DD294718A5 - Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel * worin k 1, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; X O, S oder eine direkte Bindung ist, mit der Maszgabe dasz dann, wenn X O oder S ist, n 2 oder 3 ist; R1 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist; und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroalkylgruppe ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die Verbindungen sind geeignet fuer die Behandlung von Motilitaetsstoerungen, insbesondere solche des Darms wie Colon irritabile. Formel (I){* * 2-pyrrolidinyl-, -piperidinyl- oder * gastrointestinalselektiv; Darm; Calciumantagonisten; Motilitaetsstoerungen; Colon irritabile; glatte Muskulatur}
Description
Die Erfindung betrifft 5,ll-Dihydrodibenzo-[b,e][1,4]-thiazepine, insbesondere bestimmte 5,ll-Dihydro-5-(lsubstituierte 2-pyrrolidinyl-, -piperidinyl- oder -perhydroazepinyl-alkyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepine, die gastrointestinal (GI)-selektive Calciumantagonisten sind. Diese Dihydrodibenzothiazepine sind insbesondere nützlich in der Behandlung von Motilitätsstörungen, insbesondere solchen des Darms, wie Colon irritabile (IBS).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren der intestinalen Motilität sowohl im Dünndarm als auch im Dickdarm, als Calciumantagonisten mit wohl definierter Selektivität für den Gastrointestinaltrakt.
Charakteristik
d-ii Oti&tihffty S/audtj eilt- TccUnik.
Colon irritabile ist eine Motilitätsstörung, die durch wechselndes Darmverhalten (d.h. Verstopfung und/oder Durchfall), Distension und Bauchschmerzen gekennzeichnet ist. Die Calciumantagonisten der vorliegenden Erfindung reduzieren die Motilität des Darms und haben dadurch eine krampflösende Wirkung auf den Darm, ohne den Blutdruck oder andere Herzparameter zu beeinflussen. Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich zur Behandlung anderer Zustände, die mit Krämpfen oder Hypermotilität glatten Muskelgewebes zu tun haben. Solche Zustände betreffen die glatte Muskulatur des Gastrointestinaltraktes, Uterus, Ureter, Gallentrakts und schließen Krankheiten wie Oesophagus-Dysmotilität, gastrooesophagealen Reflux, Achalasie, funktionelle
Darmkrankheit, Pseudo-obstruktive Krankheiten, nicht vom Herzen stammende Brustschmerzen, Divertikel-Krankheit, entzündliche Darmkrankheiten, Dysmenorrhae, frühzeitige Wehen, Inkontinenz, Uteruskoliken und Gallenkrämpfe ein. Sie sind auch nützlich in der radiologischen Untersuchung des Darms.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Mittel die die intestinale Motilität selektiv beeinflußen, zur Verfügu ig zu stellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem
5,11-Dihydrodibenzo-[b,e][1,4]-thiazepine, insbesondere bestimmte 5,ll-Dihydro-5-(1-substituierte 2-pyrrolidinyl-, -piperidinyl- oder -perhydroazepinyl-alkyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepine, hergestellt werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
— (D
worin
k l, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 ist; η 1, 2 oder 3 ist; ρ 0, 1 oder 2 ist;
XO, S oder eine direkte Bindung ist, mit der Maßgabe,
daß dann, wenn X 0 oder S ist, η 2 oder 3 ist; R1 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist; und R2
,3
ist, worin R3 und R* unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, einer C1-C4-AIkYl-, C1-C4-Alkoxygruppe, -OH1 -N(C1-C4-AIkYl)2, Halogen und -CF3; (b)
OC*
ist, worin q 1, 2 oder 3 ist, und
X1 und X2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0 und -CH2 -; oder
(c) eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Thienylgruppe ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer C1-C4-Alkylgruppe und einer C1-C4-Alkoxygruppe, substituiert sein können, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br und I. "Halogen" ist vorzugsweise Chlor.
C1 - und C4 Alkyl- und -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl- und Methoxygruppen. In der obigen Definition der Verbindungen der Formel (I): ist k vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt ist k 1. m ist vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt ist m 1. η ist vorzugsweise 2. ρ ist vorzugsweise 0. X ist vorzugsweise eine direkte Bindung. R1 ist vorzugsweise H oder eine Methylgrup^e. Besonders bevorzugt ist R1H.
R2 ist vorzugsweise (a)
worin R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, einer C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxygruppe, -OH und Halogen; (b)
worin X1 und X2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder (c) eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Thienylgruppe ist, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer C1-C4-Alkylgruppe und einer C1-C4-Alkoxygruppe, substituiert sind.
Besonders bevorzugt ist R2 (a)
worin R3 und R« unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, -CH3 , -OCH3 , -OH und Cl;
oder
oder (c) eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Thienylgruppe.
Noch weiter bevorzugt ist R2 eine Phenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 5-Indanyl-, 3,4-Methyler.dioxyphenyl-, 2-Pyridinyl-, 4-Pyrimidinyl- oder 3-Thienylgruppe.
Am meisten bevorzugt ist R2 eine 4-Methoxyphenylgruppe.
Die Numerierung des 5,ll-Dihydrodibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-Ringsystems und die Position der asymmetrischen Zentren (*) in den Verbindungen der Formel (I) ist unten angegeben:
(CH2)k ι (CH )
(D
(CH.) -X-R L η
worin (*) ein asymmetrisches Zentrum anzeigt, nur wenn ρ 1 ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin ρ den Wert 0 oder 2 hat, enthalten mindestens ein asymmetrisches Zentrum und werden daher als ein Paar von Enantiomeren oder als Diastereomerenpaar von Enantiomeren existieren. Die Verbindungen der Formel (I), worin ρ den Wert 1 hat, enthalten mindestens zwei asymmetrische Zentren und werden daher als mindestens zwei Diastereomerenpaare von Enantiomeren existieren. Solche Enantiomeren oder Diastereomerenpaare von Enantiomeren können durch physikalische Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC der Stereoisomeren-Mischung der St^iiunverbindung oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon getrennt werden. Besonders bevorzugt werden die individuellen Enantiome- * >n der Verbindungen der Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, worin ρ den Wert 0 oder 2 hat, aus optisch reinen Zwischenprodukten hergestellt. Die Erfindung schließt sowohl die individuellen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) als auch deren Mischungen ein.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I), die durch die Erfindung geschaffen werden, haben die (2S)-Konfiguration, d.h.
(CH )
\ i m
(CH.) -X-R2 L η
Eine besonders bevorzugte individuelle Verbindung ist (S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze, die aus Säuren, die nicht-toxische Salze bilden, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Mandelat, Benzoat, Salicylat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und para-Toluolsulfcnatsalze, ein.
Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz ein Hydrochlorid, Maleat, Mandelat, Salicylat oder Methansulfonat.
Bevorzugter ist das Säureadditionssalz ein Maleat oder Salicylat. Am meisten bevorzugt ist das Säureadditionssalz ein Maleat.
Die Verbindungen der Formel (I), die durch die Erfindung geschaffen werden, können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel (I), worin k 1 ist und m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können gemäß Schema 1 hergestellt werden:
Schema 1
(CH0)- X-R
L η
(III)
starke Base Lösungsmittel ^
(CHJ-X-R
L η
(IV)
Verbindungen (I) (worin k = 1)
worin m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen (bevorzugt Chlor).
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (II) deprotoniert durch Zugabe zu ungefähr einem Äquivalent einer geeigneten starken Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid und das erzeugte Anion
IS H ?7<f>
wird in situ mit einer Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur umgesetzt.
Die Reaktion schreitet durch nukleophilen Angriff des Anions, das aus (II) gebildet wird, auf ein Aziridiniumion (IV)1 das aus (III) in situ erzeugt wird, fort (siehe Review Article - M. Miocque und JoP. Duclos, Chimie Therapeutique, 1969 (5), 363-380).
Das gereinigte Produkt der Formel (I) wird aus der Mischung von auch erhaltenen Nebenprodukten durch übliche Extraktions- und Chromatographietechniken isoliert.
2. Alle Verbindungen der Formel (I), worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können gemäß dem Schema 2 hergestellt werden:
Schema 2
1) starke Base, Lösungsmittel
-> Verbindungen (I)
2). (CH
worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. Halogen (vorzugsweise
Chlor oder Brom), eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe ist.
Vorzugsweise ist bei diesem Verfahren k 2 oder 3. Wenn k 1 ist, wird die Reaktion über die Zwischenstufe eines Aziridiniumions (IV) wie in Verfahren (I) fortschreiten.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (II) deprotoniert durch di<> Zugabe von ungefähr einem Äquivalent einer geeigneten starken Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid und in situ mit einer Verbindung der Formel (V) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Produkt der Formel (I) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
3. Alle Verbindungen der Formel (I), worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können gemäß dem Schema 3 hergestellt werden:
Schema 3
R2-X-(CH2)n-Yl , Säureakzeptor (ggf.) (VII) Lösungsmittel
Verbindungen (I)
worin k, m, η, ρ, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y1 eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod), eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat umgesetzt und wenn Y1 Chlor oder Brom ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumjodid, um die Reaktionsrate zu beschleunigen. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, von Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur durchgeführt. Das Produkt der Formel ('L) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
4. Die Verbindungen der Formel:
— (IA)
worin k, m, ρ und R1 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R2 eine 2- oder 4-Pyridinyl-, Pyridazinyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl-
oder Pyrazinylgruppe ist, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer C1-C4-Alkylgruppe und einer C1-C4-Alkoxygruppe, können üblicherweise hergestellt werden durch eine Michael-Additionsreaktion gemäß Schema 4:
Schema 4
(VIII) Lösungsmittel
(ggf.)
->Verbindungen (IA)
(Vl)
worin k, m, p, R1 und R2 wie für dieses Verfahren definiert sind.
