DD294944A5 - Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinen Download PDF

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DD294944A5 DD90341316A DD34131690A DD294944A5 DD 294944 A5 DD294944 A5 DD 294944A5 DD 90341316 A DD90341316 A DD 90341316A DD 34131690 A DD34131690 A DD 34131690A DD 294944 A5 DD294944 A5 DD 294944A5
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von * die antikonvulsive Eigenschaften aufweisen und daher zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt werden koennen.{Verfahren; Herstellung; * Epilepsie; antikonvulsive Eigenschaften}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung Gegenstand der Erfindung Ist ein Verfahren zur Herstellung i'on 1,2,4-Trlazolo(4,3-a)pyra.iin-Verblndungen, die antikonvulsive Eigenschaften besitzen und daher zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie der Epilepsie, eingesetzt
werden können.
Die Epilepsie ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe von chronischen Störungen des Zentralnervensystems, denen das Auftreten von plötzlichen und wieder verschwindenden Zuständen (Anfällen) von unnormalen Phänomenen motoren (Krämpfe),
sensorischen, autonomen oder psychischen Ursprungs gemeinsam ist. Die Anfälle sind praktisch immer mit einer abnormalen elektrischen Aktivität des Gehirns verbunden.
Es wird'geschätzt, daß bei etwa 1 % der Gesamtbevölkerung der Welt die Epilepsie auftritt. Ein relativ großer Anteil (10 bis 20%)
wird durch die derzeit verfügbaren Therapien nicht ausreichend erfaßt; solche Patienten werden als hartnäckige Krankheitsfälle bezeichnet. Die Arzneimittel, die dem medizinischen Praktiker derzeit zur Verfügung stehen, leiden an starken
Anwendungsbeschränkungen und entfalten weiterhin eine Reihe von Nebenwirkungen. Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die unter der Veröffontlichungsnummer 157637 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 85302321.6 beschreibt eine Klasse von 6-Amino-9-(fluorbenzyl)-9H-purlnen und antikonvulsiver Wirkung. Wenn man diese Verbindungen jedoch an Menschen verabreicht, verursachen sie Erbrechen und Übelkeit und sind daher als Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie nicht geeignet. Es sind analoge Verbindungen dazu, insbesondere 3-Deazapurine, mit antikonvulsiver Wirkung beschrieben worden (J. Heterocyclic Chem. 25 [1988], 1255), welche sich jedoch als noch toxischer örwiesen haben. Es ist daher ersichtlich, daß ein Bedürfnis für neue antiepileptische Arzneimittel besteht.
Ziel der Erfindung Das Ziel der Erfindung besteht nun darin, dieses Bedürfnis für neue antiepileptisch wirksame Verbindungen zu befriedigen. Darlegung des Wesens der Erfindung Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Verfahren anzugeben, mit dem eine neue Gruppe von Verbindungen hergestellt werden kann, welche antikonvulsive Wirkungen entfalten und daher zur Behandlung von Störungen
des Zentralnervensystems, insbesondere der Epilepsie eingesetzt werden können.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß eine Gruppe von neuen 1,2,4-Triazolo(4,3-a)pyrazinen eine starke antikonvulsive Wirkung
entfalten und als Wirkstoffe zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
und deren Salzen, worin Ri und R2, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Cyclopropylmethylgruppen, R3 Wasserstoff, Halogen oder Dihalogen und η 1 oder 2 bedeuten. Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel I, in der Ra Fluor bedeutet, insbesondere
wenn R3 ausgewählt ist aus 2-Fluor-, 3-Fluor-, 4-Fluor-, 2,6-Difluor-, 2,5-Difluor-, 2,4-Difluor-, 2,3-Difluor-, 3,4-Difluor- und 3,5-
Difluor-Gruppen. Weiterhin bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt. Die folgenden Verbindungen und ihre Salze sind besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen:
3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyrazin
3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-trl8zolo[4,3-a]pyrazln
8-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
3-(4-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyrazin
3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-tr!azolo[4,3-a]pyrazln
8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazin
8-Amino-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo|4,3-a]pyrazinund 8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin.
Geeignete Säureadditionssatze der obigen Verbindungen der allgemeinen Formet I schließen jene ein, die mit organischen und
anorganischen Säuren gebildet sind, wobei diese Säureadditionssalze normalerweise pharmazeutisch annehmbar sind.
