DD151309A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten aminotriazinen - Google Patents

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DD151309A5 DD80221474A DD22147480A DD151309A5 DD 151309 A5 DD151309 A5 DD 151309A5 DD 80221474 A DD80221474 A DD 80221474A DD 22147480 A DD22147480 A DD 22147480A DD 151309 A5 DD151309 A5 DD 151309A5
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Albert R Elphick
Alistair A Miller
David A Sawyer
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminotriazinen und der Saeureadditionssalze davon, die zur Behandlung von Stoerungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Epilepsie, brauchbar sind. Im Speziellen handelt es sich um die Herstellung neuer 3,5-Diamino-6-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-Triazine, wie z.B.3,5-Diamino-6-(2,3-dichlor-phenyl)-1,2,4-triazin oder 3,5-Diamino-6-(2-trifluormethyl-phenyl)-1,2,4-triazin. Zur Darstellung von 3,5-Diamino-6-(2,3,5-trichlorphenyl)-1,2,4-triazin wird zunaechst 2,3,5-Trichlorbenzoesaeure, aus dieser 2,3,5-Trichlorbenzoylchlorid und aus diesem 2,3,5-Trichlorbenzoylcyanid hergestellt. Letzteres wird in Dimethylsulfoxid geloest und zu einer Suspension von Aminoguanidinbicarbont gegeben, die mit waeszriger Salpetersaeure behandelt worden war, wobei sich die gewuenschte Verbindung bildet.

Description

- η - 221474
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen, die für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Epilepsie, brauchbar sind. Ferner betrifft sie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der GB-PS 759 01t werden Verbindungen der Formel I beschrieben
(I)
worin X und Y Wasserstoff und/oder Halogenatome bedeuten; diese Verbindungen sind gegen bakterielle und Malariainfektionen bei Tieren wirksam. Die Patentschrift beschreibt insbesondere Verbindungen, in denen X und Y beide Wasserstoffatome darstellen oder X ein Wasserstoff- und Y ein U-Chloratom oder X ein U-Chloratom und Y ein 2-Chlor- bzw. ein 3-Chloratom bedeuten.
Rees et al., J.Med.Chem., 1972, 15, 859 haben nachgewiesen, daß diese Verbindungen, und insbesondere die U-Chlorphenyl- und die 3,4-Dichlorpheny!verbindungen bei Mäusen wirksam ge-
-Λ
- ί- 2 2 14 7
gen den Malariaorganismus Plasmodium berghei sind. Diese zwei Verbindungen erwiesen sich jedoch in curativen Dosen als toxisch und wurden vermutlich wegen ihrer geringen therapeutischen Breite in diesem Zusammenhang nicht weiter erforscht. Die 2,4-Dichlorphenylverbindung hatte nur eine geringe Antimalariawirkung. Die therapeutische Breite der Verbindungen verhinderte ihre Verwendung in der Humanmedizin zur Malariabehandlung oder -prophylaxe, und sie wurden nicht weiter untersucht .
US-PS 3 6 37 6 88 beschreibt Verbindungen der Formel II
(II)
als brauchbar für die Behandlung von Malaria. Darin bedeuten
2 3 li
R , R und R Wasserstoff, Fluor oder Trifluormethyl, mit der
12 3 U Maßgabe, daß mindestens eines von R , R , R oder R Fluor oder Trifluormethyl ist. In dem oben zitierten Artikel von Rees wird behauptet, daß die 4-Trifluormethylphenylverbindung (II; R2 = CF3, R1 = R3 = RU = H) weniger toxisch als die Chlorphenylverbindungen und dennoch wirksam gegen Malaria ist. Die anderen in dem Artikel erwähnten Fluor- und Trifluormethyl verb in dun ge n waren wesentlich weniger aktiv als die 14-Trifluorme thy lphenyl verbindung.
