DE69515580T2 - Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents

Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Benzopyran oder Dihydrobenzofuran mit Piperazinstruktur sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.[0001]
  • Der Stand der Technik beschreibt Verbindungen mit Aralkylpiperazinoketobenzofuranstruktur (DE 21 57 424), die als antidepressive oder antiinflammatorische Mittel nützlich sind und frei sind von Nebenwirkungen.[0002]
  • Andererseits kennt man aus der Literatur Aminomethylchromane (Indian Journal of Chemistry (1981), 20 B: 1063-1067 und (1982), 21 B: 344-347). Die einzigen Derivate mit Piperazinstruktur, die in diesen Dokumenten beschrieben sind, sind Phenylpiperazinderivate. Bestimmte Verbindungen werden als Verbindungen erwähnt, die depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben, Eine Untersuchung des Mechanismus ihrer Aktivität hat gezeigt, daß diese Verbindungen mit Phenylpiperazinstruktur eine starke Affinität für die Rezeptoren des Serotonins und Dopamins besitzen. Die zentrale Wirkung solcher Substanzen wird von erheblichen Nebenwirkungen begleitet, wie beispielsweise am häufigsten Sedation, Müdigkeit oder, noch gravierender, akute paroxystische Vorfälle: wie Buccolingualkrämpfe und oculogyre Krisen, die für den Kranken sehr unangenehm sind.[0003]
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Arylalkylpiperazino-alkylbenzopyranstruktur aufweisen, sowie ihre Derivate sind im Gegensatz dazu frei von einer Affinität sowohl bezüglich der Rezeptoren des Serotonins als auch des Dopamins, sie besitzen jedoch eine selektive Affinität auf sehr hohem Niveau für die Sigma-Rezeptoren. Dieses Profil macht die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, indem sie frei sind von Nebenwirkungen, die man bei den Verbindungen des Standes der Technik antrifft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin nützlich bei der Vorbeugung und der Behandlung von Krankheiten, bei denen die Sigma-Rezeptoren relevant sind. Sie sind insbesondere nützlich bei der Vorbeugung und der Behandlung von zerebralen Kreislaufkrankheiten, Störungen des Gedächtnisses, der Alzheimerschen Krankheit, Entzündungszuständen mit immunitärem Ursprung, wie Arthritis, und Störungen der Darmperistaltik.[0004]
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Derivate der Formel (I):
  • in der
  • - Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe darstellt,
  • - n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet,
  • RB eine Alkylgruppe darstellt, und in diesem Fall A eine Einfachbindung und RA und RC, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Alkyl, durch ein oder mehrere Halogene substituiertem Alkyl und Alkoxy darstellen,
  • oder RB und RC gemeinsam eine Brücke -(CH&sub2;)q- bilden, worin q einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt und in diesem Fall A eine Brücke-(CH&sub2;)p darstellt, worin p 0, 1 oder 2 darstellt und p + q 1 oder 2 bedeuten, wobei in diesem Fall RA eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe in der 5-Stellung des sie tragenden aromatischen Kerns bedeutet oder RA ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in irgendeiner Stellung des aromatischen Rings bedeutet,
  • oder RB und RC gemeinsam eine Brücken -CH= bilden, wobei die Bindung, die sie mit dem aromatischen Ring verbindet, einfach ist und wobei in diesem Fall A eine Gruppe CH&sub2; und RA ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe in der 5-Stellung des sie tragenden aromatischen Rings bedeuten,
  • oder RB und RC gemeinsam eine Einfachbindung darstellen und in diesem Fall A eine Gruppe
  • bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Sauerstoffatom gebunden ist und die Bindung, über welche A mit dem die Seitenkette tragenden Kohlenstoffatom verbunden ist, eine Doppelbindung ist und in diesem Fall RA ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,
  • - wenn RB eine Alkylgruppe darstellt, X und Y jeweils zwei Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe C=O bilden und RD ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
  • - wenn RB und RC eine Brücke bilden, X und Y jeweils zwei Wasserstoffatome bedeuten, und RD, welche nur existiert, wenn sämtliche Bindungen des sie tragenden Kohlenstoffatoms Einfachbindungen sind, ein Wasserstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist
  • - die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für geradkettige oder verzweigte gesättigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
  • - der Begriff "substituiert", wie er für die Substituenten von Phenyl und Naphthyl benutzt wird, bedeutet, daß diese durch ein bis drei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, durch ein oder mehrere Halogene substituiertem Alkyl, Alkoxy und Halogen substituiert sein können,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • [0005] Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in der gemeinsam oder getrennt:
  • - RA ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • - RA ein Halogenatom bedeutet,
  • - RA eine Hydroxygruppe bedeutet,
  • - RA eine Alkoxygruppe bedeutet,
  • - Ar eine nicht-substituierte Phenylgruppe bedeutet,
  • - Ar eine substituierte Phenylgruppe bedeutet,
  • - Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Alkoxygruppe substituiert ist,
  • - Ar eine Naphthylgruppe bedeutet,
  • - RB eine Alkylgruppe und RC ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • - n 1 ist,
  • - RD ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • - und RD eine Methylgruppe bedeutet.
