureester (siehe Formel I), bei denen unerwartete biologische Wirkungen festgestellt wurden; die Substanzen sind in Modellversuchen wirksam gegen Entzuendungen, Schmerzen und einem Tumormodell. Sie heben die Wirkung von Histamin auf und hemmen die Lipoxygenase, wobei bedeuten:{neue Pharmazeutika; Aminomethylbenzoesaeureester; pharmakologische Wirkung; Herstellungsmoeglichkeiten; Antiphlogistika; Analgetika; Antihistaminika; antitumoroese Wirkstoffe; Lipoxygenasehemmer; Antiallergika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Substanzen wurden bisher nicht beschrieben. Überraschend zeigen sie interessante pharmakologische Wirkungen. Entsprechend ihrer biologischen Aktivität in Modellversuchen, können sie als antiphlogistische, analgetische, antiproliforative, antiallergische und Mediator-antagonistische Pharmaka in der Human- bzw. Veterinärmedizin Anwendung finden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen wurden bisher vorwiegend Cyclooxygonaseinhibitoren bzw. phenolische Antioxydantien eingesetzt. Die bisher bekannt gewordenon Lipoxygenasehemmer sind zwar antiphlogistisch, antiallergisch und antiproliferativ wirksam, jedoch ist ihr praktischer Einsatz wegen ihrer Nebenwirkungen stark eingeschränkt. Starke antiproliferativ wirksame Verbindungen (u.a. Krebs-Chemotherapeutika) besitzen ebenfalls erhebliche Nebenwirkungen, die ihren Einsatz einschränken.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, neue Substanzen zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen, Allergien und Hyperproliferationen einzusetzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht in der Auffindung und Herstellung neuer, bisher unbekannter Substanzen, die zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzzuständen, Hyperproliferationen und Allergien bei geringen Nebenwirkungen geeignet sind.
Überraschend wurde gefunden, daß Substanzen vorstehender Zusammensetzung (siehe Formel I) sehr gute therapeutische Wirkungen bei den genannten Indikationen besitzen und dabei weitgehend nebenwirkungsarm sind.
)H CH,-(( )) COO <("l> Λ
R2
wobei bedeuten:
Ri. Rj = H,Niedrigalkyl-,Aralkyl-; R3 = Alkyl- (C1 bis C7; geradkettig und verzweigt)
sowie deren Salze mit R4X, wobei:
R« = H,Alkyl-,Aralkyl-; X = Halogen, Toluolsulfonyl-. Diese Verbindungen wurden bisher nicht beschrieben. Siewerden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie z. B. in Houben- Weyl VI/3,53 und VIII,340,508 sowie XI/1,650 oder in Analogievorschriften nach Beilstein ausführlich dargestellt. Erfindungsgemäß wird die p-Aminomethylbenzoesäure nach Leuckart-Wallach in die N,N-Dimethyl-Verbindung überführt,
_ HCDOH C||
H^ N —CH~—; ( V:— COOH fr- Ä : W —CH~—< i I)- COOH
2 2 - HCHO CH3 2 -
wobei Temperaturen bis 14O0C angewandt werden.
Diese N,N-Dimethylaminobenzoesäure wird mittels Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt, das nach Umsetzung mit
tert.-Butylphenol bei 1600C das N.N-Dimethylaminobenzoesäure^'-tert.-butylphenylester-hydrochlorid ergibt.