Bevorzugte Salze sind jene, die mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Isethlonsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Lactobionsäure, Oxalessigsäüre, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure gebildet sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems und insbesondere der Epilepsie, am Menschen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen besitzen eine dem Phenyltoin ähnliche Wirkung und sind besonders geeignet zur Behandlung der primären chronisch-klonischen Epilepsie (Grand mal).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können daher zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, in
denen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthalten sind.
Die in solchen pharmazeutischen Präparaten enthalten pharmazeutisch annehmbaren Materialien sind jene Produkte, die für die Verabreichung des Arzneimittels empfohlen werden. Sie können flüssige oder feste Materialien sein, die im übrigen inert oder
medizinisch annehmbar und mit dem Wirkstoff verträglich sind.
Solche pharmazeutischen Zubereitungen können mit Vorteil oral verabreicht werden, können jedoch auch parenteral,
beispielsweise in Form von Suppositorien, oder topisch als Salbe, Creme oder Pulver gegeben werden. Die orale und parenteral
Verabreichung der Präparate ist bevorzugt. Für die orale Verabreichung geeignete (einteilige Pulver oder Granulate enthalten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und/
oder oberflächenaktive Mittel und können in Form eines Trinkpräparates in Wasser oder einem Sirup, in Form von Kapseln oder
Sachets in trockenem Zustand oder in Form einer nichtwäßrigen Suspension, der Suspendiermittel zugesetzt werden können,
oder auch in Form einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Wenn erwünscht oder notwendig, können Aromastoffe,
Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel zugegeben werden. Für die parenteral Verabreichung können die Verbindungen in Form von sterilen, wäßrigen Injektionslösungen vorliegen,
welche Antioxidantien oder Puffer enthalten können.
Wie oben bereits erwähnt, können die Verbindungen In Form der freien Base oder ihrer Salze in reiner Form ohne die Gegenwart
anderer Derivate verabreicht werden, in welchem Fall Kapseln oder Sachets die bevorzugten Trägermaterialien darstellen.
Alternativ kann der Wirkstoff in reiner Form als wirksame Einheitsdosis vorliegen, beispielsweise in verdichteter Form als Tablette oder dergleichen. Andere Verbindungen, die diesen pharmazeutischen Präparaten zugesetzt werden können, schließen beispielsweise
medizinisch inerte Bestandteile, zum Beispiel feste und flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Stärke oder Cslciumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Ethyloleat für weiche Kapseln; Wasser oder pflanzliche Öle für Suspensionen oder
Emulsionen; Gleitmittel, wie Talcum oder Magnesiumstearat; Geliermittel, wie kolloidale Tone; Verdicker, wie Traganthgummi
oder Natriumalginat; und andere therapeutisch annehmbare Zusatzstoffe, wie Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und
Antioxidantien, die als Träger oder Hilfsstoffe für solche Formulierungen geeignet sind. Tabletten oder andere in diskreten Einheiten vorliegende Präparate können im allgemeinen eine Menge der oben definierten
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten, in welcher Dosis oder einem Mehrfachen dieser Dosis die Verbindung wirksam ist, und können beispielsweise in Form von Einheiten vorliegen, welche 5 mg bis 500mg und im allgemeinen etwa 10 bis 250mg des Wirkstoffs enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in der Weise hergestellt werden, daß man die oben definierten erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen oder ihre Salze mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial vermischt. Man kann erforderlichenfalls herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe zugeben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere der Epilepsie, bei Säugern, wozu eine nichttoxische, therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eine der oben
beschriebenen pharmazeutischen Präparate auf der Grundlage dieser Verbindungen verabreicht werden. Die bevorzugt behandelten Säuger sind Menschen.