  • [0006] Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung:
  • die Verbindungen der Formel (Ic), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin RB und RC eine Brücke -(CH&sub2;)q bilden, worin q den Wert 2 besitzt, und RD ein Wasserstoffatom darstellt
  • worin RA, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • die Verbindungen der Formel (Id), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der RB und RC eine Brücke-(CH&sub2;)q-bilden, worin q den Wert 1 besitzt, A CH&sub2; darstellt und RD ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • worin RA, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • die Verbindungen der Formel (Ie), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin RB und RC eine Brücke -CH=bilden, wobei die Bindung, die das die Seitenkette tragende Kohlenstoffatom verbindet, eine Doppelbindung ist, und A eine Gruppe -CH&sub2;- darstellt,
  • worin RA, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • die Verbindungen der Formel (If), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin RB und RC eine Einfachbindung darstellen und A eine Kette -CO-CH= darstellt, wobei die Carbonylgruppe an das Sauerstoffatom gebunden ist,
  • in der RA, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • die Verbindungen der Formel (Ig), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin RB eine Niedrigalkylgruppe darstellt
  • worin RA, RC, RD, X, Y, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • die Verbindungen der Formel (Ih), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin RB und RC eine Brücke -(CH&sub2;)q bilden, worin q den Wert 1 besitzt, RD ein Wasserstoffatom darstellt und A eine Gruppe -(CH&sub2;)p- darstellt, worin p den Wert 0 besitzt,
  • worin RA, n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • [0007] Insbesondere können die in der Formel (I) vorhandenen Alkylgruppen ausgewählt werden aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • [0008] Die in der Formel (I) vorhandenen Alkoxygruppen können ausgewählt werden aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.- Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • [0009] Die in der Formel (I) vorhandenen Halogenatome können ausgewählt werden aus Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • [0010] Die Erfindung betrifft weiterhin insbesondere die Verbindungen der Formel (I), nämlich:
  • - 1-[(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-4-benzyipiperazin,
  • - 1-[(2,3-Dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin,
  • - 1-[(Chroman-2-yl)-methyl)]-4-benzylpiperazin
  • - 1-[(7-Methoxy-[2H]-2-oxochrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin,
  • - 1-[(7-Methoxy-[2H]-2-oxochrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin,
  • - 1-[2-(Phenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin,
  • deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • [0011] Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
  • in der Ar und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - entweder mit einer Verbindung der Formel (III):
  • in der RA, RB, RC, RD und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ia):
  • in der RA, RB, RC, RD, Ar, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung (Ia) in Abhängigkeit von der herzustellenden Verbindung der Formel (I) einer Reduktion unterworfen werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ib):
  • in der RA, RD, RC, RD, Ar, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • in der RA, RD, RC, RD und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt zur Bildung eines Verbindung der Formel (Ib), wie sie oben definiert worden ist, welche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), die die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, in ihre verschiedenen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
  • [0012] Als pharmazeutisch annehmbare Säuren, die man zur Bildung eines Additionssalzes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersäure und Citronensäure nennen.
  • [0013] Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung eines Additionssalzes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Arginin, Lysin und Diethanolamin nennen.
  • [0014] Die bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder dem Fachmann leicht mit Hilfe aus der Literatur bekannter Verfahren zugänglich.
  • [0015] Man erhält die Säurechloride, falls sie nicht im Handel erhältlich sind, durch Behandeln der entsprechenden Säuren mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid.
  • [0016] Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • [0017] Die sehr hohe Affinität der erfindungsgemäßen Derivate für die σ-Rezeptoren (Sigma) macht sie nützlich für die Behandlung von motorischen Störungen, wie Dystonien (J. M. Walter, Drug specificity of pharmacology dystonia, Pharmacol. Biochem. Behav. (1990), 36: 151), der tardiven Dyskinesie (L. H. Lindstrom, Acta Psychiatr. Scand. (1988), 77: 1122), psychotischen Störungen (F. Chouinard, L. Annable, Psychopharmacology (1984), 84: 282) und Störungen, wie Schäden, die mit Ischämie verbunden sind, Gehirndurchblutungsstörungen, Gedächtnisstörungen, der Alzheimerschen Krankheit und Schockzuständen (M. J. Pontecorvo, Brain Res. Bull. (1991), 26: 461), die Regulierung von immunitären Phänomenen (F. I. Carroll, Med. Chem. Re. (1992), 2: 3), die Behandlung von Kokain-Toxikomanien (M. Abou- Gharbia, Academic Press (Inc. Bristol. J. Ed. Publisher) (1993), 28 : 1), die Diagnose und die Lokalisation von Tumoren (T. J. Hudzick, Psychopharmacology (1992), 108: 115; M. Abou-Gharbia, Academic Press (Inc. Bristol. J. Ed. Publisher) (1993), 1993), 28: 1), die Behandlung des Erbrechens (T. J. Hudzick, Eur. J. Pharmacol. (1993), 236: 279), Entzündungserkrankungen immunitären Ursprungs, wie Arthritis, bronchopulmonale Entzündungen und Psoriasis, allergische pathologische Zustände, Ekzeme, septischen Schock sowie Störungen der Darmmotorik. Was die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems betrifft, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von Affinität für zentrale Rezeptoren abgesehen von dem σ-Rezeptor und sind daher frei von Nebeneffekten, die klassischerweise bei Wirkungen dieser Art angetroffen werden.
  • [0018] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren Trägermaterialien enthalten.
  • [0019] Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • [0020] Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht und dem Gewicht das Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden in 1 oder 2 Gaben, und insbesondere zwischen 1 und 100 mg, beispielsweise zwischen 1 und 10 mg.
  • [0021] Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • [0022] Die ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung von TMS (Tetramethylsilan) als internem Standard ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben. Die Infrarotspektren wurden in Form von Kaliumbromidpreßlingen aufgezeichnet, die etwa 1% des zu analysierenden Produkts enthalten.
    • BEISPIEL 1: 1-[(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-benzylpiperazin
  • [0023] Man löst 0,03 Mol 1-[(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-2-yl)-carbonyl]-4- benzylpiperazin (erhalten durch Kondensation von 2-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuryl)-carbonsäure mit N-Benzylpiperazin) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF). Man gibt zweimal 0,03 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Form von Plätzchen zu, rührt die Mischung bei Raumtemperatur und erhält die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0024] Molekülmasse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O, 2HCl: 399 g/Mol
  • Ausbeute: 85%
  • Rf: 0,66 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 214ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0025] 3140 - 2800 (CH, CH&sub2;); 2550 - 2440 (NH&spplus;); 1620 - 1600 (C=C).
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0026] 3,01 (2dd, 2H, CH&sub2;-CH-O: J1 = 9,00 Hz und J2 = 15,87 Hz); 3,78 - 3,45 (m, 12H, CH&sub2;-N&spplus;, &spplus;N-CH&sub2;-Ar und 8H Piperazin); 5,43 (m, 1H, CH&sub2;-CH-O); 7,77 - 6,84 (m, 8H, aromatisch).
    • BEISPIEL 2: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin Stufe A: 1-[(Chroman-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin
  • [0027] Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben, der eine Lösung von 0,01 Mol 1- Benzylpiperazin in 100 ml Methylenchlorid enthält, mit einer Lösung von 0,01 Mol Chroman-2-carbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur und verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch über Siliciumdioxid. Nach der Filtration erhält man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids, welches aus Ethanol umkristallisiert wird.