In einem bevorzugten Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Überschuß eines Vinylheterozyklus (VIII) bei 40 bis 140°C, vorzugsweise etwa 1200C in Abwesenheit eines zusätzlichen organischen Co-Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden unter Verwendung von mindestens einem Äquivalent (VIII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan bei 400C bis zu dessen Rückflußtemperatur. Gegebenenfalls kann die Reaktionsrate beschleunigt werden durch die Zugabe eines geeigneten sauren, z.B. Essigsäure, oder basischen Katalysators, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Das Produkt der Formel (I) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
5. Die Verbindungen der Formel (I), worin ρ 1 oder 2, k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Oxidation eines geeigneten Säure-Additionssalzes (z.B. Hydrochloridsalz) einer Verbindung der Formel (I), worin ρ je nachdem 0 oder 1 ist, k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung von je nachdem ein oder zwei Äquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels, z.B. meta-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Chloroform bei 00C bis zu dessen Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin ρ 2 ist, hergestellt werden durch Oxidieren eines geeigneten Säure-Additionssalzes (z.B. Hydrochloridsalz), einer Verbindung der Formel (I), worin ρ 0 oder 1 ist mit einem Überschuß von Wasserstoffperoxid in einer C1-C4-Alkansäure, z.B. Ameisen- oder Essigsäure bei Raumtemperatur bis zu dessen Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei 80 bis 1000C. Das Produkt der Formel (I) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
6. Die Verbindungen der Formel (I), worin ρ 0 ist und k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin ρ 1 oder 2 ist und k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der FormeL (I), worin ρ 1 oder 2 ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithium-Alurainium-Hydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt. Üblicherweise wird das Reduktionsmittel bei 00C bis Raumtemperatur zugegeben und anschließend über einen kurzen Zeitraum bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur gerührt, um die Reaktionsrate zu beschleunigen. Das Produkt wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
7. Alle Verbindungen der Formel (I), worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel:
(ix)
worin ρ 0, 1 oder 2 ist und R5
(CH2)m CTMCIl7)^1 (CH2)m
(CH2) -X-R2
oder
(CH2)k
ist, worin k, m, η, X, R1 und R2 wie vorher fü.v eine Verbindung der Formel (I) definiert sind. Vorzugsweise ist in diesem Verfahren ρ 0.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Boran, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether bei 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt. Das Reduktionsmittel wird üblicherweise bei 00C bis Raumtemperatur zugegeben und dann wird die Reaktionsrate beschleunigt durch mehrstündiges Erhitzen auf Rückflußtemperatur. Das Produkt der Formel (I) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
In einem bevorzugten Verfahren wird Boran als Reduktionsmittel verwendet und wird in situ erzeugt unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat.
8. Alle Verbindungen der Formel (I), worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch eine Jourdan-Ullmann-Goldberg-Synthese hergestellt werden, unter Verwendung einer Verbindung der Formel:
(X)
als Ausgangsmaterial, worin "Hal" Halogen ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und besonders bevorzugt Brom und k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Übergangsmetall, z.B. Kupfer oder einem Oxid davon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten anorganischen Säureakzeptors, z.B. Kaliumcarbonat. Die Reaktion kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise bei 40°C bis zur Rückflußtemperatur und besonders bevorzugt bei der Rückflußtemperatur. Das Übergangsmetall, das in diesem Verfahren verwendet wird, wird vorzugsweise als pulverförmiges Metall angewendet. Das Produkt der neuen Formel (I) wird isoliert und gereinigt durch übliche Techniken.
Z9*t ftf
9. Einige der Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine substituierte Phenylgruppe ist, können aus anderen Verbindungen der Formel (I) durch "Interkonversion funktione]ler Gruppen" hergestellt werden wie folgt:
a) ein Hydroxysubstituent kann in eine C1-C4-AIkOXygruppe durch Alkylierung in Gegenwart einer geeigneten Base umgewandelt werden. In einem typischen Verfahren wird das Phenol zuerst mit einer geeigneten starken Base, z.B. Natriumhydrid umgesetzt und dann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. einem C1-C4-Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Jodid, behandelt. Die Reaktion erfolgt üblicherweise etwa bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethylformamid, obwohl erhöhte Temperaturen verwendet werden können.
b) ein C1-C4-Alkoxysubstituent, vorzugsweise Methoxysubstituent, kann in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden durch Behandlung entweder mit Bromwasserstoff oder einem C,-C.-Alkanthiolat.
Die Reaktion mit Bromwasserstoff kann in Essigsäure durchgeführt werden oder durch Verwendung wäßriger Bromwasserstoffsäure. Die Reaktion kann in beiden Fällen bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Mischung durchgeführt werden. Die Reaktion mit einem C1-C4-Alkanthiolat, wie Natriumethanthiolat oder -butanthiolat wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das C1-C4-Alkanthiolat-Reagenz kann auch in situ aus dem entsprechenden Thiol und einer geeigneten starken Base, z.B. Natriumhydrid, erzeugt werden.
c) Ein Halogen-Substituent kann in -N(C1-C4-AlKyI)2 umgewandelt werden durch Behandlung mit dem geeigneten Dialkylamin der Formel (C1-C4-AIkYl)2NH, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten anorganischen Säureakzeptors, z.B. Natriumcarbonat. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol durchgeführt bei Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, Rückflußtemperatur. Die Reaktion wird am bevorzugtesten in einer "Bombe" oder in einem Einschlußrohr durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin ρ 0 oder 1 ist, sind bekannte Verbindungen und können gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. für p = 0, siehe US 3,188,322 (Cheia. Abs., 63, 8384h (1965)) und I. Ueda und S. Umio, Bull. Chem. Soc. Japan, 18 (8), 2323 (1975); und für ρ = 1 siehe J. Med. Chem., 12 713 (1970) .
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin ρ 2 ist, können nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, das für die 7-Chlor-Analogen verwendet wird (Tabelle III, Beispiel 38) in J. Med. Chem., ü, 713 (1970) ähnlich ist.
Die Zwischenprodukte der Formeln (III) und (V) können hergestellt werden wie in Schema 5 gezeigt:
Π J
Schema
(CH,
Reduktion
<ClVlc0H
(XII)
Alkylierung
(CH0)IA Λ
Reduktion
(CH0)-X-R2 L η
(XIV)
wenn k =
(CH1)-L η
(HD (XI)
Alkylierung
-X-R2
(XIII)
wenn k = 1, 2 oder 3 (vorzugsweise ist k 2 oder 3)
(CH ΓΛ R1
Ck
(ClL)-X-U22 η
(V)
worin k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, W eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen (vorzugsweise Chlor) und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Entsprechend kann eine Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit einer Verbindung (VII) der Formel R2-X-(CH2)n-Y1 alkyliert werden, worin R2, X und η wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y1 eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod), eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel (XIII) bzw. (XIV) zu schaffen. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Natriumcarbonat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Ethanol, bei Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur durchgeführt. Wenn Y Chlor oder Brom ist, kann auch Natrium- oder Kaliumjodid zugegeben werden, um die Reaktionsrate zu beschleunigen.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (XIII) oder (XIV), worin k, m und R1 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, η 2 ist, X eine direkte Bindung ist und R2 eine 2- oder 4-Pyridinyl-, Pyridazinyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe ist, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch bis zu 2 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einer C1-C4-Alkylgruppe und einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, geeigneterweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (XI) bzw. (XII) mit einem geeigneten Vinylheterocyclus (VIII) der Formel R2CH=CH2
(worin R2 wie vorher in diesem Verfahren definiert ist) gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan bei 40 bis 140°C oder der Rückflußtemperatur des organischen Lösungsmittels hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Reaktionsrate durch Zugabe eines geeigneten sauren, z.B. Essigsäure, oder basischen Katalysators, z.B. Benzyltrimethylammonium-hydroxid, beschleunigt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (XII) oder (XIV) zu einer Verbindung der Formel (XI) bzw. (XIII) kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid, durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren wird die Reduktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran bei 00C bis zu dessen Rückflußtemperatur durchgeführt. Gegebenenfalls kann in diesem Verfahren die Verbindung (XII) in Form eines geeigneten Säure-Additionssalzes verwendet werden, z.B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid.
Die Verbindungen der Formel (III), worin W Halogen ist (vorzugsweise Chlor), können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (XIII) (worin k gleich 1) durch Behandlung entweder
(i) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan oder Chloroform bei Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur; oder
(ii) mit einem C1-C4-Alkansulfonylchlorid oder -bromid, z.B. Methansulfonylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten organischen Lösungs-
mittel, z.B. Dichlormuthan bei Raumtemperatur bis zu dessen Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden aus der Verbindung (XIII) durch Behandlung entweder
(i) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan oder Chloroform von Raumtemperatur bis, und vorzugsweise bei, dessen Rückflußtemperatur; oder
(ii) mit einem C1 -C4 -Alkansulfonylchlorid oder -broTiid (z.B. Methansulfonylchlorid), einem C1-C4-Alkansulfonylanhydrid (z.B. Methansulfonylanhydrid); Trifluormethansulfonylanhydrid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Triethylamin und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan bei 0° bis zu dessen Rückflußtemperatur.
Der Fachmann wird davon ausgehen, daß die versuchte Umwandlung von (XIII) zu (V), wenn k 1 ist, unter bestimmten Bestimmungen zur Isolierung von (III) als Reaktionsprodukt führen kann als Ergebnis einer Umlagerung von (V) in situ über ein Azii. diniumion (IV) (wie oben angegeben). Daher kann der Reaktionsweg schwierig vorherzusagen sein und kann je nach der individuellen Verbindung (XIII), die verwendet wird und den angewendeten Bedingungen variieren. Jedoch kann entweder das erhaltene Produkt (III) oder (V) als Ausgangsmaterial für die Herstellung der jeweiligen Verbindung der Formel (I) verwendet werden (siehe Methoden (1) und (2)).
Die optisch reinen oder razemischen Ausgangsmaterialien der Formel (XI) oder (XII), die Alkylierungsmittel (VII) der Formel R2-X-(CH2)n-Y1 und die Vinylheterocyclen (VIII) der Formel R2CH=CH3 sind entweder bekannte Verbindungen, die auch im Handel erhältlich sind, oder sind herstellbar durch übliche Verfahren gemäß vorher angegebenen Literaturstellen wie die, die im folgenden Herstellungsabschnitt dargestellt sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) können hergestellt werden wie in Schema 6 gezeigt:
Sehern?.
