DD295088A5 - Verwendung von aryl-substituierten aminderivaten zur herstellung von arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aryl-substituierten Aminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung. Beschrieben wird die Verwendung von Aryl-substituierten Aminderivaten der allgemeinen Formel (I), worin A eine Gruppe der Formel X-CH- oder -N-; R exp 1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C inde 1-4 -Alkoxygruppe, eine C ind 1-4 -Alkylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte C ind 1-4 -Alkylgruppe; R exp 2 ein Wasserstoffatomein Halogenatom, eine C ind 1-4 -Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -R exp 7 COOR exp 8 (worin R exp 7 eine Einfachbindung oder eine zweiwertige aliphatische C ind 1-7 - Kohlenwasserstoffgruppe und R exp 8 ein Wasserstoffatom oder eine C in ..{Verwendung; Aryl-substituierte Aminderivate; Herstellung; Verfahren; Arzneimittel; therapeutischer Effekt}

Description

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMITED Case: PB 1067 Ί 4- "2- Titel der Erfindung

. Verwendung von Aryl-eubstltulerten Amlnderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung 5

Anwendungsgebiet der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung bestimmter Aryl-substituierter Aminderivate als Hilfsstoffe bei der Chemotherapie von Neoplasmen, die gegen eine Vielzahl von Wirkstoffen resistent sind: sie betrifft insbesondere die Verwendung solcher Verbindungen als Mittel zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von Anütumormltteln und insbesondere antineoplastischen Mitteln.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik 15

Die vollständige Heilung verschiedener Tumoren, wie der Leukämie, von Lymphomen und festen Tumoren durch die Verwendung von chemotherapeutischen Mitteln ist wegen der heterogenen Empfindlichkeit der Tumorzellen gegen das Jeweilige Antitumormittel selten. Die Krebs-Chemotherapie scheitert ebenfalls wegen einer den Tumoren innewohnenden Resistenz gegen die Therapie mit mehreren Wirkstoffen. In anderen Fällen kann der Tumor gegen die Antitumormittel reststent werden, die in einer vorausgehenden Behandlung eingesetzt worden Ist, so daß die therapeutischen Wirkungen dieser Mittel beseitigt werden. Ein noch schwierigeres Problem Ist, daß wieder auftretende Krebserkrankungen nicht nur gegen die Krebsunterdrückungsmittel, die In früheren Behandlungen verwendet worden sind, beständig sind, sondern auch eine Resistenz gegen andere Antitumormittel, die aufgrund ihrer chemischen Struktur oder Ihres Wirkungsmechanismus mit dem zuvor verwendeten Wirkstoff nicht verwandt sind, aufweisen. Diese Phänomene werden insgesamt als Mehrfachwirkstoffresistenz (multiple drug resistance (mdr)) bezeichnet und tragen In starkem Maße zu den Mißerfolgen bei Krebsbehandlungen In der Klinik bei.

Der dokumentierte Hauptgrund für die Mehrfachwirkstoffresistenz ist die Überexpression eines Membranglykopröteins (das die mehrfachen Wirkstoffe transportierende Material), welches dafür verantwortlich 1st. die strukturelle verschiedenen Antitumorwirkstoffe aus den Zellen zu pumpen. Siehe D. Houseman et al., A Molecular Genetic Approach to the Problem of Drug Resistance in Chemotherapy (1987). 504-517 (Academic Press, Inc.); R Fine und B. Chabner, Multidrug Resistance, In Cancer Chemotherapy 8, 117-128 (Hrsg. H. Pinedo und B. Chabner, 1986).

Tumorzellen, die erhöhte Mengen des den Mehrfachwirkstoff transportierenden Mate-

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Case: PB 1067 ZSSO^^ -3-

rials exprimieren, nehmen im Inneren der Zelle wesentlich weniger Antitumormlttel auf als Tumorzellen, welche geringe Gehalte dieses Enzyms aufweisen. Es konnte gezeigt werden, daß das Ausmaß der Resistenz bestimmter Tumorzellen mit sowohl einer erhöhten Expression des wirkstofftransportierenden Materials alä auch einer verminderten Ansammlung der Antltumorwirkstoffe korreliert. Siehe M. Gottesman und I. Pastan, J. Biol. Chem. 263 (1988), 12163; siehe auch A. FoJo et al.. Cancer Res. 45 (1985), 3002. Diese Form von Mehrfachwirkstoff-Kreuzreaistenz umfaßt Wirkstoffe, die von natürlichen Produkten abgeleitet sind, wie die Vinca-Alkaloide, die Anthracycline, die Epipodophyllotoxine, Actinomycin D und Plicamycin. Siehe I. Pastan und M. Gottesman, New England J. Med. 1388, 1389, Tabelle (28. Mal 1987).

Adenckarzinome. die sich in den Geweben von Nebenniere, Niere, Leber, Dünndarm und Colon entwickeln, zeigen eine notorische Inhärente Kreuzresistenz gegen chemisch nicht miteinander verwandte chemotherapeutische Mittel. Siehe M. Gottesman und I. Pastan. loc. dt. 12165; siehe weiterhin A. FoJo et al., J. Clin. Oncol. 5 (1987), 1922. Diese Gewebe exprimieren normalerweise höhere Gehalte des mehrfachwlrkstofftransportierenden Materials. Andere Tumoren, von denen beschrieben worden ist, daß sie hohe Gehalte des mehrfachwirkstofftransportierenden Materials (multidrug transporter) exprimieren, schließen Pankreaskarzinome, krebsähnliche Karzinome, chronische myelogene Leukämie in der Blastenkrlse und Lungenkarzinome bei nichtkleinen Zellen ein, Tumore, von denen beschrieben worden ist, daß sie anfänglich für den Wirkstoff empfindlich sind und dann gegen den Wirkstoff resistent werden, schließen Neuroblastome, Pheochromocytome, akute lymphozytische Leukämie bei Erwachsenen, akute, nlcht-lymphozytische Leukämie bei Erwachsenen, schlecht differenzierte noduläre Lymphome, Brustkrebs und Eierstockkrebs ein. Es wird von dem National Cancer Institute geschätzt, daß etwa eine halbe Million Tumorproben pro Jahr wegen übermäßig hoher Expression des mehrfachwirkstofftransportierenden Materials wlrkstoffresistent sind. Siehe L. Goldstein et al.. Expression of Multidrug Resistance Gene in Human Cancers, J. National Cancer Institute 81 (1988), 116.

Erhöhte exprimlerte Mengen des mehrfachwirkstofftransportierenden Materials in diesen Tumoren würden zu einem verminderten Intrazellulargehalt der Antltumormittel in dem Tumor führen und würden eine Unterdrückung der chemotherapeutischen Wirksamkeit verursachen. Tumore, die erhöhte Gehalte des mehrfachwirkstofftransportierenden Materials aufweisen, würden therapeutische Dosierungen des den Kre. s unterdrückenden Mittels notwendig machen, die weit höher liegen würden als Tumore, die niedrigere Gehalte des mehrfachwlrkstofftransportierenden Materials aufweisen würden. Mittel, welche die aktive Abführung der Antltumormittel durch das den Wirkstoff transportierende Material inhibieren würden oder Mittel, welche die Wirksamkeit der chemotherapeutischen Mittel steigern würden, würden die Aktivität

THEWELLCOMEFOUNDATlONLlMrTED Case PB 1067 Z3S0<f$ "⁴"

verschiedene¹· Antitumormlttel auf Tumorzellen erhöhen

. Ziel der Erfindung

Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß, wenn man die hierin beschriebenen Verbindungen zusammen mit einem Antitumormlttel verwendet, sie die therapeutische Wirkung des Antltumormittels In bemerkenswerter Weise verstärken und daß die Mehrfachwirkstoffresistenz dadurch beseitigt werden kann, daß man die Empfindlichkeit gegen Actlnomycin D steigern kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es ist bekannt, daj3 eine Reihe von Mitteln, die klinisch als Calclum-Kanal-Blocker, Calmodulininhlbitoren und antiarrhythmische Mittel verwendet werden, die Aktivitat von Antltumormitteln gegen resistente Tumorzellen fördern (siehe Tsuruo et al.. Cancer Res. 44 (1984), 4303; 43 (1983). 2267). Verapamll, Caroverin, Clomipramln, Trifluoperazln, Prenylamln, Dlltiazem, Nicardlpln und Chinidln erhöhen die Wirkung von Antltumormitteln gegen resistente Subllnlen von Murlnleukamlezellen. Die meisten MIttel, welche die Aktivität von Antitumormitteln steigern, sind Calciumantagonisten, wobei die schwenden Kardlotoxlzltäten, die bei der Behandlung auftreten, deren klinische Nützlichkeit begrenzt haben. Wenngleich die vorliegende Erfindung nicht durch Irgendwelche Theorien über die Wirkungen eingeschränkt v/erden soll, 1st festzustellen, daß die hierin beschriebenen potenzierenden Mittel nicht dafür bekannt sind, daß sie eine calcalumantagonlstlsche Wirkung entfalten, pennoch hat sich gezeigt, daß diese MIttel die Intrazellulare Konzentration antineoplastischer Wirkstoffe In Tumorzellen, welche In überstarkem Maße das die Mehrfachwirkstoffe transportierende Material exprimieren, erhöhen. Die Sensibillslerung von wirkstoffreslstenten Tumoren und die Erhöhung der intrazellulären Konzentration der Antitumorwirkstoffe erfolgt wahrscheinlich durch einen Mechanismus, der sich von dem des Calclumantagonismus unterscheidet.

Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin. Verbindungen anzugeben, mit denen es gelingt, die therapeutische Wirkung von antineoplastischen Wirkstoffen zu steigern und damit entsprechende Arzneimittel herzustellen

35

Gegenstand der Erfindung 1st daher die Verwendung der Aryl-substituierten Amlnderlvate der nachfolgend angegeben allgemeinen Formel (I)

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMITED Case: PB1067 Kj50## -5-

.R⁵

(I)

worin A eine Gruppe der Fonnein

CH · ^C oder -CH₂-N—

I CH I

I (CH₂J_n

(CH₂J_n

X-CH-oder-N-;

Rl ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci^-Alkoxygruppe, eine Ci_4-Alkylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte C^.^Alkylgruppe:

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci^-Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Gruppe der Formel -R⁷COOR⁸ (worin R⁷ eine Einfachbindung oder eine zweiwertige aliphatische C^-Kohlenwasserstoffgruppe und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe darstellen) oder eine Gruppe der Formel -R⁷CONR^8aR^8b (worin R^8a und R^8b jeweils Wasserstoffatome oder eine Ci.4-Alkylgruppe oder gemeinsam mit üiim Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden);

r3 und R⁴. die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1.4-Alkylgruppen oder

r3 und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vlerbis sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatöm oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann oder seinerseits mit einer Ci_4-Alkylgruppe substituiert sein kann;

r5 und r6 Jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine verbindende Gruppe zwischen den aromatischen Ringen, welche Gruppe aus Gruppen der Formeln -CH2CH2-, -CH₂O-, -OCH₂-. -NHCH₂ und -CH₂NH- ausgewählt ist;

η O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3; und

ρ und q Jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von I bis 4 mit der Maßgabe bedeuten, daß

(a) wenn R^ und R^ eine verbindende Gruppe bilden, A keine Gruppe der Formel -CH₂N(CH)_n- darstellt, und

(b) wenn A eine Gruppe der Formel j£ = CH(CH₂J_n-. η 1, R¹ eine Methylgruppe.

THE WELLCOME FOUNDATION UMlTED

Case: PB1067 £350<f<f -6-

NR?R⁴ eine Pyrrolidinogruppe und R^ und R⁶ Jewells Wasserstoffatome bedeuten. R² kein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CH = CHCO2H darstellt.

In den Verbindungen der Formel 0) stellt vorzugsweise mindestens eine der Gruppen R¹ S und R² ein Halogenatora dar.

Die Ci_4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe oder eine Butoxygruppe sein.

Die zweiwertige aliphatische Ci_7-Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine C]_4-Alkylgruppe oder eine C2-4-Alkenylgruppe.

Die heterocyclische Gruppe kann beispielsweise eine Pyrrolldlnogruppe, eine Plperidinogruppe, eine Plperazinogruppe, eine Ci_4-Alkyl-plperazinogruppe oder eine Morphollnogruppe sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze werden nachfolgend auch als "potenzierende Mittel" bezeichnet.

Gegenstand der Erfindung 1st somit die Verwendung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der therapeutischen Wirkung eines antineoplastischen Mittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Steigerung der Empfindlichkeit eines Tumors gegen ein antineoplastlsches Mittel, wenn der Tumor gegen das antineoplastische Mittel reslstent geworden 1st, durch Verabreichen eines potenzierenden Mittels zusammen mit einem antineoplastischen Mittel an den Patienten, welcher diesen Tumor aufweist. Die Resistenz gegen das antineoplastische Mittel kann (a) eine dem Tumor eigene Eigenschaft oder (b) eine Eigenschaft sein, die der Tumor durch eine frühere Behandlung mit dem gleichen antineoplastischen Mittel oder einem anderen antineoplastischen Mittel, welches zu einer Mehrfachwirkstoffre-

35 sistenz führt, entwickelt hat.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung 1st die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur selektiven Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen durch gemeinsames Verabreichen eines antineoplastischen Mit-

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED Cas« PB1067 Z9$0$$ "⁷'"

tels und des potenzierenden Mittels. Das potenzierende Mittel wird in einer Menge verabreicht, die dazu ausreicht, (a) die Menge des antineoplasüschen Mittels, welches da-. zu erforderlich ist, die gleiche das Wachstum inhibierende Wirkung auf die Tumorzellen durch das antineoplastische Mittel ohne die gleichzeitige Verabreichung des poten-zierenden Mittels zu erreichen, zu verringern; oder (b) die Entwicklung der Mehrfachwlrkstofiresistenz in Tumorzellen nach der längeren Behandlung mit den antineoplasüschen Mittel zu Inhibieren.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung 1st die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Inhibie rung der Mehrfachwlrkstofireslstenz bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen durch Verabreichen des potenzierenden Mittels In einer Menge, die dazu ausreicht, die Mehrfachwirkstoffresistenz zu bekämpfen.

Gegenstand der Erfindung 1st weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Mehrfachwlrkstofiresistenz in Tumoren, zur Steigerung der Empfindlichkeit eines resistenten Tumors gegenüber einem antlneoplastlschen Mittel und/oder zur selektiven Inhibierung des Wachstums von Tumor-zellen.

Eine bevorzugte Gruppe von erflndungsgemäJJ verwendeten Verbindungen sind Jene der nachfolgenden allgemeinen Formel (II) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze:

(II)

Rio

R¹¹

Inder R^ ein Halogenatom (beispielsweise ein Chloratom oder ein Bromatom):

RIO _em Wasserstoöatom, ein Halogenatom (beispielsweise ein Chloratom oder ein Bromatom, eine Ci_4-Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxygruppe), eine Gruppe der Formel -OCH2C5H5, oder eine Gruppe der Formel -CH = CHCO^R¹². in derR¹² für eine C^.^Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe steht; und R*¹ eine Ci_4-Aikyigruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formeln -CH3,

THE WELLCOME FOUNDATION UMfTCD

Ca*« PB1067 ISSOJf -8-

-CH2CH=CH2 und -CH2C5H4CH3. bedeuten.

