DD295373A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden der Formel{alpha-cyan-beta-oxopropionamiden-Herstellung; Therapeutika, antiinflammatorisch, antirheumatisch}

Description

Anwendungsgebiet dor Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von alphacyan-beta-bxopropionamiden, die als Pharmazeutika Verwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Anilide und heterocyclische Amide der alpha-Cyan-ß-oxo-ß-pyrrolpropionsäuren sind als entzündungshemmende Mittel bekannt. So werden im US Patent Nr.4.256.759 entzündungshemmende, antiarthritische und das Immunsystem modifizierende ß-Oxo-alpha-phenylcarbamoyl-ß-pyrrolylpropionitrilo, in denen das Stickstoffatom des Pyrrols durch niedere Alkyl· oder Phenyl-niedere Alkylgruppen substituiert ist, beschrieben. Diesen verwandte Verbindungen, in denen die Phenylcarbamoylgruppe durch eine Pyridylcarbamoyl- oder andere heterocyclische Carbamoylgruppe oder heterocyclisch substituierte niedere Alkyl-carbamoylgruppen ersetzt ist, werden im US-Patent Nr.4.435.407 beschrieben. Im US-Patent Nr.4.644.010 werden weiterhin analgetische ß-Oxo-alpha-phenylcarbamoyl-ß-pyrrolyl-propionitrile beschrieben, in denen das Stickstoffatom des Pyrrols nicht substituiert ist. Die verwandten Benzoylcyanacetanilide und die entsprechenden O- und p-Toluidide und p-Ansidide wurden bereits von Dains und Griffin in J. Amer. Chem. Soc. 35,959 (1913) beschrieben, jedoch wurden dabei keine physiologischen Eigenschaften berichtet.

Es besteht weiterhin ein Bedarf an anderen antiinflammatorischen Mitteln, die die Eigenschaften der wertvollen Verbindungen, die in den o.g. US-Patentschriften beschrieben worden sind, vervollständigen. Derartige neue antiinflammatorische und antirheumatische Mittel wurden jetzt gefunden.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung von arhritischen und rheumatischen Erkrankungen sowie Entzündungsvorgängen geeignet sind, zur Verfugung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer, antiinflammctorisch und antirheumatisch wirksamer Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von alpha-(substituierte Carbamoylgruppe)-ß-aryl- unc heteroaryl-ß-oxopropionitrilen der Formel

CN A-CO-CH-CONH-B (I)

deren Enolethern und Salzen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Diese Verbindungen stellen neuartige antiinflammatorische und antirheumatische Mittel dar. Ihre Eigenschaft, sowohl in den Cyclooxygenase- als auch den Lipoxygenase-Stoffwechsel-Kreislaut der Arachidon-Fettsäuren, bei dem sie zu Stoffen der Beeinflussung der Entzündung auf biologischem Wege umgesetzt werden, machen sie zu wertvollen Therapeutika. Diese Eigenschaften machen die genannte substituierten Carbamoyl-ß-oxopropionitrile zur Behandlung von arthritischen oder rheumatischen Erkrankungen sowie weiteren durch Entzündungen hervorgerufenen Krankheiten bei Säugetieren geeignet.

Diese Erfindung betrifft neuartige Verbindungen der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren zur Behandlung von arthritischen und rheumatischen Erkrankungen sowie von anderen Entzündungs-Krankheiten durch Verabreichung der genannten Verbindungen sowie Zusammensetzungen an Säugetiere, die diese benötigen

Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen der Formel

CN A-CO-CH-CONH-B (I)

worin A einen fünf- oder sechsgliedrigen, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Heterocyclus mit der Ausnahme des Pyrrols, eine fünf- oder sechsgliedrige aromatische Heterocyclusvinyl-Verbindung und eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppierung darstellt und worin B eine unsubstituierto oder substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn A eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, B keine unsubstituierte Phenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe darstellt, sowie die Enol-Tautomeren, niederen Alkylenolether und Salze der genannten Verbindungen.

Innerhalb des Umfanges dieser Erfindung haben die allgemeinen Definitionen, die hierin verwendet werden, die folgende Bedeutung:

Der Begriff „niedere", wie er oben und im folgenden verwendet wird, und wie er sich auf organische Radikale oder Verbindungen bezieht, definiert solche Gruppen oder Verbindungen mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatomen.

Eine niedere Alkylgruppe enthalt vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und Ist z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder vorteilhafterweise eine Methylgruppe.

Eine niedere Alkoxygruppe enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. eine Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder vorteilhafterweise eine Methoxygruppe.

Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, kann jedoch auch Brom oder Iod sein.

Ein erfindungsgemäßer fünf- oder sechsgliedriger aromatischer, heterocyclischer Rest enthält z. B. ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein, zwei, drei oder vier Stickstoffatome oder sowohl ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Solch ein heterocyclischer Rest ist z. B. ein 2- oder 2-Furyl-, ein 2- oder 3-Thienyl-, ein 2- oder 4-lmidazolyl-, ein 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-, ein 1,2,4-Triazolyl-, ein Totrazolyl-, ein 4- oder 5-Oxazolyl-, ein 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl-, ein 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, ein Pyrazinyl-, ein 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, ein 3- oder 4-Pyrazinylrest. Die genannten Heterocyclen können substituiert sein, z. B. an Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Reste, die unter den folgenden ausgewählt werden können: niedere Alkyl-, ζ. B. Methylgruppen, Phenyl-niedere Alkyl-, ζ. B. Benzylgruppen, Phenyl-heterocyclische z. B. 2- oder 3-Furyl- oder 2- oder 3-Thienylgruppen und Halogene, z. B. Chlor oder Brom, und an einem Stickstoffatom durch niedere Alkyl-, ζ. B. Methylgruppen, oder durch Phenyl-niedere Alkyl-, ζ. Β. Benzylgruppen. Beispiele für solche substituierten heterocyclischen Reste sind 5-Mothyl-2-furyl-, 4- oder 5-Phenyl-2-furyl-, 5-Chlor-2-furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 3,4-Dimethyi-2-thienyl-, 4- oder 5-Phenyl-2-thienyl-, 5-(2-Thienyl)-2-thienyl-, 1-Methyl-2- oder 5-imidazolyl-, 1-Benzyl-2- oder 5-imidazolyl-, 1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl-, 1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 2-Methyl- oder Phenyl-4-thiazolyl-, 4-Methyl- oder Phenyl-2-thiazolyl-, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl- oder 2,6-Dimethyl-4-pyridylreste. Eine fünf- oder sechsgliedrige aromatisch-heterocyclisch substituierte Vinylgruppe ist vorzugsweise eine in 2-Stellung substituierte Vinylgruppe, die einen der oben genannten heterocyclischen Reste aufweist, z. B. eine 2-(2-Furyl)-vinyi-, 2-(2-Thienyl)vinyl-, 2-(2-Pyridyl)vinyl-, aber auch eine 2-(2-Pyrrolyl)-vinyl- oder 2-(1-Methyl-2-pyrrolyl)vinylgruppe. Eine substituierte Phenylgruppe ist eine Phenylgruppe, die einen, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere ein oder zwei Substituenten aufweist, z. B. solche aus der folgenden Gruppe: niedere Alkyl-, ζ. Β. Methylgruppen, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, ζ. B. Methoxygruppen, Halogene, ζ. B. Chlor oder Fluor, Trifluormethylgruppon. Eine solche substituierte Phenylgruppe ist z. B. eine o-, m- oder p-Tolyl-, 3,4-Xylyl-, 2,6-Xylyl-, p-Biphenylyl-, p-Hydroxyphenyl-, p- oder o-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, o-, m- oder p-Chlorphenyl-, 2,4- oder 3,4-Dichlorphenyl-, 3-Chlor-4-methylphenyl-, m- oder p-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, m- oder p-Trifluormethylphenyl- oder 4-Chlor-3-trifluormethylphenylgruppe. Enoltautomere der Verbindungen der Formel (I) sind im Gleichgewicht mit den genannten Verbindungen der Formel (I) und können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

OH GJ

A-C-fclI-0-iTH-B =

I I OH !>

(D (Ιο)

worin A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist. Es gibt auch andere Enoltautomere, die als Gleichgewichtsformen für die Grundstruktur, die in Formel (I) dargestellt ist, berücksichtigt werden müssen, z. B. Enoltautomere, die eine Carbamoyl-carbonyl-Funktion beinhalten, wie sie in der Formel

CH CH

Il i

A-O-OH-C=IJ-B =,==== A-C-C=C-i-:H-B I! i Il l

0 OH O OH

(Ib) (Ic)

dargestellt werden, sowie Dienol-Tautomere der Formel

OrJ r

A-G=C-C=II-B (Id).

OH OH

Erfindungsgemäße niedere Alkylenolether sind diejenigen, in denen das Wasserstoffatom einer enolischen Hydroxylgruppe in einem der genannten Enol-Tautomerer> durch eine niedere Alkylgruppe, z.B. durch eine Ethylgruppe oder vorzugsweise eine Methylgruppe, ersetzt ist. Insbesondere sind erfindungsgemäße Enoiether solche Verbindungen der o. g. Formel (I a), in denen das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch niedere Alkylgruppen, z. B. eine Methylgruppe, ersetzt ist. Die Verbindungen der Formel (I) weisen saure Eigenschaften auf und bilden leicht Salze, die sich von den Enol-Tautomeren der Formeln (I a), (I c) oder (Id) mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen herstellen lasten. Salze von Verbindungen der Formel (I) sind inabesondere pharmazeutisch geeignete, nicht toxische Salze, z. B. Salze der Alkalimetalle, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, der Erdalkalimetalle, z. B. die Magnesium- oder Calciumsalze, Zinksalze, Ammoniumsalze und insbesondere Salze mit organischen Aminen, z. B. die Salze mit gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen, z. B. mit 2-Hydroxyethylamin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin, Diethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin, Tris-(2-hydroxyethyOamin oder N-Methyl-D-glucamin; mit cyclischen Aminen, z.B. Pyrrolidin oder Morpholin, oder mit den entsprechenden Diaminen, z.B. mit Ethylendiamin. Salze von Verbindungen der Formel (I) schließen auch die verschiedensten Formen der Hydrate der Salze mit ein.