- t - 2214 74
Rosenburg und Bottiroli, Proc.Soc.exp.Biol., 1964, 115, UlO, beschrieben eine Reihe von Tests, in denen drei Antimalariamittel, nämlich Quinacrin, Chloroquin und Hydroxychloroquin als Anticonvulsiva untersucht wurden. Lediglich Hydroxychloroquin besaß ein günstiges Wirkprofil.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Gruppe neuer 3,5-Diamino-6-(substituiertes Phenyl)-1,2,4-Triazine bei der Behandlung von ZNS-Störungen, wie psychiatrischen und neurologischen Störungen, wirksam sind, und daß sie besonders brauchbar als Anticonvulsiva, so z.B. in der Behandlung der Epilepsie sind. Ferner nimmt man an, daß diese Triazine in geeigneten therapeutischen Dosen nicht depressiv wirken und daher im Vergleich zu depressiv wirkenden Antiepileptica wie Phenobarbiton von Vorteil sind.
Dementsprechend betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel III
(III)
'N=N"
221474
oder ein Säureadditionssalz derselben, worin R Chlor, Brom, Jod, C1-4-Al)CyI oder Trifluormethyl bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet oder R6 und R7 eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe bilden, die wahlweise mit einem Halogenatom oder einer C1-4-AlKyI- oder Trifluormethylgruppe substituiert wird;
R Wasserstoff, Brom, Jod, C1-4-AIlCyI oder Trifluormethyl,
R Wasserstoff, Halogen, C1-4-Al]CyI oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Methyl, oder Fluor und
R eine Amino-, C1-1Q-Acylamino- oder disubstituierte Aminomethylenaminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß im Höchst-
7 10 fall nur zwei der Substituenten R bis R eine andere Bedeu-
7
tung als Wasserstoff haben, und daß die Substituenten R bis R nicht alle Wasserstoff sind, wenn R Chlor bedeutet.
Als C1-4~Alkylgruppe ist eine Methylgruppe geeignet.
Als R ist ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder
Trxfluormethy!gruppe oder eine Bindung mit R zu einer -CH=CH-CH=CH-Gruppe geeignet, und vorzugsweise ist R ein
7 Chlor- oder Bromatom oder mit R unter Bildung einer -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbunden.
7 9
R und R bedeuten vorzugsweise jeweils Wasserstoff-, Chloroder Bromatome.
R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Bromatom.
1 Geeignete Substituenten für die Aminomethylenaminogruppe sind
C1-4~Alky!gruppen oder eine -(CH2)2X(CH2) -Gruppe, worin X
22 14
O, S, NH oder eine CH,,-Gruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.
11 Als R ist eine Amino-, Acetamido- oder Dimethylaminomethylenaminogruppe geeignet, vorzugsweise ist es eine Aminogruppe.
Sind drei der Substituenten R bis R nicht Wasserstoff,
8 10 G
dann werden R und R als Wasserstoff bevorzugt, und R , R
und R stellen die oben definierten Halogenatome und insbesondere Chloratome dar.
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind u.a.:
3,S-Diamino-6-(2 ,3-dichlorphenyD-l ,2 ,4-triazin 3,5-Diamino-6-(2,5-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin 3,S-Diamino-6-(4-brom-2-chlorphenyl)-l ,2 ,4-triazin 3,5-Diamino-6-(5-brom-2-chlorphenyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(2,3,5-trichlorphenyl)-l,2 ,4-triazin 3,5~Diamino-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(2-methylphenyl)-l,2,4-triazin 3,5~Diamino-6-(2-trifluormethylphenyl)-l,2,4-triazin 3,S-Diamino-6-(2-bromphenyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(2-jodphenyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(2-brom-5-chlorphenyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(l-naphthyl)-l,2,4-triazin 5-Acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin
3-Amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-5-dimethylaminomethylenamino-1,2,4-triazin * _y^
- » - 221474
3,5-Diamino-6-(2-methyl-l-naphthyl)-l,2,4-triazin 3,5-Diamino-6-(3-chlor-l-naphthyl)-l,2,4-triazin.