Besonders bevorzugt verwendete Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (Π) sind: (A) l-(3-Brom-4'-chiorbenzhydryl)-4-methylpiperazin;

(B) (E)-Ethyl-3-(4-chlor-a-(4-methyl- l-piperazinyl)-benzyl)-clnnamat;

(C) l-(3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazln;

(D) 3-(Benzyloxy-4^l-chlorbenzhydryl)-4-(3-methylbenzyl)-piperazln;

(E) l-(2-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylplperazln:

(F) l-(a-(4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin; und (G) l-(a-[4-Chlorphenyl)-3-methoxybenzyll-4-allylpiperazln;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Insbesondere deren Dlhydrochlorid-Salze.

Eln»i weitere, erflndungsgemaJ3 bevorzugt verwendete Gruppe von Verbindungen sind Jene der nachfolgenden allgemeinen Formel (m) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze:

R¹⁴OOCR¹³-

1,

A'-C-C-A·

\ ,R¹⁸

In der R¹³ eine zweiwertige aliphatlsche Ci.y-Kohlenwasserstoffgruppe (beispielsweise eine Ci_3-Alkylgruppe oder eine C2-4-Alkenylgruppe) oder eine Einfachbindung; R¹⁴ eine Ci_4-Alkylgruppe;

R*5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (beispielsweise ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom), eine Ci_4-Alkoxygruppe, eine Ci_4-Alkylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Ci_4-Alklgruppe;

R¹⁶ und R¹⁷, die gleichartig oder verschieden sein können. Jeweils Wasserstoffatome oder C i_4-Alklgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vier- bis sechsgliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (beispielsweise eine Pyrrolidlnogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine Morpholinogruppe): und A' jeweils Wasserstoffatome oder die Gruppierung -A¹C-CA'- eine Gruppe der Formel -C=C- bedeuten.

THE WELLCOME FOUNDATION UMfTED Case PB 1067 Z$£Off "⁹"

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (III) sind jene der nachfolgenden allgemeinen Formel (ΠΙΑ)

H GO₂R

C=C r^

/ 'CH₂N 1 (IIIA)

in der R^ eine C 1.4-Alkylgruppe (beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe und vorzugsweise eine Ethylgruppe) bedeutet.

Besonders bevorzv^e Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (ΙΠ) sind:

(J) Ethyl-(E)-3-(6-(3-pyrrolidIno-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl]-2-pyridyl)-acrylat-oxalat;

(E)-Isopropyl-3-(6-(E)-3-(l-pyrrolidinyl)-l-(4-tolyl)-l-propenyl)-2-pyridyl)-acrylafc und (E)-Butyl-3-(6-(E)-3-(l-pyrrolidlnyl)-l-(4-tolyl)-l-propenyl)-2-pyridyl)-acrylat.

Diese Verbindungen sind neu. Diese und andere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (ΠΙ) können mit Hilfe der allgemeinen Verfahrensweisen hergestellt werden, die in der US-Patentschrift 4 650 807 und dem Europäischen Patent Nr. 85 959 beschrieben sind.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Verbindungen sind jene der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (IV) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze: 35

(IV) CH(CH₂J_nNR²⁰R²¹

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Case PB1067 ZdSOf $

in der

R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2-. -CH2O-. -OCH2-. -NHCi^- oder -CH2NH-; • Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (beispielsweise ein Fluoratom, einChloratom oder ein Bromatom) In der 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung; V ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (beispielsweise ein Fluoratom, ein

Chloratom oder ein Bromatom) in der 7-, 8-, 9- oder 10-Stellung;

n0bis3;

ρ und q Jeweils 1 bis 4; und

R20undR21 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Ci_4-Alky]gruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringmit 4 bis 6 Ringgliedern bedeuten.

Vorzugswelse bedeuten in der obigen allgemeinen Formel (IV): R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2-. -CH2O- oder-OCH^; P und q jeweils 1; η 1 oder 2; und

r20 und r21 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Ci_4-Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidlnogruppe.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (TV) sind:

(K) (Z)-3-(2-Brom-6,l l-dlhydrodlbenz(b.e|oxepin-l l-yllden)-N,N-dimethylpropylamin-trihydrochlorid;

(L) (E)-3-(2-Brom-6,ll-dihydrodibenz(b.e)oxepin-ll-yllden)-N,N-dimethylpropylamin-3/2-hydrochlorid;

(M) (Z)-3-(9-Brom-6,l l-dlhydrodibenz(b.e|oxepin-l l-yliden)-N,N-dimethylpropyl-

amln; (N) (Z)-3-(4-Brom-6.1 l-dlhydrodlbenz[b,e|oxepin-l l-yliden)-N,N-dimethylpropylamin; (O) (Zj-S-O-Brom-e.ll-dÜiydrodlbenzIb.eloxepin-ll-ylidenJ-N.N-dimethylpropylamin;

(P) (Z)-l-[2-(2-Brom-6,l l-dlhydrodlbenz(b.e|oxepln-l l-yliden)-ethyl]-pyrrolidin; (Q) (Z)-l-[3-(2-Brom-6,l l-dlhydrodlbenz(b.e|oxepin-l l-yliden)-propyl]-pyrrolidin; (R) (Z)-l-[2-(6.11-Dihydrodlbenz|b,e!oxepin-ll-yllden)-ethyll-pyrrolidin; (S) (Z)-3-(2-Brom-6,l l-dlhydrodlbenz[b,eloxepin-l l-yliden)-N,N-diethylpropylamin;

(T) l-(2-(4-Brom-6.1 l-dihydrodibenz(b,eloxepin-l l-yliden)-ethyl|-pyrrolldln; (U) (E)- l-|3-(2-Brom-6,1 l-dihydrodibenz(b,e]oxepin-1 l-yliden)-propyl]-pyrrolidin; (V) (E)/(Z)-3-(8-Brom-6,l 1-dihydrodlbenzlb.eloxepin-l l-yllden)-N.N-dimethylpropyl-amin;

THE WELLCOME FOUNDATION UMtTED Case PB1067 Z$50#$ "^U"

(W) (Z)-l-[3-(9-Brom-6,l l-dlhydrodlbenzfb.eloxepln-l l-yliden)-propyll-pyiTolidln; PO (E)-3-(2-Brom-6,1 l-dlhydrodibenz[b,e|oxepln-l l-yliden)-N,N-diethylpropylamin;

(Y) (Z)-l-[3-(2,9-Dlbrom-6,l l-dlhydrodibenz(b,eloxepln-l l-yllden)-propyl]-pyiTolldin;

(Z) (E)-3-(2-Fluor-6,1 l-dlhydrodlbenzlb.eloxepln-1 l-yliden)-N,N-dimethylpropyl-

amln; (AA) (ZJ-S-ta-Fluor-e.ll-dlhydrodibenznJ.eloxepln-ll-ylldenJN.N-dlm^hylpropylamin;

(AB) (E)-1 -[3-(2.9-DIbrom-6,11 -dihydrodlbenz[b.e)oxepin-1 l-yllden)-propyl]-pyrrolidin;

(AC) (E)-l-(3-(2-Fluor-6,1 l-dlhydrodibenz[b.e]oxepin-1 l-yllden)-propyll-pyrrolidin:

(AD) (Z)-l-[3-(2-Fluor-6.1 l-dihydrodlbenz[b,eloxepin-1 l-yllden)-propyll-pyrrolldln:

(AE) (Z)-3-(2,9-Dlbrom-6.1 l-dlhydrodlbenz[b,e|oxepin-l l-yllden)-N.N-dlmethylpropylamln:

(AF) (E)-3-(2,9-Dibrom-6.1 l-dlhydrodibenz(b.eloxepln-1 l-yliden)-N.N-dimethylpropylamln 70 % und (Z)-Isomeres 30%; und

(AG) Doxepln;

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Es wird angenommen, daJ3 bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) neu sind und/oder bezüglich ihrer therapeutischen Wirksamkeit bislang noch nicht beschrieben worden sind. Die Verwendung dieser Verbindungen als therapeutische Mittel bildet einen weiteren Gegenstand der Erfindung, auf den nachfolgend noch weiter eingegangen werden wird.

Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel (V) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze:

N(CH^₂N

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

Case PB 1067 ZSSOff -12-

in der R²² ein Halogenatom (beispielsweise ein Chloratom oder ein Bromatom) oder eine Gruppe der Formeln -COOH, -CH=CH-COOH, -CH₂COOH oder -(CH₂J₂COOH; . R²³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (beispielsweise ein Chloratom oder ein Bromatom), eine Ci_4-Alkoxygruppe oder eine Ci_4-Alky]gruppe; und

R²⁴ und R²⁵. die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Ci_4-Alkylgruppen oder der Rest NR²⁴R²^ eine Pyrrolidinogruppe bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (VT): 10

in der R²² ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formeln -COOH. -CH=CH-COOH. CH₂COOH oder-(CH₂J₂COOH bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (VI) sind: 25

(AH) (E)-3-(6-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-methoxybenzyl-amlno)-2-pyridyl)-acrylsäure; und

(AI) N-(5-Brom-2-pyrldyl)-N-(4-methoxybenzyl)-N^l,N^l-dimethyl-1,2-ethandiamin;

und deren Hydrobromldsalze und deren pharmazeutisch annehmbare Salze

30

Die Verbindungen (AH) und (AI) können nach der in der US-Patentschrift 4 590 199 (Coker und .'lndlay) beschriebenen Weise hergestellt werden (siehe die Beispiele 1 und

2).

Eine bevorzugte Kategorie von mehrfachwlrkstoffresistenten Tumorzellen, welche mit dem erfindungsgemäJS hergestellten Arzneimittel behandelt werden können, sind mehrfachwlrkstoffreslstente Zellen, die sich dadurch auszeichnen, daß sie die antlneoplastlschen MIttel unter der Mithilfe des mehrfachwlrkstofftransportierenden Materials aus den Tumorzellen herausfördern. Das die Mehn'achwirkstoffe transportierende Protein ist von M. Gottesman und I. Pastan, supra, beschrieben worden. Somit sind

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED Case: PB 1067 Z950f$ "13-

d'e mit dem erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel zu behandelnden Tumorzellen vorzugsweise jene, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie (a) das mehrfachwirk-. stofltransportlerende Protein in hohen Dosierungen exprimleren oder (b) die Fähigkeit besitzen, das mehrfachwlrkstofltransportierende Protein durch Auswahl über ein antineoplastlsches Mittel zu exprimleren.

Beispiele für Tumorzellen, welche das mehrfachwirkstofftransportierende Material in hohen Dosierungen exprimieren (somit in sich resistente Zellen) sind Adenokarzinomzellen, Pankreastumorzellen, karzinoide Tumorzellen, chronisch myelogene Leukämlezellen in der Blastenkrise und nlcht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen.

Beispiele für Tumorzellen, welche die Fähigkeit besitzen, das mehrfachwirkstofftransportierende Protein durch Auswahl über ein antlneoplastisches Mittel zu exprimieren, sind Neuroblastomzellen, Pheochromocytomzellen, ausgewachsene akute lymphozytische Leukämiezellen, ausgewachsene akute nicht-lymphozytische Leukämiezellen, noduläre, schwach differenzierte Lymphomzellen, Brustkrebszellen und Eierstockkrebszellen.

Eine bevorzugte Gruppe von Tumorzellen zur Behandlung mit dem erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel sind Adenokarzinome, einschließlich Adenokarzinome von Nebennieren-, Nieren-, Leber-, Dünndarm- und Colongewebe. wobei besonders bevorzugt Nlerenadenokarzinomzellen behandelt werden können.

Bevorzugte antineoplastische Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Jene, gegen die mehrfachwirkstoffresistente Zellen unter dem Einfluß von mehrfachwirkstofftransportierenden Medien eine Resistenz entwickeln. Beispiele für solche antineoplastische Mittel sind Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Anthracyclin-Antibiotika, Actinomycin D, Plicamycin. Puromycin, Gramicidin D, Taxol, Colchicin, Cytochalasin B, Emetin. Maytansin und Amsacrin (oder "mAMSA"). Bevorzugt sind Vinca-Alkaloide. Epipodophyllotoxine, Anthracyclin-Antibiotika, Actinomycin D und Plicamycin.

Die Gruppe der Vinca-Alkaloide ist von Goodman und Gilman in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. Auflage 1985. 1277-1280 (nachfolgend "Goodman und GiI-man" bezeichnet) beschrieben worden. Beispiele für Vinca-Alkaloide sind Vincristin, Vlnblastin und Vindesin.

Die Gruppe von Epipodophyllotoxinen ist in Goodman und Gilman, supra, auf den Seiten 1280-1281 beschrieben. Beispiele für Epipodophyllotoxine sind Etoposid, Etoposid-orthochinon und Teniposld.

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Case: PB1067 ZSSOff -14-

Die Klasse von Anthracyclln-Antlbiotika 1st ebenfalls in Goodman und Gilman, supra, Seiten 1293-1285 beschrieben. Beispiele für Anthracyclin-Antibiotika sind Dau-• norubicln, Doxorubicin. Mltoxantraon und Bisanthren. Daunorubicin und Doxorublcin sind die bevorzugten Materialien dieser Art.

Actinomycin D, welches auch als Dactlnomycin bezeichnet wird, ist in Goodman und Gilman, supra, auf den Seiten 1281-1283 beschrieben. Plicamycln, welches aus Mitramycin bezeichnet wird, ist in Goodman und Gilman, supra, auf den Seiten 1287-1288 beschrieben.

Der Begriff "gleichzeitige Verabreichung", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, daß das antineoplastische MIttel und das potenzierende Mittel entweder (a) zur gleichen Zelt (gegebenenfalls durch gemeinsames Formulieren der beiden Wirkstoffe in einem gemeinsamen Träger) oder (b) zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Verlaufe eines gemeinsamen Behandlungsplans verabreicht werden. Im letzteren Fall werden die beiden Wirkstoffe zu ausreichend nahe beleinanderliegenden Zeitpunkten verabreicht, um zu ermöglichen, daß das potenzierende Ml'.tel die selektive, wachstumsinhibierende Wirkung des antlneoplastlschen Mittels au'.' die Tumorzellen zu verstärken vermag.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Arzneimittels zu behandelnde Patienten sind sowohl Menschen als auch Tiere (beispielsweise Hunde, Katzen, Kühe, Pferde) und vorzugsweise Säuger.

Das potenzierende Mittel wird In einer Menge verabreicht, die dazu ausreicht, die Wirksamkeit des antlneoplastischen Mittels zu verstärken. Das potenzierende Mittel wird vorzugsweise In einer Gesamtmenge von nicht mehr als etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise In einer Menge von nicht mehr als täglich 25 mg/kg und noch bevorzugter von nicht mehr als etwa 5 mg/kg gegeben. Bezüglich der minimalen Dosis wird das potenzierende Mittel vorzugsweise in einer Gesamtmenge von mindestens etwa 0,01 mg/kg, bevorzugter mindestens etwa 0,1 mg/kg und am bevorzugtesten mindestens etwa 1mg/kg pro Tag verabreicht. Das potenzierende Mittel kann in einer einmaligen oder mehrfachen Gaben täglich gegeben werden.