Vor Beginn der Behandlung ist es erforderlich, den fraglichen Säuger dahingehend zu untersuchen, ob er an einer Störung des Zentralnervensystems, insbesondere der Epilepsie, leidet. Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, namentlich der Epilepsie,
geeignet, indem man sie auf oralen, parenteralem (einschließlich subkutanem, intradermalen, intramuskulärem oder intravenösem) und/oder rektalem Wege an Menschen oder Tiere verabreicht. Die Größe derwirksamen Dosis einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich der Art des zu behandelnden Säugers (beispielsweise Katzen, Hunde oder
Menschen), der Art der zu behandelnden Epilepsie, beispielsweise Grand mal, herdförmige Krämpfe und psychomotorische Krämpfe, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und dem Verabreichungsweg und wird letztendlich von dem
behandelnden Arzt ausgewählt. Bei der Bestimmung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit der behandlung kann der Arzt auf
Änderungen des Gesamtzustandes des Patienten im Verlaufe der Behandlung zurückgreifen. Eine wirksame Dosis zur Behandlung der Epilepsie liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 15mg pro kg Körpergewicht des
zu behandelnden Tieres oder Menschen, welche Dosis in drei Gaben täglich verabreicht wird, und vorzugsweise im Bereich von 0,25 bis 7 mg pro kg Körpergewicht, noch bevorzugter im Bereich von 0,5 bis 2 mg pro Körpergewicht liegt. Bei einem durchschnittlichen menschlichen Patienten mit einem Körpergewicht von 70kg würde die bei einer Dosis von 1,0mg pro kg verabreichte Wirkstoff menge 70 mg betragen. Wenn nicht anders angegeben, sind sämtliche Gewichte auf das Hydrochlorid der
Verbindung der allgemeinen Formel I bezogen. Bezüglich anderer Salze müssen die Zahlen entsprechend modifiziert werden. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in 2 bis 4 Unterdosierungen aufgeteilt, welche in geeigneten Intervallen im Verlaufe
des Tages gegeben werden.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
mit einem AmIn der allgemeinen Formel HNR)R2 zu aminieren, in welchen allgemeinen Formeln X für eine austretende Gruppe steht und R1, R2, R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Vorzugsweise bewirkt man die Umsetzung in wäßrigalkanolischer, wie ethanolischer Lösung; wobei auch andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Ether und dergleichen geeignet sind. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 1000C durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Geeignete austretende Gruppen sind Halogenatome, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylthiogruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenylethylgruppen oder Naphthylmethylgruppen oder substituierte Sulfonyl- oder Sulfinylgruppen. Besonders bevorzugte austretende Gruppen sind Halogenatome, insbesondere das Chloratom. Die Verbindung der allgemeinen Formel Il erhält man durch Kondensieren einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol, bei der Rückflußtemperatur. Die Verbindungen der Formel III können aus dem bekannten 2,3(1 H,4H)-Pyrazindion der Formel
H ,N. ^O
N ^O
(J.Org.Chem.37 [2] [1972], 221) durch Chlorieren bei 16O0C mit Phenylphosphorsäuredlchlorid und anschließende Umsetzung des erhaltenen 2,3-Dichlorpyrazins mit Hydrazinhydrat in Ethanol bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man aus den Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel V
^ y~
in der R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit absolutem Ethanol herstellen.
Die Verbindungen der Formel V kann man aus dem entsprechenden substituierten Benzylcyanid durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffsäure In Ethanol bei O0C bereiten. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung oar Erfindung, ohne daß diese dadurch eingeschränkt werden soll. Ausführungsbeispiel Beispiel 1 Herstellung von 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamine)-1 ^-triazoloKS-alpyrazin-Hydrochlorld. A) Herstellung von 1-Fluor-2-(2,2,2-triethoxymethyl)-benzol Man leitet 29,8g (0,817 Mol) trockenes Chlorwasserstoffgas bei O0C durch eine Lösung von 100g (0,743 Mol)
2-Fluorphenylacetonitril (Aldrich) in 37,6g (0,817 Mol) absolutem Ethanol. Nachdem der Chlorwasserstoff vollständig aufgenommen worden ist, hält man die Reaktionsmischunrj während 48 Stunden bei 0°C. Man verreibt den gebildeten Feststoff
in Äther (3x 200ml) und gewinnt den weißen Feststoff durch Absaugen. Durch Trocknen während mehrerer Tage im Vakuum in einem Natriumhydroxid-Pellets und Phosphorpentoxid enthaltenden Exsiccator erhält man 148 g (91 %) Ethyl-2-(2-fluorphenyD-acetimidat-Hydrocholorid.
F.: 96-990C.