Verbindungen der Formel (I), In denen das Radikal A ein basischer, heterocyclischer Rest ist, bilden auch Salze mit Säuren. Diese Salze mit Säuren sind vorzugsweise pharmazeutisch geeignete, nicht toxische Salze, z.B. Salze mit starken Mineralsäuren, z.B.

mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salizylsäure, 4-Aminosalizylsäure, Pamoasäure, Nicotinsäure; oder mit Sulfonsäuren,

z. B. mit Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure.

Verbindungen der Formel (I), in denen das Radikal ein basisches, heterocyclisches Radikal ist, können außerdem innere Salze bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, in erster Linie antiinflammatorische, analgetische (antinociceptive), antirheumatische sowie antiarthritische Wirkungen. Diese können durch Untersuchungen in vitro und in vivo demonstriert werden, wobei im letzteren Fall vorteilhafterweise Säugetiere wie Ratten, Mäuse, Meerschweinchen oder Hunde als Versuchstiere verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können den Tieren entweder enteral, vorzugsweise oral, parenteral, z. B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z. B. in Form wäßriger odor ölhaltiger Lösungen oder in Form von Stärkesuspensionen verabreicht werden. Die angewandte Dosierung kann sich im Bereich von 0,1 bis 100mg/kg/d erstrecken und liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und 50mg/kg/d, vorteilhafterweise zwischen ungefähr 5 und 25mg/kg/Tag.

Die zur Untersuchung ausgewählten Verfahren bestehen aus klassischen Untersuchungsmethoden für die genannten Wirkungen, z. B. der Test für das Carrangeenin-Pfotenödem oder der Test für durch Adjuvantien hervorgerufene Arthritis bei Ratten, die Testanordnungen für Synovitis oder Hautrötungen durch UV-Strahlung bei Kaninchen, oder erst kürzlich entwickelte Untersuchungsmethoden, z. B. die Inhibierung der neutralen Protease, die Inhibierung der Leukozythen-Chemotaxie, die Abnahme der neutrophilen Anlagerung, die Inhibierung der Prostaglandin-Synthese oder -Cycloxygenase, die Inhibierung der 5-Lipoxygenase, der Test von Krümmungen durch Phenylchinon bei Mäusen oder die Inhibierung des Abbaus der Knorpelmatrix.

Die Untersuchung des Carrageenin-Pfotenödems zur Bestimmung der antiinflammatorischen Wirkung wird bei Ratten wie folgt durchgeführt:

Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindungen auf oralem Wege werden 0,1 ml einer 1%igen Carrageeinlösung in den plantaren Bereich einer Hinterpfote injiziert. Unterschiede in den Schwellungen werden zwischen der contralateralen und der Pfote mit der Injektion durch Quecksilberverdrängung zu bestimmten Zeiten bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei einer Dosierung von 100mg/kg p.o. im allgemeinen einen Schutz gegen das durch Carrageenin hervorgerufene

Ödem bei Ratten auf, wie durch Messung drei Stunden nach der Verabreichung gemessen wurde, und zwar im Bereich von 20

Der üblicherweise verwandte, anerkannte Test zur Bestimmung der antiarthritischen Wirkung durch die durch Adjuvantien hervorgerufene Arthritis wird im wesentlichen so durchgeführt, wie es in Proc. Soc. Biol. Med. 137,506 (1971) beschrieben worden ist. Eine Reihe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wirksam in diesem anerkannten Test für durch Adjuvantien hervorgerufene Arthritis bei Ratten und ergeben 30% bis 70%igen Schutz, wenn sie mit einer Dosierung im Bereich von 10 bis 25mg/kg p.o. verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine zweifache Wirksamkeit bei der Inhibierung der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase auf. Die meisten antiinflammatorischen Medikamente auf Nicht-Steroidbasis (NSAIDs) einschließlich einiger bereits beschriebener ß-Oxo-alpha-phenylcarbamoyl-ß-pyrrolylpropionitrile sind dafür bekannt, daß sie selektiv den Cycloxygenaese-Stoffwechselweg blockieren und dadurch die Bildung der Prostaglandine, Thromboxane und Prostacycline aus Arachidonsäure unterbinden oder wenigstens verlangsamen. Diese Hemmwirkung auf die Cyclooxygenase erzeugt den erwünschten antiinflammatorischen Effekt, kann jedoch gleichzeitig die Bildung von Leukotrienen durch einen alternativen Stoffwechselweg der Arachidonsäure im Lipoxygenase-Stoffwechselweg steigern. Leukotriene sind eine Gruppe von Mediatoren mit beträchtlichen Wirkungen als Leukozythen-chemotraktanten, Kontraktoren für das glatte Muskelgewebe und Verbesserer tür die Gefäßpermeabilität. Leukotriene wurden in die Pathogenese einer Vielzahl von Gefäß- und Lungenkrankheiten, die unter Beteiligung der Leukozythen und der Aktivierung des glatten Muskelgewebes erfolgen, einbezogen.

Die Inhibierung der Prostaglandin-Synthese wird im wesentlichen durch Bestimmung der PGE₂-Bildung aus Arachidonat in vitro gemessen, wie es von Takeguchi et al., Biochemistry 10,2372 (1971), und von Tomlinson et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.

46,552 (1972) beschrieben worden ist. Die Inhibierung der Cyclooxygenase kann auch durch ein radiometrisches Verfahren bestimmt werden, wie es von Ku et al. in Biochem. Pharmacol. 24,641 (1974) beschrieben worden ist.

Die Inhibierung der 5-Lipoxygenase wird zum Beispiel dadurch bestimmt, daß der Prozentanteil der Inhibierung der Synthese von 5-HETE, (5S)-5-Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraenonsäure und von Leukotrien, B₄, LTB₄- 5,12-Dihydroxy-6,8,10,14-eicocatetraenonsäure, bei durch das lonophor A-23187 stimulierten polymorphonuclearen Leukozythen im Meerschweinchen gemessen wird, wie es im wesentlichen nach der Methode erfolgt, die von Borgeat und Samuelsson in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76,2148 (1979) beschrieben worden ist, wobei ¹⁴C-Arachidonsäure verwendet wird. Die ICBo-Werte werden graphisch als die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bestimmt, bei der die Synthese von 5-HETE- und LTB₄-ähnlichen Produkten auf 50% ihrer entsprechenden Kontrollwerto reduziert worden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gewöhnlich hochwirksame Inhibitoren der Prostaglandin-Synthease, wie durch den Bullensamen-Vesikel-Mikrosomen-Enzym-Test bestimmt wird, wobei die Konzentration für 50% Inhibierung (IC_Bo) Im Bereich von 1 bis 100μΜ liegt. Gleichzeitig weisen diese Verbindungen IC_M-Werte im Bereich von 1 bis 100μΜ für die Inhibierung der 5-Lipoxygenase-lnhibierung auf, wie durch die durch A-23187 stimulierten polymorphonuclearen Leukozythen des Meerschweinchens in vitro gemessen wird.

Weiterhin reduzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die neutrophile Aktivierung, eine Eigenschaft, die die antiarthritische Wirksamkeit anzeigt, z. B. bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis.

Die Inhibierung der Leukozythen-Chemotaxie kann so gemessen werden, wie es in Ann. N. Y. Acad. Sei. 256,177 (1975) beschrieben worden ist. Die Inhibierung der Aktivierung von Neutrophilen durch Chemotaxie wird in vitro auch dadurch bestimmt, daß z.B. die Inhibierung der Bindung von f-MLP (Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin) an humane Neutrophile in vitro wie folgt gemessen wird: Humane Neutrophile werden durch eine modifizierte Methode isoliert, wie sie von Ferrante und Thong in J. Immunol. Methods 24,389 (1978) beschrieben worden ist. In der Neutrophilen-Präparation verbleibende rote Blutzellen werden durch separate Behandlung mit 0,83% NH₄CI und 0,1 M Tris-HCI, pH = 7,5, lysiert. Die Neutrophilen werden in Hank-Puffer 60 Minuten bei O⁰C mit 15nM ³H-f-MLP und der zu untersuchenden Verbindung .inkubiert. Aliquots der inkubierten Lösungen werden filtriert und die Gesamtmenge des gebundenen ³H-f-MLP gemessen. Nicht spezifische Bindung in Gegenwart von überschüssigem nicht-radioaktiv markiertem f-MLP wird abgezogen und der Prozentanteil der Inhibierung der Bindung durch die zu untersuchende Verbindung berechnet. Die IC_w-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Bindung von f-MLP an humane Neutrophile inhibieren, liegen im Bereich von 1 bis 20μΜ.