Wie oben angegeben, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Bei der Anwendung in Arzneimitteln sollten die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl pharmakologisch als auch pharmazeutisch annehmbar sein, wenngleich auch nicht pharmazeutisch annehmbare Salze zur Herstellung des freien Wirkstoffs oder zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können und für die vorliegende Erfindung nicht ausgeschlossen sind. Solche phar-

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

Case: PB 1067 ZSSOff -ΙΟ

Ι makologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze schließen in nicht einschränkender Weise Jene Salze ein, die mit Hilfe der folgenden Säuren hergestellt worden sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure. Isethionsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure. Naphthalln-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsaure. Man kann auch pharmazeutisch annehmbare Salze in Form der Alkallmetallsalze oder der Erdalkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- oder Caldum-Salze der Carbonsäuregruppe herstellen. Somit schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen für die Veterinärmedizin und die Humanmedizin, welche das potenzierende MIttel zusatumen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Wirkstoffen enthalten. Die ode der Träger müssen pharmazeutisch annehmbar sein In dem Sinne, daß mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sind und für den Empfänger nicht nachteilig sind.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können gegebenenfalls ein antineoplastisches Mittel, vorzugsweise ein MIttel der oben beschriebenen Art enthalten. Solche Formulierungen sind dazu geeignet, das antineoplastische Mittel und das potenzierende Mittel gleichzeitig zu verabreichen.

Die Formulierungen umfassen Jene, die für die orale, rektale, topische, nasale, ophthalmische oder parenterale (einschließlich der .subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind. Für die orale oder parenteral Verabreichung geeignete Formulierungen sind bevorzugt.

Die Formulierungen können vorzugsweise In Einheitsdosisform vorliegen und können mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen der Pharmazie hergestellt werden. Sämtliche Methoden schließen den Schritt ein, den Wirkstoff mit einem Träger zu kombinieren, welcher einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten kann. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff gleichmäßig und innig mit eimern flüssigen Träger, einem feinverteilten festen Träger oder Trägem beider Art verei.^ijjt und erforderlichenfalls das Produkt in die gewünschte Form bringt.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form von diskreten Einheiten vorliegen, wie Kapseln. Cachets. Tabletten oder Lutschtabletten, die Jeweils eine vorbestimmte Menge des potenzierenden Mittels in Form eines Pulvers oder eines Granulats enthalten; oder sie können in Form einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie einem Sirup, einem Elixier, einer Emulsion oder einem Trank vorliegen.

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Case: PB 1067 ZS 6 Off "ΙΟΙ Die Tabletten kann man durch Pressen oder Formen gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Hili'sstoffen herstellen. Die gepreßten Tabletten kann man durch Verpressen In einer geeigneten Vorrichtung herstellen, wobei der Wirkstoff In freifließender Form, beispielsweise eines Pulvers oder eines Granulats, vorliegt, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Sprengmittel, einem Gleitmittel, einem Inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven,Mittel oder einem Dispergiermittel vermischt wird. Geformte Tabletten, welche eine Mischung aus dem pulverförmlgen Wirkstoff mit einem geeigneten Träger umfassen, können durch Formen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.

Sirupe kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Zuckers, beispielsweise Saccharose, zu welcher ein oder mehrere Hilfsstoffe zugesetzt werden können, zugibt. Solche Hilfsstoffe können Aromastoffe, Konservierungsmittel, Mittel, welche die Kristallisation des Zuckers verzögern, und Mittel zur Steigerung der Löslichkeit Irgendwelcher anderer Bestandteile, wie mehrwertiger Alkohole, beispielsweise Glycerin oder Sorbit, enthalten.

Für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen Im allgemeinen ein steriles wäßriges Präparat des Wirkstoffs, welches vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.

Nasensprühpräparate umfassen gereinigte wäßrige Lösungen des Wirkstoffs mit Konservierungsmitteln und isotonischen Mitteln. Solche Formulierungen werden vorzugsweise auf einen pH-Wert und auf einen Isotonle-Zustand eingestellt, die mit den Nasenschlelmhautmembranen verträglich sind.

Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form von Supposltorien zusammen mit einem geeigneten Träger, wie Kakaobutter, hydrierte Fette oder hydrierte Fettcarbonsäuren, hergestellt sein

30

Ophthalmische Formulierungen werden In ähnlicher Welse wie die Nasensprühpräparate hergestellt, mit dem Unterschied, daß der pH-Wert und die Isotonischen Faktoren vorzugsweise derart eingestellt werden, daß sie dem Auge angepaßt sind.

Topische Formulierungen umfassen eine Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs In einem oder mehreren Medien, wie Mineralöl. Petroleum, mehrwertige Alkohole oder andere Grundlage, welche für topische pharmazeutische Präparate verwendet werden. Die Zugabe weiterer Hilfsstoffe, wie sie oben angesprochen werden, kann erwünscht sein.

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Case PB1067 ZSS0$$ -17-

Neben den oben angesprochenen Bestandteilen können die erflndungsgemäJJ hergestellten Formulierungen zusätzlich einen oder mehrere weitere Hllfsstoffe enthalten ' ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Aromastoffen, Bindemitteln. Sprengmitteln, oberflächenaktiven Mitteln. Verdickern, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen.

Für einige der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (IV) ist in der US-Patentschrift 3 420 851 eine therapeutische Wirksamkeit angegeben, insbesondere als psychotherapeutische Wirkstoffe. Andere sind beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 4 871 865 als Zwischenprodukte ohne therapeutische Wirkung offenbart. Es wird Jedoch angenommen, daß eine Reihe der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (IV) neu 1st.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) entsprechen der nachfolgenden allgemeinen Formel (IVa)

(IVa)

CH(CHa)_nNR²⁰R²¹

deren Definitionen jene der obigen allgemeinen Formel (IV) entsprechen, mit der Maßgabe, daß

a) wenn R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2-. -CH2O- oder-OC^-, ρ und qje-2b wells 1 und eines von Y und Y ein Halogenatom bedeutet, das andere kein Wasserstoffatom darstellt; und

b) wenn R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2- oder-C^O-, ρ und q jeweils 1 und Y und Y¹ beide Jeweils Wpjsserstoffatome oder Halogenatome darstellen, η nicht den Wert 2 besitzt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung 1st ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie es nachfolgend noch näher erläutert werden wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung 1st ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, welche als Wirkstoff eine Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel (IVb)

τ⁷ !E WELLCOME FOUNDATION UMITED Case PB1067 ZSS0#<? -18-

(ivb)

CH(CHJ_nNR²⁰R²¹ ο

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten,

worin R¹⁹, R20_f r21 U₁^j _n (jj_e bezüglich der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daJS, wenn R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2- oder -CH2O-, ρ und q jeweils 1 und Y und V Jeweils Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, η nicht den Wert 2 besitzt, durch Vermischen mit an sich bekannten Bindemitteln, Trägermaterialien und /oder Hilfsstoffen.

Dabei können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (TVa) und (IVb) In die Form der oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen gebracht werden.

Neben ihrer Wirkung der Verstärkung des therapeutischen Effekts von antineoplastischen Mitteln sind die Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) nützlich als antihistaminische und antiasthmatische Wirkstoffe

20

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in der nachfolgend beschriebenen Welse hergestellt werden oder können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die dem Fachmann daraus ersichtlich sind.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach der Wittig-Methode (siehe die US-Patentschriften 3 354 155 und 3 509 175) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

ι* 'n :— Il Il —: UJn (VIII)

mit einem Wittig-Reagenz herstellen

35

Das Wittig-Reagenz der Formel (C₆H₅J₃P=CH(CH₂J_nNR²⁰R²¹ erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (CeHs)₃PCH₂(CH₂J_nNR²⁰R²¹ mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Ci_6-Alkylllthium. in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB1067 Z9S0#f " ¹⁹"

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können beispielsweise unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweisen hergestellt werder., die in der US-Patentschrift 4 871 865 beschrieben sind.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) auch über eine Grignard-Reaktion (siehe die Belgische Patentschrift Nr. 623 259) herstellen, nach der ein Grignard-Reagenz, beispielsweise eine Verbindung der Formel R²⁰R²¹NCH2CH2CH2 Mg Hai, worin Hai für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (vm) umgesetzt wird, gefolgt von einer Dehydratation mit einer starken Säure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auch aus anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Austausch der vorhandenen Halogenatome hergestellt werden. Ein Verfahren zum Halogenaustausch ist die Finkelstein-Halogenid-Austauschreaktiou. Im allgemeinen erfolgt der Austausch des Chloratoms oder Bromatoms pn aromatischen Ringen durch Iod durch die Anwendung eines Metalliodlds. wie Kupferd)-iodid, oder mit Fluor unter Verwendung eines Metallfluorids, wie SilbertU-fluorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Chinolin oder N.N-Dimethylfcrmamid, unter Erhitzen. Man kann eine Bromverbindung in die analoge Chlorverbindung dadurch umwandeln, indem man sie entweder mit einem Metallchlorid, wie Kupfer(I)-chlorid oder Lithiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylforrnamid, Picolln oder Dimethylsulfoxid. unter Anwendung von Wärme (100 bis 103⁰C) oder mit Chlor in Radlkalform durch Bestrahlen bei einer Temperatur von 30 bis 50⁰C umsetzt. Man kann eine Bromverbindung 'auch dadurch In die analoge Iodverbindung dadurch umwandeln, daß man das Brom unter Anwendung einer Metallalkylverbindung, wie n-Butylllthium, In einem Etherlösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur (beispielsweise -78⁰C), gefolgt von einer Umsetzung des metallisierten Produkts mit Iod In der Kälte oder bei Raumtemperatur oder auch unter Anwendung von Wärme umsetzen, um die Iodlerung zu bewirken.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auch aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (LX)

(LX)

CH(CHJ_nNR²⁰R²¹ worin R¹⁹, R²⁰ und R²¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch direkte

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

case: PB1O67 /SSOff -Μ

Ι Halogenierung hergestellt werden.

Die Halogenierung wird vorzugsweise mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. In nichtpolaren Lösungsmitteln kann die Reaktion durch zugesetzte Reagenzien, wie Chlorwasserstoff' oder Trifluoressigsäure, katalysiert werden. Man kann auch die katalytische Wirkung von der Reaktionslösung zugesetzten Spurenmengen von Lewis-Säuren ausnützen, wie Zinkchlorid oder Eisen(III)-chlorid bei Chlorierungen mit metallischem Elsen, wobei FeBr3 erzeugt wird, welches häufig Bromierungsmlschungen zugegeben wird. Siehe beispielsweise F. Carey und R. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Teil B: Reactions and Synthesis (1977), 260-263.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und die erflndungsgemäj} hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, besitzen eine antiallergische Wirkung und können für die gleichen Indikationen angewandt werden, wie die klinisch eingesetzten antiasthmatischen Verbindungen, namentlich dazu, Bronchokonstriktlonen oder Bronchospasmen zu lindern, welche für allergisches Asthma charakteristisch sind und induziertes Asthma verursachen, und zur Behandlung von Bronchokonstriktlonen und Bronchospasmen, welche durch akute oder chronische Bronchitis hervorgerufen werden. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen und sie enthaltende Präparate die Freisetzung von Autocotden (d. h. Histamin, Serotonin und dergleichen) aus Mastzellen inhibieren und direkt die Antigen-induzierte Histaminproduktlon Inhibieren. Somit können sie als Mast-Zellenstabillsatoren mit antihistaminischer Wirkung bezeichnet werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und die damit hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen besitzen eine Antihistaminwirkung und können für die gleichen Indikationen benutzt werden, wie die klinisch eingesetzten Antihistlmika, namentlich zur Linderung von schädlichen Symptomen (welche durch die Hlstaminfreisetzung verursacht sind), wie Nasenverstopfung als Folge von Erkältungen und vasomotorische Rhinitis und zur symtpomatischen Behandlung von allergischen Zuständen einschließlich Nasenallergie, das ganze Jahr hindurch bestehende Rhinitis. Urticaria, angloneurotische Ödeme, allergische Konjunktivltis, Nahrungsmittfilallergien, Arzneimittelwirkstoff- und Serum-Reaktionen. Insektenstiche, Insektenbisse und desenslbillsierende Reaktionen. Die Verbindungen und Präparate können auch zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die auf ihre antipruritische Wirkung ansprechen, einschließlich allergischer Dermatosen, Neurodermatitis, anogenitaler Pruritus und Prrritus nicht-spezifischen Ursprungs, wie Ekzeme, und spezifischer Ursache, wie Windpocken, Lichtempfindlichkeit und Sonnenbrand. Die Erfindung ermöglcht somit die symptomatische Behandlung von allergischen Zuständen durch die Verabreichung einer wirksamen Menge dieser Verbindungen und Prä-

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parate. Das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel ermöglicht weiterhin eine Methode zum Antagonieren endogen freigesetzten Histamine durch Verabreichung einer wirksamen Menge dieser Verbindungen oder Präparate.

Die Wirkstoffmenge, die für die antiasthmatische oder antihistaminlsche Verwendung benötigt wird, variiert mit der ausgewählten Verbindung, dem ,Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger und hängt letztlich von der Entscheidung des Arztes ab. Eine geeignete oral zu verabreichende Dosis der Wirkstoffverbindung bei der Behandlung von Säugern liegt im Bereich von 0,003 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht und Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,04 bis 0,24 mg/kg Körpergewicht und Tag.

Die gewünschte tägliche Dosis wird vorzugsweise In Form von einer bis sechs Unterdosierungen gegeben, die in geeigneten Zeltintervallen im Verlaufe des Tages in der erforderlichen Weise verabreicht werden. Wenn drei Unterdosierungen angewandt werden, Hegt Jede von ihnen vorzugsweise im Bereich von 0,014 bis 0,08 mg/kg Körpergewicht; beispielsweise beträgt eine typische Teildosis einer solchen Verbindung bei der Behandlung eines Menschen 1 bis 20 mg, beispielsweise 4 bis 8 mg.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung

20

Wenn nicht anders angegeben, wurde die Chromatographie auf Waters Prep 500 Kieselgel durchgeführt.

Die folgenden Abkürzungen werden In den Beispielen verwendet:

THF = Tetrahydrofuran

DMF = N.N-Dirnethylformamid.

Ausfuhrungsbeispiel 30

Beispiel 1

(E)-Ethyl-3-I4-chlor-a-{4-methyl-l-piperazliiyl)-benzyll-cliinamat (Verbindung B)

Man löst 1,00 g (2,63 mMol) l-(3-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazIn (siehe die US-PS 4 757 074) In 12 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und kühlt auf -78⁰C ab. Dann gibt man tropfenweise 2,4 ml einer 1.1 M Lösung von n-Butylllthium in Hexan zu und rührt die Reaktionsmischung während 10 Minuten, gibt 0,23 ml (3,2 mMol) Dimethylformamid In einer Portion zu und läßt die Reaktionsmischung sich auf -40⁰C erwärmen. Man gibt 20 ml (1,0 M) Chlorwasserstoffsäure zu erwärmt

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die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man wascht die Losung mit 20 ml Diethylether und verwirft die Etherwaschflüsslgkeit. Man stellt die wäßrige Lösung mit • wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit zwei 15 ml-Portlonen Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgezogen wird und 738 mg rohes l-(4-Chlor-3'-formylbenzhydryl)-4methylpiperazln In Form eines dunkeln Öls hinterläßt.