Die Herstellung der quaternären Salze mit Alkylhalogeniden erfolgt durch Umsetzung mit der freien Base in Nitromethan. Die so synthetisierten, bisher nicht beschriebenen Verbindungen wurden nach allgemein üblichen pharmakologischen Methoden auf ihre biologische Aktivität untersucht. Dabei wurde überraschend eine gute antiphlogistische und analgetische Wirkung festgestellt. Ebenso zeigen Vertreter dieser
neuen Substanzserie eine sehr gute Hemmung des Ehrlich-Ascites-Carcinoms. Im Modellversuch wird weiterhin die
Histaminwirkung aufgehoben. Schließlich werden verschiedene üpoxygenasen in vitro gehemmt. In umfangreichen ergänzenden pharmakologischen Untersuchungen ergaben sich keine weiteren biologischen Aktivitäten (hier
nicht im Detail aufgeführt); es konnte keine Wirkung auf das Nerven- oder auf das Herz-Kreislauf-System festgestellt werden. So wurden an speziellen ZNS-Tests u.a. durchgeführt: Verhaltenstest, orientierendeToxizität (LD), Elektrokrampf und
Pentetrazolkrampf. Bei allen Versuchen und in einem orientierenden toxikologischen Test traten bei maximal applizierbaren Dosen keine Toxizität oder andere als die genannten biologischen Aktivitäten auf. Damit zeigen die Verbindungen überraschenderweise ein neues Wirkungsspektrum, das durch besonders geringe Nebenwirkungen gekennzeichnet ist. Eine antiphlogistische und analgetische Wirkung bei gleichzeitigen antiallergischen Wirkkomponenten läßt auf die Abwesenheit typischer Verträglichkeitsprobleme klassischer Antiphlogistika/Analgetlka.wiez.B. Schleimhautreizungen und z.T. schweren pseudoallergischen Reaktionen, schließen. Damit sollten, im Gegensatz zu den
bekannten Arzneimitteln, derartige Substanzen auch zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzzuständen mit ausreichend starker Wirkung bei Allergikern bzw. für pseudoallergische Reaktionen disponierter Personen geeignet sein.
Entsprechend den Ergebnissen der Modellversuche ist eine besonders gute Verträglichkeit zu erwarten. Dies wird durch die Abwesenheit allergener Reaktionen bei Meerschweinchen, denen nach einem Standardverfahren mehrmals eine 1%lge Substanzlösung injiziert wurde, weiter bekräftigt. Bemerkenswert ist weiterhin die antihistaminische Wirkung gemeinsam mit der Lipoxvgenasehernmung beim Fehlen von ZNS-Nebenwirkungen. Damit ist in der Praxis eine antiallergische Wirkung ohne Beeinträchtigungen bzw. bei guter Verträglichkeit zu erwarten. Günstig ist die zusätzlich vorhandene Schmerzhemmung. Klassische Antiallergika zeigen häufig ZNS-Nebenwirkungen; viele bisher bekannte Lipoxygenasehemmer haben wegen ihrer Toxizität keinen Eingang in die Therapie
gefunden.
Die Hemmung desTumorwachsldms liegt im Bereich klassischer Chemotherapeutika, ohne deren Allgemeintoxizität annähernd
zu erreichen.
Ausführungsbelsplele Herstellungsbeispiele Die verwendeten chemischen Substanzen für die Untersuchungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Sie können
zum Beispiel nach folgenden Verfahren erhalten werden:
Herstellung von ^(N.N-Dimethylaminomethyll-benzoesäure^'-tert.-butylphenylester-hydrochlorid (Substanz A) Zu 1Z ml Ameisensäure werden unter Rühren bei 0 bis 50C 15,1 g 4-Aminomethylbenzoesäure eingetragen. Anschließend
werden 21 ml Formalinlösung zugefügt. Die klare, farblose Lösung wird langsam erwärmt, wobei eszur Kohlendioxidabspaltung kommt. Die Temperatur steigt auf 850C von selbst an; dann wird noch 7 Stunden auf 14O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit
Salzsäure kongosauer gemacht und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 20-21,5g weiße Kristalle (= 92-99%) vom Fp.256-2630C. Ohne weitere Reinigung wird das Produkt mit der gleichen Menge Thionylchlorid 1 Stunde auf 6O0C und
3 Stunden auf 750C erwärmt. Nsch Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids erhält man in quantitativer Ausbeute 4-(N1N-
DimethylaminomethyD-benzoylchlorid als gelblichweißen Feststoff, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Dazu werden 5,5g dieses Produkts mit 3,9g p-tert.-Butylphenol bei 1600C zur Reaktion gebracht und nach Abkühlen mit Ether
gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert.