Der Test zur Untersuchung der durch Phenyl-p-benzochinon induzierten Zuckungen auf Grund einer schmerzlindernden Aktivität von Medikamenten, wie er in J. Pharmacol. Exp. Thera. 125,237 (1959) beschrieben worden ist, wird bei Mäusen wie folgt durchgeführt: Mäuse bekommen über Nacht keine Nahrung und dann die zu untersuchende Verbindung als Lösung in 0,75% Methylcellulose mit einer Dosierung von 1 bis 50mg/kg oder nur das Trägermittel 55 Minuten vor der Induzierung des Zuckungs-Syndroms durch Injektion i.p. von 0,25ml einer Suspension von 0,03% Phenyl-p-benzochinon in 0,4% Tragacanth. 5 Minuten nach dieser Behandlung wird die Anzahl der Zuckungen, die durch das Reizmittel hervorgerufen werden, innerhalb einer Beobachtungszeitspanne von 10 Minuten gezählt. Der analgetische (ant^nociceptive) ED_M-Wert der zu untersuchenden Verbindung ist die Dosis, die die mittlere Häufigkeit der Zuckungen im Vergleich zu einer Kontrolle um 50% reduziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch im Knorpel-Synovia-Co-Kultur-Modell der Knorpel-Matrix-Degradation wirksam, was eine Indikation für ihre Wirksamkeit bei der Osteoarthritis ist. Der Siebtest wird wie folgt durchgeführt: Die proteoglykanische Matrix von Nasenscheidewand-Knorpeln von Rindern wird in vitro durch Einbau von ³⁵S in das Glycosaminoglykan markiert. Knorpelschnitte werdon über Nacht in einem sulfatfreien Medium mit ³⁶S-Natriumsulfat inkubiert. Die durch ³⁵S markierten Schnitte werden mit normalen Synovia-Explantaten in Gewebekulturplatten mit einer Vielzahl von Vertiefungen gemeinsam kultiviert. Nach 4 Tagen Inkubation wird ein Aliquot von 100μΙ des Mediums gemessen. Die Knorpelschnitte werden hydrolisiert, und ein Aliquot von 100μΙ des Knorpelhydrolysates wird gemessen. Der Prozentanteil des in das Medium abgegebenen ³⁵S wird bestimmt und der Prozentanteil der Inhibierung des Matrixabbaus berechnet. Durch die oben beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu geeigneten antiinflammatorischen, schmerzlindernden sowie antiarthritischen Mitteln, insbesondere bei der Behandlung bzw. Verbesserung von Schmerzzuständen oder Entzündungen, z. B. bei der rheumatischen Arthritis und Osteoarthritis bei Säugetieren einschließlich des Menschen.

Besonders geeignet sind die Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere, Enolether mit niederen Alkylgruppen und Salze, in denen

A eine der folgenden Bedeutungen aufweist: fünfgliedrige, aromatische heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder zwei Heteroatome, von denen eines Stickstoff und das andere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist enthalten und in denen der aromatische Heterocyclic nicht substituiert oder an den Kohlenstoffatomen durch eine oder zwei oder drei der folgenden Reste substituiert ist: niedere Alkylgruppen, Phenyl-, Furyl-, Thienylreste und Halogene, oder worin dieser an einem Stickstoffatom durch niedere Alkylgruppen substituiert ist; sechsgliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und unsubstituiert oder an Kohlunstoffatomen durch niedere Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert sind; Furylvinylgruppen; Thienylvinylreste sowie Phenylgruppen, die durch einen oder zwei der folgenden Reste substituiert sein können: niedere Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder Halogene; und worin

B eine der folgenden Bedeutungen aufweist: Phenylgruppen; durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppen: niedere Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethylgruppen und Halogene; Pyridylreste und Thiazolylreste. Ebensogut geeignete Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere, Enolether mit niederen Alkylgruppen und Salze sind diejenigen Verbindungen, in denen A eine Phenylgruppe und B eine durch einen oder zwei Reste der folgenden substituiert ist: Halogene und Trifluormethylgruppen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere, Enolether mit niederen Alkylgruppen und Salze sind diejenigen, in denen A ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Heterocyclus ist, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt wird: Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl- und Pyrimidinylrest, die nicht substituiert oder durch C₁-C₄-AIkYl-, Di-C₁-C₄-AIkYl- oder Phenylgruppen substituiert sein können, in denen A eine 2-Furylvinyl-, 2-ThienyIvinylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine oder zwei der folgenden Reste substituiert ist, darstellt: C₁-C₄-Alkyl-, Ci-Gi-Alkoxyreste, Fluor, Chlor und Trifluormethylgruppen; und worin B eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit einem oder zwei der folgenden Substituenten ist: C₁-C₄-A^yI-, C)-C₄-Alkoxygruppen, Fluor, Chlor und Trifluormethylgruppen, oder worin B eine Pyridyl- oder Thiazolylgruppe darstellt.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere und Salze, in denen A eine 2- oder 3-Furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-(2-Furyl)-vinyl- oder 2-(2-Thienyl)-vinylgruppe bedeutet und B eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe bedeutet: C₁-C₄-AIkYl-, C₁-C₄-Alkoxygruppen, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppen; oder worin B eine 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe bedeutet. Gleichermaßen bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere und Salze, in denen A eine 2- oder 4-lmidazolyl-, 1-Methyl-2- oder 5-imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl-, 1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl-, 3- oder 5-Isoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-5-isoxazolyl-, 2-, A- oder 5-Thiazolyl-, 2-Methyl- oder Phenyl-4-thiazolyl-, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und B eine unsubstituierte oder eine durch eine oder zwei C₁-C₄-Alkyl-, C^C-Alkoxygruppen, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Gleichermaßen bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), deren Enol-Tautomere oder Salze, in denen A eine durch C|-(VAIkyl-, CHVAIkoxygruppon, Fluor oder Chlor substituierte Phenylgruppe darstellt und in denen B eine unsubstituferte oder durch einen oder zwei C|-C₄-Alkyl ·, C₁-C₄-AIkOXyCeStO, Fluor, Chlor oder Trifluormethylreste substituierte Phenylgruppe bedeutet oder In denen A eine Phenylgruppe darstellt und B eine durch einen oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), deren Enol-Tautomere oder Salze, in denen A eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppierung bedeutet und B eine Khenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Dichlorphenyl-, Difluorphenyl- oder Chlorfluorphenylgruppe darstellt.

Starkbevorzugtwerden dieVerbindungen der Formel (I)₁ die in den Beispielen beschrieben werden, deren Enol-Tautomere und

deren Salze.

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salze. Diese können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann an sich bekannt sind, z. B. durch

(a) Kondensation einer Verbindung der Formel

A-CO-CHr-CN (II)

oder eines Salzes davon mit einem Isocyanat der Formel

B-N=C=O (III)

worin A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, oder

(b) Kondensation einer Verbindung der Formel

A-CO-CH-COOH (IV)

oder eines funktioneilen Derivates der Carboxylgruppe davon mit einem Amin der Formel

B-NH₂ (V)

worin A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, oder

(c) Kondensation einer Carbonsäure der Formel

A-COOH (Vl)

oder eines funktionellen Derivates davon mit einer Verbindung der Formel

NC-CH₂-CONH-B (VII)

oder eines Salzes davon, wobei A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, oder

(d) Hydrolyse eines Isoxazole der Formel

GOHH-B

(VIII)

worin A die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, ausgenommen eine Isoxazolylgruppe und B die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, oder

(e) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel

A'-CO-CH-CONH-B' (IX)

worin A' die Bedeutung von A aufweist, einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden Heterocyclus bedeutet, in dem das an das Stickstoffatom gebundene Wasserstoffatom durch eine für Aminogruppen übliche Schutzgruppen ersetzt worden ist oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, bei der die Hydroxylgruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist; und worin B' die Bedeutung von B aufweist oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in der die Hydroxylgruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist und worin wenigstens eine der Gruppen A' oder B' sich von A und B unterscheiden, und

gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in eine andere, definitionsgemäße Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, und

gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in einen niederen Alkyl-Enolether davon umgesetzt wird oder eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umgesetzt wird oder ein so hergestelltes Salz einer Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes ihrer Salze umgesetzt wird.

Die Kondensation dos substituierten ß-Oxopropionitrils der Formel (II) mit einem Isocyanat der Formel (III) entsprechend dem Verfahren (a) kann unter Anwendung einer Vielzahl von Reaktionsbodingungon, ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines unpolaren oder nicht protischen, inerten polaron Lösungsmittel in einem Temperturbereich von O⁰C bis 200°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, ζ.B. Benzen, Toluen, Xyien oder Cyclohexan; Ether, ζ. Β. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan; Ester,z.B. Ethylacotat; Amide, z.B. Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolldon; Nitrile, z.B. Acetonitril; oder andere dipolare, aprotische Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ähnlichen, oder in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, Tribultylamin oder Dimethylanilin, oder einer Pyridinbaso, z. B. Pyridin, durchgeführt. Durch die Zugabe einer anorganischen oder organischen Base kann die Reaktionstemperatur beträchtlich erniedrigt werden, z.B. in den Bereich zwischen O⁰C und ungefähr 5O⁰C, vorzugsweise um Zimmertemperatur. Andererseits sind Temperaturen zwischen 8O⁰C und 150°C notwendig, z. B. bei der Siedetempertur des verwendeten Lösungsmittels.