1) starke Base, Lösungsmittel
2)
(worin ρ = 0, 1 oder 2)
Z(CH2)
ίι
(XVI)
(XV) (worin ρ = ο, ι oder 2)
N-Schutzgruppenabspaltung
Oxidation eines
säureadditions
salzes
vvon (VI) wenn P=O oder l
(VI) (worin ρ = 1 oder 2)
(worin ρ = ο, l oder 2)
worin k, m, ρ und R1 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, Z eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe und Z1 eine geeignete Schutzgruppe ist, z.B. eine p-Toluolsulfonylgruppe.
In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (II) durch Zugabe von ungefähr einem Äquivalent einer geeigneten starken Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel deprotoniert. Bevorzugte Base/Lösungsmittel-Kombinat.ionen sind Lithiumdiisopropylamid/l,2-dimethoxyethan oder Natriumhydrid/N,N-Dimethylformamid. Das erzeugte Anion wird dann in situ umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (XVI), um die Verbindung (XV) zu liefern.
Die N-Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der Formel (XV), worin ρ gleich 0 ist und Z1 eine p-Toluolsulfonylgruppe, wird erreicht unter Verwendung von z.B. Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid ("Red-Al", eingetragenes Warenzeichen) in Toluol oder Natrium/Naphthalin/l , 2-Dimethoxyethan, um eine Verbindung der Formel (VI) zu liefern.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (VI), worin ρ gleich 1 oder 2 ist, hergestellt durch Oxidation eines Säure-Additions-Salzes einer Verbindung der Formel (VI), worin ρ 0 ist, wie unten beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (VI), worin ρ 0 oder 1 ist, kann gegebenenfalls oxidiert werden in Form eines geeigneten Säure-Additions-Salzes (z.B. eines Hydrochlorids), um die Verbindung der Formel (VI) zu liefern, worin ρ je nachdem 1 oder 2 ist. Die Reaktion wird typischerweise
je nachdem unter Verwendung eines oder zweier Äquivalente eines geeigneten Oxidationsmittels, z.B. meta-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, bei 0° bis zu dessen Rückflußtemperatur durchgeführt und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (Vl), worin ρ 2 ist, hergestellt werden durch Oxidation eines geeigneten Säure-Additions-Salzes (z.B. eines Hydrochloridsalzes) einer Verbindung der Formel (VI), worin ρ 0 oder 1 ist, mit einem Überschuß an Wasserstoffperoxid in einer C1-C4-Alkansäure, z.B. Ameisenoder Essigsäure, bei Raumtemperatur bis zu deren Rückflußtemperatur .
Die Wahl einer Kombination einer geeigneten Abgangsgruppe (Z) und Schutzgruppe (Z1) bei den Verbindungen der Formel (XVI) ebenso wie der geeigneten Bedingungen für die N-Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der Formel (XV) ist dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt.
Zwischenprodukte der Formel (XVI) sind entweder bekannte Verbindungen (siehe z.B. P. Karrer und K. Ehrhardt, HeIv. Chim. Acta, 14/ 2202 (1951)) oder werden durch übliche Verfahren gemäß den vorher angegebenen Literaturstellen z.B. unter Verwendung der Verbindungen der Formel (XI) als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die Zwischenprodukte der Formel (IX) können hergestellt werden durch übliche Kondensations- oder Acylierungsmethoden, z.B.
(i) durch Ko». ^ensation einer Verbindung der Formel (II), worin ρ 0, 1 oder 2 ist je nachdem mit einer Verbindung der Formel (XIV) oder
k-l R1
(xvii)
worin k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind;
(ii) durch Kondensation einer Verbindung der Formel (VI), worin k, m, ρ und R1 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind mit einer Verbindung (XVIII) der Formel R3-X-(CH2)n_, CO2H, worin n, X und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder
(iii) durch Acylierung einer Verbindung je nachdem der Formel (II) oder (VI) mit einem geeigneten Acylhalogenid-(vorzugsweise Chlorid) -Derivat von je nachdem (XIV), (XVII) oder (XVIII), worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors wie Pyridin, Triethylamin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -Bicarbonat und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan.
In den obigen Kondensationsmethoden (i) und (ii) können übliche Peptid-Kupplungstechniken angewendet werden, z.B. die Verwendung von .l,3-Dicyclohexyl~carbodiimid oder Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol als Aktivierungsmittel für die Carboxylgruppe.
Die Verbindungen der Formol (XVII) können entweder durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XII), worin m,
k und R1 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVIII), worin n, X und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden oder durch Acylierung einer Verbindung der Formel (XII) oder eines basischen Salzes davon (z.B. Natriumsalz) mit einem geeigneten Acylhalogenid-Derivat einer Verbindung der Formel (XVIII) unter Verwendung derselben Verfahren, wie sie vorher für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) beschrieben wurden und wie sie in dem folgenden Herstellungsabschnitt dargestellt sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XVIII) und deren entsprechende Acylhalogenid-Derivate sind entweder bekannte Verbindungen, die auch im Handel erhältlich sind oder können durch übliche Methoden gemäß der vorher angegebenen Literaturstellen hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (X) werden am geeignetsten hergestellt zuerst durch Kondensation oder Acylierung einer Verbindung der Formel:
(XIX) Hal
worin ρ und "Hai" wie vorher für eine Verbindung der Formel (X) definiert sind, je nachdem mit einer Verbindung der Formel (XIV) oder (XVII) oder einem geeigneten Acylhalogenid-Derivat davon, worin k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, durch übliche Kondensations- oder Acylie-
rungstechniken wie die vorher für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) beschriebenen, um als Zwi schenprodukt ein Amid der Formel:
(XX)
Hai
zu liefern, worin "Hai" Halogen ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und besonders bevorzugt Brom, ρ 0, 1 oder 2 ist und R6
L m
ist, worin k, m, n, X, R1 und R2 wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und anschließend durch Reduktion der Verbindung der Formel (XX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Boran, unter Verwendung der gleichen Methode, wie sie vorher in Methode (7) für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben wurde. Vorzugsweise ist in diesem Verfahren ρ gleich 0.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XIX) können bekannte Verbindungen (siehe z.B. Bull. Chem. Soc. Japan, 18, 2323 (1975)) sein oder mit üblichen Methoden gemäß den vorher angegebenen Literaturstellen hergestellt werden.
Alle obigen Reaktionen sind üblich und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung und Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind dem Fachmann wohlbekannt aus den vorher angegebenen Literatürstellen und durch Bezugnahme auf die Beispiele und Herstellungsverfahren hierzu.
Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additions-Salze werden leicht hergestellt durch Vermischen äquimolarer Mengen der freien Base und der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Säure-Additions-Salz fällt im allgemeinen aus der Lösung aus und wird durch Filtration gesammelt oder wird durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Das erhaltene Salz kann rekristallisiert werden, wenn eine weitere Reinigung erwünscht ist.
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann mit den folgenden Methoden gezeigt werden.
Die intestinale spasmolytische Aktivität wird nachgeprüft unter Verwendung isolierter Stücke von Meerschweinchen-Ileum in vitro. Das Gewebe wird äquilibriert in normaler Krebslösung bei 37°C und mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Ein Ende des Gewebes wird fixiert und das entgegengesetzte Ende wird an einem isotonischen Washington-Wandler befestigt. Kontraktionen werden durch Stimulation des elektrischen Feldes (0,1 Hz, 0,5 msek. bei supra maximaler Spannung) angezeigt und die Größe des Ansprechvermögens ausgewertet. Gewebe werden in 15 Minuten Intervallen mit ansteigenden Kon-
zentrationen der Testverbindung behandelt mit einem Auswaschen zwischen jeder Konzentration. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um das Ansprechvermögen um 50% zu reduzieren (ED50) wird bestimmt. Alternativ werden Gewebe kontraktiert mit einer submaximalen Konzentration entweder von Acetylcholin, Histamin oder Bradykinin unter Verwendung eines dreiminütigen Kontaktzeitraumes und die Größe des Ansprechvermögens festgestellt. Das Bad wird abgelassen und durch frische Krebslösung ersetzt und nach 20 Minuten wird der Test wiederholt, wobei die jeweilige Testverbindung in der Krebslösung vorhanden ist. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um das Ansprechvermögen um 50% zu reduzieren (ED50), wird bestimmt. Schließlich kann das Gewebe in modifizierter Krebslösung, die 45 mM K+ und Null Ca2+ Konzentration enthält, inkubiert werden. Gewebe werden kontraktiert durch die Zugabe von 2 mM Ca2 * und die Größe der entstehenden Kontraktion aufgezeichnet. Das Bad wird entleert und durch frische modifizierte Krebslösung ersetzt und nach 20 Minuten wird der Test wiederholt, wobei die jeweilige Testverbindung in der Krebslösung vorhanden ist. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um das Ansprechvermögen um 50% zu hemmen (ED50) wird bestimmt.
Die krampflösende Aktivität auf Gefäßgewebe wird gezeigt durch die Fähigkeit der Verbindungen, die kontraktile Reaktion von Gefäßgewebe in vitro zu hemmen, die die Konseguenz eines Einströmens von Calcium ist, das durch hohe extracelluläre Konzentrationen von Kaliumionen verursacht wird. Der Test wird durchgeführt, indem spiralförmig geschnittene Streifen von Ratten-Aorta so eingebaut werden, daß ein Ende fixiert ist und das andere an einem Kraftaufnehmer befestigt ist. Das Gewebe
wird in Krebslösung, die 2,5 πΗ Ca2* enthält, eingetaucht. Kaliumchlorid wird zu dem Bad zugegeben, um eine End-K*-Konzentration von 45 mM zu ergeben. Der Wechsel in der Spannung, der durch die entstehende Kontraktion des Gewebes verursacht wird, wird aufgezeichnet. Das Bad wird entleert und durch frische Krebslösung ersetzt und nach 45 Minuten wird der Test wiederholt, wobei die spezielle zu testende Verbindung in der Krebslösung ist. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50% zu reduzieren (ED50) wird aufgezeichnet.