Man gibt 0,59 ml (3.0 mMol) Trlethylphosphonoacetat tropfenweise unter Stickstoff in einen Kolben, der 128 mg (2.7 mMol) Natriumhydrid In Form einer 50 %-igen Dispersion In öl und 3.5 ml trockenes Tetrahydrofuran enthält. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur, bis die Wasserstoffentwicklung beendet 1st. Dann löst man die In der obigen Weise erhaltenen 738 mg des rohen Aldehyds (etwa 2,2 mMol) in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung zu der Reaktionsmischung. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 15 ml 1.0 M Chlorwasserstoffsäure und wäscht mit 20 ml Diethylether. Man stellt die wäßrige Schicht mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit zwei 15 ml-Portlonen Chloroform. Man trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Man erhält 890 mg des rohen Clnnamatesters, der durch Chromatographie über KIeselgel mit einer Dichlormethan/Ethanl/Trlethylamin-Mlschung (100/0,5/0.1) gereinigt wird, wobei man 560 rag eines Öls erhält. Man wandelt das öl mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochloridsalz um und kristallisiert das Salz aus Diethylether um, wobei man ein hygroskopisches weißes Salz erhält. Das Trocknen Im Vakuum ergibt 412 mg (Gesamtausbeute 32 %) (E)-Ethyl-3-[4-chlor-<x-(4-methyl-lplperazinyD-benzylJ-cinnamat In Form von weißen Kristallen. F. :165 bis 172⁰C.

Analyse: C23H27CIN2O2 · 2HCl · H₂O: Berechnet: C = 56,39 H = 6,38 N = 5.72 Cl =21.71 Gefunden: C = 56,40 H = 6.39 N = 5.72 Cl = 21.67 30

Beispiel 2

l-i3-B€nzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-{3-methylbenzyl)-plpera2:ln (Verbindung D)

Man gibt 10 ml (74 mMol) a-Brom-m-xylol zu einer Lösung von 75 g (11,8 Äquivalenten) wasserfreiem Plperazln In 500 ml Benzol und erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Diethylether und wäscht mit 500 ml einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung und anschließend mit zwei 500 ml-Portionen Wasser. Man trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat und zieht

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das Lösungsmittel ab. wobei man 11,0 g (78 %) rohes l-(3-Methylbenzyl)-piperazln in Form eines farblosen Öls erhält.

Man löst die in der obigen Weise erhaltenen 11.0 g (56 mMol) des rohen Piperazinderivats in 150 ml Toluol und gibt zu 19,2 g (56 mMol) 3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydrylchlorid (siehe die US-PS 4 757 074) und erhitzt während 40 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab. verdünnt mit 600 ml Diethylether und wäscht mit 100 ml einer 1.0 M Natriumhydroxidlösung und mit drei 200 ml-Portionen Wasser und schließlich mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid. Man trocknet das Produkt über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel und erhält 27,0 g des rohen Produkts in Form eines dunklen Öls. Man reinigt das Produkt durch Cliromatographle über Kieselgel mit 0.1 % Triethylamin in Dichlormethan und erhält 14.7 g ( 53 %) l-(3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-(3-methylbenzyU-piperazin in Form eines dunklen Öls. Man löst eine 5.0 g Portion des Öls in 300 ml einer Ethanol/Methanol-Mischung (2/1) und behandelt mit überschüssiger ethanolischer Chlorwasserstoffsäure zur Bildung des Dihydrochloridsalzes des Produkts. Durch Zugabe von 150 ml Diethylether und Abkühlen erhält man 1,74 g des Salzes In Form von weißen Kristallen. F.: 204 bis 208⁰C.

Analyse: C32H33CIN2O · 2HCl:

Berechnet: C = 67.43 H = 6.19 N = 4,91 Cl = 18.66 Gefunden: C = 67,15 H = 6.14 N = 4.87 Cl =18.58

Beispiel 3 25

l-[a-{4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyll4-methylpiperazin (Verbindung F)

Man gibt 7,08 g (30,0 mMol) p-Dibrombenzol unter Stickstoff zu 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und kühlt die Aufschlämmung auf -78⁰C. Dann gibt man Im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise 18,0 ml einer 1,67 M (30 mMol) Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Nach dem Rühren während 10 Minuten bei -78⁰C gibt man tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten 3,8 ml (4,1 g, 30 mMol) m-Anisaldehyd zu. Nach dem Rühren während 15 Minuten schreckt man die Reaktionsmischung mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung ab, läßt auf Raumtemperatür erwärmen. Man verdünnt die Reaktionslösung mit 300 ml Diethylether und wäscht mit drei 50 ml-Portionen einer wäßrigen 1,0 M Natrlumbisulfltlösung, 50 ml einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung, 100 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und erhält 8,5 g (97 %) rohes (4-Bromphenyl)-(3-methoxyphenyl)-methanol.

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMITED case: PB 1067 λSSOff -24-

Man löst 6,5 g (22 mMol) des In dieser Welse erhaltenen rohen Alkohols In 50 ml Dl-• chlormethan und gibt tropfenweise bei Raumtemperatur 2,4 ml (33 mMol) Thionylchlorid zu. Man rührt die Reaktlonsmlschung über Nacht und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst das rohe Produkt In 50 ml Toluol und entfernt das Lösungsmittel erneut im Vakuum, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen, wobei man 6,85 g rohes 4-Brom-3'-methoxybenzhydrylchlorid in Form eines dunklen Öls erhält.

Man gibt 6,5 g (21 mMol) des In der obigen Weise erhaltenen rohen Benzhydrylchlorids zu 8,3 g (83 mMol) 1-Methylplperazin und erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur löst man die Mischung in 100 ml Ethylacetat. wascht mit zwei 150 ml-Portionen einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung, zwei 150 ml-Portionen Wasser und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel und erhält 6,5 g des rohen Produkts in Form eines Öls. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dlchlormethan/Ethanol/Trlethylamin-Mlschung (100/0,2/0,1), wobei man ein farbloses öl erhält. Man überführt einen Teil dieses Materials mit etha- nolischer Chlorwasserstoffsäure in das Dlhydrochlorid und fällt mit einer Hexan/Diethylether-Mischung (1/1) aus Ethanol aus, wobei man l-[cc-(4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyll-4-methylpiperazin-dihydrochlorid In Form eines weißen pulverförmigen Feststoffe erhält. F.: 195 bis 197⁰C.

Analyse: Cig^sBrf^O · 2HCl:

Berechnet: C = 50,91 H = 5.62 N = 6,25 Gesamthalogen als Cl gerechnet = 23,73 Gefunden: C = 51,00 H = 5.66 N = 6,23 Gesamthalogen als Cl gerechnet = 23.78

Beispiel 4 30

l-(2-Brom-4'-chlorbenzhvdrvl)-4-inethylplperazln (Verbindung El

Man kühlt eine Lösung von 23.0 g (120 mMol) 4-Bromchlorbenzol In 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -78⁰C ab und gibt tropfenweise in der Weise. daß die Temperatur unterhalb -60⁰C bleibt, 73 ml (120 rnMol) 1.55 M n-Butylllthium in Hexan zu. Nach dem Rühren während weiterer 15 Minuten gibt man 14,0 ml (120 mMol) 2-Brom-benzaldehyd zu und rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten. Man kühlt die Reaktionsmischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung auf-78⁰C ab und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnt die Reaktionslösung mit 300 ml Diethylether, wäscht mit drei 75 ml-Portionen einer

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB1067 4.'SSO <F<F

1.0 M Natrlumblsulütlösung. 50 ml 1,0 M Natrlumhydroxldlösung, 100 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magne-

. - slumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und erhält 35,3 g (99 %) rohen 2-Brom-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol in Form eines hellgelben Öls.

Man löst 31.8 g (107 mMol) des in dieser Welse erhaltenen rohen Benzhydrylalkohols In 150 ml OIchlormethan und gibt tropfenweise Im Verlaufe von 10 Minuten 11.7 ml (1,5 Äquivalente) Thionylchlorid zu. Man rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst das rohe Produkt In 100 ml Toluol und entfernt das Lösungsmittel erneut im Vakuum, um überschüssiges Thionylchlorid zu beseitigen, wobei man das rohe Produkt in Form eines dunklen Öls erhält. Man reinigt das Material durch Kurzwegdestillation (Kugelrohrvorrichtung. 150⁰C, 66.7 Pa (0,5 mmHg) und erhält 25.8 g (76 %) (2-Bromphenyl)-chlor-(4-chlorphenyl)-methan In Form eines hellgelben Öls.

Man gibt 22.5 g (71 mMol) des In dieser Welse erhaltenen rohen Benzhydrylchlorids zu 32 ml (4 Äquivalenten) 1-Methylpiperazin und erhitzt während 20 Minuten auf 150⁰C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur löst man die Reaktionsmischung in 250 ml Dlchlormethan und wäscht mit 20 ml einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung und vier 250 ml-Portionen Wasser. Man trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel, wobei man ein schwarzes öl erhält. Man löst dieses öl erneut in 200 ml Diethylether und 100 ml einer 1,0 M Chlorwasserstoffsäure. Man trennt die Schichten und extrahiert die Etherschlcht mit weiteren 100 ml einer 0,01 M Chlorwasserstoflsäure. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit drei 100 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dlchlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, wonach man das Lösungsmittel entfernt unter Erhalt von 13.5 g (50 %) eines hellgelben Öls. Man wandelt einen Teil des Öls (8,8 g) mit überschüssiger ethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Dlhydrochloridsalz um und fällt dieses mit Diethylether aus Ethanol aus. wobei man 6,88 g l-(2-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylplperazln-dlhydrochlorid in Form eines weißen pulverförmlgen Feststoffs erhält. F.: 229 bis 231⁰C.

Analyse: C J₈H₂OBrCD^ · 2HCl:

Berechnet: C = 47,76 H = 4.90 N = 6.19 Gesamthalogen als Cl gerechnet = 31.33 Gefunden: C = 47.80 H = 4.92 N = 6,17 Gesamthalogen als Cl gerechnet = 31,32

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Beispiel 5

l-[a-(4-Chlorphenyl)-3-methoxybeiizylI-4-allylpiperazin (Veibindting G)

Man kühlt eine Lösung von 35,0 g (183 mMol) 4-Bromchlorbenzol In 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -78⁰C ab und gibt tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur unterhalb -60⁰C bleibt, 115 ml (183 mMol) 1,59 M n-Butylllthium in Hexan zu. Nach dem Rühren während weiterer 15 Minuten gibt man tropfenweise 23,0 ml (183 mMol) m-Anlsaldehyd zu und rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten. Man schreckt die Reaktionsmischung mit gesättigter waJJriger Ammoniumchloridlösung auf -78⁰C ab und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnt die Reaktionslösung mit 300 ml Diethylether und wäscht mit drei 150 ml-Portionen einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung, 100 ml einer 1.0 M Natriumhydroxidlösung, 100 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und erhält 45.2 g (99 %) rohen 4-Chlor-a-(3-methoxyphenyl)-benzylalkohol in Form eines hellgelben Öls.

Man löst 45.2 g (182 mMol) des in der obigen Weise erhaltenen rohen Benzhydrylalkohols in 400 ml Dichlormethan und gibt tropfenweise 16 ml (1,2 Äquivalente) Thionylchlorid in 100 ml Dichlormethan zu. Man rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst das rohe Produkt wieder in 200 ml Toluol und entfernt das Lösungsmittel erheut im Vakuum, um das überschüssige Thionylchlorid zu beseitigen, wobei man das rohe Produkt in Form eines dunklen Öls erhält.

Man löst etwa 48 g (etwa 180 mMol) des In der obigen Welse erhaltenen rohen Benzhydrylchlorids zusammen mit 23 g (1 Äquivalent) N-Allylpiperazin in Toluol und entfernt die Hauptmenge des Toluols Im Vakuum. Dann gibt man 30 ml (etwa 1.1 Äquivalente) Tetramethylethyldiamin zu der Mischung und erhitzt die erhaltene Reaktionsmischung während 20 Stunden unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Das verbleibende Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man löst den Rückstand in 500 ml Dichlormethan und wäscht mit 250 inl einer 1,0 M Natriumhydroxidlösung und drei 500 ml-Portionen Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und erhält 59,7 g eines dunklen Öls. Man reinigt das Material durch Chromatographie über Kieselgel (Waters Prep. 500) mit 0.1 % Triethylamin in Dichlormethan und erhält 28,97 g (45 %) eines dunklen Öls. Man wandelt das Produkt mit überschüssiger ethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochloridsalz um und fällt mit einer Hexan/Diethylether-Mischung (1/1) aus

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB 1067

JSSO ff -27-

Ethanol aus. wobei man 27,6 g l-[a-(4-Chlorphenyl)-3-methoxybenzyl]-4-allylpiperazin-dihydrochlorid in Form eines weißen Pulvers erhält. F.: 215 bis 218⁰C.

Analyse: C21H25CIN2O · 2HCl:

Berechnet: C = 58,68 H = 6.33 N = 6,52 α = 24.75 Gefunden: C = 58.49 H = 6.37 N = 6.46 α = 24.68

Beispiel β

(E)/(Z)-l-[3-<2-Brom-6,1 l-dlhydrodlbenz[b,e]oxepin-l l-yliden)-propyl]-pvrrolldln (Verbindungen U und. Q)

Man suspendiert 24 g (45 mMol) 3-(N-Pyrrolidinyl)-propyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromld in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise

IE unter einer Stickstoffatmosphäre Im Verlaufe von 30 Minuten bei O⁰C 90 mMol n-Butyllithlum in Hexan (1,6 M) zu. Nach weiteren 10 Minuten gibt man langsam 10 g (34,6 mMol) 2-Brom-6.11-dlhydrodlbenz[b,e]oxepin-ll-on (welches nach der in der US-PS 4 282 365 beschriebenen Verfahrenswelse hergestellt worden ist) In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zu der dunkelroten Lösung und erhitzt die Reaktionsmischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eiswasser und extrahiert die Mischung mit Diethylether. Man engt die Etherschicht unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand über eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1). wobei man 1,10 g des reinen Z-Brompyrrolldlns in Form eines gelben Fest-Stoffs erhält. F.: 103 bis 104⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d6) 8: 7.24-7.35 (m. 6H. aromatisch H); 6,74 (d. J = 8,4 Hz. IH₁ H4); 5.74 (t. IH. CH=); 5.20 (br s. 2H. ArCH₂O); 2,56-2,69 (m, 8H, -CH₂C= und 3N-CH₂; 1.81 (m, 4H, 2CH₂)

30

Analyse: C₂1H₂₂BrNO:

Berechnet: C = 65.63 H = 5.77 N = 3,64

Gefunden: C = 65.69 H = 5.80 N = 3.63

In dieser Welse erhält man auch das reine E-Brompyrrolldln. welches In das Hydrochloridsalz überführt wird (0,11 g), das in Form eines weißen Feststoffs anfällt. F.: 203 bis 205⁰C.