Salze von substituierten ß-Oxopropionitrilen der Formel (II), die im Verfahren (a) verwendet werden, sind insbesondere Alkalimetallsalze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z. B. die Magnesiumsalze, oder auch die Ammoniumsalze. Wenn die genannten Salze in diesem Verfahren eingesetzt werden, liegt die bevorzugt angewandte Temperatur im Bereich zwischen O⁰C und 50°C, ohne daß eine Base extra hinzugesetzt wird. Polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid werden im Falle der Verwendung der Salze bevorzugt. Das Verfahren (a) wird vorzugsweise auf die folgende Art und Weise ausgeführt: Das substituierte ß-Oxopropionitril der Formel (II) wird mit einem leichten molaren Überschuß von einem wasserfreien Tri-niederem-alkylamin, vorzugsweise Triethylamin, in einem der oben genannten Lösungsmittel versetzt. Danach wird ein molares Äquivalent des entsprechenden Isocyanats der Formel (III) zugegeben, oder es wird eine Lösung davon in einem der genannten Lösungsmittel verwendet. Anschließend wird 2 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Volumen des Reaktionsgemisches durch Verdampfung ohne Wärmezufuhr vermindert. Der Rückstand wird mit einem Überschuß an verdünnter wäßriger Säure, z. B. 0,1 bis 0,3η Salzsäure, versetzt und die Rohprodukte entweder extrahiert oder abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aufgeschlämmt und/oder umkristallisiert, wobei ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. ein niederer Alkanol, Alkanone, Diarylether und/oder Alkansäuren-alkylester, z. B. Methanol, Aceton, Diethylether und/oder Essigsäureethylester, verwendet wird. Die Ausgangsstoffe der Formeln (II) oder (III) sind entweder bekannt oder können nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. So können z. B. ß-Oxopropionitrile der Formel (II) durch Kondensation von Acetonitril mit den entsprechenden Carbonsäureestern in Gegenwart von z.B. Natriumethoxid, Natriummethoxid oder Natriumhydrid unter Verwendung polarer Lösungsmittel wie den entsprechenden Alkoholen, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid oder Gemischen davon mit Toluen oder anderen Kohlenwasserstoffen hergestellt werden. Als Alternative dazu können die ß-Oxopropionitrile der Formel (II) durch Kondensation von Ameisensäureethylester mit dem entsprechenden Methylketon, Cyclokondensation des so erhaltenen ß-substituierten ß-Oxopropionaldehyds zu einem Isoxazol und Spaltung des Isoxazole mit Natronlauge hergestellt werden. Weitere Verfahren zur Darstellung von ß-Oxopropionitrilen der Formel (II) sind unter anderen die thermolytische, decarboxylierende Spaltung von 5-substituierten-lsoxazol-3-carbonsäuren, Substitution von Chlor durch Cyanin in Chlormothylketonen oder gemischte Kondensation eines (Aryl- oder Heteroaryl-Jnitrils mit Acetonitril und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen ß-substituierten ß-Aminoacrylnitrils.

Das Verfahren (b) beinhaltet die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (IV) oder eines funktionellen Derivates davon mit einem primären Amin der Formel (V), die auf bekannte Art und Weise durchgeführt wird. Geeignete funktionell Derivate sind Carbonsäurechloride, -anhydride, z. B. symmetrische Anhydride oder gemischte Anhydride mit Ameisensäure, Essigsäure oder vorzugsweise Carbonsäurehalbester oder Ester, z. B. die niederen Alkylester, vorzugsweise die Methyl- oder Ethylester. Weitere geeignete funktionell Derivate sind diejenigen, die in der US-PS Nr.4.727.060 zur Herstellung einer Amidbindung beschrieben worden sind, z. B. reaktive Ester oder reaktive, cyclische Amide.

Wenn ein Carbonsäurechlorid oder -anhydrid als funktionelles Derivat verwendet wird von einer Verbindung der Formel (IV), wird die Kondensation mit einem Überschuß des Amins der Formel (V) oder mit einer äquivalenten Menge dieses Amins und einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer anderen, nicht reaktiven Base, z. B. einem tertiären Amin, z. B. einem Tri-niederen-Alkylamin wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt, um die entstehende Säure zu neutralisieren. Diese Umsetzung wird ohne Lösungsmittel in einem Überschuß des Amins oder in einem unpolaren oder aprotischen, polaren Lösungsmittel wie denen, die für das Verfahren (a) genannt wurden, z. B. in einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Acetonitril oder einem ähnlichen dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, durchgeführt. Es können auch protische Lösungsmittel, z. B. Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol verwendet werden; diese sind jedoch weniger erwünscht. Die Kondensation wird bei Temperatur zwischen -3O⁰C und +8O⁰C durchgeführt, was von der Reaktivität des verwendeten Säurederivates abhängig ist, jedoch wird eine Temperatur zwischen O⁰C und Zimmertemperatur bevorzugt. Wenn als funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel (IV) ein Carbonsäureester verwendet wird, wird die Kondensation bei einer höheren Temperatur durchgeführt, z. B. zwischen 8O⁰C und 200⁰C. Es wird dann z. B. ein hochsiedender Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet, z. B. Benzen, Toluen oder Xylen, und die Umsetzung wird beim Siedepunkt dieses Lösungsmittels ausgeführt, um den bei der Kondensation des Esters mit dem Amin erzeugten Alkohol zu entfernen. Die Kondensation unter Verwendung einer freien Carbonsäure der Formel (IV) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, das in der Peptidchemie bekannt ist, z. B. wie es in der US-PS Nr. 4.727.060 beschrieben worden ist, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol, durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind bekannt. Wenn sie neuartige Verbindungen sind, werden sie nach Verfahren hergestellt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch Acylierung eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines Cyanessigsäureesters mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, z. B. einem gemischten Anhydrid mit einem Carbonsäure-halbester, in Gegenwart eines inerten, unpolaren oder aprotischen, dipolaren Lösungsmittels. So kann man z. B. das Natriumsalz des Cyanessigsäureethylesters, das aus Cyanessigsäureethylester und Natriumhydrid hergestellt werden kann, mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid oder einem gemischten Anhydrid mit einem Carbonsäure-monoethylester in Dimethoxyethan oder einem ähnlichen polaren Lösungsmittel acylieren. Als Alternative dazu können die freien Säuren der Formel (IV) durch Carboxylierung der entsprechenden ß-Oxopropionitrile mit Magnesium-

dimethylcarbonat, das durch Carbonisierung von Magnoslummothoxld in Dimethylformamid hergestellt werden knnn, dargestellt werden. Ester von Verbindungen der Formel (IV) sind auch durch Umsetzung von ß-substituierten ß-Oxopropionitrllen mit Chlorameisensäureestern in Gegenwart einer Base zugänglich.

Die Kondensation des Verfahrens (c) wird unter Bedingungen ausgeführt, die allgemein bei Acyllerungen von ß-Ketonitrilen oder ß-Ketoostern angewandt werden. Geeignete funktioneile Derivate einer Carbonsäure der Formel (Vl) sind die entsprechenden Söurechlorlden und Säureanhydride, z. B. die symmetrischen Anhydride oder gemischten Anhydride z. B. mit Ameisensäure, Essigsäure oder mit Halbestern der Carbonsäuren mit niederen Alkanolen, aktivierte Ester, z. B. Succinimid-, Phthalimid-, 4-Nitrophonyl- oder Vinylester, oder aktivierte Amide, z.B. die Imldazolide odor 3,5-Dimothylpyraolido. Geeignete Salze von Verbindungen der Formel (VII) sind die Alkalimetallsalzo, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Caesiumsalze, die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Magnesiumsalze, oder die Thalliumsalze. Vorzugsweise wird die Kondensation unter Verwendung des genannten Säurechlorids oder gemischten Anhydrids der Säure der Formel (Vl) und einem Alkalimetallsalz eines ß-Kotonitrils der Formol (VII) durchgeführt. Diese Umsetzung wird in einem der Lösungsmittel, die bei Verfahren (a) genannt wurden, durchgeführt, vorzugsweise in einem polaren Ether, z. B. Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem inerten, dipolaren aprotischen Lösungsmethylsulfoxid, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel miteinander oder mit einem Kohlenwasserstoff, z. B. mit Toluen, boi Temperaturen zwischen O⁰C und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 2O⁰C und 5O⁰C, z. B. um Zimmertemperatur. Die Acylierung des Verfahrens (c) kann dadurch ausgeführt werden, daß das bereits genannte Säurechlorid und das ß-Ketonitril der Formel (VII) in Gegenwart einer aktivierenden Base, z. B. 4-Dimethylaminopyridin, oder untar Verwendung der freien Carbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Diethylphosphocyanidat, und in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, in den genannten, bevorzugten Lösungsmitteln und bei den angegebenen Temperaturen umgesetzt wird.

Die Ausgangsstoffe der Formel (VII) sind entweder bekannt c der können das Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekann*, sind, hergestellt werden. Sie können z. B. durch Umsetzung von Cyanessigsäuro oder eines funktioneilen Derivates davon mit dem entsprechenden Amin der Formel (V) unter den Bedingungen, die beim Verfahren (b) zur Herstellung eines Amids beschrieben worden sind, erhalten worden.

Die Hydrolyse eines Isoxazols im Verfahren (d) wird unter Verwendung starker anorganischer oder organischer Besen durchgeführt, z. B. mit wäßrigen Alkalimetallhydroxiden, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder mit quartemären Ammoniumhydroxiden, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Die Isoxazole der Formel (VIII) werden in den genannten wäßrigen Lösungen der starken Basen bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 5O⁰C und 8O⁰C, gespalten. Zu dem Reaktionsgemisch kann ein zweites organisches Lösungsmittel zugegeben werden, um die Löslichkeit zu erhöhen und dadurch die notwendige Reaktionsteperatur zu erniedrigen, z. B. kann ein niederes Alkanol wie Methanol oder Ethanol oder ein mit Wasser mischbarer Ether wie Dimethoxyethan zugesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Isoxazole der Formel (VIII) werden durch Umsetzungen erhalten, die nach dem S' jnd der Technik bekannt sind, z. B. durch Cyclokondensation des entsprechenden alpha-Formyl- oder alpha-Aminomethylen-ßoxopropionamids mit Hydroxylamin-hyd.'ochlorid in wäßrigem Methanol. Die dazu benötigten Tricarbonylverbindungen oder ihre Äquivalente sind wiederum durch einu Acylierung zugänglich, wie sie im Verfahren (c) beschrieben worden ist, z, B. durch Formylierung des entsprechenden ß-substituierten ß-Oxopropionamids mit einem geeigneten Ameisensäureestt oder durch eine gleichartige Aminomethylierung unter Verwendung von z. B. Dimethylformamidacetal, N-Phenylformamidin ',der eines Gemisches oines primären Amins und eines Ameisensäureorthoesters. Die Hydrolyse eines Isoxazols im Verfahren (d) kann auch unter den angegebenen Bedingungen mit konkurrierender Esterhydrolyse und Decarboxylierung durchgeführt werden, wobei man von einem entsprechenden lsoxazol-3-carbonsäureester, z.B. einem Methyl- oder Ethylester, ausgeht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten lsoxazol-3-carbonsäureester werden durch Cyclokondensation der entsprechenden alpha-Methoxyalyl- oder alpha-Ethoxalyl-ß-oxopropionamide mit Hydroxylamin-hydrochorid hergestellt. Diese Methoxyalyl- oder Ethoxyalyl-Derivate sind durch Esterkondensation von Oxalsäuremethyl- oder ethylester mit dem entsprechenden ß-substituierten ß-Oxopropionamid zugänglich.