    • Eigenschaften:
  • [0028] Molekülmasse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;, HCl: 372,5 g/Mol
  • Ausbeute: 52%
  • Rf: 0,77 (Ethylacetat)
  • Schmelzpunkt: 230ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0029] 3150, 3090, 3035, 2995, 2810 (CH, CH&sub2;); 2600 - 2400 (NH&spplus;); 1650 (CO); 1610 (C=C).
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0030] 2,42 (m, 2H, CH&sub2;-CH&sub2;-CH); 2,51 (m, 4H, Piperazin); 2,89 (t, 2H, CH&sub2;-CH&sub2;- CH); 3,52 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ar); 3,82 (m, 4H, Piperazin); 4,74 (m, 1H, O-CH-O); 6,80 - 7,34 (m, 9H, aromatisch).
    • Stufe B: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin
  • [0031] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch ausgehend von dem in der Stufe A erhaltenen 1-[(Chroman-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0032] Molekülmasse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O, 2HCl: 395 g/Mol
  • Ausbeute: 93%
  • Rf: 0,55 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: > 230ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0033] 3210, 3000, 2980 (CH, CH&sub2;); 2700 - 2200 (NH&spplus;); 1605, 1590 (C=C).
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0034] 1,69-2,96 (m, 14H, CH&sub2;-CH&sub2;-CH-O, CH&sub2;-N, Piperazin); 3,46 (s, 2H, N- CH&sub2;); 4,26 (m, 1H, CH&sub2;-CH&sub2;-CH-O); 6,79-7,47 (m, 9H, aromatisch). Die 2H&spplus; sind nicht sichtbar, da das Produkt und DMSO hygroskopisch sind, was einen Austausch mit Wasser zur Folge hat. BEISPIEL 3: 1-[(7-Methoxy-2-oxochrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-benzylpipera­zin (Base und Hydrochlorid) - [0035]
  • [0036] Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben, der 150 ml Tetrahydrofuran enthält mit 0,03 Mol 1-Benzylpiperazin, 0,03 Mol 7-Methoxy-2-oxo-4-(brommethyl)chrom-3-en und 0,03 Mol Kaliumbicarbonat. Man erhitzt die Mischung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, beendet die Reaktion und filtriert die Lösung nach dem Abkühlen und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Dann reinigt man den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Verwendung ganz allgemein von Methylenchlorid als Elutionsmittel. Anschließend erhält man das Endprodukt in Form der Base.
    • Eigenschaften;
  • [0037] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;, 2HCl: 437 g/Mol
  • Ausbeute: 80%
  • Rf: 0,62 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 246ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0038] 3010, 3000, 2980, 2965 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2650 - 2250 (NH&spplus;); 1600 (C=C).
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0039] 3,15 (m, 8H, Piperazin); 3,95 (s, 2H, CH&sub2;-N); 3,89 (s, 3H, O-CH&sub3;); 4,32 (s, 2H, CH&sub2;Ar); 6,45 (s, 1H, CO-CH); 6,92-7,87 (m, 8H, aromatisch); 11,2 (s breit, 2H, 2NH).
    • BEISPIEL 4: 1-[(2,3-Dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin
  • [0040] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch ausgehend von 0,03 Mol 2-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0041] Molekülmasse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O, 2HCl: 381 g/Mol
  • Ausbeute: 82%
  • Rf: 0,76 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 246ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0042] 3100, 3000, 2925 (CH, CH&sub2;); 2650 - 2210 (N&spplus;H); 1595 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0043] 3,02 (m, 2H, CH&sub2;-CH-CH&sub2;-N); 3,50 (m, 10 H, Piperazin und CH&sub2;-CH- CH&sub2;-N); 4,43 (s, N-CH&sub2;-Ar); 5,33 (m, 1H, CH&sub2;-CH-CH&sub2;-N); 6,88-7,70 (m, 9H, aromatisch).
    • BEISPIEL 5: 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin (Base und Hydrochlorid) Stufe A: 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid
  • [0044] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 (Stufe A), jedoch unter Ersatz des Chroman-2-carbonsäurechlorids durch 5-Methoxychromanyl-3-carbonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0045] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N2O&sub3;, HCl: 402,5 g/Mol
  • Ausbeute: 63%
  • Rf: 0,80 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 237ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0046] 3000, 2916, 2836 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2668 - 2331 (NH&spplus;); 1635 (CO); 1603 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0047] 2,84 (m, 3H, Ar-CH&sub2; und CH-CO); 3,28 (m, 8H, CH&sub2; N); 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,39 (m, 2H, OCH&sub2;); 4,60 (m, 2H, CH&sub2;-Ar); 6,51-7,72 (m, 8H, Ar); 11,64 (s, breit, 1H, NH&spplus;).
    • Stufe B: 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-methyl]-4-benzplpiperazin (Base und Hydrochlorid)
  • [0048] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-[(5- Fluor-2,3-dihydro-benzofur-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazins durch das in der Stufe A erhaltene 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0049] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 352 g/Mol
  • Ausbeute: 42%
  • Rf: 0,60 (Ethylacetat)
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0050] 3020, 2980, 2900, 2800 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 1600 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0051] 2,82-3,20 (m, 13H, CH&sub2;-N); 3,41 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ar); 3,89 (s, 3H, O-CH&sub3;); 4,27 (m, 2H, CH&sub2;-CH-CH&sub2;-O); 7,31 - 6,37 (m, 8H, aromatisch) Hvdrochlorid:
    • Eigenschaften:
  • [0052] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N2O&sub2;, 2HCl: 425 g/Mol
  • Ausbeute: 85%
  • Rf: 0,79 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 240ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0053] 3040, 2990, 2870, 2800 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2500 - 2400 (NH&spplus;); 1610 - 1600 (C=C).
    • BEISPIEL 6: 1-[(5-Methoxychrom-3-en-3-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin (Base und Hydrochlorid) Stufe A: 1-[(5-Methoxychrom-3-en-3-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid
  • [0054] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 (Stufe A), jedoch unter Ersatz des Chroman-2-carbonsäurechlorids durch 5-Methoxychrom-3-en-3-carbonsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0055] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;, HCl: 400,5 g/Mol
  • Ausbeute: 71%
  • Rf: 0,57 (Ethylacetat)
  • Schmelzpunkt: 234ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0056] 3110, 3025, 2990, 2950 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2657 - 2461 (NH&spplus;); 1645 (CO); 1610 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0057] 3,42 (m, 8H, CH&sub2;N); 3,81 (m, 3H, OCH&sub3;); 4,31 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ar); 4,23 (s, 1H, CH-C-CO); 4,74 (s, 2H, CH&sub2;-O); 6,47 bis 7,64 (m, SH, Ar); 11,68 (s, breit, 1H, NH&spplus;).