Die Erfindung betrifft ferner die erste praktikable medizinische Verwendung der wie oben definierten Verbindungen der Formel III. Vorzugsweise werden sie zur Behandlung von ZNS-Störungen, insbesondere von Epilepsie beim Menschen eingesetzt.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel III zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Zu geeigneten Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel III gehören diejenigen, die sowohl mit organischen als auch anorganischen . Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind im allgemeinen pharmazeutisch verträglich. Bevorzugte Salze sind u.a. diejenigen, die mit Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Weinstein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Succin-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfo-, p-Toluolsulfo- und Benzolsulfosäuren gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel III sind in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form wirksamer Einheitsdosen vorhanden, d.h. in einer ausreichenden Menge, die gegen ZNS-Störungen in vivo wirksam ist.
- *> - 22 14 74
Die in den erfindüngsgemäßen Zubereitungen vorhandenen pharmazeutisch verträglichen Träger sind Stoffe, die für die Darreichung des Medikaments empfohlen sind. Es können dies flüssige oder feste Stoffe sein, die inert oder medizinisch verträglich und mit den Wirkstoffen vereinbar sind.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können oral oder parenteral, als Suppositorium, oder lokal als Salbe, Creme oder Pulver verabreicht werden. Die orale und parenterale Verabreichung der Zubereitungen wird jedoch bevorzugt. .fi
Für die orale Verabreichung enthalten feine Pulver oder Granula Streck-, Dispergier- und/oder oberflächenwirksame Mittel und sie können als Trank, in Wasser oder in einem Syrup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand, in einer nichtwässrigen Suspension, in der Suspendierungsmittel enthalten sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder Syrup dargereicht werden. Wenn wünschenswert oder notwendig können Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendierungs-, Verdickungs- oder Emulgiermittel zugefügt werden. Wird eine erfindungsgemäße Suspension in Wasser hergestellt, ..dann ist mindestens eines dieser Mittel vorhanden.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wässrigen Injektionslösungen, die Antioxidantien oder Puffer enthalten können, angeboten werden.
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Wie oben erwähnt kann die freie Base oder ihr Salz in reiner Form ohne weitere Zusätze verabreicht werden; in diesem Fall ist eine Kapsel oder ein Sachet der bevorzugte Träger. Wahlweise kann die wirksame Verbindung auch in reiner Form als wirksame Einheitsdosis, z.B. komprimiert als Tablette oder dgl. angeboten werden.
Andere Verbindungen, die zugefügt werden können, sind z.B. medizinisch inerte Ingredienzien, z.B. feste und flüssige Streckmittel wie Lactose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln; Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel wie Talk oder Magnesiumstearat; Geliermittel wie colloidale Tone; Verdickungsmittel wie Tragant oder Natriumalginat, sowie andere therapeutisch verträgliche Zusatzstoffe wie Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger in solchen Rezepturen brauchbar sind.
Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in einzelnen
Jj
Einheiten angeboten werden, können leicht eine Menge der Verbindung der Formel III enthalten, die in dieser Dosierung oder als Mehrfaches derselben wirksam ist, so z.B. 5 bis 500 mg, gewöhnlich etwa 10 bis 2 5Ö mg. ·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden durch Vermischen einer Verbindung der Formel III mit einem
22 1 4 7Λ
pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt. Herkömmliche pharmazeutische Zusätze können nach Bedarf zugefügt werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Konvulsionen bei Säugetieren, und insbesondere der Epilepsie beim Menschen, bei dem eine nicht-toxische, anticonvulsiv wirksame Menge einer Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer wie oben definierten Zubereitung verabreicht wird. Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel III im allgemeinen zur Behandlung solcher Störungen mittels oraler Verabreichung oder Injektion (parenteral oder subcutan) geeignet.