Eine Verbindung, die Darm-selektiv die Krampf-erzeugende Reaktion des Meerschweinchen-Ileums bei einer niedrigeren ED50-Konzentration hemmt, wird dann für die Ratten-Aorta gemessen.
Die spasmolytische Aktivität in vivo der erfindungsgemäßen Verbindungen wird geprüft, indem die Fähigkeit der Testverbindung, die Cholecystokinin-stimulierte intestinale Motilität in anästhesierten Hunden ^u hemmen, im Vergleich mit Änderungen in Herzrate, Blutdruck, Herzvolumen und gesamtem peripherem Widerstand bestimmt wird. Die orale Aktivität wird bei normalen Hunden, die bei Bewußtsein sind und mit Instrumenten versehen sind, um Dünndarm- und Dickdarm-Motilität aufzuzeichnen, geprüft.
Für die therapeutische Verwendung werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger, der im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt wird, verabreicht. Zum Beispiel
können sie oral in Form von Tabletten, die solche Arzneistoff träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula entweder allein oder in Mischung mit Arzneimittelträgern oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungsmittel oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subcutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. genug Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen, enthalten kann.
Für die Verabreichung an Menschen in der heilenden und prophylaktischen Behandlung von Motilitäts-Störungen des Darms werden im allgemeinen orale Dosierungen der Verbindungen im Bereich von 1 bis 1000 mg liegen.
Daher liefert die vorliegende Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung liefert weiterhin eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament.
Die Erfindung schafft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Motilitäts-Störungen, insbesondere des Darms wie Colon Irritabile.
Die Erfindung liefert weiter ein Verfahren zur Behandlung von Tieren (einschließlich Menschen), um Motilitäts-Störungen, insbesondere solche des Darms wie Colon Irritabile, zu heilen oder zu verhüten, was die Behandlung des Tieres mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder je nachdem einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder einer Zusammensetzung davon umfaßt.
Die Erfindung schließt auch neue Zwischenprodukte, die hier offenbart wurden, wie solche der Formeln (VI), (IX) und (X) ein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidiny!methyl]-dibenzo-[b,e][1;4]-thiazepin
D KH, dme
OCH,
Kaliumhydrid (35%ige Dispersion in Öl, 229 mg) wurde zu einer Lösung von 5,ll-Dihydrodibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin (siehe US-3,188-322 [Chem. Abs., 61/ 8384h (1965)] und I. Ueda und S. Umio, Bull. Chem. Soc. Japan, 48(8), 2323 (1975)) (425 mg) in DME (1,2-Dimethoxyethan) (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur
30 Minuten gerührt, mit einer Lösung von (R)-3-Chlor-l-(4-methoxyphenethyl)-piperidin (siehe Herstellungsbeispiel 1) (507 mg) in DME (5 ml) versetzt und unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei eine Gradienten-Elution unter Verwendung von anfangs Dichlormethan als Elutionsmittel und dann Dichlormethan/gesättigter methanolischer Ammoniak (98:2) durchgeführt wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (100 mg, 12%), [a]2s -60,9° (c=0,57 in Ethanol).
S β 9
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Delta = 6,8-7,4 (m, 12H), 4,65 (breit, IH), 4,15 (dd, 2H, J=8Hz und 2Hz), 3,82 ^s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,0 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (q, IH, J=8Hz), 1,7-2,0 (m, 4H) ppm.
Analyse %:
gefunden: I C: 75,0; H: 6,9; N: 6,0;
C27H30N2OS erfordert: C: 75,3; H: 7,0; N: 6,5.
Beispiele 2 bis 4
Die folgenden aufgelisteten Beispiele der allgemeinen Formel:
Ί1Ί
wurden erhalten als farblose Öle durch dieselbe Methode wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von 5,ll-Dihydrcdibenzo~[b,e][1,4]-thiazepin und der geeigneten Chlorverbindung als Ausgangsmaterial.
νΟ Z
CTv νΟ
<υ ο
νΟ
<υ •σ
co O
CM Z O
co
CM O
| r-i | ·· | CO | ro |
| KO | M | X | νΟ |
| ζ" | (U | CJ | Z |
| r-H | •σ | O | CO |
| M | |||
| r» | O Ι^,_) | ||
| α> | |||
| • | CO | ||
| in | O | ||
| CM | |||
| CM | |||
| ϋ | CO | CJ | |
| 00 CM | |||
| • | O | ||
| O) | |||
| ο | |||
| CM | M O) | CO |
| VO | VO | |
| Z | Ll | Z |
| ro | O | CO |
| • | • | |
| T* | ||
| CO | Γ— | |
| * | O | |
| O | CM | O |
| Z | ||
| CM | ||
| CO | ||
| <<-ι | OO | |
| ω | CM | |
| O |
CQ
ta ο ο <υ
CU OV) %
(S)-5,ll-Dihydro-5-[2-(1-[4-methoxyphenethyl] -2-pyrrolidinyl)-ethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin
D KH, DME
OCH.
OCH.
Kaliumhydrid (35%ige Dispersion in öl, HO mg) wurde zu einer Lösung von 5,ll-Dihydrodibenzo-[b,e] [l,4]-thiazepin (siehe Beispiel 1) (570 mg) in DME (8 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit einer Lösung von (S)-2-(2-Chlorethyl)-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin (480 mg) (hergestellt aus
dem entsprechenden Hydrochloridsalz, das in Herstellungsbeispiel 4 hergestellt wurde durch Rühren einer Lösung des Salzes in Dichlormethan mit einem leichten Überschuß einer 10 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, Abtrennen der Phasen, Trocknen der organischen Pha&e über Natriumsulfat und Verdampfen unter vermindertem Druck, um die gewünschte freie Base zu erhalten) in DME (4 ml) versetzt und unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei eine Gradienten-Elution unter Verwendung von anfangs Dichlormethan/Hexan (3:1) als Elutionsmittel und dann Dichlormethan/Methanol (97:3) durchgeführt wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (460 mg, 58%).
Analyse %:
gefunden: C: 75,3; H: 7,3; N: 6,3;
C21H11N2OS erfordert: C: 75,6; H: 7,2; N: 6,3.
Beispiel 6
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl1-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin
NaI, CH3CM
Eine Mischung von (S)-5, ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidiny!.methyl)-dibenzo-[b,e] [1,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 13 und 14) (2,8 g), 4-Methoxy-phenethylbromid (2,6 g), Natriumcarbonat (1,30 g) und Natriumjodid (50 mg) in Acetonitril (75 ml) wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser vergeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, indem eine Gradienten-Elution unter Verwendung von anfangs Dichlormethan als Elutionsmittel und dann Dichlormethan/gesättigter methanolischer Ammoniak (98:2) durchgeführt wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (2,5 g, 62%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Delta = 6,8 - 7,4 (m, 12H), 4,65 (breit, IH), 4,15 (dd, 2H, J=8Hz und 2Hz), 3,82 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,0 (m, IH), 2,78 (r,i, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (q, IH, J=8Hz), 1,7-2,0 (m, 4H) ppm.
Beispiele 7 bis 19
Die folgenden aufgelisteten Beispiele der allgemeinen Formel:
wurden als Öle hergestellt mit den gleichen Methoden, wie sie im Beispiel 6 beschrieben sind, indem (S)-5,ll D.ihydro-5- (2-pyrrolidinylmethyl) -dibenzo-[ b, e ] [ 1,4 ] thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 13 und 14) mit einem leichten Überschuß des geeigneten Alkylierungsmittels ^-X-(CHj)n-Y1 in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel umgesetzt wurden.