NMR-Spektrum: (DMSO-d,): δ 11,58 (br s, 2 H, NH2), 6,95-7,50 (komplexe Multipletts, 4 H, ArH), 4,40 (q, 2 H, OCH2), 4,06 (s, 2 H, CH2), 1,24 (t, 3 H, CH3); Massespektrum: m/e 181 (M+), 162 (M- F+), 153 (M-C2H4+), 136 (M-OEt+), 109 (C7H1F+). Analyse: C10HnCIFNO Berechnet: C = 55,18; H = 6,02; N = 6,43 Gefunden: C = 54,43; H = 6,07; N = 6,57
Man rührt eino Mischung von 34,4g (0,158 Mol) Ethyl-2-(2-fluorphenyl)-acetimidat-Hydrochlorid und 50ml absolutem Ethanol während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 50ml Diethyläther zu der Mischung und trennt die Feststoffe durch Absaugen ab. Man spült die Feststoffe mit Äther (2x 25ml) und dampft die vereinigten Filtrate im Rotationsverdampfer im Vakuum ein und erhält 34,7 (86%) 1-Fluor-2-(2,2,2-trlethoxyethyl)-benzol in Form eines halbfesten Materials. NMR-Spektrum: (DMSO-d,): δ 6,7-7,7 (komplexe Multiplexe Multipletts, 4H, ArH),3,48 (q, 6H, OCH2), 3,03 (s, 2H, CH2), 1,03 (t, 9 H, CH3).
B) Herstellung von 3-Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet 2-Chlor-3-hydrazinopyrazin in vier Stufen. Dabei benutzt man die Verfahrensweise von J. Adachi und N. Sato
(J.Org. Chem.37 [1972i, 221) zur zweistufigen Herstellung von 2,3 (1H, 4 Hl-Pyrazlndion gefolgt von einer Chlorierung und
Umsetzung des Dichlorpyrazins mit Hydrazin nach der von S. W. Schneller und J.L.May (J.Het.Chem.15 [1978], 987)
beschriebenen Verfahrensweise. Man erhitzt eine Mischung aus 8,51 (R8,9mMol) 2-Chlor-3-hydrazinopyrazin, 34,7g (135mMol) 1 -Fluor-2-(2,2,2-triethoxymethyl)-benzol und 125ml Xylol (welches über Calciumchlorid getrocknet worden ist) während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann zieht man das Lösungsmittel Im Rotationsverdampfer im Vakuum ab, verreibt den
Rückstand in 200ml Äther und gewinnt den Feststoff durch Absaugen. Man spült den Feststoff mit Äther und trocknet unter Absaugen und erhält 14,9g (96%) rohes 3-8enzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin. Die Umkrlstallisation von 1,0g rohen
3-Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyrazins aus einer Ethanol-Wasser-Mischung ergibt 0,697g des analytisch reinen Produkts.
F.: 126 bis 1270C;
UV-Spektrum: (0,1 N Chlorwasserstoffsäure + 10% Ethanol): Amu300nm (ξ4200); (pH7,0-Puffer + 10% Ethanol): Xmax300nm NMR-Spektrum: (DMSO-de): δ 8,58 (d, 1H, J = 4,7Hz, H-5 oder H-6),7,79 (d, 1H1J= 4,7Hz, H-5 oder H-6), 7,09-7,40 (komplexe Multipletts, 4 H, ArH), 4,60 (s, 2 H, CH2); Massespektrum: m/e 262 (M+), 261 (M-1+), 243 (M-F+), 227 (M-Cl+), 109 (C7H6F+). Analyse: C12H8CIFN4 Berechnut: C = 54,87; H = 3,07; N = 21,33 Gefunden: C = 54,96; H = 3,08; N = 21,29 C) Herstellung von 3-(2-Fluorbonzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a)p/razin-Hydrochlorid Man gibt 50ml 40%igen wäßrigen Methylamins zu einer Mischung von 4,00g (15,2mMol) 3-Benzyl-8-chloM,2,4-triazolo[4,3-
alpyrazin und 60ml Ethanol. Nach dem Rühren während 1,5 Stunden saugt man die Mischung ab und trocknet den Feststoff unter Erhalt von 3,31 g (85%) rohen 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazins.
Die Umkristallisation des Feststoffs aus einer Ethylacetat-Hexan-Mischung ergibt 2,57g (66%) 3-(2-Fluorbenzyl)-8-
(methylamino)-1,2,4-trlazolo[4,3-a]pyrazin in Form des analysenreinen Produkts.