    • Stufe B: 1-[(5-Methoxychrom-3-en-3-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin (Base und Hydrochlorid)
  • [0058]
  • [0059] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-[(5- Fluor-2,3-dihydro-benzofur-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazins durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 1-[(5-Methoxychrom-3-en-3-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0060] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 350 g/Mol
  • Ausbeute: 61%
  • Rf: 0,69 (Ethylacetat)
  • Schmelzpunkt: 95ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0061] 2970, 2930, 2810, 2795 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 1610 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0062] 2,46 (m, 8H, Piperazin); 3,06 (s, 2H, CH&sub2;-N); 3,51 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 3,80 (1s, 3H, O-CH&sub3;); 4,70 (1s, 2H,O-CH&sub2;); 6,39-7,32 (m, 9H, aromatisch und H&sub4;).
    • Hydrochlorid: Eigenschaften:
  • [0063] Molekülmasse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;, 2HCl: 423 g/Mol
  • Ausbeute: 85%
  • Rf: 0,80 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 216ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0064] 2970, 2930, 2810, 2795 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 1610 (C=C); 2550 - 2225 (NH&spplus;).
    • BEISPIEL 7: 1-(2-Phenoxypropionyl)-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid
  • [0065] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2(Stufe A), jedoch unter Ersatz des Chroman-2-carbonsäurechlorids durch 2-Phenoxypropionsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0066] Molekülmasse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;, 1101: 360,5 g/Mol
  • Ausbeute: 82%
  • Rf: 0,78 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 258ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0067] 3075, 2990, 2950 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2600-2750 (NH&spplus;); 1665 (CO); 1610 (C=C).
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0068] 3,47 (m, 10H, CH&sub2; N und N-CH&sub2;-Ar); 4,47 (m, 3H, CH&sub3;); 5,37 (m, 1H, O- CH-CO); 6,90-7,68 (m, 10H, Ar); 11,11 (s, breit, 1H, NH&spplus;).
    • BEISPIEL 8: 1-(2-Phenoxybutyryl)-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid
  • [0069] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 (Stufe A), jedoch unter Ersatz des Chroman-2-carbonsäurechlorids durch 2-Phenoxybuttersäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0070] Molekülmasse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;, HCl: 374,5 g/Mol
  • Ausbeute: 39%
  • Rf: 0,82 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 210ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0071] 3005, 2850, 2810 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2500-2750 (NH&spplus;); 1675 (CO); 1610, 1595 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0072] 1,13 (t, 3H, CH&sub2;-CH&sub3;); 1,89 (q, 2H, CH&sub2;-CH&sub3;); 3,55 (m, 8H, CH&sub2; N); 4,44 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 5,15 (t, 1H, CH-C&sub2;H&sub5;); 6,94-7,74 (m, 10H, Ar); 12,04 (s, breit, 1H, NH&spplus;).
    • BEISPIEL 9: 1-(2-Phenoxypropyl)-4-benzylpiperazin(Hydrochlorid und Base)
  • [0073] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-[(5- Fluor-2,3-dihydro-benzofur-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazins durch das in Beispiel 7 erhaltene 1-(2-Phenoxypropionyl)-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0074] Molekülmasse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 310 g/Mol
  • Ausbeute: 40%
  • Rf: 0,42 (Ethylacetat)
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0075] 3145, 3010, 2885, 2840, 2815 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 1605 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0076] 1,27 (d, 3H, CH&sub3;-CH); 3,51 (m, 10H, CH&sub2;N und 8H Piperazin); 3,47 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 4,52 (q, 1H, CH-CH&sub3;); 6,84-7,30 (m, 10H, aromatisch).
    • Hydrochlorid: Eigenschaften:
  • [0077] Molekülmasse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N2O&sub2;, 2HCl: 383 g/Mol
  • Ausbeute: 77%
  • Rf: 0,91 (Ethylacetat)
  • Schmelzpunkt: 203ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0078] 3095, 3020, 3000, 2975 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2650 - 2200 (NH&spplus;); 1605 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • [0079] 1,23 (d, 3H, CH&sub3;-CH); 3,51 (m, 10H, CH&sub2;N und 8H Piperazin); 4,36 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 5,03 (q, 1H, CH-CH&sub3;); 6,95-7,64 (m, 10H, aromatisch).
    • BEISPIEL 10: 1-(2-Phenoxybutyl)-4-benzylpiperazin (Base und Hydrochlorid)
  • [0080] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1-[(5- Fluor-2,3-dihydro-benzofur-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazins durch das in Beispiel 8 erhaltene 1-(2-Phenoxybutyryl)-4-benzylpiperazin-Hydrochlorid erhält man die Titelverbindung.
    • Eigenschaften:
  • [0081] Molekülmasse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 324 g/Mol
  • Rf: 0,56 (Ethylacetat)
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0082] 3150, 3125, 2975, 2810, 2815 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 1600 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0083] 0,94 (t, 3H, CH&sub2;-CH&sub3;); 1,70 (q, 2H, CH&sub2;-CH&sub3;); 2,43-2,70 (m, 10H, CH&sub2;-N + 8H Piperazin); 3,46 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 4,26-4,37 (m, 1H, CH-CH&sub2;-N); 6,84-7,30 (m, 10H, aromatisch).
    • Hydrochlorid: Eigenschaften:
  • [0084] Molekülmasse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;, HCl: 397 g/Mol
  • Ausbeute: 88%
  • Rf: 0,81 (Ethanol)
  • Schmelzpunkt: 229ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0085] 3095, 3020, 3000, 2975 (CH, CH&sub2;, CH&sub3;); 2650 - 2200 (NH&spplus;); 1605 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0086] 0,92 (t, 3H, CH&sub2;-CH&sub3;); 1,64 (q, 2H, CH&sub2;-CH&sub3;); 3,45 (m, 10H, CH&sub2;-N + 8H Piperazin); 4,32 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 4,87 (m, 1H, CH-CH&sub2;-N); 6,94-7,59 (m, 10H, aromatisch); 11,70 (s, breit, 2H, 2NH&spplus;).