Die Verbindungen der Formel III werden normalerweise oral in einer täglichen Dosis von 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg verabreicht. Der Dosisbereich für Erwachsene liegt im allgemeinen zwischen 8 mg und 2400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 35 und 1050 mg/Tag. Da die Verbindungen der Formel III extrem lange wirken, ist es oft vorteilhaft, am ersten Tag eine Anfangsdosis von 70 bis 2400 mg zu verabreichen und eine niedrigere Dosis von 20 bis 1200 mg an den darauf folgenden .Tagen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, bei dem eine Verbindung der Formel IV
22 14 74
RV R10 NNH. It -CCN NH Il
R8- CNH2
R V
(IV)
worin R bis R die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert wird. Anschließend wird, wenn gewünscht, die an den Phenylring anschließende Aminogruppe mit herkömmlichen Verfahren substituiert, so daß eine Gruppe R entsteht, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Amino bedeutet.
Diese Cyclisierungsreaktion erfolgt normalerweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol und, am günstigsten, einem C -Alkanol. Methanol und Äthanol sind für diese Reaktion besonders geeignete Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt; Kaliumhydroxid ist dafür besonders geeignet.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, in der Rx eine Acylaminogruppe darstellt', wird eine Verbindung der Formel III, in der R eine Aminogruppe bedeutet, mit einem geeigneten reaktiven Derivat einer Carbonsäure, z.B. einem Säureanhydrid, einem Säurechlorid, einem aktivierten Ester oder mit der Säure selbst in Gegenwart eines dehydratisierenden
tu.- 22
Mittels umgesetzt, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel. Diese Reaktion wird mit bekannten Verfahren durchgeführt. Besonders geeignete Säurederivate sind Säureanhydrid und Säurehalogenide; in diesen Fällen wird die Reaktion am besten in Essigsäure, bzw. Pyridin durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, in der R eine disubstituierte Aminomethylenaminogruppe darstellt, wird eine Verbindung der Formel III, in der R eine Aminogruppe bedeutet, mit bekannten Verfahren mit einem leichten Oberschuß eines geeigneten aktivierten Derivats eines Formamids umgesetzt, welches der Vorläufer der dxsubstituierten Aminomethylenaminogruppe ist. Die Reaktion kann leicht in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Wärmeeinfluß durchgeführt werden, z.B. zwischen 50 0C und 150 0C. Die Aufbereitung des Produkts findet normalerweise unter wässrigen Bedingungen statt, um die Bildung der gewünschten Verbindung sicherzustellen, in der die Aminogruppe in der 5-Stellung des Phenylrings substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel IV sind neue Zwischenprodukte und bilden als solche einen weiteren wichtigen Bestandteil der Erfindung.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt analog zu der in der Literatur, d.h. US-PS 3 637 688, für strukturell verwandte Verbindungen beschriebenen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Wirkung auf das ZNS.
Beispiel 1
Herstellung von 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-
triazin
2,3-Dichlorbenzoesäure
Eine Lösung aus 37,3 g (0,14 mol/1) 2,3-Dichlorjodbenzol in 300 ml über Natrium getrocknetem Äther wurde tropfenweise unter Erwärmen zu 3,6 5 g Magnesiumspänen (0,15 gm Atm) und einem Jodkristall gegeben, so daß sich ein Grignard-Reagenz bildete.
Das Gemisch wurde gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und tropfenweise unter Stickstoff in ein gerührtes Gemisch aus 2 50 ml über Natrium getrocknetem Äther, das etwa 100 g festes Kohlendioxid enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, über Nacht zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit etwa 150 g Eis und 75 ml 2 mol/1 wässriger Salzsäure behandelt; das Produkt wurde mit Äther (200, 100 und 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 2x40 ml Wasser ausgewaschen, dann wiederholt mit 2 mol/1 wässrigem Natriumhydroxid (100, 50 und 50 ml) extrahiert. Diese basischen Lösungen wurden kombiniert, 10 Minuten mit 3 g aktivierter Holzkohle gerührt, abfiltriert, und das abgekühlte
-/! fr-
« - 22 14 7
Filtrat wurde mit 25 ml konzentrierter Salzsäure bei 10 0C angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit 2x20 ml Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 20,76 g (77,6%), Fp. 167-169 0C (nicht korrigiert).