F.: 165-1670C;
UV-Spektrum: (0,1 r>' hlorwasserstoffsäure + 20 Ethanol): \m„ 232nm (ξ27000); (pH 7,0 Puffer + 10% Ethanol): A011x 236nm
(ξ 17000); (0,1 N Natriumhydroxid + 10% Ethanol); An,,,, 236nm (ξ 16000).
Analyse: Ci3H12FN6 Berechnet: C = 60,69; H = 4,70; N «· 27,22 Gefunden: C = 60,60; H = 4,75; N = 27,19 Durch Auflösen von 2,45g 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin in 175ml warmem Ethanol und Zugabe
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu der Lösung ergibt beim Kühlen über Fis olnen Niederschlag. Die Sammlung des
Feststoffs durch Absaugen erhält man 2,31 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung in Form des analytisch reinen Materials. F.: 292-2950C (Zersetzung); NMR-Spektrum: (DMS0-d„); δ 10,07 (br s, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, J = 5,4 Hz, H-6 oder H-5), 7,12-7,40 (komplexe Multipletts, 5H, ArH
und H-5 oder H-6), 4,53 (s, 2H, CH2), 3,07 (s, 3H, CH3);
Massenspektrum: m/e 257 (M+), 229 ((M + 11 - CH2NH+), 121 (C8H6F+), 109 (C,H«F+). Analyse: Ci4Ht3CIFNs Berechnet: C = 53,16; H = 4,46; N = 23,84 Gefunden: C => 53,13; H = 4.50; N = 23,77 Beispiel 2 Herstellung von 8-Amino-3-(2-f1uorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu der Verfahrensweise von Beispiel 1, wobei man in Stufe 1C anstelle von Methylamin Ammoniak einsetzt. F.: 289-2920C (Zersetzung) und 286-2890C (Zersetzung)
(Hydrochloridsalz).
Beispiel 3 Herstellung von 3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man in Stufe 1A Fluorprienylacetonitril durch Phenylacetonitril (Aldrich) ersetzt. F.: 178-18O0C und 280-2820C (Zersetzung) (Hydrochloridsalz). Beispiel 4 Herstellung von 3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu der von Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1A
2-Fluorphenylacetonitril durch 3-Fluoracetonitril (Aldrich) ersetzt.
F.: 167-168"C und >250°C (Hydrochloridsalz). Beispiel 5 Herstellung von 3-(4-Flurobenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsaiz in analoger Weise zu der von Beispiel 1, wobei man in Stufe 1A 2- Fluorphenylacetonitril durch 4-Fluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt. F.: 199-2010C und > 25O0C (Hydrochloridsalz).
Beispiel β
Herstellung von 3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 1, wobei man in dor Stufe 1A 2- Fluorphenylacetonitril durch 2,5-Difluoracetonitril (Aldrich) ersetzt. F.: 192-194 "C und >250°C (Hydrochloridsalz). Beispiel 7 Herstellung von 8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 2, wobei man in der Stufe 1A
2-Fluorphenylacetonitril durch 2,5-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt.
F.: >250°C und >250°C (Hydrochloridsalz). Beispiele He stellung von 3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylam!no)-1,2,4-triazolo(4,3-a]pyrazin Mai bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 1, wobei man 2-Fluorphenylacetonitril in
der iitufe 1A durch 2,6-DifluoracetonitrH (Aldrich) ersetzt.
F.: 205-207X und >250°C (Hydrochloridsalz). Beispiels Herstellung von 8-Amino-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 2, wobei man in der Stufe 1A 2- Fluorphenylacetonitril durch 2,6-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt. F.: > 25O0C und > 25O0C (Hydrochloridsalz). Beispiel 10 Herstellung von 8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1 (2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Mun bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 1, wobei man in der Stufe 1A 2- Fluorphenylacetonitril durch 2,6-Difluoracetonitril (Aldrich) und in Stufe 1C Methylamin durch Cyclopropylamin (Aldrich) ersetzt. F.: 186-1880C und 246-2560C (Zersetzung) (Hydrochloridsalz). Beispiel 11 Herstellung von 8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin Man bereitet diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz in analoger Weise zu Beispiel 1, wobei man In Stufe 1C Methylamin
durch Cyclopropylamin (Aldrich) ersetzt.