Die Abspaltung einer herkömmlichen Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (IX) im Verfahren (e) wird nach Verfahren ausgeführt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, wobei das angewendete Verfahren von der Art der anwesenden Schutzgruppe abhängt. Übliche Schutzgruppen und die entsprechenden Umsetzungen zur Abspaltung der Schutzgruppen werden z. B. in Standard-Lehrbüchern beschrieben, beispielsweise bei J. F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973, bei Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, in „The Peptides", Band 3 (herausgegeben von E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York, 1981, und in „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

So werden z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppen sowie substituierte Derivate dieser Schutzgruppen durch Hydrierung abgespalten, d. h. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators,z.B. eines Palladiumskatalysators. Durch Halogene in 2-Stellung substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen, oder Aroylmethoxycarbonylgruppen werden als Schutzgruppen durch metallische Reduktionsmittel abgespalten, z. B. durch Zink in Gegenwart von Essigsäure. Diphenyimethoxycarbonyl-, tert.-niedere Alkoxycarbonyl- oder die Schutzgruppen für Hydroxylgruppen tert-niedere Alkylgruppen, z. B. tert-Butylgruppen, substituierte Oxymethylgruppen, z. B. Meth^y.ymethyl-, Ethoxymethyl- oder 1-Ethoxyethylgruppen, substituierte Thiomethylgruppen, z. B. Methylthiomethylgruppen, oder 2-Oxacycloalkylgruppen, z. B. 2-Tetrahydropyranyl-, oder 2-Tetrahydrofurylgruppen werden mittels einer Säure abgespalten, z. B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder mit einer organischen Säure, z. B. mit Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluorossigsaure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluoensulfonsäure, oder mit Hilfe von Ionenaustauschern in der Säureform, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuranm oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Eine Silylgruppe als Schutzgruppe, z. B. eine Trimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl- oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe, wird durch die genannten Säuren abgespalten oder vorzugsweise dirch Fluoridanionen, z.B. durch Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder ein quarternäres Ammoniumfluorid, z. B. Tetraethylammoniumfluorid oder

Tetrabutylammoniumfluorld, woboi ein polares Lösungsmittel verwendet wird, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, gegebenenfalls In Gegenwart eines Kronenethers. Die Ab&paltung der Schutzgruppon wird im allgemolnon bei niedrigen oder Zimmertemperatur, z. B. zwischen O⁰C und Zimmertemperatur, z. B. um 20°C, durchgeführt. Wenn sowohl A' als auch B' geschützte Reste A und B darstolten, können die Schutzgruppen In einer Stufe oder nacheinander abgespalten werden, was von der Art der Schutzgruppe abhängt.

Die Ausgangsstoffe der Formol (IX) worden nach einem der beschriebenen Verfahren (n), (b), (c) oder (d) hergostellt, wobol die entsprechenden Vorbindungen Il bis VIII verwondot werden, In denen der Rest A durch den Rest A' und/oder der Rest B durch den Rost B' ersetzt worden sind. Die entsprechenden geschützten Verbindungen sind durch Mothoden zugänglich, die in den oben zitiortqn Standardwerken über Schutzgruppon in der organischen Chemio boschrioben wordon sind. Dio auf diose Weise hergestellten orfindungsgomäßon Verbindungen können Ineinander nach Vorfahren umgewandelt wordon, die an sich bekannt sh.d. Insbesondoro kann bei olnor Verbindung dor Formol (I), In der A einen fünfgllodrigen Heterocyclus mit wenigstens einem Stickstoffatom, das ein Wasserstoffatom aufweist, bedeutot, dieses Stickstoffatom alkyliert werden, z. D. kann es methyliert oder benzyliert wordon, wobei übliche Alkyliorungsmittcl, z. B. Alkylhalogenlde odor-sulfonate, z. B. Methylioclid, p-Toluensufonsäure-mothylostor odor Benzylbromld, vorwendet worden. In Verbindungen, in donen A und/odor B eine durch Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellen, kann dieser Substituent durch die oben genannten Alkyllerungsmlttol in eine Alkoxygruppe umgesetzt wordon. Weiterhin kann bei Verbindungen, in denen A und/oder B eine durch niedere Alkoxygruppon substituierte Phenylgruppo, z. B. eine Methoxygruppe, darstellen, dieser Substituont unter Verwendung geeigneter Säuren, z. B. von Jodwassorstoffsäure oder vorzugsweise Bortribromid, in Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Die so hergestellten Verbindungen dor Formel (I) können in ihre niederen Alkyl-Enolother nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, umgesotzt werden. So werden insbesondere Mothylenolothor aus Verbindungen der Formel (I) und Diazomethan, z.B. in Etherlösung bei ungefähr 0"C, erhalten. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen In Alkalimetallsalze umgesetzt werden, z.B. in die Natriumsalze, wie es weiter unten beschrieben werden wird, und diese Salze können mit niederen Alkylhalogeniden oder -sulfonaten, z.B. mit Mothyliodid oder p-Toluensulfonsäure-othylester, umgesetzt werden, wobei ein polares Lösungsmittel und Temperaturen zwischen O⁰C und 50°C, z. B. um Zimmertemperatur, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre Salze durch bekannte Mittel ν .werden, z.B. durch Behandlung

mit wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxiden oder Erdalkalimethallhydro»" gsweise in stöchlometrlschen

Mengen oder mit einem leichten Überschuß, vorteilhafterweise in Gegenwart organischen Lösungsmittels, z. B.

einem niederen Alkanol wie Ethanol oder Methanol, oder einem Ether wie T' . Es können auch andere

Metallverbindungen verwendet werden, z, B. die Carbonate wioNatriumcar jllung der Ammoniumsalze wird die

stöchiometrlscho Menge oder ein leichter Überschuß des entsprechender· tins in einem geeigneten

Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder Ethanol, c wie Diethylether oder einem anderen

niedrigsiedenden Lösungsmittel, zu dor Verbindung der Formel (I) zugege lbindungen der Formel (I) mit Säuren

werden auf übliche Art und Weise hergestellt, z.B. durch Behandlung mit ν iden Mineralsäure in einem Alkohol

oder Ether als Lösungsmittel. Innere Salze können z.B. dadurch hergestellt Salze wie diejenigen mit Säuren bis zu

ihrem isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen oder durch Bohandk iaustauschern, neutralisiert werden.

Salze können nach bekannten Verfahren in die freien Verbindungen umgewa. ., üen, Metall- und Ammoniumsalze z. B.

durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, Salze mit Säuren z. B. durch Umsetzung .tit einem geeigneten basischen Mittel. Salze können in andere Salze umgesetzt worden, indem nacheinander die freie Verbindung und dann das andere Salz davon hergestellt wird, wie es oben beschrieben worden Ist, indem das Salz mit einem Überschuß des entsprochenden salzbildenden Reagenzes umgesetzt und, wenn möglich, das gewünschte Salz in einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert wird oder indem das Salz mit einem entsprechenden Ionenaustauscher-Harz behandelt wird.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt, oder wenn sie neuartig sind, können nach Verfahren hergestellt werden, die in der zitierten Literatur angewendet werden oder die in den hierin angeführten Beispielen beschrieben werden. Die oben beschriebenen Umsetzungen werden ansonsten nach Standardverfahren durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reagenzien inert sind und für di'jse Lösungsmittel darstellen, von Katalysatoren und/oder von Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und in Luft oder unter einer inerten Atmosphäre, bei niedrigen Temperaturen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur und bei atmosphärischem oder superatmosphärischem Druck,

Diese Erfindung schließt auch alle Modifizierungen der obigen Verfahren ein, in denen eine Verbindung, die zu irgendeinem Zeitpunkt von deren Durchführung als Zwischenprodukt hergestellt wird, als Ausgangsstoff verwendet und die verbleibenden Stufen durchgeführt werden, oder ein Verfahren zu einer beliebigen Stufe unterbrochen wird oder in einem Verfahren ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen erzeugt wird oder in Form seines Salzes oder eines reaktiven Derivates verwendet wird. In den erfindungsgemäßen Verfahren werden vorteilhafterweise diejenigen Ausgangsstoffe ausgewählt, die die Grundlage für die oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung darstellen. Diese Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. In Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsstoffe und der Verfahren können die neuen Verbindungen in Form eines Isomeren, eines Tautomeren oder von Gemischen davon vorliegen, wenn diese möglich sind.

Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder sie können andere Lösungsmittel, die bei der Kristallisation verwendet wurden, enthalten.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die für die enterale, z. B. die orale oder rektale, und parenterale Verabreichung an Säugetieren einschließlich Menschen zum Zwecke der Verminderung oder Behandlung von Schmerzen und entzündlichen oder arthritischen Erkrankungen, z. B. der Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, geeignet sind und die eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon für sich oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln enthalten.