NMR-Spektrurn (DMSO-d6) δ: 7,29-7,46 (m, 6H. aromatisch H); 6.70 (d. J = 8,8 Hz, IH. H4); 6.09 (t. IH. CH=); 5.20 (br s, 2H. ArCH₂O); 4,31-1,02 (m, 12H. 3NCH₂ und 3CH₂).

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e: PB1067 Z9S0ff -28-

Analyse: C2iH22BrNO · 0.05 H₂O · 1.3 HCk • Berechnet: C = 58,30 H = 5,45 N = 3.24 Gefunden: C = 58.21 H = 5.35 N = 3.24

Beispiel 7

(E)/(Z)-l-[2-{2-Brom-6, ll-diliydrodlbenz[b,eloxepin-l l-yliden)-ethyl]-pyrrolidin (Verbindung P)

Man setzt nach der Verfahrenswelse von Beispiel 6 10 g (45 mMol) wasserfreies 2-(-N-PyrrolldlnylJ-ethyltriphenylphosphonlumbronild, 48 mMol n-Butyllithium In Hexan und 5 g (17,3 mMol) 2-Brom-6,ll-dlhydrodlbenz[b,eIoxepln-ll-on In 300 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Welse erhält man 1,76 g des reinen Z-Isomeren In Form eines hellbraunen Feststoffs. F: 108 bis 109⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ: 7.28-7,50 (m, 6H, aromatisch Hl; 6.80 (d. J = 8.8 Hz. IH, H4); 5.82 (t. IH, HC=); 5,20 (s, 2H. ArCH₂O); 3,29 (m. 2H. NCH₂C=); 2.50 (m. 4H, 2NCH₂); 1.70 (m. 4H. 2CH₂)

20

Man erhält weiterhin das reine Ε-Isomere In Form eines hellbraunen Öls.

NMR-Spektrum (DMSO-6d) 5: 7,22-7.51 (m. 6H. aromatisch H); 6.79 (d. J = 8.8 Hz₁ IH. H4); 6.16 (t. IH. HC=); 5.40-5.50 (br s. 2H. ArCH₂O); 3.0 (m. 2H. NCH₂C=); 2,36 (m. 4H. 2NHCH₂); 1.64 (m 4H. 2CH₂).

Analyse: C₂oH₂QBrNO:

Berechnet: C = 64.87 H = 5.44 N = 3.78

Gefunden (Z-Isomer): C = 64,83 H = 5,49 N = 3.75

Gefunden (Ε-Isomer): C = 64.79 H = 5,45 N = 3.77

Beispiel 8

(E)/(Z)-3-(2-Brom-e, 1 l-dihydrodibenz[b,e]ozepin-l l-ylldenJ-N.N-dlethylpropylamin (Verbindungen S und X)

Man setzt nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 15 g (28 mMol) 3-(Dlethylamino)-propyltriphenylphosphoniumbromld-hydrobromid, 56 mMol n-Butyllithium In Hexan (1,6 M) und 8,1 g (28 mMol) 2-Brom-6,ll-dihydrodibenz[b,eloxepin-ll-on in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Welse erhält man eine Mischung

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case: PB1067 tSSOf? -29-

der (Z)/(E)-Isomeren (90/10) In Form eines braunen Öls.

NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ: 7,22-7.51 (m. 6H, aromatisch H); 6.78 (d. J = 8,8 Hz, H4 ' von 90 % Z); 6,68 (d. J = 8,8 Hz, H4 von 10 % E); 6.19 (t; CH= von 10 % E); 5.73 (t. CH= von 90 % Z); 5.20 (br s. 2H, ArCH₂O); 2.30-2,60 (m, 8H. 4CH₂); 0.94 (t 6H, 2CH₃ von 90 % Z); 0.88 (t, 6H, 2CH₃ von 10 % E).

Analyse:	10	Beispiel	C21H24BrNO:	N = 3,63	Br = 20.68
Berechnet:	C = 65.29 H = 6.26	N = 3.60	Br= 20.59
Gefunden:	C = 65,27 H = 6,26
9

(E)/(Z)-3-<2-Fluor-e,ll-dlIiydro<iib«nz[b,eIoxepln-ll-yllden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindungen AA und Z)

Man setzt 35 g (0,07 Mol) 3-(Dimethylammo)-propyltriphenylphosphoruumbromidhydrobromid. 0,14 Mol n-Butylllthlum in Hexan (1,6 M) und 12 g (0,05 Mol) 2-Fluor-6,ll-dihydrodibenz{b.ejoxepin-ll-on (welches nach der In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 38 564 beschriebenen Verfahrenswelse hergestellt worden 1st) nach der Verfahrenswelse von Beispiel 6 in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran um. Man erhält In dieser Welse 0.67 g des reinen Z-Isomeren: F: 47 bis 48⁰C; NMR-Spektrum (DMS0-d6) δ: 6.81-7.37 (m. 7H, aromatisch H); 5.73 (t. IH, CH=); 5,14 (br s. 2H. ArCH₂O); 2.37-2.51 (m, 4H. 2CH₂); 2.09 (s. 7H. N(CH₃J₂); und 1.70 g des reinen E-Isomeren: F: 44 bis 45⁰C; NMR-Spektrum (DMS0-d6) δ: 6,68-7.49 (m. 7H₁ aromatisch H); 6.08 (t. IH, CH=); 5.20 (br s. 2H. ArCH₂O); 2,19-2.35 (m, W, 2CH₂); 2.01 (s. 7H. N(CH₃J₂).

Analyse: C₁₂H₂₀FNO · 0.10 H₂O: 299.17

Berechnet: C = 76.26 H = 6.81 N = 4.68

Gefunden (Z-Isomer): C = 76.20 H = 6.83 N = 4.76

Gefunden (Ε-Isomer): C = 76,14 H = 6.80 N = 4.69

Beispiel 10

(E)/(Z)-l-[3-{2-FIuor6, 1 l-dihvdrodibenz[b,e]oxepin-l l-ylidenj-propyll-pyrrolidln (Verbindungen AC and AD)

Man setzt 35 g (0,07 Mol) 3-(N-Pyrrolldinyl)-propyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid. 0.14 Mol n-Butyllithium In Hexan (1,6 M) und 12 g (0,05 Mol) 2-Fluor-6,11-dihydrodibenzib.eloxepin-ll-on (welches nach der in der Europäischen Patent-

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: PB 1067 *Jj0q4 -30-

anmeldung Nr. 38 564 beschriebenen Welse hergestellt worden 1st) nach der Verfahrenswelse des Beispiels 6 In 800 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Weise erhält man das reine Z-Isomere, welches In die Hydrochlorldfonn umgewandelt wird (3.0 g). F: 201 bis 202⁰C; NMR-Spektrum (DMSO-d6) 5: 6.84-7.36 (m. 7H. aromatisch H); 5,72 (t, IH. CH=): 5,18 (br s. 2H, ArCH₂O); 3,73-1,95 (m, 12H. 3CH₂ und 3NCH₂); und reines E-Isomeres (0.70 g): F: 77 bis 78⁰C (DMSO-d6) 8: 6.69-7.50 (m. 7H. aromatisch H); 6,10 (t, IH. CH=); 5,15 (br s, 2H, ArCH₂O); 1,63-2,50 (m. 12H, 3CH₂ und 3NCH₂).

Analyse: C₂₁H₂₂FNO · 0.96 HCl · 0.04 H₂O:

Berechnet: C = 70.23 H = 6,47 N = 3.90 Cl = 9.48

Gefunden (Z-Isomeres): C = 69.96 H = 6,68 N = 3.77 Cl = 9.36

Analyse: C₂IH₂₂FNO · 0.50 H₂O:

Berechnet: C = 75.88 H = 6.97 N = 4.21

Gefunden (Ε-Isomeres): C = 76.03 H 6.79 N = 4.43

Beispiel 11

(E)/(Z)-3-(3-Brom-e, ll-dlhydrodibenz[b,eloxepüi-ll-y)iden)-N,N-dlmethylpropylamin (Verbindung O)

(a) Methyl-2-(3-bromphenoxymethyl)-benzoat

Man gibt zu einer Mischung von 60 g (0.35 Mol) 3-Bromphenol und 25 g (0,18 Mol) Kaliumcarbonat In 250 ml Dimethylformamid 65 g (0.28 Mol) Methyl-a-brom-2-toluat. rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 3 Stunden auf einem Dampfbad. Man gießt die Mischung in Eiswasser, sammelt die Feststoffe durch Filtration und wäscht mit Wasser unter Erhalt des rohen Produkts. Man erhält eine Analysenprobe durch Umkristallisatlon aus einer Methylenchlorid/Hexan-Mischung. F: 84 bis 85⁰C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 8.0 (m. IH. H6); 6.93-7.69 (m. 7H. aromatisch H); 5.47 (s. 2H ArCH₂O); 3,89 (s, 3H. CO₂CH₃)

35

Analyse: CiSHi₃BrO₃:

Berechnet: C = 56.09 H = 4.08 Br = 24.88

Gefunden: C = 56,20 H = 4,12 Br = 24.77

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMITED case: PB1067 /SSO(F(F "³¹"

(b) 2-(3-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure

Man erhitzt 34 g Methyl-2-(3-bromphenoxymethyl)-benzoat In 100 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und 200 ml Methanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und gibt Wasser zu dem Rückstand. Man säuert die Mischung dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert die saure Lösung mit Ethylacetat und engt die organische Schicht ein, wobei man 35 g 2-(3-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure erhält. F: 158blsl59°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 8.10 (m, IH. H₆); 6.84-7.74 (m, 7H, aromatisch H); 6.16 (br s. IH, CO₂H); 5.49 (s. 2H. ArCH₂O)

Analyse: C

Berechnet: C = 54.74 H = 3.61 Br = 26.02 Gefunden: C = 54.65 H = 3.61 Br = 26.08

(c) 3-Brom-6,1 l-dlhydrodlbenz(b,eloxepin-11-on

Man erhitzt eine Suspension von 25 g (0,11 Mol) 2-(3-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure in 100 ml Trifluoressigsäureanhydrid, welche 20 Tropfen des Bortrifluorid-Ether-Komplexes enthält, während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung In Eiswasser und extrahiert mit Diethylether. Durch Einengen der Etherlösung unter vermindertem Druck und Chromatographieren des Rückstands über eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit einer Hexan/Methylenchlorid-Mischung (70/30) erhält man 14 g des reinen Produkts. F: 110 bis 112⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 8,10 (d, J = 9.1 Hz. IH; H χ); 7.90 (dd. J = 1.4. 7.6 H, IH, H₁₀); 7,57 (dt. J = 1.4. 7.4. 7.4 Hz. IH. H₈); 7,48 (dt, J = 1.4. 7.6. 7.6 Hz, IH, H₉); 7,36 (dd, J = 1.3. 7.3 Hz. IH, H₇); 7,27 (d, J = 1.8 Hz. IH, H₄); 7.24 (dd. J = 1.8,9,1 Hz, IH, H₂); 5,18 (s, 2H. ArCH₂O).

Analyse:

Berechnet: C = 58.16 H = 3.14 Br = 27,64 Gefunden: C = 58.13 H = 3,19 Br = 27,72

(d) (E)/(Z)-3-(3-Brom-6,1 l-dlhydrodibenz|b,e]oxepin-1 l-yliden)-N,N-dlmethylpropyl-amin

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

PB1067 ZSSOf'/ -32-

Man setzt 24,5 g (48,0 mMol) 3-(Dlmethylamlno)-propyltriphenylphosphonlumbromld-hydrobromld, 96 mMol n-Butylllthium In Hexan und 10 g (34,6 mMol) 3-Brom-6.11-dlhydrodlbenz|b,eloxepln-ll-on In 580 ml trockenem Tetrahydrofuran nach der Verfahrenswelse von Beispiel 6 um. In dieser Welse erhält man 6,0 g einer Mischung der Z/E-Isomeren der Bromamlne (3/1). Die Umkristallisation der Häifte der Mischung (3,0 g) aus Ethylacetat ergibt 1,45 g des Z-Isomeren mit einer stereochemischen Reinheit (bestimmt durch 1 H-NMR) von 93 %, welches in Form des Hydrochloiidsalzes als weißer Feststoff vorliegt.

NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 7.23-7,31 (m, 4H, aromatisch H); 6.92-7,05 (m, 3H, aromatisch H); 5.91 (t. IH. CH=. 7 % E-Isomeres): 5.60 (t. IH. CH=, 93 % Z-Isomeres); 5,15 (sehr breit s, 2H, ArCH₂O); 3.12 (m, 2H, CH₂); 2,99 (m, 2H. NCH₂); 2,78 (s. 6H, NMe₂. 93 % Z-Isomeres); 2.71 (s. 6H, NMe₂, 3 % E-Isomeres).

15 Analyse: CigH₂QBrNO· 1.0 HCl:

Berechnet: C = 57,81 H = 5,36 N = 3,55 Gefunden: C = 57.62 H = 5.33 N = 3,54

Beispiel 12

(E)/(Z)-3-(4-Brom-6,1 l-dlhydrodibenz[b,e]oxepln-i l-yliden)-N,N-dlmethylpropylamin (Verbindung N)

(a) Methyl-2-(2-bromphenoxymethyl)-benzoat

Man gibt 53 g (0.23 Mol) Methyl-a-brom-2-toluat zu einer Mischung von 40 g (0.23 Mol) 2-Bromphenol und 42 g (0.3 Mol) Kaliumcarbonat In 250 ml N.N-Dlmethylformamid. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 3.5 Stunden auf einem Dampfbad. Man gießt die Mischung in Eiswasser und sammelt die Feststoffe durch Filtration, wäscht sie mit Wasser und erhält das rohe Produkt. Man erhält 38 g einer analysenreinen Probe durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mlschung.

NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 6,58-8.05 (m. 8, aromatisch H); 5,48 (s, 2H, ArCH₂O); 3,80 (s. 3H, CO₂CH₃).

Analyse:

Berechnet: C = 56,09 H = 4,08 Br = 24,88

Gefunden: C = 56.12 H = 4,09 Br = 24.85

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PB1067 ZSSOff -33-

(b) 2-(2-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure

Man erhitzt 38 g Methyl-2-(2-bromphenoxymethyl)-benzoat während 3 Stunden In einer Mischung aus 100 ml einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 200 ml Methanol zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und gibt Wasser zu dem Rückstand. Die Mischung wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wonach man die gekühlte saure Lösung mit Ethylacetat extrahiert und durch Einengen der organischen Schicht 30 g 2-(2-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure erhalt. F: 175 bis 177⁰C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 6.79-8.02 (m. 8H. aromatisch H); 5.53 (s. 2HArCH₂O.

Analyse:

Berechnet: C = 54.74 H = 3.61 Br = 26.02 Gefunden: C = 54.64 H = 3.61 Br = 26.14

(c) 4-Brom-6.11-dlhydrodibenz[b.eloxepin-ll-on

Man erhitzt eine Suspension von 18,8 g (0,06 Mol) 2-(2-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure in 100 ml Trifluoressigsäureanhydrid, die 10 Tropfen des Bortrifluorid-Ether-Komplexes enthält, während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Mischung In Eiswasser und extrahiert mit Diethylether. Das Einengen der Etherlösung unter vermindertem Druck ergibt 9.2 g des reinen Produkts.,F: 127 bis 130⁰C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 7.28-8.19 (m. 76H, aromatisch H); 6.99 (t. IH. H2); 5.30 (s. 2H. ArCH₂O).