    • BEISPIEL 11: 1-[(7-Methoxy-2-oxo-chrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-(4-methoxybenzyl)-pigerazin
  • [0087] Man beschickt einen Erlenmeyerkolben, der 100 ml Tetrahydrofuran enthält, mit 0,01 Mol 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin und 0,01 Mol 4-Brommethyl-7- methoxy-2-oxo-chrom-3-en. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 0,01 Mol Kaliumcarbonat zu und erhitzt zum Sieden am Rückfluß. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man die Lösung und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den Rückstand dann säulenchromatographisch über Kieselgel mit Methylenchlorid und dann Ethylacetat als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise das Produkt in Form der Base.
    • Eigenschaften:
  • [0088] Ausbeute: 45%
  • Schmelzpunkt: 108ºC
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0089] 3100 - 2980 (CH); 2850 - 2800 (CH&sub2;, CH&sub3;); 1715 (COO); 1610 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0090] 2,50 (m, 8H, CH&sub2;N); 3,45 (s, 2H, C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;); 3,52 (s, 2H, Ar-CH&sub2;); 3,79 (s, 3H OCH&sub3;); 3,85 (s, 3H OCH&sub3;); 6,15 (s, 1H, H&sub3;); 6,85 (m, 4H, α der OCH&sub3;); 7,20 (α, 2H, β der OCH&sub3;, J = 8 Hz); 7,70 (α, 1H, H&sub5;, J = 8 Hz)
    • Herstellung des Hydrochlorids
  • [0091] Man löst die Base (0,002 Mol) in 10 ml warmem Isopropanol. Nach dem Lösen gießt man 5 ml Chlorwasserstoff-haltiges Isopropanol zu. Nach dem Abkühlen filtriert man das Produkt ab und trocknet es.
    • Eigenschaften:
  • [0092] Ausbeute: 83%
  • Schmelzpunkt: 208ºC
    • BEISPIEL 12: 1-(2-Phenoxy-2-methylpropionyl)-4-benzyl-piperazin
  • [0093] Man beschickt einen Erlenmeyer-Kolben, der eine 0,01 Mol Lösung von 1- Benzylpiperazin in 100 ml Methylenchlorid enthält, mit einer Lösung von 0,01 Mol 2-Phenoxyisobuttersäurechlorid (erhalten durch Umsetzen von Thionylchlorid mit 2-Phenoxy-isobuttersäure) in 100 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, stellt alkalisch, extrahiert mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und dampft ein.
    • BEISPIEL 13: 1-(2-Phenoxy-2-methylpropyl)-4-benzyl-piperazin
  • [0094] Man gibt zu 0,01 Mol des in dem vorhergehenden Beispiel 12 erhaltenen Produkts in Lösung in 100 ml Tetrahydrofuran 1 g Lithiumaluminiumhydrid. Man wiederholt die Maßnahme drei Stunden später. Nach Beendigung der Reaktion, die man dünnschichtchromatographisch verfolgt, zerstört man das überschüssige Hydrid mit 20 ml Methanol. Nach dem Eindampfen zur Trockne nimmt man den Rückstand mit 5 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat auf. Man filtriert die organische Phase, dampft sie ein, reinigt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel. Man erhält in dieser Weise das Produkt in Form der Base.
    • Eigenschaften:
  • [0095] Ausbeute: 33%
    • Infrarotspektrum (KBr, cm&supmin;¹):
  • [0096] 3100 - 3000 (CH); 2970 - 2810 (CH&sub2;-CH&sub3;); 1591 (C=C)
    • ¹H-Kernmagnetische Resonanz (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • [0097] 1,26 (Singulett, 6H, 2CH&sub3;); 3,50 (Singulett, 2H Ar-CH&sub2;-N)
    • Herstellung des Hydrochlorids
  • [0098] Man löst 0,01 Mol der erhaltenen Base in 10 ml warmem Isopropanol. Nach dem Lösen gießt man 5 ml Chlorwasserstoff-haltiges Isopropanol zu. Nach dem Abkühlen filtriert man und trocknet.
    • Eigenschaften:
  • [0099] Ausbeute: 86%
  • Schmelzpunkt: 189ºC
    • BEISPIEL 14: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • [0100] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, jedoch unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 15: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • [0101] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 14 erhaltenen 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazins erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 16: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionyl]-4-benzylpiperazin
  • [0102] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 (Stufe A), jedoch unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 17: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl]-4-benzylpiperazin
  • [0103] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 16 erhaltenen 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionyl]-4-benzylpiperazins erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 18: 1-(2-Phenoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin
  • [0104] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 (Stufe A), jedoch unter Verwendung von 2-Phenoxypropionsäurechlorid und 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 19: 1-(2-Phenoxypropyl)-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin
  • [0105] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 18 erhaltenen 1-(2-Phenoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzyl)-piperazins erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 20: 1-(2-Phenoxy-2-methylpropionyl)-4-(4-methoxybenzyl)- piperazin
  • [0106] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, jedoch unter Verwendung von 2-Phenoxy-2-methylpropionsäurechlorid und 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 21: 1-(2-Phenoxy-2-methylpropyl)-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin
  • [0107] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 20 erhaltenen 1-(2-Phenoxy-2-methylpropionyl)-4-(4-methoxybenzyl)- piperazins erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 22 bis 55:
  • [0108] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 (Stufe A) jedoch unter Ersatz des Chroman-2-carbonsäurechlorids durch das geeignete Säurechlorid erhält man die Produkte der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 22: 1-[2-(3-Fluorphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 23: 1-[2-(2,4-Diethylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 24: 1-[2-(2-Methyl-4-isopropylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 25: 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 26: 1-[2-(3-Ethylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 27: 1-[2-(4-Ethylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 28: 1-[2-(4-Ethoxyphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 29: 1-[2-(4-Propoxyphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 30: 1-[2-(2-Methyl-4-sec.-butylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 31: 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)-propionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 32: 1-[2-(3-Bromphenoxy)-2-methylpropionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 33: 1-[2-(4-Ethoxyphenoxy)-2-methylpropionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 34: 1-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-methylpropionyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 35: 1-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 36: 1-[2-(4-tert.-Butylphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 37: 1-[2-(3-Isopropylphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 38: 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 39: 1-[2-(3-Iodphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 40: 1-(2-(2,4-Diiodphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 41: 1-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 42: 1-[2-(4-Bromphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 43: 1-[2-(4-Methylphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 44: 1-[2-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenoxy)-butyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 45: 1-(2-(3-Chlorphenoxy)-2-methylbutyryl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 46: 1-(2-Phenoxypentanoyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 47: 1-(2-Phenoxy-2-methylpentanoyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 48: 1-[2-(4-Chlorghenoxy)-pentanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 49: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpentanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 50: 1-[2-(4-Hexylphenoxy)-pentanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 51: 1-[2-(3-Chlorphenoxy)-pentanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 52: 1-(2-Phenoxyhexanoyl)-4-benzylpigerazin