Dio erfindungsgemäßen, pharmakologlsch aktivon Vorbindungen sind zur Herstellung von phnrmnzoutischon Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge davon In Verbindung mit oder unter Beimischung von Verdünnungsmitteln enthalten, geeignet, die entweder zur enteralen.parenteralen oder topischen Anwendung verwendet werden können. Bevorzugt worden Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit (a) Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin;'(b) Gleitmitteln, z. B. Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol; für Taboltton auch (c) Bindemitteln, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, das Natriumsalz der Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn erwünscht (d) Mahlhilfsmitteln, z. B. Stärken, Agar-Agar, Algininsäure oder ihr Natriumsalz, oder Gemische zum Aufschäumen; und/oder (e) Absorbentien, Farbstoffen, Geruchsstoffen und Süßungsmittel enthalten, injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen. Suppositorien oder Lösungen zur topischen Anwendung werden vorteilhafterweise auf der Grundlage von fetthaltigen Emulsionen oder Suspensionen hergestellt. Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsmittel enthalten, z. B. Konservierungsstoffo, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Lösungsvermittler, Salze zur Regulation des osmotischen Druckes und/oder Puffersubstanzon. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch noch andere, therapeutisch wertvolle Stoffo enthalten. Sie werden nach bekannten Verfahren zur Mischung, Granulation bzw. Beschichtung hergestellt und enthalten 0,1 bis 75%, vorzugsweise 1 bis 50%, des aktiven Bestandteils.

Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von EnUündungskrankheiten und arthritischen Erkrankungen bei Säugetieren, das darin besteht, diesen Säugetieren eine entsprechende wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einos pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zu verabreichen.

Die Dosis des aktiven Bestandteils ist abhängig von der art, dem Körpergewicht, dem Alter und der individuellen Konstitution des warmblütigen Säugers, von der zu behandelnden Erkrankung und auch von der Art der Verabreichung. Eine Einheitsdosis für ein Säugetier von ungefähr 50 bis 70 kg Körpergewicht kann zwischen 10 und 200mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, sind jedoch nicht dazu gedacht, diese einzuschränken. Die Temperaturen werden ausschließlich in °C angegeben und alle Teile, die an einer beliebigen Stelle angegeben werden, sind Gewichtsteile. Wenn nichts anderes angegeben wird, werden die Verdampfungen unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen ungefähr 20mbar und 150mbar, durchgeführt.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

p-Chlor-a-cyan-ß-(2-thienyl)proplonanllid

Eine Suspension von 2,2g ß-Oxo-ß-(2-thienyl)propionitril in 50ml Benzen wird mit 1,7g wasserfreiem Triethylamin versetzt und anschließend mit einer Lösung von 2,3g p-Chlorphenylisocyanat in Benzen. Es findet eine leicht exotherme Reaktion statt, in deren Verlauf sich eine dunkelrote Lösung bildet. Diese wird über Nacht stehen gelassen. Das Benzen wird abgedampft und das rote Öl in Methanol aufgenommen und in eine Lösung von 5ml 5n HCI in 300ml Wasser gegossen. Der dabei entstehende braune Feststoff wird abfiltrier:, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol aufgeschlämmt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, F = 230-232°C. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester werden fahlgelbe Nadeln erhalten, F = 231-233⁰C.

Die Ausgangsverbintfung wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 59,5g 2-Acetylthiophen und 55ml Ameisensäureethylester in 150ml wasserfreiem Diethylether werden unter Rühren zu einer Suspension von Natriummethoxid (frisch hergestellt aus 9,2g Natrium und wasserfreiem Methanol; getrocknet durch Vakuumdestillation auf einem Dampfbad) in 200ml trockenom Ether zugegeben. Das Natriummethoxid wird verbraucht und das Natriumsalz des ß-Oxo-ß-(2-thienyl)propanals fällt aus. Unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen, danach wird das Salz abgesaugt und mit trockenem Ether gewaschen.

Zu einer Lösung dieses Natriumsaizes in 250ml Methanol wird eine Lösung von 28g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50ml Wasser gegeben. Die dadurch erhaltene rotbraune Lösung wird 30 bis 45 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, wodurch etwa die Hälfte des Methanols abgedampft wird. Dazu wird dann eine Lösung von 16g Natriumhydroxid in 200ml Wasser gegeben, anschließend weitere 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, über eine Nutsche mit Sinterglasboden filtriert, mit Ether und Essigsaureethylester gewaschen und schließlich mit 5 η HCI angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und mit Ethanol/Ether aufgeschlämmt, wodurch ß-Oxo-ß-(2-thienyl)propionitril in Form golber Kristalle erhalten wird, F = 135-136°C nach Umkristallisieren aus Ethanol.

Beispiel 2

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thienyl)proplonanilidon Indem im wesentlichen die Methodik von Beispiel 1 verwendet wird, werden 2,1 g (0,014 Mol) ß-Oxo-ß-(2-thienyl)propionitril und 1,7g (0,017 Mol) Trieethylamin in 50ml Toluen, Benzen oder Essigsäureethylester mit 0,014 bis 0,016 Mol des entsprechenden Arylisocyanats versetzt. Die dadurch erhaltene Lösung wird über Nacht stehen gelassen, danach eingedampft und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und danach mit 0,1 η Salzsäure versetzt. Das Rohprodukt wird abgetrennt und durch Aufschlämmung mit dem entsprechenden, angegebenen Lösungsmittel gereinigt, oder die Reinigung erfolgt durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Filtrieren und erneutem Ansäuern mit 5 η HCI. Schließlich wird aus dem angegebenen, entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert, wodurch die Verbindungen erhalten werden, die in der Tabelle 1 aufgelistet sind.

-14- 295 373 Tabelle 1: a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thlenyl)propionanilide

Substituont	Lösungsmittel	Lösungsmittel zur	F(0O
Anllidrest	zum Aufschlämmen	Umkristallisation
ohne	Methanol	EssigsSureethylester	194-195
p-Fluor	Ethanol/Methanol	Essigsöureethylester	221-223
3,4-Dichlor	Methanol	DMF/Ethanol	258-260(Z)
3-Chlor-4-fluor	Methanol	DMF/Essigsäureethyloster	255-256
p-Möthoxy	NaOH/HCI	Essigsäureethylester	193-194
2,4-Dichlor	Methanol	Methanol/Ethanol	161-164
2,4-Difluor	NaOH/HCI oder Ethanol	Methanol	156-158
m-Trifluormethyl	Ethanol	Methanol	193-194
m-Chlor	Methanol	Aceton	210-211
m-F!uor	NaOH/HCI	Methanol	205-206
2,6-Dimethyl	Diethylether	Ethanol	124-125

Beispiel 3

a-Cyan-p-fluor-ß-oxo-ß-(24hlenyl)proplonanllld, alternatives Verfahren

Eine Lösung aus 1,0g a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thienyl)propionsäureethylester und 0,6g p-Fluoranilin in 50ml Xylen wird am Rückfluß gekocht und dabei niedrig siedende Verunreinigungen durch azeotrope Destillation entfernt. Dieses Verfahren wird 165 Minuten durchgeführt. Durch Abkühlung fallen aus der Lösung Kristalle aus, die abgetrennt und mit Ether gewaschen werden. Das Produkt ist identisch mit dem, das nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt worden ist.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 32g Thiophen-2-carbonsäure, 50ml Thionylchlorid und 1 ml DMF wird auf einem Dampfbad 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Reagens wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel wieder durch Abdestillieren im Vakuum entfernt, wobei wieder ein Dampfbad verwendet wird. Das zurückbleibende Säurechlorid (Öl) wird ohne weitere Reinigung verwendet.

24g50%igen Natriumhydrids werden durch Dekantieren mit Petrolether gewaschen und in 150ml Dimethoxyethan (DME) suspendiert. 70g Cyanessigsäureethylester werden unter Rühren in mehreren Anteilen zugegeben, wobei gelegentlich mit einem Eisbad gekühlt wird, und schließlich mit weiteren 25ml DME eingewaschen. Sobald das Natriumhydrid nahezu verbraucht ist, wird die dicke, weiße Suspension unter fortgesetztem Rühren mit einer Lösung des Thiophen-2-carbonsäurechlorids in 50ml DME aus einem Tropftrichter versetzt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird, um die Wärme aus der exothermen Reaktion abzufangen. Die so erhaltene orangefarbene Suspension wird mehrere Stunden lang gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird dann durch Verdampfen entfernt, wobei leicht durch ein Dampfbad erwärmt wird. Das Produkt wird dann in Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung einmal mit Ether gewaschen und mit 5 η HCI angesäuert. Die Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch ein Feststoff mit hellbrauner Farbe enthalten wird, F = 71-74⁰C.

Durch Umkristallisieren aus Petrolether oder Ethanol werden farblose Kristalle von a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thienyl)propionsäureethylester, F = 73-74⁰C, erhalten.

Beispiel 4

a-Cyan-ßoxo-N-(2-pyr!dyl)-ß-(2-thlonyl)propionamld

Eine Lösung von 6,0g a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thienyl)propionsäureethylester und 3,3g 2-Aminopyridin in 250ml Xylen wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen in Eis scheidet sich ein brauner Feststoff aus, der abgetrennt und nacheinander mit Wasser und warmem Methanol aufgeschlämmt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde,

F = &36-237°C. Durch Umkristallisation aus Dimethylformamid (DMF) und Methanol wurden voluminöse, farblose Kristalle erhalten, F= 241-242⁰C (Z).

Beispiel 5

a-Cyan-ß-oxC"N-(2-thlazolyl)-ß-(2-thienyl)propionamld

Eine Lösung aus 6,0g a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-thienyl)propionsäureethylester und 3,5g 2-Aminothiazol in 250ml Xylen wird 150 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgetrennt und zunächst mit Methanol und danach mit verdünnter Salzsäure aufgeschlämmt. Das so hergestellte Produkt wird wieder abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, woduich ein hellbrauner Feststoff erhalten wird, F = 228-229°C (Z). Diese Verbindung wird aus DMF und Methanol umkristallisiert.