Analyse:

Berechnet: C = 56.16 H = 3.14 Br = 27,64 Gefunden: C = 58,19 H = 3.18 Br = 27.68

(d) (E)/(Z)-3-(4-Brom-6.11-dihydrodlbenz[b.eloxepln-ll-yliden)-N.N-dlmethylpropylamin-hydrochlorid 35

Man suspendiert 22,5 g (0,04 Mol) wasserfreies 3-(Dimethylamlno)-propyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromid in 550 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt dann tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre im Verlaufe von 30 Minuten bei O⁰C 55 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithiumin Hexan zu. Nach weiteren 10 Minuten gibt man langsam 9.2 g (0.003 Mol) 4-Brom-6,ll-dlhydrodibenz(b,eloxepln-ll-

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case: PB1067 ZS $ 0 f f -34-

1 on In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zu der dunkelroten Lösung und erhitzt die Reaktlonsmischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahiert mit Ethylether. Man engt die Etherschlcht unter vermindertem Druck ein und suspendiert den Rückstand in Wasser, wonach man mit einer 6N Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Man wäscht die wäßrige saure Schicht mit Hexan und engt ein unter Erhalt eines harzartigen Rückstands. Man chromatographiert das Material über eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (8/2) und erhält 5,2 g des Produkts in Form einer Mischung der Z/E-Isomeren (etwa 95/5). F: >200°C (teilweise Zersetzung).

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ: 7.56 (dd. IH. H3); 7.30-7.42 (m. 4H. aromatisch H); 7.20 (dd. IH. Hl); 6.92 (t. IH. H2); 5.72 (t. IH. CH=); 5.32 (brs. 2H. CH₂O); 3.20 (t. 2H. CH₂N); 2,68 (m, 2H. CH₂); 2.70 (s. 6H. N(CH₃J₂); 5 % des (E)-Isomeren durch 6.08 (t. IH. CH=) und 2,64 (s. 6H, N(CH₃J₂).

Analyse: C₁₉H₂₀BrNO · HCl · 0.4 H₂O Berechnet: C = 56.78 H = 5.47 N = 3.48 Gefunden: C = 56.93 H = 5.30 N = 3.51

20 Beispiel 13

(E)/(Z)-l-[2-(4-Brom-6,1 l-dihydrodibenz[b,e]oxepin-l l-ylldenj-ethyil-pyrrolldln (Verbindung T)

Man setzt 20 g (45 mMol) wasserfreies 2-(N-Pyrrolidlnyl)-ethyltriphenylphosphonlumbromid. 45 mMol n-Butyllithium In Hexan (1,6 M) und 10 g (35 mMol) 4-Brom-6.11-dihydrodibenz[b.e)oxepin-ll-on nach der Verfahrenswelse von Beispiel 6 in 550 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Weise erhält man eine Mischung der (Z)/(E)-Isomeren (60/40) in Form eines hellbraunen Öls.

NMR-Spektrum (DMS0-d6) δ: 7.28-7.56 (m. 5H. aromatisch H); 7.15-7.26 (2 dd. IH, H₁); 6.88 (t. H₃ von 60 % Z); 6.84 (t. H₃ von 40 % E); 6.16 (t. CH= von 40 % E); 5.86 (t, CH= von 60 % Z); 5.30 (breit s. 2H, ArCH₂O); 2.28-2.54 (m. 6H. N(CH₂J₃); 1,66 (m, 4H. 2CH₂).

Analyse: C₂oH₂oBrNO:

Berechnet: C = 64.87 H = 5.44 N = 3.78 Br = 21.58

Gefunden: C = 64.84 H = 5.46 N = 3.77 Br = 21.68

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: KB1067 XSSOf f -35-

Beispiel 14

(E)/(Z)-3-(8-Brom-6, 1 l-dihydrod]benz[b,e]oxepln-1 l-yllden)-N,N-dlmethylpropylamin (Verbindung V)

(a) 8-Brom-6.1 l-dlhydrodibenz[b,eloxepln-11-on

Man setzt 8 g (85 mMol) Phenol und 11.7 g (85 mMol) Kaliumcarbonat in 150 ml Dlmethylfonnamld nach der Verfahrenswelse des Beispiels 11. Stufe (a). mit 20 g (65 mMol) Methyl-4-brom-a-brom-2-toluat um. gefolgt von der alkalischen Hydrolyse nach der Verfahrenswelse des Beispiels 11. Stufe (b) unter Erhalt von 13 g der rohen 4-Brom-2-(phenoxymethyl)-benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung verwendet wird

15

Man cycllslert die 13 g (42 mMol) der rohen 4-Brom-2-(phenoxymethyl)-benzoesäure nach der Verfahrenswelse des Beispiels 11. Stufe (c) in 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid, welcher 1 ml des Bortrifluorid-Ether-Komplexes enthält. Man sammelt den Feststoff durch Filtration und wäscht mit Wasser, wobei man 11.9 des tricycllschen Ketons erhält. F: 125 bis 126⁰C.

NMR-Spektrum ^CDCl₃) δ: 8.17-8.30 (m. IH. H₁); 6.99-7.86 (m, 6H. aromatisch H); 5.14(s. 2H₁ArCH₂O).

Analyse:

Berechnet: C = 58.16 H = 3.14 Br = 27.64 Gefunden: C = 58.15 H = 3.17 Br = 27,73

(b) (E)/(Z)-3-(8-Brom-6.1 l-dihydrodlbenz[b,e]oxepin-l l-yllden)-N,N-dimethylpropylamin

Man setzt 24,5 g (48 mMol) wasserfreies 3-(Dlmethylamino)-propyltrlphenylphosphonlumbromid-hydrobromld, 96 mMol n-Butyllithium In Hexan (1,6 M) und 10 g (34,6 mMol) 8-Brom-6,ll-dihydrodibenz[b.e]oxepln-ll-on nach der Verfahrenswelse des Beispiels 6 in 580 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Welse erhält man eine Mischung der E/Z-Isomeren des Bromamlns (1/3,5). Die Umkrtstallisation der Mischung aus Diethylether ergibt 0.17 g des Z-Isomeren und 1.8 einer Mischung der E/Z-Isomeren (1/4) (bestimmt durch HPLC-Chromatographie auf C18).

NMR-Spektrum (Z-Isomeres) (CDCl₃) 8: 7.38-7.44 (m. 2H. H₇ und n>): 7,13-7,18 (m.

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

PB1067 ZSSOff -36-

3H, aromatisch H); 6.84-6.93 (m, 2H, H₂ und H₄); 5,70 (t. IH. CH=); 5,15 (bre,t s, 2H. ArCH₂O); 2.55 (q. 2H. CH₂); 2,43 (t, 2H. NCH₂): 2.22 (s. 6H NMe₂).

Analyse:

Berechnet: C = 63.70 H = 5.63 N = 3,91 Gefunden (Z-Isomeres): C = 63.85 H = 5.65 N = 3.92 Beispiel 15

(E)/(Z)-3-{9-Brom-6,1 l-dlhydrodlbenz[b,e]oxepin-l l-yllden)-N,N-dlmethylpropylamin (Verbindung BiQ

Man setzt 35 g (69 mMol) wasserfreies 3-(Dimethylamlno)-propyltriphenylphosphonlumbromld-hydrobromld, 100 mMol n-Butylllthlum in Hexan (1,6 M) und 20 g (69 mMol) 9-Brom-6,ll-dihydrodlbenz(b,eloxepln-ll-on nach der Verfahrenswelse des Beispiels 6 In 750 ml trockenem Tetrahydrofuran um. Die Umkristalllsation der Mischung aus einer Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff-Mischung ergibt 6,7 g des Produkts (Z/E -- 93/7) In Form des Hydrochloridsalzes. Schmelzbereich = 85 bis 88⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 6.94-7.46 (m, 7H. aromatisch); 6.04 (t. CH= von 7 % E); 5.64 (t. CH= von 93 % Z); 5.15 (breit s. 2H. CH₂O): 3.07 (m. 4H. NCH₂. CH₂); 2.75 (s. 6H. NMe₂).

Analyse: C₁QH₂₀BrNO · 2,0 HCl · 0,3 H₂O: Berechnet: C = 52.27 H = 5,22 N = 3.21 Gefunden: C = 52.28 H = 5,23 N = 3,18

Beispiel 16

(E)/(Z)-l-[3-(9-Brom-6,1 l-dihydrodibenz[b,e]ozepin-l l-yliden)-propyl]-pyrroUdin (Verbindung W)

Man setzt 40 g (0,08 Mol) wasserfreies 3-(N-Pyrrolldinyl)-propyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromld, 0.16 Mol n-Butylltthium In Hexan (1,6 M) und 20 g (0,07 Mol) 9-Brom-6,ll-dihydrodlbenz(b.eloxepln-ll-on nach der Verfahrensweise von Beispiel 6· In 900 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Weise erhält man 8,15 g einer Mischung der Z/E-Isomeren (5/1) des 9-Brompyrrolldlns, welches In das Hydrochloridsalz umgewandelt wird. Die Isomerenmischung wird mit heißem Ethylacetat gewaschen und ergibt 6,0 g des Produkts (Z/E = 93/7) In Form eines weißen Feststoffs. F: 214 bis 217⁰C.

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

PB1067 135 Off -37-

NMR-Spektrum (DMSO-(I₆) δ: 6.94-7.56 (m, 6H. aromatisch H); 6.86 (dd. H₄ von 93 % Z); 6.14 (dd. H₄ von 7 % E); 6.08 (t. CH= von 7 % E); 5.76 (t. CH= von 93 % Z); 5.20 (br s, 2H, ArCH₂O); 1.90-3.32 (m. 12H. 6CH₂).

5 Analyse:

Berechnet: C = 56.98 H = 5.37 N = 3.16 Gefunden: C = 56.89 H = 5.32 N = 3.05

Beispiel 17 10

(E)/(Z)-3-{2,9-Dibrom-6,1 l-dihydrodfl>enz[b,e]axepin-l l-yllden)-N,N-dlmethylpropyl-amln (Verbindungen AF und AB)

(a) Methyl-5-brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoat

Zu einer Mischung aus 50 g (0.29 Mol) 4-Bromphenol und 14 g (0.36 Mol) Natriumhydrid In 500 ml Dimethylformamid gibt man 74 g (0,24 Mol) Methyl-a-5-dibrom-2-toluat. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei 40⁰C, gießt sie dann In Eiswasser und gewinnt die Feststoffe durch Filtration, welche man mit Wasser wäscht unter Erhalt von 90 g des Produkts. Man erhält eine Analysenprobe durch Umkristallisation aus Ethylacetat. F: 101 bis 102⁰C:

NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 6.90-8,01 (m. 7H. aromatisch H); 5.35 (s. 2H, ArCH₂O); 3.81 (s. 3H, CO₂CH₃)

25

Analyse: CiSHi₂Br₂O₃ · 0,20 Ethylacetat Berechnet: C = 45,43 H = 3.28 Br = 38.26 Gefunden: C = 45,42 H = 3,10 Br = 38.61

(b) 5-Brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäure

Man erhitzt 90 g (0,23 Mol) Methyl-5-brom-2-(4-bromph'3noxymethyl)-benzoat In einer Mischung aus 100 ml 10 %-lger Natriumhydroxidiösung und 200 ml Methanol während 3 Stunden zum Sieden am Ruckfluß. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, gibt Wasser zu dem Rückstand und säuert die Mischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Es fallen 80 g eines Feststoffs aus. der in Form des Säureprodukts gewonnen wird. F: 214 bis 215⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 6.76-8.01 (m. 7H. aromatisch H); 5,38 (s. 2H, ArCH₂O).

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMrTED case: PB1067

c) 2,9-Dibrom-6,ll-dlhydrodibenz[b,eIaxepin-ll-on

Man erhitzt eine Lösung von 100 g (0,26 Mol) 5-Brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäure und 160 ml Trlfluoresslgsäureanhydrld In 1 Liter Methylenchlorid, welches 20 Tropfen des Bortrlfluorld-Ether-Komplexes enthält, während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Mischung In Eiswasser und extrahiert mit Diethylether. Durch Einengen der Etherlösung unter vermindertem Druck und Chromatographie des Rückstands über eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) erhält man 45 g des Ketons. F: 193 bis 194⁰C

10

NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 8,12 (d. J = 2,7 Hz, IH, H₁₀): 7.27-7,91 (m. 4H. aromatisch H); 7,10 (d, J = 8.8 Hz, IH, H₄); 5.32 (s. 2H, ArCH₂O).

Analyse: Ci₄HsBr₂O₂;

Berechnet: C = 45.69 H = 2.19 Br = 43.42 Gefunden: C = 45.49 H = 2.22 Br = 43,27

(d) (E)/(Z)-3-(2.9-Dibrom-6.1 l-dihydrodlbenz[b,e]oxepin-1 l-yliden)-N,N-dimethylpropylamin

Man setzt 27 g (0.05 Mol) wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propytriphenylphosphoniumbromid-hydrobromid, 0.1 Mol n-Butyllithlum In Hexan (1.6 M) und 15 g (0.04 Mol)

2,9-Dibrom-6, ll-dihydrodibenz[b,eloxepln-ll-on nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran um. In dieser Weise erhält man eine Mischung der (E)/(Z)-Isomeren des Dibromamins. Durch Trennen dieser Mischung über eine mit Kieselgel gefüllte Säule (Waters Associates - Prep 50) mit einer Ethylacetat/Methanol-Mlschung (9/1) ergibt 5,4 g des Z-Isomeren; F: 87 bis 88⁰C. NMR-Spektrum (DMSO-dß) δ: 7,31-7.54 (m. 5H, aromatisch H); 6.78 (d. J = 8.9 Hz. IH. H₄); 5.77 (t. IH. CH=); 5.15 (br s. 2H. ArCH₂O); 2.40 (m. 4H. 2CH₂); 2.10 (s. 6H, N(CH₃J₂);

und eine Z/E-Isomerenmlschung (30/70), welche durch Zugabe eines Äquivalents Chlorwasserstoffsäure In das Hydrochloridsalz überführt wird (0.18 g); F: 113 bis 115⁰C NMR-Spektrum (DMSO-de) δ: 7.28-7.78 (m. 5H. aromatisch H); 6.82 (d. J = 8.8 Hz, H₄ von 30 % Z); 6.71 (d. J = 8.8 Hz. H₄ von 70 % E); 6,04 (t, CH= von 70 % E); 5,76 (t, CH= von 30 % Z); 4,90-5,50 (m. 2H, ArCH₂O); 2,30-3.19 (m. 1OH. 2CH₂ und N(CH₃J₂).