| Be i s p. | 7 | 9 | i | 2 D v (r*u ^ | Y1 | Br | ο ρ 1 | tische | Analyse | χ | C,78.1; | H,7.0; | N.7.2; |
| No . | Dr | ebung | erfordert: | ||||||||||
| ro« | ,25 ^ J 589 | C,78.0; | H,7.0; | N,7.0. | |||||||||
| 8 | Br | -67 | .3° | Gef . : | C,78.6; | H,7.4; | N,6.7; | ||||||
| Ci | (c | - 0.565 | C26H28N2S | erfordert: | |||||||||
| in | Ethanol) | C,78.2; | H,7.3; | N,6.8. | |||||||||
| Br (1) | -61 | .3° | Gef . : | C.79.4; | H,7.3; | N,6.4; | |||||||
| k^A c„ C[1_. | (c | - 0.615 | C27H30N2S | erfordert: | |||||||||
| in | Ethanol) | C,79.0; | H,7.3; | N,6.4. j | |||||||||
| -57 | .4° | Gef . : | |||||||||||
| (c | " 0.505 | C27H32N2S | |||||||||||
| in | Ethanol) |
| Be is p. Ho . | R2-X-(Cl· | i | 2>n- | Y1 | op Dr | tische ehung I25 * J589 | Analyse | X | C,70.4; | H,6.6; | N,13.1; |
| IO | I xs' | -OSO2CH3 (2) | _ | Gef. : | erford | ert: | |||||
| JLCH ch _ | C-.H-,N.S. 24 26 4 | iH2o | C,70.O; | H,6.6; | N,13.6. | ||||||
| C,74.2; | H,6.7; | N,6.6; | |||||||||
| 11 | Br | _ | Gef . : | H2O erf | ordert | : | |||||
| V- | ^CH CH,- | C26H28N20S | .1/4 | C,74.2; | H,6.8; | N,6.7. | |||||
| C,71.0; | Η,6.4; | N,6.9; | |||||||||
| j 12 | CH2CH2- | Br | -6: | i.l° | Gef . : | fordert | |||||
| (c | = 0.585 | C24H26N2S2 | er | C,70.9; | H,6.4; | N,6.9. | |||||
| in | Ethanol) | ||||||||||
| Be i s p. Mo . | R2-X-(CH.) - / η | 1 ι : | CH3O^. | 15 | I | A | ' 22 | Y1 | Br | ο ρ Dr | tische ehung -I58S | Analyse i | e r | C,75.4; | H,7.1; | N,6.5; |
| 13 | 14 | -77 | .1" | Gef . : | fordert | |||||||||||
| (c | - 0.52 | C27H30N2OS | C,75.3; | H,7.0; | N,6.5. | |||||||||||
| ^ OCH CH CH - | ι * i | Cl | in | Ethanol) | er | C,74.7; | H,6.8; | N,6.5; | ||||||||
| -42 | .7° | Gef.: | fordert | : | ||||||||||||
| (c | β 0.51 | C26H28N2OS | C,75.0; | H,6.8; | N,6.7. | |||||||||||
| Br | in | Ethanol) | erf | C,77.8; | H,7.2; | N,6.7; | ||||||||||
| -65 | .9° | Gef.: | ordert: | |||||||||||||
| (c | ·= 0.615 | C27H3ON2S | C78.2; | H,7.3; | N,6.8. : | |||||||||||
| in | Ethanol) | |||||||||||||||
| B e i s p. | R2 X- | I | "v/\ CH2CH2- | Y1 | opt | ische | Analyse i | C573.2; | H,7.0; | N,5.7; |
| Mo. | Dr< | i h u η ς | erforder | t : | ||||||
| 16 | |] | Cl | -36 | .0° | G e f . : | C,73.0; | H,7.0; | N,6.1. | ||
| } CH.O | ^SCH2CH2- | (c | - 0.645 | C28H32N2°2S | C,72.1; | H,6.5; | N,6.8; | |||
| in | Ethanol) | irfordert | ||||||||
| 17 | (^ | Br | _ | Gef.: | C, 72.2; | H.6.5; | N,6.5. | |||
| ^/\ CH - | C26H28N2S2 < | C,71.4; | H,6.2; | N,6.3; | ||||||
| erforder | t : | |||||||||
| 18 | Br | _ | Gef . : | C,71.8; | H,6.3: | N,6.4. | ||||
| C26H27ClN2S | ||||||||||
| Be is p. No . | R2-X-(CH2)n- | Y1 | optische Drehung r , ,25 l<=< J589 | 1H-NMR(CDCl3) |
| 19 | <°xx O^ CH2CH2- | Br(3> | ί ·= 6.97-7.35 (m,7H), 6.68-6.88 (in,4H), 5.97 (s,2H), 4.70 (breit s,IH), 4.03 (dd,2H, J - 10 & 2Hz), 3.13 and 3.23 (τη,2Η), 2.92-3.04 (m.lH). 2.64-2.81 (m,2H). 2.45-2.Sg (m,2H), 2.18-2.30 (o,lH), 1.65-2.00 (m,4H) ppm. |
(1) Für t '-i Herstellung von 5-(2-Broiethyl)indan siehe Herstellungsbeispiel 17
(2) Für die Herstellung von 4-(2-[Metbansulfonyloxy]ethyl)pyriiidin siehe Herstellungsbeispiel 18
,'3) Fur die Herstellung von 3,4-Methylendioxyphenethyl-broiid s. ΕΡ-λ 0350309
(S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidiny!methyl J-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-maleat (1:1)
Br
-OCH,
HCu, K2CO3, Pyridin 2! Maleinsäure
0OH
191
Eine Mischung von (2S)-(N-[2-(2-Bromphenylmethylthio)-phenyl])-aminomethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 22) (1580 g), Kaliumcarbonat (854 g) und Kupferpulver (97,6 g) in Pyridin (7,9 1) wurde 5 Tage am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und in eine Mischung von konzentrierter Salzsäure (10 1), Eis (15 kg) und Dichlormethan (2,5 1) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die saure wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orgarischen Extrakte wurden mit 2 M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (1255 g) wurde in Ethylacetat (2,5 1) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Maleinsäure (339 g) in Ethylacetat (8,5 1) versetzt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung (921 g, 54%) als farbloses Öl ergab, Schmelzpunkt 152,5°:,
[α] 5,β - 47,6 (c=l,0 in Dichlormethan).
Analyse %:
gefunden: C: 68,2; H: 6,2; N: 5,1; S: 5,8;
C37H30N2 OS.C4H4O4
erfordert: C: 68,1; H: 6,3; N: 5,1; S: 5,9.
5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethy1)-2-pyrrolidinyl· methyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepinmaleat (1:1)
OCH,
1) NaBH4, BF3.O(CH2CH3)2, THF 2) Aq. NaOH
3) Ha leinsäure
Bortrifluoridetherat (23,4 g) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenylacetyl)-2-pyrrolidinylcarbonyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiel 25) (22,9 g) und Natriumborhydrid (4,22 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser abgeschreckt und unter vermindertem Druck auf ein reduziertes Volumen eingedampft, um das Tetrahydrofuran
zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 4M wäßriger Natriumhydroxidlös^ng (50 ml) versetzt und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (17,6 g) wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 50°C erhitzt, mit einer Lösung von Maleinsäure (4,74 g) in Ethylacetat (100 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, iriit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was die gewünschte Verbindung als farblosen Feststoff lieferte (19,4 g, 71 %), Schmelzpunkt 174°C.
Analyse %:
gefunden: C: 67,9; H: 6,2; N: 5,0;
C27H30N2OS-C4H4O4 erfordert: C: 68,1; H: 6,3; N: 5,1.
Beispiel 22
( 2)-5,ll-Dihydxo-5-[l-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinyliuethy 1 ] -dibenzo- [ b, e ] [ 1,4 ] -thiazepinsalicylat (1:1)
Eine Lösung von Salicylsäure (800 mg) in Ether (5 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Beispiele l und 6) (2,50g) in Ether (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Isopropylacetat rekristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (2,35 g, 71%), Schmelzpunkt 150 bis 151°C, [a]5(,,-40,6° (c=0,695 in Ethanol).
Analyse %:
gefunden: C: 71,8; H: 6,4; N: 4,9;
C2, H30N2 OS.C7H6O3 erfordert: C: 71,8; H: 6,4; H: 4,9.
Beispiel 23
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepinmaleat (1:1)
Eine Lösung von Maleinsäure (4,7 g) in Ethylacetat (200 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin (siehe Beispiele 1 und 6) (17,3 g) in Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat/Methanol rekristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (14.0 g, 64%), Schmelzpunkt 153 bis 154°C,
2 5
[a]5,, -39,7° (c=0,755 in Ethanol).
Analyse %:
gefunden: C: 68,1; H: 6,2; N: 5,0;
C2, H10 N2 OS. C4 H4 O4 erfordert: C: 68,1; H: 6,3; N: 5,1.
Beispiel 24
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepinmethan-sulfonat (1:1)
Methansulfonsäure (39 ng) wurde zu einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Beispiele 1 und 6) (175 mg) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben und die Mischung wurdr bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diisopropylether kristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (150 mg, 31%), Schmelzpunkt 118 bis 122°C,
[α]*], -36,9° (c = 0,59 in Ethanol).
Analyse %:
gefunden: C: 64,2; H: 6,6; N: 5,1;
C2, H30 N2 OS. CH4O, S erfordert: C: 63,8; H: 6,5; N: 5,3.
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-(R)-mandelat (1:1)
Eine Lösung von (R)-Mandelsäure (88 mg) und (S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin (siehe Beispiele 1 und 6) (250 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und der entstehende Feststoff gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, was
ZS *t717
die Titelverbindung als farblose Kristalle ergab (250 mg, 83 %), Schmelzpunkt 151 bis 153°C,
[o]**, -70,4° (c = 0,575 in Ethanol).
Analyse %:
gefunden:
C2, H10 N2 OS.C. H. 0,
Beispiel 26
C: 72,1; H: 6,7; Y: 4,7; C: 72,1; H: 6,6; N: 4,8.
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin-hydrochlorid (1:1)
Ein Überschuß an gesättigter etherischer Wasserstoff-Chloridlösung wurde zu einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepJη (siehe Beispiele 1 und 6) (1,30 g) in Ether (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mehrmals mit Ether gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat rekristallisiert, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu liefern (602 mg, 43 %), Schmelzpunkt 189 bis 190°C,
-30,7° (c = 0,57 in Ethanol)
Analyse %:
gefunden:
C2, H30N2OS-HCl erfordert:
C: 69,3; K: 6,7; N: 6,0; C: 69,4; H: 6,7; N: 6,0.
Beispiel 27
(S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(2-[2-pyridyl]-ethyl)-2-pyrrolidiny!methyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin
CH=CH,
Eine Mischung von 2-Vinylpyridin (250 mg) und (S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethy1)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 13 und 14) (166 mg) wurde 2 Stunden auf 1200C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch Chromatographie auf SiIikagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanoi (10:1)
als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Ti^elverbindung als fahlbraunen Gummi ergab (131 mg, 58 %).
1HNMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 8,57 (d, IH, J=8Hz), 7,61 (dt, IH, J=8 und 2Hz), 6,90-7,40 (m, 10H), 6,80 (dt, IH, J=8 und 2 Hz), 4,50-4,70 (breit s, IH), 4,04 (dd, 2H, J=9 und 3Hz) und 1,6-3,3 im, 12H) ppm.
Beispiel 28
(2S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrroli· diny!methyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-10-oxid
CH3O
Eine Mischung von (2S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]f1,4]-thiazepin-10-oxid (siehe Herstellungsbeispiel 19) (180 mg), 4-Methoxyphenethylbromid (140 mg) und Natriumcarbonat (70 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel (5g) gereinigt, indem eine Gradienten-Elution durchgeführt wurde, wobei anfänglich Dichlormethan als EIutionsmittel verwendet wurde und dann Dichlormethan/Methanol (98:2). Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (50 mg, 19%).
Analyse %:
gefunden:
C2, H30N2 O2 S. 3/4 H2O erfordert:
C: 70,7; H: 6,7; N: 6,0; C: 70,5; H: 6,6; N: 6,1.
Beispiel 29
(2S) -5,ll-Dihydro-5-[1-(4-hydroxyphenethyl)-2-pyrrolidiny!methyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-10-oxid
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Beispiel 28 beschrieben wurde, unter Verwendung von 4-Hydroxyphenethylbromid statt 4-Methoxyphenethylbromid als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten (50 mg, 26%).