Es werden'ca. 6g 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoesäure-4'-tert.-butylphenylester-hydrochlorid als weiße Kristalle vom Fp. 232-2380C erhalten. Herstellung von quatemären Salzen des 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoesäure-4'-tert.-butylphenylesters Die freie Base wird aus dem obenstehend beschriebenen Hydrochloric! durch Fällen mit Natronlauge als weißer Feststoff
erhalten.
Die Quaternisierung erfolgt nach bekannten Methoden, am günstigsten in Nitromethan, wobei praktisch quantitativ die
gewünschten Produkte erhalten werden, die zur Reinigung aus einer Aceton/Ethanol-Lösung mit Wasser ausgefällt werden. Es wurden hergestellt:
4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoesäure-4'-tert.butylphenylester-methobromid (Substanz B) Fp.230-232°C
4-(N, N-Dimethylaminomethyl)-benzoesäure-4'-tert.biitvlphenylester-methojodid (Substanz C) Fp. 218-2200C
4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoesäure-4'-tert.butylphenylester-ethojodid (Substanz D)
Die Elementaranalysen dieser Produkte entsprachen den Erwartungswerten; DC-Untersuchungen ergaben keine Nebenprodukte. IR- und NMR-Spektren bestätigten die Zusammensetzung der Verbindungen. Methoden zur Testung der biologischen Aktivität Kaolinödem der Rattenpfote Es werden männliche oder weibliche Wistar-Ratten (von der Firma Falcke/Barby) im Gewicht zwischen 100 und 200g verwendet. Den Tieren wird am Nachmittag vor dem Versuchstag das Futter entzogen, so daß sie ca. 16-18 Stunden nüchtern sind. Trinkwasser erhalten sie ad libitum. Jede Versuchsgruppe umfaßt 10 Tiere. Die Kontrollgruppe erhält anstelle der Testsubstanz die entsprechende Menge Wasser
peroral.
Nach subplantarer Injektion von 0,1 ml einer 10%igen wäßrigen Kaolinsuspension (Bolus alba DAB7-DDR) in eine Rattenhinterpfote entsteht eine akute Entzündung, die nach ca. 7 Stunden ihr Maximum erreicht hat. Die Testsubstanzen werden unmittelbar nach Auslösung der Entzündung peroral gegeben (1 ml/100g KM). Testsubstanzen, die nicht wasserlöslich sind, werden als wäßrige Suspensionen mit 2 Tropfen Tween 80 (Sorbimacrogolum
oleinicum, DAB7-DDR) pro 5ml hergestellt.
Mit einem Plethysmometer wird vor Versuchsbeginn und 3 Stunden nach Auslösung der Entzündung das Volumen der Pfote
bestimmt.
Aus der prozentualen Differenz des Pfotenvolumens je Tier wird die mittlere Differenz in der Gruppe mit Standardabweichung
berechnet.
Esslgsfiure-Writhlng Pro Versuchsgruppe bzw. Kontrollgruppe werden 10 Tiere (männlich oder weiblich) eingesetzt. Die Tiere werden 15 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum. Die Gabe der Testsubstanzen erfolgt p. o. (0,4 ml/20g KM). 20 Minuten nach Applikation wird die 0,8%ige Essigsäure i. p. (0,2 ml/
20g KM) injiziert, nach weiteren drei Minuten erfolgt die Zählung der Writhings (Bauchdeckenkrämpfe) über 12 Minuten.
Die Kontrollgruppe erhält Leitungswasser bzw. Lösungsvermittler anstelle der Testsubstanz. Die Durchschnittszahl der Bauchdeckenkrämpfe muß in der Kontrollgruppe mindestens 30 sein. Bei einer geringeren Anzahl sind die Mäuse für diesen Test
nicht geeignet.