  • BEISPIEL 53: 1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-hexanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 54: 1-[2-(4-Methoxyphenoxy)-heptanoyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 55: 1-(2-Phenoxyoctanoyl)-4-benzylpiperazin
    • BEISPIELE 56 bis 89:
  • [0109] Durch Reduktion, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 22 bis 55 als Ausgangsmaterialien erhält man die Produkte der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 56: 1-[2-(3-Fluorphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 57: 1-[2-(2,4-Diethylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 58: 1-[2-(2-Methyl-4-isopropylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 59: 1-[2-(4-Trifluormethylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 60: 1-[2-(3-Ethylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 61: 1-[2-(4-Ethylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 62: 1-[2-(4-Ethoxyphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 63: 1-[2-(4-Prapoxyphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 64: 1-[2-(2-Methyl-4-sec.-butylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 65: 1-[2-(4-Isopropylphenoxy)-propyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 66: 1-[2-(3-Bromphenoxy)-2-methylpropyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 67: 1-[2-(4-Ethoxyphenoxy)-2-methylpropyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 68: 1-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-methylpropyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 69: 1-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 70: 1-[2-(4-tert.-Butylphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 71: 1-[2-(3-Isopropylphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 72: 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-butyl]-4-benxylpiperaxin
  • BEISPIEL 73: 1-[2-(3-Iodphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 74: 1-[2-(2,4-Diiodphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 75: 1-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-butyl]-4-benzylpfperazin
  • BEISPIEL 76: 1-[2-(4-Bromphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 77: 1-[2-(4-Methylphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 78: 1-[2-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenoxy)-butyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 79: 1-[2-(3-Chlorphenoxy)-2-methylbutyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 80: 1-(2-Phenoxypentyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 81: 1-(2-Phenoxy-2-methylpentyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 82: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-pentyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 83: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpentyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 84: 1-[2-(4-Hexylphenoxy)-pentyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 85: 1-[2-(3-Chlorphenoxy)-pentyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 86: 1-(2-Phenoxyhexyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 87: 1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-hexyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 88: 1-[2-(4-Methoxyphenoxy)-heptyl]-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 89 : 1-(2-Phenoxyoctyl)-4-benzylpiperazin
  • BEISPIEL 90: 1-[(5-Fluorchroman-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin
  • [0110] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von durch Kondensation von 5-Fluor-chroman-2-carbonsäure mit N-Benzylpiperazin erhaltenem 1-[(5-Fluor-chroman-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazin erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 91: 1-[(Chrom-3-en-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin
  • [0111] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung des durch Kondensation von Chrom-3-en-2-carbonsäure mit N-Benzylpiperazin erhaltenen 1-[(Chrom-3-en-2-yl)-carbonyl]-4-benzylpiperazins erhält man die Titelverbindung.
    • BEISPIELE 92 bis 106:
  • [0112] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 1-Benzylpiperazins durch das geeignete Piperazin erhält man die folgenden Produkte:
  • BEISPIEL 92: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 93: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(2-methoxybenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 94: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(3-methoxybenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 95: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-hydroxybenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 96: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-isopropoxybenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 97: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-trifluormethylbenzyl)- piperazin
  • BEISPIEL 98: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-methylbenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 99: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 100: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(4-fluorbenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 101: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(3,4-dichlorbenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 102: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(2,4-dichlorbenzyl)-piperazin
  • BEISPIEL 103: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)- piperazin
  • BEISPIEL 104: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(naphthylmethyl)-piperazin
  • BEISPIEL 105: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(phenylethyl)-piperazin
  • BEISPIEL 106: 1-[(Chroman-2-yl)-methyl]-4-(phenylbutyl)-piperazin
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • [0113] Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 g). Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und dann täglich während der beiden der Behandlung folgenden Wochen.
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen völlig atoxisch sind. Sie führen nach der Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg zu keinem Todesfall und man beobachtet nach der Verabreichung dieses Dosis keinerlei Störungen.
    • BEISPIEL B: Rezeptor-Affinitätsbilanz in vitro
  • [0114] Die Produkte werden in 5 verschiedenen Konzentrationen (10&supmin;&sup5; M, 10&supmin;&sup6; M, 10&supmin;&sup7; M, 10&supmin;&sup8; M, 10&supmin;&sup9; M) und in dreifacher Wiederholung auf jedem Rezeptor geprüft. Wenn der Bindungskoeffizient IC&sub5;&sub0; (Konzentration des Produkts, die 50% des Radioliganden verdrängt) unterhalb einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M liegt, wird der Ki- Wert unter Verwendung von 12 Konzentrationen des Produkts ermittelt. Die Tabelle A vereinigt die Rezeptoren, bei denen die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt worden ist, das gewählte Gewebe, die zur Bestimmung der nichtspezifischen Fraktion zurückgehaltene Konzentration und den zur Markierung des Rezeptors verwendeten Radioliganden. Tabelle A: Tabelle A: (Fortsetzung)
  • [0115] Die Ergebnisse des Tests haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke und selektive Liganden für die σ-Rezeptoren darstellen. In der folgenden Tabelle sind Beispiele der Bindung an die σ-Rezeptoren angegeben. Tabelle B:
    • BEISPIEL C: Antagonismus bezüglich der durch Amphetamin induzierten Hypermotilität
  • [0116] Dieser Test wurde von B. Costall et al. entwickelt (Brain Research (1977), 123: 89-111).