Analyse %; gefunden:
C26H29N2O2S erfordert:
C: 72,3; H: 6,6; N: 6,2; C: 72,2; H: 6,5; N: 6,5.
Beispiel 30
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidiny!methyl]-dibenzo-[b,e][1,41-thiazepin-10,10-dioxid
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Beispiel 28 beschrieben wurde, unter Verwendung von (S)-5,1l-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin -10,10-dioxid (siehe Herstellungsbeispiel 20) statt (2S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin-10-oxid als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten (80 mg, 28%).
Analyse %:
gefunden:
C27H30N2O5S erfordert:
C: 69;9; H: 6,5; N: 6,0; C: 70,1; H: 6,5; N: 6,1.
Beispiel 31
(S)-5,ll-Dihydro-5-[1-(4-hydroxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethyl ]-dibenzo-[b,e] [ 1, e. j-thiazepin-10,10-dioxid
Dies wurde erhalten durch Umsetzen von (S)-5,11-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]-[1,4]-thiazepin-10, 10-dioxid (siehe Herstellungsbeispiel 20) und 4-Hydroxyphenethylbromid durch die gleiche Methode,, wie sie in Beispiel 28 beschrieben wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten (60 mg, 29%).
Analyse %: gefunden:
CnH21 N2 O3 S erfordert:
C: 69,5; H: 6,3; N: 6,1; C: 69,6; H: 6,3; N: 6,2.
Die folgenden Herstellungsbeispiele stellen die Herstellung von Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden, dar:
(R)-3-Chlor-l--(4-phenoxyphenethyl)-piperidin
CH-OH
2 OCH,
_ϋ5ϋφ·
Eine Mischung von Methansulfonylchlorid (1,3 ml), Triethylamin (1,7 g) und (S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 6) (4,0 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als fahlbraunes Öl ergab (4,0 g), das durch NMR überprüft und direkt in Beispiel 1 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,17 /d, 2H, J=8Hz), 6,84 (d, 2H, J=8Hz), 4,01-4,13 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, IH, J=14Hz), 2,58-2,84 (m, 5H), 2,32 (t, IH, J=14Hz) und 1,6-2,3 (in, 4H) ppm.
(S)-3-Chlor-l-(4-methoxyphenethyl) -piperidin
CH-SO.Cl, N(C9H-)., .0CH0 J L L 5 J 3 CH7Cl7 ^
Dies wurde erhalten durch das gleiche Verfahren, wie es in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben wurde unter Verwendung von (R)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 7) statt (S)-2-Hydroxymethyl-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als fahlbraunes Öl (660 mg) erhalten, das durch NMR charakterisiert wurde und direkt in Beispiel 2 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,17 (d, 2H, J=8Hz), 6,84 (d, 2H, J=8Hz), 4,01-4,13 (m, IH), 3,82 (S, 3H), 3,19 (d, IH, J=14Hz), 2,58-2,84 (m, 5H), 2,32 (t, IH, J=14Hz) und 1,6-2,3 (m, 4H) ppm.
(R)-3-Chlor—1-(4-methoxyphenethyl)-perhydroazepin
CH2OH
CH3SO2Cl,
OCH,
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben wurde, unter Verwendung von (S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-piperidin (siehe Herstellungsbeispiel 8) statt. (S)-2-Hydroxymethyl-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als fahlbraunes Öl erhalten (2,6 g), das durch NMR charakterisiert wurde und direkt in Beispiel 3 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,14 (d, 2H, J=8Hz), 6,83 (d, 2H, J=8Hz), 3,82 (s, 3H), 2,4-3,7 (m, 9H) und 1,6-1,8 (m, 6H) ppm.
(S)-2-(2-Chlorethyl)-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidinhydrochlorid
SOCl
OCH.
OCH,
.HCl
Thionylchlorid (2 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (S)-2-(2-Hydroxyethyl)-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 9) (3,0 g) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als braunes Öl (4,15 g) ergab, das mit NMR charakterisiert wurde und direkt in Beispiel 5 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,19 (d, 2H, J=8Hz), 6,90 (d, 2H, J=8Hz), 3,80-4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34-3,62 (m, 4.H), 2,83-3,16 (m, 3H), 2,44-2,76 (m, 2H), 2,23-2,40 (m, 2H) und 1,98-2,16 (m, 2H) ppm.
(R)-3-Chlor-l-(4-methoxyphenethyl)-3-methy!piperidin
/ W-CH3 SOCl2, N ^ CH„0H
OCH,
.0CH,
Thionylchlorid (238 mg) wurde langsam zu einer Lösung von (S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-2-methylpyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 10) (349 mg) in Dichlormethan (15 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als braunen Gummi (130 m<j) ergab, der mit NMR Charakterj siert wurde und direkt in Beispiel 4 ohn-9 weitere Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCi3), Delta = 7,19 (d, 2H, J=8HZ.) , 6,82 (d, 2H, J=8HZ), 3,80 (s, 3H), 2,2-3,1 (m, 8H), 1,62 (s, 3H) und 1,4-2,1 (m, 4H) ppm.
Herstellunasbeispjel 6
(S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin
CH2OH
OCH,
Eine Mischung von (S)-2-Pyrrolidinmethanol (3,0 g), 4-Methoxyphenethylbromid (7,0 g), Natriumcarbonat (3,5 g) und Natriumjodid (100 mg) in Acetonitril (40 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit 2M Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ethylacetat gewaschen, basisch gemacht mit festem Natriumcarbonat und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (4,0 g, 57%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,16 (d, 2H, J=8Hz), 6,83 (d, 2H, 8Hz), 3,81 (s, 3H), 3,59 (dd, IH, J=8 und 2Hz), 3,26-3,40 (m, 2H), 2,3-3,1 (m, 7H) und 1,6-2,0 (m, 4H) ppm.
(R)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin
•Ν' H
^Z-CH2I
OH
Na2CO3, NaI, CH3CN
OCH.
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben wurde, unter Verwendung von (R)-2-Pyrrolidinmethanol statt (S)-2-Pyrrolidinmethanol als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als fahlbraunes öl erhalten (1,8 g, 77%),
[Or]58, + 68,9° (c = 1,5 in Ethanol)
Analyse %;
gefunden: C: 70,9; H: 9,0; N: 5,9;
C14H2 x NO2 .1/4 H2O erfordert: C: 70,1; H: 8,8; N: 5,8.
Ii'477/
(S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-piperidin
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben wurde, unter Verwendung von (S)-2-Piperidinmethanol (hergestellt durch Auflösung von razemischem 2-Piperidinmethanol wie in Japan Kokai 73 19,597 - siehe ehem. Abs., 78, 14800Of (1973) beschrieben) statt (S)-2-Pyrrolidinmethanol als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten (4,8 g, 64%),
-39,3° (c = 1,025 in Ethanol).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta =7,16 (d, 2H, J=8Hz), 6,83 (d, 2H, J=8Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (dd, IH, J=9 und 3Hz), 3,63 (dd, IH, J=9 und 2Hz), 2,3-3,1 (ra, 9H) und 1,3-1,8 (m, 4H) ppm.
13*1111
(S)-2-(2-Hydroxyethyl)-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin
•Ν' H
HOCH2CH2
.OCH,
Dies wurde erhalten durch die gleiche Methode, wie sie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben wurde unter Verwendung von (S)-2-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 11) statt (S)-2-Pyrrolidinmethanol als Ausgangsmaterial. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten (4,7 g, 68%),
[a]5s9 -80,4° (c = 1,0 in Methanol).
Analyse %:
gefunden: C: 70,7; H: 9,3; N: 5,5;
C1 5H23NO2 .1/4 H2O erfordert: C: 71,0; H: 9,3; N: 5,5.
(S)-2-Hydroxymethyl-l-(4-methoxyphenethyl)-2-methy!pyrrolidin
, THF
CS) CH
(S)-l-(4-Methoxyphenethyl)-2-methylprolin (siehe Herstellungsbeispiel 12) (895 mg) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Lithium-Aluminium-Hydrid (380 mg) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde durch vorsichtige tropfenweise aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (0,4 ml), 5M wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,4 ml) und Wasser (1,2 ml) abgeschreckt und dann die entstehende Mischung filtriert. Das FiItrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses öl ergab (390 mg, 46%)..
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3), Delta = 7,16 (d, 2H, J=8Hz), 6,84 (d, 2H, J=8Hz), 3,81 (s, 3H), 3,37 (dt, IH, J=2 und 8HZ), 3,21 (q, 2H, J=7Hz), 2,4-3,1 (m, 5H), 1,98-2,11 (m, IH), 1,66-1,86 (m, 2H), 1,42-1,58 (m, IH) und 0,84 (s, 3H) ppm.
(S)-2-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin
L1A1H4· THF
.HBr
Lithium-Aluminiura-Hydrid (3,27 g) wurde portionsweise über 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von (S)-2-Pyrrolidine3sigsäure-Hydrobromid (7,23 g) (hergestellt nach dem Verfahren von R. Busson und H. Vanderhaeghe, J. Org. Chem., 4_3, 4438 (1978)) in Tetrahydrofuran (240 ml) zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, durch vorsichtige, tropfenweise, aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (3 ml), 2M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) und Wasser (2 ml) abgeschreckt, mit Natriumsulfat (10 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (3,2g, 81%)
2 5
[a]5S9 -25,1° (c = 1,0 in Methanol).
1H-NMR (300 MHz, CDCl1), Delta =3,78 (dt, 2H, J=7 und 3Hz), 3,68 (breit s, 2H), 3,37-3,47 (m, IH), 2,89 (t, 2H, J=7Hz) und 1,4-2,2 (m, 6H) ppm.