Die Anzahl der Writhings in der Kontrollgruppe wird als 100% Wirkung angenommen. Daraus ergibt sich für die Berechnung der Hemmung folgende Gleichung:
% Hemmung = — 100
b '
a - Anzahl der Writhings der Versuchsgruppe
b - Anzahl der Writhings der Kontrollgruppe
Zur Berechnung der ED60 wird die Dosis-Wirkungs-Kurve mit 3 bis 4 Dosen im linearen Bereich aufgenommen. Solides Ehrlich-Ascites-Carcinom (EAC) Pro Gruppe werden 10 weibliche ICR-Mäuse (18 bis 22g; vomVEB Tierzuchtkombinat Schönwalde) mit 0,2ml der EAC-Zellsuspension (6Mio Zellen/ml) intracutan geimpft. Vom nächsten Tag an werden die Substanzen täglich peroral verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält die entsprechende Menge
Wasser.
Am 8. Tag werden die Tiere getötet, zur Kontrolle das Körpergewicht bestimmt, und es wird das feste Geschwür aus der Bauchhaut herauspräpariert und sofort gewogen. Angegeben wird die mittlere prozentuale Differenz des Tumorgewichts mit Standardabweichung im Verhältnis zu der Kontrollgruppe. Als innerer Standard wird eine Gruppe mitgeführt, die mit Cyclophosphamid behandelt wurde. Hlstamlnlyse In vitro Der in Tyrode präparierte Meerschweinchendarm (Aufkauftiere, bunt, männlich, 250...35Og KM) wird 15 bis 30 Minuten im Organbad (Luft durchperlt, Belastung 1 g, Tyrode, pH 7,38 bis 7,42; 37°C) adaptiert. Die durch Histamin ausgelösten Kontraktionen werden isotonisch über ein Meßwertgebersystem auf Laborschreiber
übertragen. Es wird die Wirkung der Substanzen gegenüber der submaximalen Histaminkonzentration (5 10~7mol/l
Badkonzentration, Histamindihydrochlorid) ermittelt. Sobald sich ein Plateau der Histaminkontraktion herausgebildet hat, wird
eine (weitere) Dosis der Testsubstanz (akkumulierend) dem Organbad hinzugegeben.
Für jede Wirkkonzentration wird die mittlere prozentuale Hemmung, bezogen auf die gleich 100% gesetzte submaximale Histaminkonzentration, berechnet. Hemmung der Lipoxygenasen Sowohl die Präparation der Erbsen· und der Retikulozytenlipoxygenase als auch die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt
entsprechend der Literaturvorschriften (R.GRUPE, T.ZISKA, A. RICHTER, B.BÖHME und E.GÖRES, Biomed. ßiochim. Acta [1988] 12,955-963) in Anlehnung an Methoden von RAPOPORT und SCHEWE (T.GCHEWE, R. WIESNER, S. M. RAPOPORT,
Methods Enzymol. 71 [1981] 430-441; D.REGDEL,T.SCHEWE, S.M.RAPOPORT, Biomed. Biochim. Acta44 (1985] 1411-1428; H. KÜHN, T.SCHEWE, S.M.RAPOPORT, Biomed. Biochim. Acta 43 [1984] 358-361). Die Enzyme werden durch fraktionierte Ammoniumsulfatfällung gc wonnen. Ihre Aktivität gegenüber Linolsäure in wäßriger Lösung wird mit einer Clark-Elektrode gemessen. Ergebnisse der biologischen Tests
1. Kaolinödem
Als Testsubstanz wurde Substanz C verwendet. Es werden die EDM-Werte in mol/kg p.o. angegeben. Testsubstanz 1,6 10~4(1,4 · 10~6...1,9 · 10"3) Diclofenac-Na 1,7 · 10"6(1,2 · 10"·...4,7 · 10"6) Piroxicam 2,0 · 10"B(3,9 · 10"e...9,7 · 10"6) Phenylbutazon 2,9 · 10"4(1,2 · 10"*...7,0 · ΙΟ"4)
2. Essigsäure-Writhing
Als Testsubstanz wurde Substanz A und als Standard 2,3-Dimethyl-4-methylamino-1-phenyl-5-pyrazolon-N-methansulfonsäure verwendet. Es werden die EDM-Werte in mol/kg p.o. angegeben.