  • [0117] Man injiziert Gruppen von 10 Mäusen (NMRI-CERJ) auf intraperitonealem Wege (IP) 4 mg/kg d-Amphetamin unmittelbar nach der zu untersuchenden Verbindung (die ebenfalls auf intraperitonealem Wege injiziert wird) und bringt die Mäuse während 30 Minuten in ein Bewegungsmeßgerät ein Man zählt die Zahl der Unterbrechungen der photoelektrischen Zellen ebenso wie das stereotype Verhalten aus.
  • [0118] Die Wirkung der untersuchten Verbindungen wird als Prozentsatz des Antagonismus der durch Amphetamin induzierten Hyperaktivität ausgedrückt.
  • [0119] Die Ergebnisse des Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Antagonisten für die durch Amphetamin induzierte Hypermotilität sind. So antagonisieren beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 1 und 4 bei einer Dosis von 64 mg/kg die durch Amphetamin induzierte Hypermotilität um 43% bzw. 61%. Die erfindungsgemäßen Produkte sind somit gute Kandidaten für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
    • BEISPIEL D: Antagonismus der durch N-Allyl-normetazocin induzierten Hyperaktivität
  • [0120] Dieser Test wurde von S. H. Snyder et al. entwickelt (J. Neuropsychiatry (1989), 1: 7-15).
  • [0121] N-Allyl-normetazocin ((+) SKF 10047) induziert beim Menschen ein psychotisches Verhalten und ist ein Prototyp von Antagonisten für die σ-Rezeptoren.
  • [0122] Man verwendet somit die durch dieses Produkt induzierte Hyperaktivität als alternatives Modell zum Nachweis einer antipsychotischen Wirkung von Verbindungen, die auf die σ-Rezeptoren einwirken.
  • [0123] Man behandelt eine Gruppe von 12 Ratten mit der zu untersuchenden Verbindung vor der subkutanen Verabreichung von 50 mg/kg N-Allyl-normetazocin. 30 Minuten später bringt man die Tiere während 30 Minuten in ein Bewegungsmeßgerät ein.
  • [0124] Man verwendet Haloperidol als Vergleichsverbindung.
  • [0125] Die Ergebnisse des Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Antagonisten für die durch N-Allyl-normetazocin induzierte Hyperaktivität sind. So antagonisiert beispielsweise die Verbindung des Beispiels 9 bei einer Dosis von 32 mg/kg die durch N-Allyl-normetazocin induzierte Hypermotilität um 42 %.
  • [0126] Dieser Test bestätigt somit das Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
    • BEISPIEL E: Untersuchung des katalepsigenen Effekts
  • [0127] Dieser Test wurde von R. Chermat et al. entwickelt (J. Pharmacol. (1975), 8: 493-496).
  • [0128] Man verabreicht an 6 Gruppen von Wistar-Ratten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch intraperitoneale Injektion. Man untersucht dann eine katalepsigene Wirkung in einem Zeitraum von 30 Minuten, wobei man Prochlorperazin als Vergleichssubstanz verwendet.
  • [0129] Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr schwache katalepsigene Wirkung im Vergleich zu Prochlorperazin bei den gleichen Untersuchungsbedingungen aufweisen. Dieses Ergebnis bestätigt die Abwesenheit von Nebenwirkungen des extrapyramidalen Typs der erfindungsgemäßen Verbindungen, was aufgrund der Ergebnisse der Bindungstests (Beispiel B) erwartet worden ist.
    • BEISPIEL F: Untersuchung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen PRINZIP:
  • [0130] Die Untersuchung der Produkte erfolgt an dem Modell der "erlernten Abstoßung", welches darin besteht, dem Tier durch eine Reihe von unkontrollierbaren aversiven Ereignissen einen Defizit beim späteren Vermeidungsverhalten auszulösen.
    • METHODE:
  • [0131] Dieser Test wurde von A. D. Sherman, J. L. Sacquitne und F. Petty (Pharmacol. Biochem. Behav. (1982), 16: 449-454) entwickelt. Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 Gramm. Die Tiere werden während einer Woche vor dem Test in Gruppen von 10 Tieren bei einer Raumtemperatur von 21ºC ± 1ºC bei freiem Zugang zu Wasser und Futter in Kunststoffkäfigen gehalten.
  • [0132] Anschließend isoliert man die Tiere in Käfige mit kleinen Abmessungen und unterwirft sie 60 unvermeidbaren elektrischen Schocks (0.8 mA alle Minute ± 15 Sekunden). Eine Gruppe von Kontrollratten erfährt keine Elektroschocks.
  • [0133] Die Fähigkeit der Tiere, ein Vermeiden zu erlernen (durch Wechsel von einem Behälter zum anderen, um den elektrischen Schocks auszuweichen), wird 48 Stunden später und während der folgenden 3 Tage bewertet. Während der Lernsitzungen erfahren die Tiere 2 Untersuchungen pro Minute während 15 Minuten. Man notiert für jede Ratte die Zahl der Fluchtversagen. Man behandelt die Tiere nüchtern 6 Stunden nach den unvermeidbaren Schocks und an den 4 folgenden Tagen am Morgen 30 Minuten vor der Lernsitzung und am Abend zwischen 18 und 19 Uhr (Injektion von 0,5 ml/100 g auf intraperitonealem Wege).
  • [0134] Die untersuchten Produkte werden in Lösung in destilliertem Wasser verabreicht.
  • Die untersuchten Produkte werden in Dosierungen von 0,05 mg/kg/Tag gegeben.
    • ERGEBNISSE:
  • [0135] Der Test zeigt, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in signifikanter Weise die Zahl der Fluchtversagen reduzieren, was für diese erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antidepressive Wirkung manifestiert.
    • BEISPIEL G: Untersuchung der anxiolytischen Wirkung bei dem Test mit Hell/Dunkel-Käfigen an Mäusen METHODE:
  • [0136] Dieser Test wurde von Crawley et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. (1981), 15 (5): 695-699) entwickelt und dann modifiziert und verhaltensmäßig bewertet.
  • [0137] Man verwendet zwei Käfige mit gleicher Größe (20 · 20 · 14 cm) aus PVC. Ein Käfig wird stark mit einer 100 W-Lampe ("Kalt"-Licht) beleuchtet, während der andere dunkel ist. Die beiden Käfige sind über einen lichtundurchlässigen Tunnel (5 · 7 cm) verbunden. Die Tiere werden einzeln in den dunklen Käfig eingebracht. Man zeichnet mit Hilfe von Tasten, die mit einem Rechner verbunden sind, während 5 Minuten die Zeitdauer auf, die die Tiere in dem beleuchteten Käfig verbringen sowie die Anzahl der Übergänge zwischen dem dunklen Käfig und dem beleuchteten Käfig. Jede experimentelle Gruppe umfaßt mindestens 15 Tiere.