-7
- 82 -
(S)-l-(4-Methoxyphenethyl)-2-methylprolin
Na,C0_, C0H1-OH
(S>CH3
COOH
Eine Mischung von (S)-2-Methylprolin (1,47 g) (hergestellt nach dem Verfahren von D. Seebach et al., JACS, 105, 5390 (1983)), 4-Methoxyphenethyl-bromid (1,72 g) und Natriumcarbonat (2,12 g) in Ethanol (30 ml) wurde 48 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf pH 8 mit 2M Salzsäure eingestellt, mit Eisessig bis pH 7 versetzt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol verrieben, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als braunen Gummi (1,55 g) ergab, der direkt in Herstellungsbeispiel 10 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin
[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na, Toluol
Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid ("Red-Al" - eingetr. Warenzeichen) (20,8 ml einer 3,4M Lösung in Toluol) wurde zu einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-(l-[4-methylphenylsulfonyl]-2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 15 und 16) (8,0 g) in Toluol (50 ml) zugegeben und die Mischung 27 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, durch Zugabe von 2,5M wäßrige Natriumhydroxid-Lösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei eine Gradienten-Elution durchgeführt wurde, bei der anfangs Dichlorroathan als Elutionsmittel und dann Dichlormethan/gesättigter methanolischer Ammoniak (90:10) verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (2,9 g, 55%),
-4,9° (c = 1,065 in Ethanol)
1H-NMR (300MHz, CDCl3), Delta = 7,0-7,4 (m, 7H), 6,84 (t, IH, J=8Hz), 4,1-4,7 (breit s, 2H), 3,96 (dd, IH, J=IO und 4Hz), 3,66 (dd, IH, J=IO und 5Hz), 3,0-3,5 (m, 3H) und 1,6-2,1 (m, 4H) ppm.
(S)-5,11-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e] [l,4]-thiazepin
Natrium (55 mg) wurde zu einer Lösung von Naphthalin (340 mg) in DME (6 ml) zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-(1-[4-methylphenylsulfonyl]-2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]-[l,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 15 und 16) (200 mg) in DME (4 ml) versetzt, unter Eiskühlung eine Stunde gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde aufgearbeitet und, wie in Herstellungsbeispiel 13 beschrieben, gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab, (16 mg, 12%).
- 85 -
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 7,0-7,4 (m, 7H), 6,84 (t, IH, J=8Hz), 4,1-4,7 (breit s, 2H), 3,96 (dd, IH, J=IO und 4Hz), 3,66 (dd, IH, J=IO und 5 Hz), 3,0-3,5 (m, 3H) und 1,6-2,1 (m, 4H) ppm.
(S)-5,1l-Dihydro-5-(1-[4-methylphenylsulfonyl]-2-pyrrolidiny!methyl)-dibenzo-[b,ö][1,4]-thiazepin
D [(CH3)2CH]2N Li , DME
Lithium-diisopropylamid (4,3 ml einer 1,5 M Lösung in Hexan) wurde zu einer Lösung von 5,11-Dihydrodibenzo-[b,e][1,4]-thiazapin (siehe Beispiel 1 für die Herkunft) (1,0 g) in DME (25 ml) zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit (S)-l-(4-Methylphenylsulfonyl)-2-(4-methylphenyl-sulfonyloxy- methyl)-pyrrolidin (3,9 g) (hergestellt nach dem Verfahren von P. Karrer und K. Ehrhardt, HeIv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) versetzt, 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 2M Salzsäure abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei eine Gradienten-Elution durchgeführt wurde, bei der anfangs Hexan als Elutionsmittel und dann Hexan/Ethylacetat (90:10) verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (0,93 g, 44%), Schmelzpunkt 88 bis 900C,
Z 5
[Ot]59, -115° (c = 0,62 in Ethanol).
1H-NMR (300 MHz, CDCl,), Delta = 6,9-7,6 (m, 12H), 4,6 (dd, 2H, J=8Hz und 2Hz), 4,2-4,4 (breit, IH), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, IH), 1,8 (m, IH), 1,6 (m, 2H) ppm.
Analyse %: gefunden:
C25H26N2O2S2 erfordert:
C: 66,9; H: 6,2; N: 5,9; C: 66,6; H: 5,8; N: 6,2.
(S)-5,ll-Dihydro-5-(l-[4-methylphenyl-sulfonyl]-2-pyrrolidinyl-.nethyl) -dibenzo-[b, e ] [ 1,4 ]-thiazepin
D NaH, DMF
SO,
Natriumhydrid (80 % Dispersion in Öl, 40 mg) wurde zu einer Lösung von 5,ll-Dihydrodioenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (siehe Beispiel 1 für did Herkunft) (213 mg) in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben und die Mischung 45 Minuten auf 600C erhitzt, mit einer Lösung von (S)-l-(4-Methylphenyl-sulfonyl)-2-(4-methylphenyl-sulfonyl-oxy- methyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 15 für die Herkunft) (440 mg) in Dimethylformamid (5 ml) versetzt, 7 Stunden auf 60°C erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei eine Gradienten-Elution durchgeführt wurde, bei der anfangs Hexan als Elutionsmittel und dann Hexan/Ethylacetat (60:40) verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (50 mg, 24%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), Delta = 6,9-7,6 (m, 12H), 4,6 (dd, 2H, J=8Hz und 2Hz), 4,2-4,4 (breit, IH), 3,5 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m, IH), 1,8 (m, IH), 1,6 (m, 2H) ppm.
89 ' ""7 7/
Herstellungsbeispiel 17 5-(2-Bromethyl)-indan
Phosphor-tribromid (3,5 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)-indan (hergestellt wie in FR-2139628 beschrieben) (14,0 g) in Tetrachlor-Kohlenstoff (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Eiswasser abgeschreckt und zwischen Dichlormethan und 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl ergab (10,5 g, 54%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) Delta =7,20 (dd, IH, J=8 und 1,5Hz), 7,10 (d, IH, J=I,5Hz), 6,99 (d, IH, J=8Hz), 3,58 (t, 2H, J=7HZ), 3,17 (t, 2H, J=7Hz), 2,80-3,02 (m, 4H) und 2,02-2,18 (m, 2H) ppm.
4-(2-[Methansulfonyloxy]-ethyl)-pyrimidin
CH3SO2Cl,
N(C2H5)3, 22
Ci
Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (137 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)-pyrimidin (124 rag) (hergestellt nach dem Verfahren von CG. Overberger und I.C. Kogon, JACS, 7j5, 1879 (1954)) und Triethylamin (121 mg) in Dichlormethan (10 τηΐ) zugegeben, die Mischung 3 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, was die rohe Titelverbindung als fahlgelbes Öl ergab, das direkt in Beispiel 10 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(2S) -5, ll-Dihydro-5- (2-pyrrolidinylniethyl) -dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin-10-oxid
CO3H,
CHCl,
H .HCl
Eine Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (105 mg) in Chloroform (5 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-5,11-dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]-[l,4]-thiazepin-hydrochlorid (siehe Herstellungsbeispiel 21) (200 mg) in Chloroform (10 ml) zugegeben und die Mischung vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit lOliger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als farblosen Gummi ergab (180 mg, 96%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3), Delta = 7,78 (dd, IH, J=8 und 2Hz), 7,0-7,6 (m, 7H), 4,30-4,62 (m, 2H), 3,63-3,80 (m, 2H), 3,24 (Sextett, IH, J=7Hz), 2,81-3,02 (m, 2H) und 1,4-2,0 (m, 5H) ppm.
(S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]· [1,4]-thiazepin-10,10-dioxid
HO, HCOOH
H .HCl
Wasserstoffperoxid (30 Gew.-%ige Lösung in Wasser, 0,8 ml) wurde zu einer heißen (85°C) Lösung von (S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e]-[l,4]-thiazepin-hydrochlorid (siehe Herstellungsbeispiel 21) (660 mg) in Ameisensäure (5 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt, in Wasser gegossen, mit festem Natriumhydroxid bis pH 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung als fahlbraunen Feststoff lieferte . (540 mg, 91%), der direkt in den Beispielen 30 und 31 verwendet wurde.
(S)-5,ll-Dihydro-5-(2-pyrrolidinylmethyl)-dibenzo-[b,e] · [1,4]-thiazepin-hydrochlorid (1:1)
[(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na1
Toluol
CH.
.HCl
Eine Mischung von (S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(4-methylphenylsulfony1)-2-pyrrolidinylmethy1]-dibenzo-[b,e][l,4]-thiazepin (siehe Herstellungsbeispiele 15 und 16) (77,6 g) und Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid ("Red-Al" - eingetr. Warenzeichen) (202 ml einer 3,4M Lösung in Toluol) in Toluol (202 ml) wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, vorsichtig in eine Mischung aus 2,5M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (400 ml) und Ether (200 ml) gegossen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 3M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und der entstehende Niederschlag gesammelt, mit Wasser (200 ml) gerührt, filtriert und getrocknet, was die Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (22,4 g, 39%), Schmelzpunkt 155-1600C (Zers.) .
Analyse %:
gefunden: C: 6 3 , 4 ; H: 6,9; N: 8 , Ο;
C1 ,H20N2S.HCl. 1/2 H2O
erfordert: C: 63,2; H: 6,5; N: 8,2.
(2S)-(N-[2-(2-Bromphenylmethylthio)-phenyl])-aminomethyl-1-(4-methoxyphenethyl)-pyrrolidin
OCH„
. THF
.OCH,
Bortrifluorid-etherat (1531 g, 1327 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten, eisgekühlten
Lösung von (2S)-(N-[2-(2-Bromphenylmethylthio)-phenyl])-carbamoyl-1-(4-methoxyphenylacetyl)-pyrrolidin (siehe Herstellungsbeispiel 23) (1750 g) und Natriumborhydrid (306,2 g) in Tetrahydrofuran (8,73 1) zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft auf ein vermindertes Volumen, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, durch vorsichtige Zugabe von Wasser abgeschreckt und weiter eingedampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit 40% wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (5 1) versetzt und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt durch Zugabe von Eis, auf pH 6 bis 7 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit IM wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und anschließend Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die gewünschte Verbindung (1589 g, 96%) als braunes Öl lieferte, die durch lH-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
1H-NMR (CDCl3) Delta = 7,56 (d, IH, J=8Hz), 7,00-7,15 (m, 6H), 6,93 (d, IH, J=8Hz), 6,81 (d, 2H, J=8Hz), 6,50-6,61 (m, 2H), 5,54 (breit S, IH), 3,99 (s. 2H), 3,75 (s, 3H), 2,70-3,40 (m, 7H), 2,44-2,57 (m, IH), 2,30-2,40 (m, IH), 1,65-2,03 (m, 4H) ppm.