F.: 143-1450C und 252-260°C (Zersetzung) (Hydrochloridsalz). Pharmakologische Wirkung Die antikonvulsive Wirkung bestimmter erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen wurde mit Hilfe des Standard-Maximal- Elektroschocktests (MES) von L A. Woodbury und V. D. Davenport (Arch. Int. Pharmacodyn, 92 (1952] 97) ermittelt.
25 mg Salz ED60(Lp.) -7- 294 944
45 mg (mg/kg)
6mg HCI 4,1 ED60 (p.o.)
12 mg HCI 9,4 (mg/kg)
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. 2 mg HCI 6,2 8,3
Verbindung von Beispiel Nr. 300 mg HCI 4,0 8,0
HCI 25,0 15,6
1 HCI 4,0
2 HCI 7,0
3 HCI 2,0
4 HCI 3,0
5 HCI 5,0
β HC! 5,0
7
8
9
10
11
Formullerungsbelsplele
I-Tabletten
Verbindung
Msisstärke
Polyvinylpyrrolidon
Stearinsäure
Magnesiumstearat
Lactose ad.
Die Verbindung wird fein vermählen und innig mit den puiverförmigen Bestandteilen Lactose und Maisstärke vermischt. Die Pulver werden dann mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in gereinigtem Wasser und denaturiertem Alkohol benetzt und granuliert. Das Granulat wird mit der puiverförmigen Stearinsäure und dem puiverförmigen Magnesiumstearat vermischt. Anschließend wird die Formulierung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 300 mg verpreßt.
Il-Kapseln
Wirkstoff 25 mg
Maisstär!») 45 mg
Stearinsäure 12 mg
Lactose ad. 300 mg
Man vermischt den fein vermahienen Wirkstoff mit den puiverförmigen Bestandteilen Lactose, Maisstärke und Stearinsäure und füllt die Mischung in harte Gelatinekapseln.
Ill-Supposltorlen
Wirkstoff 25 mg
Kakaobutter 1975 mg
Man erhitzt die Kakaobutter zum Schmelzen und dispergiert den Wirkstoff durch gutes Durchmischen. Die Mischung wird dann zu Suppositorien mit einem Gewicht von jeweils etwa 2000mg geformt.
IV - Injektionslösung
Wirkstoff 25 mg
Natriumchlorid 0,9%
Konservierungsmittel 0,1 %
Chlorwasserstoffsäure oder soweit zur pH-Einstellung
Natriumhydroxid erforderlich
Wasser für Injektionszwecke ad. 2-3 ml
Man löst den Wirkstoff, Natriumchlorid und das Konservierungsmittel in einem Teil des Wassers für Injektionszwecke. Dann stellt man den pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid auf den gewünschten Wert ein. Man gibt Wasser für Injektionszwecke bis zu dem endgültigen Volumen zti und mischt die Lösung gut durch. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0,22pm Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile Behälter abgefüllt.
V-Sirup
Wirkstoff 15mg
Glycerin 500 mg
Saccharose 3500 mg
Aromastoff soweit erforderlich
Farbstoff soweit erforderlich
Konservierungsmittel 0,1%
gereinigtes Wasser ad. 5 ml
Man löst den Wirkstoff und die Saccharose in dem Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers. Dann löst man das Konservierungsmittel in einem weiteren Teil des heißen gereinigten Wassers, gibt den Farbstoff zu und löst ihn. Man vermischt die beiden Lösungen und kühlt sie vor der Zugabe des Aromastoffes. Dann gibt man gereinigtes Wasser bis zu dem Endvolumen zu. Der erhaltene Sirup wird gut durchgemischt.

Claims (7)

  1. -1- 294 944 Patentansprüche:
    in der R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropylmethylgruppen, R3 Wasserstoffatome, Halogen- oder Dihalogen-Gruppen und η 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il X
    mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2, worin X eine austretende Gruppe darstellt und R1, R2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom, eine Alkylthidgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom Jn, eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylthiogruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylethylgruppe oder eine Naphthylmethylgruppe oder eine substituierte Sulfonyl- oder Sulfinyl-Gruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom darstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verfahren 3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
    3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin 8-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a]pyrazin
    3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin 3-(4-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyrazin 3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyrazin 8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolol4,3-a]pyrazin
    3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin 8-Amino-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
    8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a]pyrazin und/oder
    8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin hergestellt werden.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo(4,3-a]pyrazin oder ein Salz davon herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Ethanol durchgeführt wird.
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