Testsubstanz 3,3 · 10"4(3,2 · 10"4...3,5 · 10"4)
Standard 8,7 · 10"6(2,7 · 10-e...2,9 · 10"4)
3. Ehrllch-Ascltes-Carclnom
Als Testsubstanz wurdu Substanz A und als Standard Cyclophosphamid verwendet.
Substanz Dosis Wirkung
in mol/kg p.o. in%-Hemmung
Testsubstanz 1 · 10"4 -77 ±7
1 · 10"6 -80 ±7
1 · ΙΟ"8 -73 + 17
Standard 1,5-10"4 -70 ± 10
4. Hlstamlnlyse
Die Wirkungen der Substanz C betragen: Dosis Wirkung
inmol/l in%-Hemmung
2 · 10"4 100
2·10"6 100
2·10"' 30
5. Hemmung der Erbsen-Lipoxygenaso
Als Testsubstanz 1 wurde Substanz B, als Testsubstanz 2 Substanz D und als Standard Propylgallat verwendet. Die Wirkungen werden als ICw-Werte in mol/l angegeben.
Substanzi 2,3 · 10~e(1,9 · 10"B...2,6 · 1(T6)
Substanz2 3,8 · 1<T5{2,5 · 10-6...5,7 · 10"6)
Standard 2,8 · 10"6(2,2 · 1(T6...3,6 · 10"6)
6. Hemmung der Retikulozyten-Üpoxygenase
Als Testsubstanz wurde Substanz D und als Standard Phenidon verwendet. Die Wirkungen werden als ICM-Werte in mol/l angegeben.
Testsubstanz 1,6 · 10"4(1,4 · 10~4... 1,8 · 10"4)
Standard 1,3 · 1 <Γβ (8,9 · 10"7... 1,7 · 1 <Γβ)

Claims (3)

1. Neue cD-iAlkyD-p-aminomethylbenzoesäure-phenylester nach der allgemeinen Formel l#
wobei bedeuten:
R1/R2 = HjNiedrigalkyKAralkyl-;
R3 = Alkyl-(C1 bis C7; geradkettig und verzweigt)
sowie deren Salze mit R4X, wobei:
R4 = H, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-;
X = Halogen, Toluolsulfonyk
2. Mittel gegen Entzündungen, Schmerzen, Allergien und Hyperproliferationen, dadurch gekennzeichnet, daß es neben pharmazeutisch üblichen Trägern und Hilfsstoffen u>(Alkyl)-paminomethylbenzoesäure-phenylester enthält.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Substanzen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß nach Leuckart-Wallach aus p-Aminomethylbenzoesäure die N,N-Dimethyl-Verbindung gebildet wird, üie mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt wird, wonach dor Esterdurch Umsetzung mittert.-Butylphenol un ' 'iequatemären Salze mit Alkylhalogeniden durch Umsetzung mit der freien Base in Nitromethan erhalten werden.
DD34113190A 1990-05-30 1990-05-30 Neue biologisch aktive-(alkyl)-p-amino-methylbenzoesaeure-phenylester DD294707A5 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0604641A4 (de) * 1992-06-30 1995-08-02 Howard K Shapiro Zusammensetzung, die aminderivate oder aminverwandte derivate der benzoesäure enthält, und ihre verwendung einschliesslich der behandlung von entzündlichen erkrankungen.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0604641A4 (de) * 1992-06-30 1995-08-02 Howard K Shapiro Zusammensetzung, die aminderivate oder aminverwandte derivate der benzoesäure enthält, und ihre verwendung einschliesslich der behandlung von entzündlichen erkrankungen.

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