2,3-Dichlorbenzoylchlorid
Ein Gemisch aus 39,4 g (0,2 mol/1) 2,3-Dichlorbenzoesäure und 100 ml Thionylchlorid wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum verdampft und unter Stickstoff destilliert. Ausbeute 35,5 g (85%) Kp. 146-148 °C bei 31 mm Hg.
2,3-Dichlorbenzoylcyanid
Ein Gemisch aus 36,9 g (0,41 mol/1) Kupfer-I-cyanid, 68,5 g (0,41 mol/1) Kaliumjodid und 400 ml Xylol wurde in Stickstoffatmosphäre unter einer Dean-Stark-Falle 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um alle Wasserspuren zu entfernen.
Eine Lösung aus 35,5 g (0,17 mol/1) 2,3-Dichlorbenzoylchlorid in 130 ml über Natrium getrocknetem Xylol wurde tropfenweise zu dem obigen Gemisch aus trockenem Kupfer-I-cyanid und Xylol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 72 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde abfiltriert, und der Feststoff gut mit 200 ml über Natrium getrocknetem Xylol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlö-
2214 74
sungen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem öl verdampft. Ausbeute 32 g (9H%).
3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin
Eine Lösung aus 32 g (0,16 mol/1) 2 ,3-DicliDrbenzoylcyanid in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 81,67 g (0,6 mol/1) Aminoguanidinbicarbonat gegeben, die mit UOO ml 8 mol/1 wässriger Salpetersäure bei 2 5 0C behandelt worden war. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und blieb dann 7 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das abgekühlte Gemisch wurde gerührt und mit 400 ml 0,8 80 mol/1 wässrigem Ammoniak bei 20 C basisch gemacht, dann unter Kühlen mit Eis 30 Minuten gerührt und abfiltriert; der erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser ausgewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet.
Der obige Feststoff wurde zu einer 10%-igen Lösung von KaIiumhydroxidpellets in HOO ml Methanol gegeben, und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum verdampft, mit 800 ml Eiswasser behandelt, dann 30 Minuten gerührt und-abfiltriert. Der Rückstand wurde getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,5-Diamino-6-(2,3-Dichlorphenyl)-l,2,4-triazin. Ausbeute 6,8 g (15,6%), Fp. 216-218 0C (nicht korrigiert).
2214 74
Beispiel 2
Mit einem zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren wurden die in den Tabellen I und II ausgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I
(V)
V;R
Fp. (nicht korrigiert) % Ausbeute (aus Säure)
2,5-Cl2 228-230 °C
2-Cl1U-Br 223-225 °C
2-Cl,5-Br 238-240 °C
2-CF3 177-178 0C
2-Cl,6-F 226-228 °C
2-Me 181-183 0C
2-Br 204-207 0C
2-1 219-222 °C
2-Br,5-Cl 255-256 0C
0,4 14,5 25 34
1,2
Ab
221474
Tabelle II
NH,
(VI)
VI; R
Fp. (nicht korrigiert) % Ausbeute (aus Säure)
H 215-216 C
2-Me 131-134 °C
3-Cl 285-286 °C
7,5 0,3 1,0
Beispiel 3
Herstellung von 3,5-Diamino-6-(2 2 ,3 ,5-Trichlorbenzoesäure
37,0 g (0,54 mol/1) pulverförmiges Natriumnitrit wurde portionsweise zu 270 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben, die in Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Man ließ die Temperatur des Gemisches nicht über 70 0C ansteigen. In der Zwischenzeit wurden 100 g (0,45 mol/1) 3-Amino-2,5-dichlorbenzoesäure
- 2 2 1 L 7 U
in 1200 ml heißer Eisessigsäure gelöst, die erhaltene Lösung. wurde rasch auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise zu dem obigen gerührten und abgekühlten Salpetrigsauregemisch gegeben, so daß die Innentemperatur nicht über 30 0C anstieg. Die nach der Zugabe gebildete Lösung blieb 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann wurde sie langsam zu einer gerührten Lösung von 97 g (0,97 mol/1) Kupfer-I-chlorid in 970 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt, bis die Stickstoffentwicklung beendet war, dann blieb es über Nacht stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 90,1 g (89%), Fp. 164-165 0C (nicht korrigiert).