(2S)-(N-[2-(2-Bromphenylmethylthio)-phenyl])-carbamoyl 1-(4-methoxyphenylacetyl)-pyrrolidin
HOOC'
OCH„
Br
DCC, C
OCH,
Eine Lösung von 1,B-Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) (705 g) in Dichlormethan (1400 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2-(2-Bromphenylmethylthio)-anilin (siehe Bull. Chem. Soc. Japan, 4_8, 2323 (1975)) (957 g) und (S)-l-(4-Methoxyphenylacetyl)-prolin (siehe Herstellungsbeispiel 24) (900 g) in Dichlormethan (5,5 1) zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei 25-35°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, was das gewünschte Produkt als braunen Gummi ergab, der direkt in dem Herstellungsbeispiel 22 verwendet wurde.
IΊ1V 71'/
(S)-1-(4-Methoxyphenylacetyl)-prolin
H02C H
1) aq. NaOH, (CK ) C=O
[j , Acecon , .Ci aq. NaOH
5M wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (26 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-Prolin (582 g) in Wasser (3,5 1) und Aceton (3,5 1) zugegeben. Die Mischung wurde mit Eis (3,5 kg) versetzt, in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt, über einen Zeitraum von einer Stunde mit einer Lösung von 4-Methoxyphenylacetylchlorid (944 g) in Aceton (1,75 1) unter starkem Rühren und gleichzeitiger Zugabe von ausreichend 5M wäßrige.*; Natriumhydroxid-Lösung, um den pH in einem Bereich von 9,5 bis 9,7 zu halten, versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt, mit konzentrierter Salzsäure (6ral) versetzt und teilweise unter vermindertem Druck eingedampft, um den Großteil des Acetons zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Eis (2 kg), konzentrierter Salzsäure (750 ml) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Toluol/Ethanol rekristallisiert, was das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff ergab (905 g, 75%), Schmelzpunkt 138 bis 139°C.
ZSV?ff
Analyse %; gefunden:
C1 4 H17 NO4 erfordert:
C: 63,6; H: 6,5; N: 5,2; C: 63,9; H: 6,5; N: 5,3.
5,ll-Dihydro-5-[1-(4-methoxyphenylacetyl)-2-pyrrolidiny!carbonyl]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin
OCH
Eine Lösung von Phosphorpentachlorid (20,8 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde 5 Minuten lang zu einer gerührten Lösung von (S)-l-(4-Methoxyphenylacetyl)-prolin (siehe Herstellungsbeispiel 24) (26,33 g) in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, mit einer Lösung von 5,ll-Dihydrodibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin (für die Herkunft siehe Beispiel 1) (21,3 g) in Dichlormethan (100 ml) versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die
Mischung wurde mit Toluol (300 ml) versetzt und die Mischung am Rückfluß erhitzt, wobei ein Teil des Dichlormethans abdestilliert wurde, bis die Rückflußtemperatur der Mischung etwa 600C war. Die Mischung wurde am Rückfluß weitere 4 Stunden erhitzt, gekühlt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, was das Rohprodukt (32,5 g, 71%) ergab, das direkt in Beispiel 21 verwendet wurde.
Claims (18)
- PLC 505 (SPC 7609)PFIZER INC. 235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USAVerfahren zur η- stellung von krampf lösenden MittelnPATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:— (D(CH2)n-x-Rworin k 1, 2 oder 3 ist; πι 1, 2 oder 3 ist; η 1, 2 oder 3 ist; ρ 0, 1 oder 2 ist;X O, S oder eine direkte Bindung ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn X 0 oder S ist, η oder 3 ist;R1 H oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist; und RJ(a)worin R* und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, einer C1-C4-AIkYl-, C1 -C4-Alkoxygruppe, -OH, -N(C1 -C4-Alkyl), , Halogen und -CF3;(b)worin q 1, 2 oder 3 ist, undX1 und X2 unabhängig voneinander ausgewähltsind aus 0 und -CH2-; oder(C) eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Thienylgruppe ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer C1-C4-Alkylgruppe und einer C1-C4-Alkoxygruppe, substituiert sein können, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, da4urc'i lokem^.eichnet, daß manZ9H 77 fa) für Verbindungen der Formel (I), worin k 1 ist und m, n, p, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, die deprotonierte Form einer Verbindung der Foj.-mel:Ilmit einer Verbindung der FormelR1(CH.C-L
ι C in UkNJ (in),I 2
(CIL)-X-R
L ηworin m, n, p, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und W eine Abgangsgruppe ist, umsetzt;(b) die deprotonierte Form einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel:CH2)kY (V)1 2(CHJ-X-R
2 ηworin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, umsetzt;(C) eine Verbindung der Formel:mit einer Verbindung (VIT) der Formel R2-X-(CH2)n-Y1, worin k, m, n, p, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y1 eine Abgangsgruppe ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure-Akzeptors umsetzt;(d) für Verbindungen der Formel (I), worin η 2 ist, X eine direkte Bindung ist, R2 eine 2- oder 4-Pyridinyl-, Pyridazinyl-, 2- oder 4-Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe ist, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer C1 -C4-Alkylgruppe und einer C1 -C4-Alkoxygruppe und k, m, ρ und R1 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, eine Verbindung der Formel (VI), worin k, m, ρ und R1 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung (VIII) der Formel R2CH=CH2, worin R2 wie für dieses Verfahren definiert ist, umsetzt;(e) für Verbindungen der Formel (I), worin ρ 1
oder 2 ist und k, m, n, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, ein Säure-Additionssalz einer Verbindung der Formel (I), worin ρ je nachdem 0 oder 1 ist und k, m, n, X, R- und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind,
oxidiert;(f) für Verbindungen der Formel (I), worin ρ 0 ist und k, m, n, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, eine Verbindung der Formel (I), worin ρ 1 oder 2 ist und k, m, n, X, R1 und R2 wie für eine
Verbindung der Formel (I) definiert sind,
reduziert;(g) eine Verbindung der Formel:(IX)worin ρ 0, 1 oder 2 ist und R5oderist, worin k, m, n, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, reduziert oder(h) eine Verbindung der Formel(CH.) -X-R2 2 ηworin "Hai" ein Halogen ist und k, m, n, p, X, R1 und R2 wie für die Formel (I) definiert sind mit einem Ubergangsmetall oder einem Oxid davon umsetzt; wobei sich an eines der alternativen Verfahren (a) bis (c) und (e) bis (h) gegebenenfalls einer oder mehrere der zusätzlichen Verfahrensschritte anschließt, der umfaßt(i) wenn P.2 eine Hydroxy-substituierte Phenylgruppe ist, die Umwandlung des Hydroxy-Substituenten in eine C1-C4-Alkoxygruppe durchReaktion zuerst mit einer Base und dann mit einem C1-C4-Alkylierungsmittel;(ii) wenn R2 eine C1-C4-Alkoxy-substituierte Phenylgruppe ist, die Umwandlung des C1-C4-AIkoxy-Substituenten in eine Hydroxygruppe durch Behandlung entweder mit Wasserstoff-Bromid oder einem Alkali-Cj-C4-Alkanthiolat;(iii) wenn R2 eine Halogen-substituierte Phenylgruppe ist, die Umwandlung des Halogen-Substituenten in -N(C1-C4-Alkyl)2 durch Reaktion mit einem geeigneten Dialkylamin der Formel (C1-C4-Alkyl )2 NH;(iv) Abtrennung der Stereoisomeren oder(ν) Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz. - 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß k, m, n, p, X, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, wobei eine der Verfahrens-Alternativen (a) bis (e) wie in Anspruch 1 definiert, angewendet wird und wobei sich gegebenenfalls an das Verfahren die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
- 3. Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet , daß W Halogen ist.M977J
- 4. Verfahren nach Anspruch l(b) oder l(c), dadurch gekennzeichnet, daß Y bzw. Y: Halogen, eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethan-sulfonyloxy- oder p-Toluol-sulfonyloxygruppe ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch l(a), l(b), 3 oder 4, wenn abhängig von Anspruch l(b), dadurch gekennzeichnet , daß als Natrium- oder Kaliumsalz eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch l(c) oder 4, wenn abhängig von Anspruch l(c), dadurch gekennzeichnet , daß Y1 Chlor oder Brom ist und Natrium- oder Kaliumcarbonat als Säureakzeptor verwendet wird und gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumjodid vorhanden ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch l(g), dadurch gekennzeichr et , daß das Reduktionsmittel Boran ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch l(h), dadurch gekennzeichnet , daß "Hai" Brom ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch l(h) oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Kupfer verwendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch A(h), 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird und Kaliumcarbonat vorhanden ist.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, d · d u r c h
gekennzeichnet , daß es bei 400C bis zur Rü-kflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt wird. - 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß kl, ml, n2, po ist, X eine direkte Bindung ist und R1 H ist.
- 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R2ist, worin R1 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, einer C1 -C1 -Alkylgruppe, einer
C1-C4-Aikoxygruppe, -OH und Halogen;rx>worin X1 und X2 wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind oder
(c) eine Pyridinyl-, Pyrimidinyi- oder Thienylgruppe ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls
durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
einer C1 -C4-Alkylgruppe und C1 -C4-Alkoxygruppe substituiert ist. - 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß R2 eine Phenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 5-Indanol-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2-Pyridinyl-, 4-Pyrimidinyl- oder 3-Thienylgruppe ist.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß R2 eine 4-Methoxyphenylgruppe ist.
- 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um ein (2S)-Stereo-Isomer einer Verbindung der Formel (I), d.h.(cn ) -x-R2herzustellen.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es verwendet wird, um (S)-5,ll-Dihydro-5-[l-(4-methoxyphenethyl)-2-pyrrolidinylmethy1]-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazepin herzasteilen.
- 18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um ein Maleatsalz einer Verbindung der Formel (I) herzustellen.
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