Analyse: Ci9HigBr₂NO:

Berechnet: C = 52,20 H = 4,28 N = 3.20 Br = 36,55

Gefunden (Z-Isomeres):C = 52.40 H = 4.40 N = 3.29 Br = 36.39

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: PB1067 ^SS Off ' ³⁹"

Analyse: C₁QH₁₉Br₂NO · HCL

Berechnet: C = 48.18 H = 4.26 N = 2.96

. Gefunden (Z/E -.30/70): C = 48.57 H = 4.66 N = 2.68

Beispiel 18

(E)/(Z)-l-[3-(2,O-DlbiOm-e,ll-dlhydrodlbeiu[b,eloxepin-ll-ylIden)-piOpyl]-pyTTOlldin (Verbindungen AB and Y)

Man setzt 47 g (0,08 Mol) wasserfreies 3-(N-Pyrrolldlnyl)-propyltriphenylphosphoniumbromid-hydrobromid, 0.20 Mol n-Butyllithium in Hexan (1.6 M) und 25 g (0.07 Mol) 2,9-Dibrom-6,ll-dihydrodlbenz[b.eloxepin-ll-oii nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 in 1 Liter trockenem Tetrahydrofuran um. Man chromatographiert das rohe Produkt über eine mit Kieselgel gefüllte Säule mit einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung (9/5), wobei man 0,30 * des Z-Isomeren mit einer Reinheit von 98 %, F: 102 bis 103⁰C; NMR-Spektrum (DMSO-dß) δ: 7,31-7.54 (m, 5H, aromatisch H); 6.79 (d. J = 7.8 Hz, H₄ von 98 % Z); 6.67 (d, J = 7.8 Hz, H₄ von 2 % E); 6,11 (t, CH= von 2 % E); 5.78 (t, CH= von 98 % Z); 2,34-2,56 (m, 8H, CH₂ und 3NHCH₂); 163 (m. 4H. 2CH₂); und 0.18 g des Produkts in Form des Ε-Isomeren mit einer Reinheit von 90 %. F: 115 bis 116⁰C, NMR-Spektrum (DMSO) δ: 7.71-7.68 (m. 5H. aromatisch H); 6.80 (d. J = 7,8 Hz, H₄ von 10 % Z); 6.70 (d. J = 7.8 Hz. H₄ von 90 % E); 6,10 (t, CH= von 90 % E); 5.81 (t, CH= von IQ % Z); 2,26-2,40 (m, 8H. CH₂ und 3NCH₂); 1.60 (m. 4H. 2CH₂) erhält.

Analyse: C₂₁H₂₁Dr₂NO:

Berechnet: C = 54,45 H = 34,57 N = 3,02 Br = 34,50

Gefunden (Z/E = 98/2): C = 54,51 H = 4.59 N = 3.01 Br = 34.45

Gefunden (Z/E =10/90): C = 54.51 H = 4.57 N = 3.04 Br = 34.40

Beispiel 19

(Z)-l-[2-(6,ll-Dlhydrodlbenz[b,eloiepin-ll-yUden)-€thyl]-pyrrolidln (Verbindung R)

Man gibt 3 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) tropfenweisr bei -70⁰C und unter einer Stickstoffatomosphäre zu einer Lösung von 1,5 g reinem (Z)-I- |2-(2-Brom-6.11-dihydrodibenz(b.21oxepln-ll-yllden)-ethyl]-pyrrolidin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nachdem man die gelblich-orange Lösung während 10 Minuten bei -70⁰C gerührt hat, leitet man gasförmiges Kohlendioxid durch die Reaktionsmischung unter Erhalt einer hellgelben Lösung. Man läßt sich dJe Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Bei der HPLC-Chromatographie auf C18 lassen sich keine carbonylierten Pro-

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: PB1067 tjjOtfa "40-

dukte feststellen. Der schaumige Rückstand wird In Wasser suspendiert, worauf man die Feststoffe durch Filtration gewinnt. Der erhaltene Feststoff wird aus Wasser um-• kristallisiert und ergibt 0,08 g des von Brom befreiten Z-Isomeren. F: 203 bis 205⁰C.

NMR-Spektrum (CD3OD) δ: 7.30-7,40 (m. 4H, aromatisch H); 7,24-7.27 (m, IH, aromatisch H); 6,90-7,07 (m, 3H, aromatisch H); 5,84 (t, IH, CH=); 5,25 (breit s. 2H. ArCH₂O; 4.19 (d, J = 6,5 Hz, 2H, NCH₂C=); 3.30 (m, 4H. 2NCH₂); 2,04 (m, 4H, 2CH₂).

Analyse: C₂QH₂₁NO · 1,25 H₂O: Berechnet: C = 68.56 H = 7,05 N = 4,00 Gefunden: C = 68.62 H = 6.94 N = 3,98

Beispiel 30

l-(E)-3-(e-((E)-3-(l-Pyrrolldinyl)-l-(4-tolyl)-l-propenyl)-2-pyTidyl)-acryloyl)-pyrro-UdIn

Man löst 900 mg (2,58 mMol) Acrivastln In 20 ml Dlchlormethan unter Stickstoff, und kühlt In einem Eisbad. Dann gibt man 0,34 ml (4,7 mMol) Thionylchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten unter Kühlen. Dann gibt man 1,30 ml (15,5 mMol) Pyrrolidin zu und erwärmt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, rührt während 16 Stunden, wäscht die Reaktionslösung mit 23 ml·Portionen einer 1,0 M wäßrigen Natriumhydroxidlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt das rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselgel mit einer 0-1 % Methanol In Dichlormethan als Elutionsmittel. Das gereinigte Produkt fällt in Form eines dunklen Öls an, welches nach der zweimaligen Umkrlstallisation aus Acetonitril 170 mg (16 %) beigefarbene Kristalle ergibt. F: 114.5 bis 116⁰C.

Analyse: C₂₆H₃₁N₃O · 0.02 H₂O:

Berechnet: C = 77.08 H = 7.81 N =10.37 Gefunden: C = 77.14 H = 7.72 N = 10.44

NMR-Spektrum (CDCI3. 200 MHz. ppm feldabwärts gelegen von TMS): 1,77 (scharf, rnult. 4H); 1.85-2.1 (mult.. 4H); 2.40 (s. 3H); 2.53 (scharf, mult.. 4H); 3.21 (d. 2H, J = 7); 3.55-3.75 (mult., 4H); 6,86 (d. IH. J = 8); 7.05-7.25 (mult. 6H); 7.39 und 7.64 (ABq, 2H. J = 15); 7.49 (t. IH. J = 7.5).

THE WELLCOME FOUNDATION UMrTED

PB1067 ZSfOff -41-

1 Beispiel 21

• (E)-Isopropyl-3~(6-(E)-3-( l-pyrrolldlnyl- l-(4-tolyl)- l-propenyl)-2-pyridyl)-acrylat

Man löst 1,01 g (2,90 mMol) Acrtvastln In 50 ml Isopropylalkohol zusammen mit 0,67 g konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt unter Stickstoff während 28 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit 50 ml Diethylether, wäscht mit zwei 30 ml-Portlonen einer 1,0 M wäßrigen Natriumhydroxidlösung, gefolgt von einer gesättigten wäJJrigen Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man zieht das Lösungsmittel Im Vakuum ab und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel mit 0-1 % Methanol In Dichlormethan als Elutlonsmittel und erhält 0,37 g eines dunklen Öls, welches beim Kühlen kristallisiert. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 220 mg (19 %) beigefarbene Kristalle. F: 88 bis 89⁰C.

Analyse: C₂₅H₃₀N₂O₂:

Berechnet: C = 76,89 H = 7,74 N = 7,17

Gefunden: C = 76,72 H = 7.81 N = 7,08

NMR-Spektrum (CDCI3, 200 MHz. ppm feldabwärts gelegen von TMS): 1.32 (d, 6H, J = 6.2); 1.78 (scharf, mult, 4H); 2.40 (s. 3H); 2,55 (scharf, mult. .4H); 3,21 (d. 2H. J = 7.0); 5.15 (septet. IH. J = 6,2); 6.82 (d. IH. J= 7,2); 7.02 (d. IH, J = 15,6); 7.09 (d, 2H, J = 8); 7,15-7.25 (mult, 4H); 7.50 (t, IH. J = 7.8); 7.65 (d. IH. J = 15.6).

25 Beispiel 22

(E)-Butyl-3-(e-(E)-3-(l-pyrrolidinyl-l-(4-tolyl)-l-propenyl)-2-pyTidyl)-aciylat

Man löst 2.00 g (5.74 mMol) Acrtvastln In 200 ml n-Butanol mit 0.63 g konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt unter Stickstoff während 72 Stunden zürn Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab. neutralisiert durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit 50 ml Diethylether. Man wäscht mit 30 ml Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel mit 0-1 % Methanol In Dichlormethan als Elutionsmlttel und erhält ein dunkles öl. Man bildet das Hydrochloridsalz durch Auflösen des Öls In Ethanol und Zugeben einer 0.2M ethanollschen Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 4,5. Durch Zugabe von Diethylether und Abkühlen der Lösung erhält man 0,380 g (15 %) hell-

THEWELLCOMEFOUNDATIONUMrTED case: PB1067 4.350$$ -42·

braune Kristalle. F: 119,5 bis 121⁰C.

• Analyse: C26H32N2O · HCl · 0,25 H₂O

Berechnet: C = 70.10 H = 7,58 N = 6.29 Cl = 7.96 Gefunden: C = 70.12 H = 7.60 N = 6.39 α = 7.89

NMR-Spektrum (Aminform. CDCI3, 200 MHz, ppm feldabwärts gelegen von TMS): 0.97 (t, 3H, J = 7); 1.45 (sextet, 2H, J = 7); ,1,77 (breit, s, (4H) über Quintett (2H, J = 7)); 2.40 (s, 3H); 2,52 (breit, s. 4H); 3.19 (d. 2H. J = 7); 4,22 (t. 2H. J = 7); 6.82 (d. IH. J = 8); 7.04 (d, IH, J = 15.6); 7,08 (d. 2H, J = 8); 7.15-7.25 (mult. 4H); 7.50 (t. IH, J = 8); 7,66 (d. IH₁J= 15.6).

Beispiel ^3

In vitro-Cytotoxizität von potenzierenden Wirkstoffen in Eierstockstellen des chinesischen Hamsters

Bei dieser Untersuchung werden Gewebekulturzellen der Eierstöcke chinesischer Hamster (CHO). eingesetzt, die von Dr. Vl Ling vom Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada, erhalten worden sind. Man bringt die Mutterzelllnle (AuxBl) und eine gegen eine Vielzahl von Wirkstoffen resistente Zelllnle (C5S32) mit einer verstärkten Form des MDR-Trennmittelwlrkstoff-Transportprotelns in einer Menge von 250 bzw. 500 Zellen in der minalen Menge essentiellen Mediums, Typ Alpha, 10 %-iges Kalbsfötenserum pro Näpfchen in die Näpfchen von Mikrotlterkulturplatten mit 96 Näpfchen ein und Inkubiert während 48 Stunden in einer Mischung aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid. Nach Ablauf dieser Zeit ändert man das Medium und behandelt die Hälfte der Kultur mit Actlnomyc'Ji D (Act D) (0,01 M für die AuxBl-Zellen und 0,5 M für die C5S32-Zellen). Die C5S32-Zellen sind im Vergleich zu der mütterlichen AuxBl-Zellinle etwa 200-mal resistenter gegenüber Actlnomycin D. Neben Act D behandelt man einige der Kulturen auch mit einer Dosis des potenzierenden Mittels In einer Menge von 1 und 10 M. In dieser Weise werden bei Jeder Übersichtsuntersuchung vier Bedingungen geprüft: Die unbehandelten Zellen lediglich in dem Medium, Zellen, die lediglich mit Act D behandelt worden sind. Zellen, die mit dem potenzierenden Mittel allein inkubiert worden sind und Zellen, die mit einer Kombination aus Act D und dem potenzierenden Mittel Inkubiert worden sind. Sowohl die mütterlichen Zellen als auch die MDR-Zelllnien werden unter diesen vier Bedingungen gleichzeitig behandelt. Die unten angegebenen Ergebnisse beziehen sich auf die durchschnittliche Absorption von acht Wiederholungsproben. Die Inkubation mit Act D und dem zu untersuchenden Wirkstoff wird während weiterer 96 Stunden fortgesetzt, wonach 0.5 mg/ ml MTT-Farbstoff zu den Kulturen zugesetzt wird

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB 1067 <°>ί'//

und man während weiterer 3 Stunden Inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zugabe von Dlmethylsulfcodd flüssig gemacht, wonach man die Absorption bei 570 nm • bestimmt. Die Absorption 1st direkt proportional zu der Anzahl der überlebenden

Zellen in den Näpfchen der Kultursplatte

5

In der nachfolgenden Tabelle 1 1st dlf Absorption normalisiert, so daß die Cytotoxizität des potenzierenden Mittels bewertet werden kann. Die nichtbehandelten Kulturen erhalten einen Wert von 1,00, während die Kulturen, welche 1 M bzw. 10 M des potenzierenden Mittels erhalten, als Bruchteil dieses Werts angegeben sind. Zur Bewer- tung der Verbindungen bezüglich eines Synergismus mit Actinomycin D werden den Absorptionswerten der Kulturen, die lediglich mit Act D behandelt worden sind, eine Bewertungsziffer von 1,00 zugeordnet, während Kulturen, die mit der Kombination aus Act D und dem potenzierenden Mittel behandelt worden sind, als Bruchteil dieses Kontrollwerts angegeben sind. In den meisten Untersuchungen ergibt diese Konzentratlon von Act D eine Verminderung der Anzahl der Zellen um 10 bis 20 % unter den Wert der völlig unbehandelten Kulturen.

THE WELLCOME FOUNDATION UMiTED

e: PB1O67 ZSSOff -44-

: ι

In vltro-Cytotoxlzität der potenzierenden Mittel In den Eierstockzellen

chinesischen Hamstern

	(Ä)	IM	5SkBI	j Relative Absorption	Gresistent
		HQTBT
			j +AtD	I wirKstöfl	j +Act D
	-"(B)"	ΪΜ		Γ CSS32'
		ro μ	!	j -Act D
			• π>		• ro
	IQ"	ΪΜ
		1 HTM		ϊ;ο
ί
	(Ο)'	Ϊ'Μ	Ö.77		öle?
. _, ,._] .		ΪΟΜ			, o;ö7
Ühbenanaelte ZeIl-				aw
IEuIfUr I	(E)	ΪΜ	OT	ο;4ί	i.öö
Untersuchte		IÖM	öse		Ö.49
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THE WEUXJOME FOUNDATION UMFTED

case: PB 1067

-45-

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			0.88	0786"	0.37
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			0,99	UXS
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	ΪΟ"Μ	ΓΟΟ" ""
			0,95	1700
(ADJ	IM	"0784""	0,70	UXS
	1ÖM	0,79
			0,78 *	0794
(AEJ	ΓΜ	0.86	0,53 :	0.74
	ΪΟΜ	0777
			0785 !	Ό79Ϊ
"(AF)	ΪΜ		-GjSS :	0.75
	IUM

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

case: PB 1067

-46-

	IM	1.00	:	Ö.86
(AG)	K)M	1.00	Ö.85 ! Ö.98	. Ö.48
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	ΪΜ	i,oo......„..	- j Bi ι	1.00
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		" ι

10 Beispiel 24

In vitro-Cytotoxizität der potenzierenden Mittel In menschlichen KB-Epidennoidkarzinomzellen

Die Verfahrenswelse zur Bewertung der Cytotoxlzltät der potenzierenden Mittel mit menschlichen KB-Epidermoidkarzlnomzellen entspricht Im wesentlichen der Untersuchungsmethode, die oben für die Eierstockzellen des chinesischen Hamsters beschrieben worden ist. Kurz gesagt, gibt man KB-3-1-Zellen (wt) und KB-V-I-Zellen (mdr) In einer Menge von 500 Zellen pro Näpfchen In die Näpfchen einer 96 Näpfchen aufweisenden Kulturplatte, und zwar in einem modifizierten Eaglemedlum nach Dulbecco. welches mit 10 % Kalbsfötenserum ergänzt worden ist. Nach einer Inkubation während 48 Stunden bei 37⁰C wechselt man die Medien aus und behandele die Zellen mit Actinomycin D In einer Menge von 0,1 nM ((3-1) bzw. 20 nM (V-I). Das zu untersuchende potenzierende Mittel wird in die Hälfte der un handelten Kulturen und die Hälfte der mit Act D behandelten Kulturen eingebracht, und zwar In einer Dosis von 1 M bzw. 10 M. Nach eint weiteren Inkubation während 96 Stunden bei 37⁰C gibt man 0.5 mg/ ml des MTT-I arbstoffs zu, Inkubiert die Zellen während 3 Stunden, löst die Zellen in Dimethylsulfoxid und bestimmt die Absorption bei 570 nm. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle 2 angegeben.