2,3,5-Trichlorbenzoylchlorid
Ein Gemisch aus 90 g (0,4 mol/1) 2 ,3,5-Trichlorbenzoesäure und 1 ml Dimethylformamid in 200 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde unter Stickstoff destilliert. Ausbeute 89,2 g (90%), Kp. 15 8-160 0C bei 30 mm Hg.
2,3,5-Trichlorbenzoylcyanid
Ein Gemisch aus 89 g (0,9 mol/l) Kupfer-I-cyanid, 150,5 g (0,9 mol/1) Kaliumjodid und 800 ml Xylol wurde in Stickstoffatmosphäre unter einer Dean-Stark-Falle 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
22 14 7 4
Eine Lösung aus 89 g (0,36 mol/1) 2,3,5-Trichlorbenzoylchlorid in 100 ml über Natrium getrocknetem Xylol wurde zu der obigen Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 72 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde abfiltriert, und der Feststoff wurde gut mit 200 ml über Natrium getrocknetem Xylol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem öl verdampft. Ausbeute 76 g (96%).
3,5-Diamino-S-(2,3,5-trichlorphenyl)-l,2,4-triazin
Eine Lösung aus 38,5 g (0,16 mol/1) 2,3,5-Trichlorbenzoylcyanid in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 65,76 g (0,32 mol/1) Aminoguanidinbicarbonat gegeben, die mit 560 ml 8 mol/1 wässriger Salpetersäure behandelt worden war. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und blieb dann 21 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 2x100 ml ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine Suspension des getrockneten Feststoffes in einer 10%-igen Lösung von Kaliumhydroxidpellets in 320 ml Methanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Eiswasser behandelt, der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieser trockene Feststoff wurde auf eine trockene Säule (25 mm Durchmesser, 200 g MFC Kieselgel) gegeben und mit einer Lösung aus Äthylacetat/Methanol/Essigsäure (90:2,5:2,5) e-luiert. Die
22 14 7
Fraktionen 50 bis 80 (900 Tropfen pro Fraktion) wurden gesammelt, vereinigt und im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,5-Diamino-6-(2,3,5-trichlorphenyl)-l,2,4-triazin. Ausbeute 0,77 g (1,6%), Fp. 232-235 0C (nicht korrigiert).
Beispiel H
Herstellung von 5-Acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin
Eine Lösung von 2 g (8 mmol/1) 3,5-Amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin und 10 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Essigsäure wurde 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml wässrigem 0,880 mol/1 Ammoniak behandelt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet, dann aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 5-Acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin. Ausbeute 1,0 g (U2%), Fp. 250-252 0C (nicht korrigiert).
Beispiel 5
Herstellung von 3-Amino-6-(2, S-dichlorphenyD-S-dimethylaminomethylenamino-l ,2, 4-triazinoxalat
1 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurde in Stickstoffatmos·
14
phäre "tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 1 g (U mmol/1) 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin in 20 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und bei 120 0C erhitzt, die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum verdampft. Das restliche öl wurde Ix mit 20 ml Wasser ausgewaschen, dann in einer Lösung von 1 g Oxalsäure in 20 ml Methanol gelöst. 100 ml Äther fällten ein öl aus, das langsam kristallisierte. Der Rückstand wurde aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und ergab 3-Amino-6-(2 , 3-dichlorphenyl)-5-dimethylajninomethylenamino-l,2,H-triazinoxalat. Ausbeute 0,19 g (14%), Fp. 172-175 °C Dec. (nicht korrigiert).