    • ERGEBNISSE:
  • [0138] Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte auf intraperitonealem Wege führt zu einer Verlängerung der Verweildauer der Tiere in dem beleuchteten Käfig und zu der Anzahl der Übergänge zwischen dem dunklen Käfig und dem beleuchteten Käfig.
  • [0139] Diese signifikante Erhöhung der beiden untersuchten Parameter verdeutlicht eine bemerkenswerte anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • BEISPIEL H: Untersuchung einer Wirkung vom antiarthritischen Typ bei der Ratte METHODE:
  • [0140] Man verwendet Gruppen von 5 männlichen oder weiblichen Lewis-Ratten mit einem Gewicht von 130 g bis 150 g. Man verabreicht eine Suspension von 0,3 mg abgetötetes Mycobacterium tuberculosis in 0,1 ml Mineralöl (vollständiges Freundsches Adjuvans, CFA) in dem Bereich der hinteren Pfote am Tag 1. Man mißt die Volumina der hinteren Pfoten durch Verdrängen an Wasser an den Tagen 0, 1, 5, 14 und 18. Man verabreicht die zu untersuchenden Produkte in Form einer Suspension m Carboxymethylcellulose oral während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an den Tagen 1 bis 5.
    • ERGEBNISSE:
  • [0141] Man beobachtet nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte eine signifikante Verminderung des Volumens der hinteren Pfote in der frühen Phase und in der späten Phase der Entzündung (nach dem Tag 14). Die erfindungsgemäßen Produkte stellen daher gute Kandidaten für die Behandlung der Arthritis dar.
    • BEISPIEL I: Pharmazeutische Zubereitung
  • [0142]
  • 1. Tabletten mit einer Dosis von 0,1 mg 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-methyl]-4- benzylpiperazin, die für die Behandlung des Zentralnervensystems geeignet sind.
    • Bestandteile für 10 000 Tabletten:
  • - 1-[(5-Methoxychroman-3-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin 1 g
  • - Weizenstärke 75 g
  • - Maisstärke 75 g
  • - Lactose 325 g
  • - Magnesiumstearat 10 g
  • - Siliciumdioxid 5 g
  • Hydroxypropylcellulose 10 g
  • 2. Tabletten mit einer Dosis von 50 mg 1-[(7-Methoxy-2-oxo-chrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin, die zur Behandlung der chronischen Arthritis geeignet sind.
    • Bestandteile für 1000 Tabletten:
  • - 1-[(7-Methoxy-2-oxo-chrom-3-en-4-yl)-methyl]- 4-(4-methoxybenzyl)-piperazin 50 g
  • - Weizenstärke 150 g
  • - Maisstärke 150 g
  • - Lactose 450 g
  • - Magnesiumstearat 10 g
  • - Siliciumdioxid 5 g
  • - Hydroxypropylcellulose 10 g

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I):
in der
- Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe darstellt,
- n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet,
RB eine Alkylgruppe darstellt, und in diesem Fall A eine Einfachbindung und RA und RC, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Alkyl, durch ein oder mehrere Halogene substituiertem Alkyl und Alkoxy darstellen,
oder RB und RC gemeinsam eine Brücke-(CH&sub2;)q bilden, worin q einen Wert von 0, 1 oder 2 besitzt und in diesem Fall A eine Brücke-(CH&sub2;)p darstellt, worin p 0, 1 oder 2 darstellt und p + q 1 oder 2 bedeuten, wobei in diesem Fall RA eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe in der 5-Stellung des sie tragenden aromatischen Kerns bedeutet oder RA ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom in irgendeiner Stellung des aromatischen Rings bedeutet,
oder RB und RC gemeinsam eine Brücken -CH= bilden, wobei die Bindung, die sie mit dem aromatischen Ring verbindet, einfach ist und wobei in diesem Fall A eine Gruppe CH&sub2; und RA ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe in der 5-Stellung des sie tragenden aromatischen Rings bedeuten,
oder RB und RC gemeinsam eine Einfachbindung darstellen und in diesem Fall A eine Gruppe
bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Sauerstoffatom gebunden ist und die Bindung, über welche A mit dem die Seitenkette tragenden Kohlenstoffatom verbunden ist, eine Doppelbindung ist und in diesem Fall RA ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,
- wenn RB eine Alkylgruppe darstellt, X und Y zwei Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Gruppe C=O bilden und RD ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
- wenn RB und RC eine Brücke bilden, X und Y zwei Wasserstoffatome bedeuten, und RD, welche nur existiert, wenn sämtliche Bindungen des sie tragenden Kohlenstoffatoms Einfachbindungen sind, ein Wasserstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist
- die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für geradkettige oder verzweigte gesättigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
- der Begriff "substituiert", wie er für die Substituenten von Phenyl und Naphthyl benutzt wird, bedeutet, daß diese durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, durch ein oder mehrere Halogene substituiertem Alkyl, Alkoxy und Halogen substituiert sein können,
deren optische Isomere in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[(2,3-Dihydrobenzofur-2-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[(Chroman-2-yl)-methyl)]-4-benzylpiperazin.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[(7-Methoxy-[2H]-2- oxochrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-benzylpiperazin.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[(7-Methoxy-[2H]-2- oxochrom-3-en-4-yl)-methyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperazin.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(Phenoxy)-propyl]- 4-benzylpiperazin.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
In der Ar und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- entweder mit einer Verbindung der Formel (III):
in der RA, RB, RC, RD und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom darstellt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ia):
in der RA, RB, RC, RD, Ar, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung (Ia) in Abhängigkeit von der herzustellenden Verbindung der Formel (I) einer Reduktion unterworfen werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ib):
in der RA, RB, RC, RD, Ar, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, - oder mit einer Verbindung der Formel (IV):
in der RA, RB, RC, RD und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ib), wie sie oben definiert worden ist, welche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), die die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 bilden, in ihre verschiedenen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt und mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Salze überführt werden können.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems sowie Entzündungserkrankungen immunitären Ursprungs.
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