Beispiele

p-chlor-2-cyan-3 OKO-5-(2-thienyl)-4-pontenanilid

Eine Lösung aus 2,3g 3-Oxo-5-(2-thienyl)-4-penten-nitril in 40ml Tpluen und 1,5g wasserfreies Triethylamin werden mit 2,0g p-Chlorphenylisocyanat versetzt. Dieses Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, danach wird das Toluen auf einem Dampfbad abgedampft. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 4ml 5N HCI in 250ml Wasser gegeben. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, danach mit Methanol aufgeschlämmt und getrocknet, wodurch gelbe Kristalle erhalten werden, F = 255-259⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus DMF und Methanol wird eine reine Probe erhalten, F = 260-262⁰C (Z).

Das Ausgangsprodukt, 3-Oxo-5-(2-thienyl)-4-penten-nitril, wird wie folgt hergestellt:

5,3g 50%iges Natriumhydrid wird mit Petrolether gewaschen und in 30ml DMF suspendiert. Dazu wird eine Lösung aus 19g ß-(2-Thienyl)-acrylsäure-ethylester (hergestellt durch Veresterung der entspreche! iden Säure mit Ethanol und H₂SO₄) und 12 g Acetonitril i ι etwas Diethylether gegeben. Die exotherme Reaktion wird durch kurzzeitiges Erwärmen und Umschütteln auf

einem Dampfbad initiiert und dann ablaufen gelassen. Anschließend wird über Nacht stehen gelassen. Danach wird das fest gewordene, braune Reaktionsgemisch mit trockenem Diethylether verdünnt und das rohe Natriumsalz des ß-Ketonitrils abgetrennt. Eine wäßrige Lösung dieses Salzes zusammen mit einem wäßrigen Extrakt der Etherlösung wird mit Norit versetzt und mit 10mI Eisessig angesäuert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Ether aufgeschlämmt, dem eine kleine Menge Ethanol zugesetzt war, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden, F = 92-94⁰C. Durch Umkristallisieren aus Diethylether und Petrolether wurde dieser Schmelzpunkt auf 93-95°C erhöht.

Beispiel 7

2-Cyan.-p-fluor-3-oxo-5-(2-thlonyl)-4-pentonanilid

Eine Lösung aus 2,1 g 3-Oxo-5-(2-thienyl)-4-pentennitril in 40ml Toluen und 1,5g wasserfreies Triethylamin wurde mit 1,7g p-Fluorphenylisocyanat versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wie es in Beispiel 6 beschrieben worden ist. Das nach Aufschlämmen mit Methanol erhaltene Rohprodukt wird au DMF und Methanol umkristallisiert, F = 244-246⁰C.

Beispiel 8

3-Chlor-a-cyan-4-fluor-ß-(2-furyl)-ß-oxopropionanilid

Eine Lösung aus 1,9g (0,014 Mol) ß-(2-Furyl)-ß-oxopropionitril und 1,7g wasserfreiem Triethylamin in 40 ml Toluen wird mit 2,5g (0,0145 Mol) 3-Chlor-4-fluor-phenylisocyanat unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehen gelassen, Das Toluen wird anschließend abgedampft! der Rückstand in Methanol aufgenommen und zu 4ml 5n HCI in 250ml Wasser gegeben. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, trocken gepreßt und dann mit warmem Methanol aufgeschlämmt. Die Verbindung wird als hellbrauner Feststoff isoliert, F = 250-251⁰C (Z). Durch Umkristlalisieren aus DMF und Essigsäureethylester werden farblose Kristalle erhalten, F = 261-262⁰C (Z).

Das als Ausgangsstoff verwendete ß-(2-Furyl)-ß-oxopropionitril wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von 16,8g 50%igem Natriumhydrid in 25 ml von jeweils DMF und Dimethoxyethan wird eine Lösung von 56g Furan-a-carbonsäure-ethylester und 25g Acetonitril in 25ml Diethylether und 25ml DMF gegeben. Diese Suspension wird auf einem Dampfbad erwärmt, dabei wird gerührt, bis die exotherme Reaktion mit Verbrauch des Natriumhydrids und der Trübung beendet ist (etwa 5 Minuten). Danach wird unter Umschüttein und gelegentlichem Kühlen in einem Eisbad zur Kontrolle der Umsetzungsgeschwindigkeit die Reaktion fortgesetzt. Sobald die Reaktion nahezu abgeschlossen ist, werden weitere 8 ml Acetonitril zugesetzt. Sobald das gesamte Natriumhydrid verbraucht ist, wird die Suspension über Nacht stehen gelassen. Dann wird trockener Ether zugegeben und das rotbraune Natriumsalz abgetrennt. Dieses wird dann mit 25ml Eisessig und danach mit Wasser behandelt. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Nitril, ein hellbrauner Feststoff, F = 78-8O⁰C, wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch gelbe Flocken erhalten werden, F = 79-8O⁰C.

Beispiel 9

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von a-Cyan-ß-(2-furyl)-ß-proplonaniliden Indem im wesentlichen der Arbeitsvorschrift von Beispiel 8 gefolgt wird, werden 1,9g (0,014 Mol) ß-(2-Furyl)-ß-oxopropionitril und 1,7g (0,017 Mol) Triethylamin in 40ml Toluen mit 0,014 bis 0,016 Mol des gewünschten Arylisocyanates versetzt. Diese Lösung wird über Nacht stehen gelassen und dann eingedampft, in Methanol aufgenommen und mit 0,1 η HCI angesäuert. Das Rohprodukt wird abgetrennt und wenn nötig durch Aufschlämmen mit dem entsprechenden, angegebenen Lösungsmittel und durch Umkristallisation aus dem entsprechenden angegebenen Lösungsmittel gereinigt.

Tabelle 2: a-Cyan-ß-(2-furyl)-ß-oxopropioanilide

Substituentdes	Lösungsmittel	Lösungsmittel	F(0C)
Anilidrestes	für die Aufschlämmung	fürdie Umkristallisation
ohne	_	Ethanol	184-185
p-Fluor	Methanol	Ethylacetat	240-241
p-Chor	Methanol	Ethylacetat	237-238
3,4-Dichlor	Methanol	DMF	259-261
p-Methoxy	Methanol	Ethylacetat	193-195
2,4-Dichlor	Methanol	Ethylacetat	190-19"
2,4-Difluor	Ethanol	Methanol	165-163
m-Trifluormethyl	Methanol	Methanol	186-187
m-Chlor	—	Ethylacetat	219-220
2,6-Dimethyl	-	Ethanol	132-133

Beispiel 10

ß-(5-Brom-2-furyl)-p-chlor-a-cyan-ß-oxopropionanilid

Eine Lösung von 1,7g ß-(5-Brom-2-furyl)-ß-oxopropionitril und 0,9g Triethylamin in 60ml Toluen wird mit 1,3g p-Chlorphenylisocyanat versetzt. Es findet eine leicht exotherme Reaktion statt. Des Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Das Toluen wird abgedampft und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Die methanolische Lösung wird zu 2ml 5 η HCI in 200 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und mit warmem Methanol aufgeschlämmt, wodurch Kristalle erhalten werden, F = 238-241⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus dem DMF und Essigsäureethylester werden gelbe Kristalle erhalten, F = 249-251³C (Z).

Das als Ausgangsstoff verwendete ß-(5-Brom-2-furyl)-ß-oxopropionitril, F = 158-159⁰C (aus Ethanol) wurde im wesentlichen so dargestellt, wie es für ß-(2-Furyl)-ß-oxopropionitril im Beispiel 8 beschrieben worden ist, wobei 2,5g 50%iges Natriumhydrid, 11 g 5-Brom-2-furan-carbonsäure (Ann. Chem. 232,51) und 4,1 g Acetonitril verwendet wurden.

Beispiel 11

oCyan-p-fluor-ß-oxo-tS-pyrldyllproplonanllid

Eine Suspension aus 4,7g des Natriumsalzes des ß-Oxo-ß-(3-pyridyl)propionitrils in 35ml Dimethylsulfoxid wird mit 4,5g p-Fluorphenylisocyanat versetzt. Nach der mild exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen.

Das Gemisch wird mit etwa 400ml Wasser und 5ml 10%iger Natronlauge versetzt, die Lösung filtriert und vorsichtig mit 5η HCI angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch gelbe Kristalle erhalten werden, F = 231-232⁰C (Z). Die Verbindung wird aus DMF und Ethanol umkristallisiert.