Beispiel 6
Pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Tabellen III und IV
Die anticonvulsive Wirkung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit einem Standard Maximal-Elektroschocktest bestimmt, der von L.A. Woodbury und V.D. Davenport, Arch.Int. Pharmacodyn. , 1952, 92, 97 beschrieben ..ist.
Tabelle III -
(VII)
2214 7 4
VII; R
VII; R ED50, Maximal-Elektroschock Mäuse, mg/kg p.ο.
2,3-Cl2 NH2
2,5-Cl5 NH2
2-Me NH2
2-Cl, 4-Br NH2
2-Cl, 5-Br NH2
2-CF3 NH2
2-Cl, 6-F NH2
2,3,5-Cl3 NH2
2-Br NH2
2-1 NH2
2-Br, 5-.Cl NH2
2,3-Cl2 NHCOCH3
2,3-Cl2 N=CHNMe
2,4
3,3 15,0 12,8
6,0 20,0 12,2
0,65
8,5 11,8
4,6
Tabelle IV
VII ;R j Maximal-Elektröschock Mäuse, mg/kg p.ο.
2-Me 3-Cl -2,9
16,5
6,5
2 2 14 7 4
Die LDcQ-Werte (ausgedrückt in mg/kg, p.o.) von 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2»4-triazin und 3,5-Diamino-6-(2,5-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin wurden bei Mäusen und Ratten bestimmt. Die beschriebenen LD „-Werte stellen die Dosen dar, bei denen 50% der Tiere 10 Tage nach Verabreichung der Verbindung überleben.
VIIjR1 R Mäuse Ratten
2,3-Cl2 NH2 250 6U0
2,5-Cl2 NH2 708 6U0
-S- 22 14 74
Tablettenrezeptur
3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin
Lactose Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Der Wirkstoff wurde mit Lactose und Stärke gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Die erhaltenen Granula wurden getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 408 mg gepreßt.
Anteil pro Tablette mg
150 mg
200 mg
50 mg
k mg

Claims (6)

  1. Erfindungs ansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R Chlor, Brom, Jod, C1_u-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet;
    R Wasserstoff, Halogen, C.^-Alkyl oder Trifluormethyl darstellt oder R6 und R7 eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe bilden, die wahlweise mit einem Halogenatom oder einer C1_4~Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist;
    R Wasserstoff, Brom, Jod, C* ,.-Alkyl oder Trifluormethyl,
    R Wasserstoff, Halogen, C -Alkyl oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, und R eine Amino-, C1-10-Acylamino- oder disubstituierte Aminomethylenaminogruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß
    7 10
    im Höchstfall nur zwei der Substituenten R bis R eine · andere Bedeutung als Wasserstoff haben, und daß die Substi-
    7 10
    tuenten R bis R nicht alle Wasserstoff bedeuten, wenn
    22 14 74
    R Chlor bedeutet, dadurch ge kennzeich net, daß eine Verbindung der Formel IV
    NH
    Il
    NNH.CNH2 R8 /' \ CCN (IV)
    6 10
    worin R bis R die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert wird, und anschließend, wenn gewünscht, die an den Phenylring anschließende Aminogruppe mit herkömmlichen
    11
    Verfahren substituiert wird, so daß eine Gruppe R entsteht, in der R die oben angebene Bedeutung mit Ausnahme von Amino hat.
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder
    Trifluormethylgruppe bedeutet oder mit R unter Bildung einer -CH=CH-CH=CH-Gruppe verbunden ist.
  3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, dadurch g e -
    7 9
    kennzeichnet , daß R und R jeweils Wasser- ·
    stoff-, Chlor- oder Bromatome, und R ein Wasserstoffoder Bromatom bedeuten.
    •A
    Λ*- 22 14 74
  4. 4. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Aminogruppe bedeutet.
  5. 5. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 4, dadurch g e k en nzeichnet , daß die Cyclisierung in einem C.^-Alkanol durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird.
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