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED

case:

s PB1067 Ζ95ΌΪΧ "47-

TAWTiTJJi 2

In vltro-Cytotoxlzltät der potenzierenden MIttel In menschlichen KB-Epldermoldkarzlnomzellen

	i ...	Dosis	•	+ActD	Relative Absorption	resistenf
		TM			"wiritcstöiö KRV	" +Act D
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	IÖM	r.öö	ö".78 ·	Ö.44	Ö797
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	TSM '	Ö.36
Ö.5I

THE WELLCOME FOUNDATION UMtTED

case: PB 1067 Z9S0f# -48-

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.... (O)	j 1OM	i 0.89	Ö77	i 0.45	0.01
	j ΪΜ	i 0.84	0.86	i.„ Ö.80	[._ 0.77
(ρ)	! 10 M	I Ö.78	; 0.68	! Ö.59	Ι Ö.12
	IM	I 0.87	0.80	,. 0.86	0.91
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	: IM	i 0.99	' Ö.99	I 0.98	! 0.95
IZMIZ	1OM	0,30	Ö.4Ö	Ö.34	t Ö.Ö4
	IM	Ö.89	' Ö.85	0.88	0.74
..: (τ)"-';	1OM	, Ö.80	Ö.77	0.45	0.01
	ΪΜ	' 0.Ö5	0.77	f Ö.86	Ö.88
... (U)	10M	Ϊ.00	Ö.Ö3	0.08	0.13
	ΪΜ	i.öö	ΐ.ΟΟ	0.98	ϊ.00
(V)	10M	0,97	Ö.94	0.5Ϊ	0.23
	IM	i.öö	ϊ.00	Ö.95	1.00
ι (W)":	10 M	Ö.96	... ϊ.οο	Ö.65	0,3 ϊ
	.. IM ..	Ö.79	0.81	0.74	0.78
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	IM	0.65 '	Ö.72	0.73	0.72
(Z)	10M	0.65	0.7Ϊ	0.52	0.58
	IM	0.92	0.9Ϊ	0.86	0.83
(AA)	10M	Ö.77	Ö.78	0.80	" 0.65
	ΪΜ	Ö.78	0.84	Ö.87 '	Ö.90
(AB) '	10M	Ö.36	0.34	0.06	0.02
	IM	0.77	0.79	Ö.89 '	0,84
... (ac)... .;	10 M	Ö.67	0.72	Ö.72	Ö.48
	IM	Ö.86	0.90	0.96	0.92
.. (AD) (	10" M	0.8Ϊ	Ö.83	0.84	0,64
	IM	ϊ.00	0.96	0.70	0,85
(AH)	10M	0.99	0.97	0,73	0.80
	IM	0.97 !	Ö.89	Ö.77	0.35
(AI)	10M	Ö.86 1	0.92	0.56	0.80

THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB 1067 Z950 $# -49-

Die folgenden Beispiele verdeutlichen pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IVa) oder (IVb) enthalten und

• die zur Behandlung von allergischen Zuständen geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als potenzierende MIttel für Antitumorwirkstoffe verwendet werden können, können in ähnlicher Welse formuliert werden unter Anwendung geeigneter Dosierungen, die oben bereits beschrieben worden sind.

Parenterale Präparate Bestandteil Menge pro Ampulle

Wirkstoff 1.0 ro*

Wasser für Injektionszwecke 1,0 ml

Man löst den felnvermahlenen Wirkstoff in Wasser für Injektionszwecke, filtriert die Lösung und sterilisiert sie durch Behandeln im Autoklaven.

(B) Sirup

Bestandteil Menge pro ml

Wirkstoff 1.0 mg

Ethanol 0.3 mg

Saccharose 2,0 mg

Methylparaben 0,5 mg

Natriumbenzoat , 0,5 mg

Kirscharoma soweit erforderlich

Farbstoff soweit erforderlich

Wasser ad 5,0 ml

Man vereinigt Ethanol, Saccharose. Natriumbenzoat. Methylparaben und den Aromastoff in 70 % der Gesamtmenge des Wassers. Man löst den Farbstoff und den Wirkstoff In dem verbliebenen Wasser, vermischt die beiden Lösungen und klärt sie durch Filtration.

(C) Tabletten	Bestandteil	Menge pro Tablette
Wirkstoff	1.0 mg
Lactose	110.0 mg
Prägelatinierte Maisstärke	2,5 mg
Kartoffelstärke	12.0 mg
Magneslumstearal	0.5 mg

THE WELLCOME FOUNDATION UMfTED

PB1O67 ZSSO ff -50-

Man vermahlt den Wirkstoff fein und vermischt Ihn Innig mit den pulverförmigen Bestandteilen Lactose, Malsstärke. Kartoffelstärke und Magnesluinstearat. Die Mi-

• schung wird dann verpreßt unter Bildung einer Tablette mit einem Gewicht von 126 mg.

(D) Kapseln

Bestandteile Menge pro Kapsel Wirkstoff 1,0 mg

Lactose 440,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

Man vermischt den felnvermahlenen Wirkstoff mit den pulverförmigen Bestandteilen Lactose und Magnesiumstearat und verpackt die Mischung In Gelatinekapseln

15

(E) Nasenspray

Bestandteil Menge pro 100,0 ml

Wirkstoff Ig

Natriumchlorid 0,8 g

Konservierungsmittel 0,5 g

Gereinigtes Wasser ad 100,0 ml

Man löst das Konservierungsmittel In warmem gereinigtem Wasser und nach dem Abkühlen auf 25 bis 30⁰C gibt man Natriumchlorid und den Wirkstoff zu. Man stellt den pH-Wert auf 5,5 bis 6,5 ein und gibt gereinigtes Wasser zu, um das Endvolumen auf 100,0 ml zu bringen.

Claims (11)

1. THE WELLCOME FOUNDATION UMITED Caa« PB1067 Z9SDff -51-

   Erfindungsanipruch

   1. Verwendung eines Aryl-substltulerten Amlnderlvats der allgemeinen Formel (D

   worin A eine Gruppe der Formeln

   ^vCh" · ^C^ oder -CH₂-N

   I I

   f¹

   X -CH- oder -N-;

   R* ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci.4-Alkoxygruppe, eine Ci_4-Alkylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte C^-Alkylgruppe;

   r2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci_4-Alkoxygruppe. eine Benzyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -R⁷COOR⁸ (worin R⁷ eine Einfachblndung oder eine zweiwertige allphaUsche Ci.yKohlenwasserstoffgruppe und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C 1.4-Alkylgruppe darstellen) oder eine Gruppe der Formel R⁷CONR^8aR^8b (worin Fß^a und R^8b Jeweils Wasserstoffatome oder C ^₄-Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrlgen gesättigten heterocyclischen Ring bilden);

   r3 und R*. die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Oi_4-Alkylgruppen oder

   R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffs tom, an welches sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann oder der seinerseits mit einer Ci_4-Alkylgruppe substituiert sein kann;

   r5 und r6 Jeweils Wasserstoffatome oder.gemelnsam eine verbindende Gruppe zwischen den aromatischen Ringen, welche Gruppe aus den Gruppen der Formeln -CH₂CH₂-. -CH₂O-. -OCH₂. -NHCH₂- und -CH₂NH ausgewählt 1st;

   η O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3; und

   ρ und q Jeweils unabhängig voneinander ganze Zahlen mit Werten von 1 bis 4 mit der

   THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: PB 1067 Z$50ff -52-

   Maßgabe bedeuten, daß

   (a) wenn r5 und R^ eine verbindende Gruppe darstellen, A keine Gruppe der Formel -CH₂N-(CH2)n- bedeutet und

   (b) wenn A eine Gruppe der Formel C = CH(CH₂J_n- darstellt und η 1, R¹ eine Methylgruppe, NR³R⁴ eine Pyrrolidinogruppe und bP und Fß Jeweils Wasserstoffatome darstellen, R² kein Wasserstoffetom oder eine Gruppe der Formel -CH=CHCO₂H bedeutet:

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung des therapeutischen Effekts eines antineoplastlschen MUttels.
2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der folgenden allgemeinen Formel (Π)

   _R10

   R¹¹

   entspricht, In der
   R? ein Halogenatom;

   rIO ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci^-Alkoxygruppe, eine Gruppe der Formel -OCH₂CgHs oder der Formel -CH = CHCO₂R¹². worin R¹² eine C^₄-Alkylgruppe oarstellt; und

   R¹ * eine Ci^-Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH₂CH = CH₂ oder eine Gruppe der Formel -CH₂CoH₄CHs bedeuten;

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der folgenden allgemeinen Formel (ΙΠ)
   35

   THEWELLCOMEFOUNDATIONUMITED case: PB 1067 £950 (P$ -53-

   R¹⁴OOCR

   (III)

   entspricht, In der

   R¹³ eine zweiwertige aliphatische C i_7-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Einfachbindung;

   R¹^ eine Ci^-Alkylgruppe;
   R*5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Ci^-Alkoxygruppe, eine C1.4-.Al-

   kylgruppe oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Ci^-Alkylgruppe; R*6 und R^, die gleichartig oder verschieden sein können, Jeweils Wasserstoffatome oder Ci_4-Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 4- bis 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe; und A' Jeweils Wasserstoffatome oder -A'C-CA'- eine Giuppe der Formel -C = C- bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. 4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der allgemeinen Formel (IV) 25

   CH(CH₂J_nNR²⁰R²¹

   entspricht, in der

   R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -OCHj^ -NHCH₂- oder -CH₂NH -; Y ein Wasserstoffatom oder ein in der 1-, 2-, 3- oder 4-SteUung gebundenes HaIogen-atom;

   Y' ein Wasserstoffatom oder ein In der 7-, 8-, 9- oder ΙΟ-Stellung gebundenes Halogenatom;
   η O bis 3;

   ρ und qjeweils 1 bis 4; und

   R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Ci_4-Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stlckstoffhaltlg'jn heterocycll-

   THE WELLCOME FOUNDATION UMfTED case: PB 1067 £ $50 ftf -54-

   sehen Ring mit 4 bis 6 Ringgliedern bedeuten;

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der allgemeinen Formel (V)

   (V)

   entspricht, In der

   R²² ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formeln -COOH, -CH=CH-COOH, -CH₂COOH oder-(CH₂J₂COOH;
   R²³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C 1.4-Alkoxygruppe oder eine C 1.4-

   Alklgruppe; und
   R²4 und R²^₁ die gleichartig oder verschieden sein können. Jeweils Wasserstoffatome

   oder Ci_4-Alkylgruppen oder NR²^R²S einen Pyrrolldlnorest bedeuten; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 25
6. 6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der allgemeinen Formel (VI)

   N(CHJ₂N^ ^(VI)

   ^

   entspricht, in der

   R²² ein Halogenatom oder eine Gruppe der folgenden Formeln -COOH.

   THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED case: PB 1067

   -CH=CH-COOH, -CH₂COOH oder -KCH₂I₂COOH bedeutet:

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. 7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung derEmpfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem antineoplastischen Mittel, gegen welches der Tumor resistant ist, eingesetzt wird.
8. 8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiei c ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven

   Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen eingesetzt wird.
9. 9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert wist, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung

   ig der Mehrfachwirkstoffresistenz von Tumoren eingesetzt wird.
10. 10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

    das antineoplastische Mittel ausgewählt 1st aus Vlnca-Alkaloiden. Epipodophyllotoxlnen. Anthracycllnantlbiodka. Actinomycln D, Plicamycin. Puromycln, Gramieidin D, Taxol, Colchicin. Cytochalasln B. Emetin. Maytansin und Amsacrin.
11. 11. Verwendung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß

    das Arzneimittel zur Behandlung von Adenokarzinomen eingesetztwird.

    Ii.. Verfahren zur Herstellung einer 6,ll-Dlhydrodlbenz[b,e|oxepln-ll-yliden-Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)

    CH(CH₂J_nNR²⁰R²¹

    Inder

    R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -NHCH₂- oder -CH₂NH-;

    Y ein Wass?rstoflatom oder ein in 1-, 2-, 3 oder 4-Stellung gebundenes Halogenatom;

    Y' ein Wasserstofiatom oder ein in der 7-, 8-, 9- oder ΙΟ-Stellung gebundenes Halogenatom;
    η O bis 3;

    THE WELLCOME FOUNDATION UMITED case: PB 1067 Z9$ 0## -56-

    ρ und qjewells 1 bis 4; und

    r20 und r21 unabhängig voneinander WasserstoQatome oder Ci_4-Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 4 bis 5 Ringgliedern mit der Maßgabe bedeuten, daß
    a) wenn R¹⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2-. -CH2O- oder-OCH2-. P und qjeweils 1 und eine der Gruppen Y und Y¹ ein Halogenatom darstellt, die andere Gruppe kein Wasserstoffatom bedeutet; und

    b) wenn R*⁹ eine Gruppe der Formeln -CH2CH2- oder -CH2O-, ρ und q Jeweils 1 und Y und Y Jeweils Wasserstoffatome oder Halogenatome darstellen, η nicht den Wert 2 besitzt;

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

    R¹⁹
    „„, (^ ii 11 ί /,- (Viii)

    worin Y, Y¹, R*⁹, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Wlttlg-Reagens oder mit einem geeigneten Grignard-Reagens, gefolgt

    von einer Dehydratatlon umsetzt;
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (LX)

    Li^{111 (K)}

    CH(CHa)_nNR²⁰R²¹

    worin R¹⁹, R²⁰, R²¹ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
    halogeniert; oder

    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    CH(CHa)_nNR²⁰R²¹

    in der R¹⁹, Y, Y', R²⁰· R^{2 1}, η, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Halogenaustausch In eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umwandelt.