Der als Ausgangsstoff verwendete ß-Oxo-ß(3-pyridyl)propionitril wurde wie folgt hergestellt:

Trockenes Natriumethoxid, hergestellt aus 6,2 g Natrium, wird in trockenem Toluen suspendiert. Dazu wird eine Lösung aus 45g Nicotinsäureethylester und 24g Acetonitril in 200ml Toluen zugegeben. Diese Suspension wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die dicke Suspension wird abgekühlt, mit wasserfreiem Diethylether verdünnt und das Natriumsalz des ß-Ketonitrils abgetrennt, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und getrocknet. Dieses Material, das eine starke CN-Bande bei 4,59pm im Infrarot-Spektrum aufweist, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsvorschrift wurden die folgenden Analogen hergestellt, wobei die entsprechenden Isocyanate verwendet wurden:

Tabelle 3: a-Cyan-ß-oxo	•ß(3-pyndyl)propionanilide	F(0C)
Substituentdes Anilinrestes	Lösungsmittel für die Umkristallisation	229-230 (Z) 247-248(Z) 237-239(Z) 232-233(Z)
ohne p-Chlor 3,4-Dichlor 3-Chlor-4-fluor	DMF/Ethanol DMF/Ethanol DMF/Ethanol DMF/Methanol

Beispiel 12

p-Chlor-ocyan-ß-oxo-ß-(4-pyridyl)propionanilld

Eine Lösung aus 3,2g des Natriumsalzes des ß-Oxo-ß-(4-pyridyl)-propionitrils in 10ml Dimethylsulfoxid wird mit 3,0g p-Chlorphenylisocyanat versetzt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen, dann werden etwa 300ml Wasser und 10ml 10%ige Natronlauge zugegeben, die Suspension gerührt und filtriert. Das Filtrat wird vorsichtig mit 5n HCI angesäuert und das Produkt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses wiederum wird mit Methanol aufgeschlämmt, wodurch gelb-orange Kristalle erhalten werden, F = 244-245°C (Z). Durch Umkristallisieren aus DMF und Methanol wird der Schmelzpunkt auf 248-249^cC (Z) erhöht. Das als Ausgangsstoff verwendete ß-Oxo-ß(4-pyridyl)propionitril wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von 4,8g 50%igem Natriumhydrid in 10ml DMF wird eine Lösung von 16g Isonicotinsäureethylester und 8,2 g Acetonitril in 10ml DMFgegeben. Die Reaktion wird durch Erwärmen auf einem Dampfbad gestartet, dann wird sie ablaufen lassen, wobei gelegentlich umgeschüttelt, und wenn notwendig, mit Eis gekühlt wird, um die heftig exotherme Reaktion zu moderieren. Dann werden weitere 5ml Acetonitril und 10ml DMFzugesetzt. Nachdem 4 Stunden stehen gelassen worden ist, wird die dicke Suspension mit wasserfreiem Diethylether verdünnt. Das Natriumsalz des ß-Ketonitrils wird abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Verbindung mit dem F = 287-297⁰C (Z) zeigt die erwartete CN-Absorption im Infrarot-Spektrum (4,59 pm) und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 13

a-Cyan-p-fluor-ß-oxo-ß-(4-pyridyl)propionanilid

Eine Lösung aus 4,2g des Natrium-ilzes des ß-Oxo-ß-(4-pyridyl)propionitrils in Dimethylsulfoxid wird mit 3,0g p-Fluorphenylisocyanat acyliei ι und danach weiter wie in Beispiel 12 bearbeitet. Die Titelverbindung wird als orangefarbene Kristalle erhalten, F = 228-229⁰C, sie wird aus DMF und Ethanol umkristallisiert.

Beispiel 14

a-Cyan-p-fluor-ß(1,5-dimothyl-3-pyrazolyl)-ß-oxopropionanllid

Eine Lösung aus 2,6g ß-(1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl)-ß-oxopropionitril und 1,8g Triethylamin in 20ml Dimethoxyethan wurde mit 2,4g p-Fluorphenylisocyanat versetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, danach wurde das kristalline Rohprodukt mit verdünnter HCI behandelt und das Reaktionsprodukt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Methanol und Essigsäureethylester aufgeschlämmt, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden, F = 235-24O⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester ist der Schmelzpunkt der Titelverbindung 239-241 °C.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

58g Aceton und 146g Oxalsäurediethylester wurden mit einer Lösung von 26g Natrium in 500ml reinem Methanol kondensiert.

Das so hergestellte Natriumsalz des 2,4-Dioxovaleriansäuremethylesters wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet, F = 260-261⁰C (Z). Indem dem Verfahren von v. Auwers und Hollmann in Ber. 59,605,1282 (1926) gefolgt wird, wird eine wäßrige Lösung (100ml) von 20g des Natriumsalzes des 2,4-Dioxovaleriansäuremethylesters mit einer Lösung von 6,4ml Methylhydrazin in verdünnter Schwefelsäure (hergestellt aus 12,5 kalter konzentrierter Schwefelsäure und 20g Eis) versetzt. Es wird eine Stunde gerührt und danach wird die Lösung vorsichtig mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die Produkte werden mit Diethylether extrahiert und die etherische Lösung getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Durch Aufschlämmen mit kaltem Diethylether werden Kristalle von i.ö-Dimethyl-S-pyrazolyl-carbonsäure-methylester, F = 72-75°C, erhalten. Durch Umkristallisieren aus Diethylether wird der Schmelzpunkt auf 75-77⁰C erhöht. Das von der Aufschlämmung zurückbleibende Ether-Filtrat wird eingedampft und das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert, wodurch 1,3-Dimethyl-5-pyrazolylcarbonsäure-methylester, Kp₁₂ = 100-102⁰C, erhalten wird.

Eine Lösung aus 13,2g !,S-Dimethyl-S-pyrazolylcarbonsäure-methylester in 20ml Acetonitril wird zu einer Suspension aus 6,7g 50%lgem Natriumhydrid (ölfrei gewaschen durch Dekantieren mit Petrolether) in 25ml DMF gegeben. Die Reaktion wird durch kurzes Erwärmen auf einem Dampfbad gestartet, wobei umgeschüttelt wird. Es wird über Nacht stehen gelassen und das fest gewordene Reaktionsprodukt mit Wasser versetzt, die Lösung filtriert und mit 6 η HCI auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Danach wird mit Eis gekühlt, das kristalline Produkt abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Ethanol werden farblose Kristalle von ß-(1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl)-ß-oxopropionitril, F = 114-116°C, erhalten.

Beispiel 15

ci-Cyan-ß-d.B-dlmethyl-S-pyrazolyO-ß-oxoproplonanilld

Eine Lösung aus 1,3g ß-(1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl)-ß-oxopropionitril und 0,9g Triethylamin in 30ml Toluen wird mit 1,05g Phenylisocyanat versetzt. Dieses Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, eingedampft und mit 3ml 5 η HCI in 250ml Wasser versetzt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wird, das durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Filtrieren und erneutes Ansäuern mit 5 η HCI und Abtrennen gereinigt wird und wodurch nach Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft Kristalle erhalten werden, F = 219-221⁰C. Durch Umkristallisieren aus Ethanol und Essigsäureethylester in Gegenwart von Norit werden farblose Kristalle erhalten, F = 233-235⁰C.

Beispiel 16

a-Cyan-ß-(1,3-dlmethyl-5-pyrazolyl)-ß-oxopropionanilid

Eine Suspension aus 1,95g ß-(1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-ß-oxopropionitril und 1,5g Triethylamin in 40ml warmem Toluen wird mit 1,9g Phenylisocyanat versetzt. Nach der leicht exothermen Reaktion wird über Nacht stehen gelassen und dann die rotorange Suspension mit trockenem Diethylether verdünnt, anschließend der Feststoff abgetrennt. Dieser Stoff wird in einer Lösung von 10 ml 10%iger Natronlauge und 200 ml Wasser mit Hilfe von etwas Methanol gelöst. Das Nebenprodukt (Diphenylharnstoff) wird abfiltriert und das Filtrat mit 6n HCI angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält farblose Kristalle, F = 201-203°C. Dieses Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt dargestellt:

2,4g 50%iges Natriumhydrid werden mit Petrolether gewaschen, in 15ml DMF suspendiert und mit 3,7g 1,3-Dimethyl-5-pyrazolcarbonsäure-methylester, hergestellt in Beispiel 14, in 10ml Acetonitril versetzt. Es wird die Arbeitsvorschrift für das entsprechende 1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl-lsomere in Beispiel 14 angewendet, wodurch ß-(1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-ßoxopropionitril, F = 140-141 "C, erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Wasser werden Kristalle mit dem F = 141-142⁰C erhalten.

Beispiel 17

a-Cyan-ß-(5-methyl-3-isoxazolyl)-ß-oxopropiononilid

Eine Suspension von 3,8g des Natriumsalzes des ß-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-ß-oxopropionitrils in 25ml DMF wird mit 3,7g Phenylisocyanat versetzt. Nach Beendigung der exothermen, unter leichtem Aufschäumen vor sich gehenden Reaktion wird das Gemisch mehrere Stunden stehen gelassen. Danach wird Wasser zugegeben, das Gemisch filtriert, um das Nebenprodukt Diphenylharnstoff zu entfernen, und das Filtrat mit 3 ml 6 η HCI angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Ethanol aufgeschlämmt, wodurch ein bräunlicher Feststoff erhalten wird, F = 201-204⁰C. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester werden fahl hellgelbe Kristalle erhalten, F = 205-207⁰C. Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

20g des Natriumsalzes von 2,4-Dioxovaleriansäure-methylester in 100ml Methanol werden mit 12ml konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Dazu werden 10,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Wasser gegeben und dieses Gemisch 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Methanol wird durch Destillation auf einem Dampfbad unter Verwendung eines Aspirators abdestilliert. Dann wird Wasser hinzugefügt und die farblosen Kristalle des ö-Methyl-isoxazolyl-S-carbonsäure-methylesters, F = 89-91⁰C, abgetrennt. Natriumethoxid, hergestellt aus 1,5g Natrium, wird getrocknet und in 60ml trockenem Toluen suspendiert. Eine Lösung von 9,2g 5-Methylisoxazolyl-3-carbonsäure-methylester und 7g Acetonitril in 40ml Toluen wird zugegeben und die Suspension 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird etwa die Hälfte des Toluens abdestilliert, trockener Ether zugegeben und das Natriumsalz des ß-(5-Methyl-3-isoxazo!yl)-ß-oxopropionitrils abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist ein gelboranger Feststoff, F = 205-207⁰C (Z) und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 18

a-Cyan-p-fluor-ß-(5-methyl-3-isoxazolyl)-ß-oxopropionanilid

Eine Suspension aus 5,3g des Natriumsalzes des ß-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-ß-oxopropionitrils in 20ml DMF wird mit 6,0g p-Fluorphenylisocyanat umgesetzt; nach mehreren Stunden Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wie es im Beispiel 17 beschrieben worden ist. Der so erhaltene beigefarbene Feststoff, F = 220-225⁰C, wird mit Ethanol (warm) aufgeschlämmt und ergibt Kristalle, F = 228-231⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus DMF und Essigsäureethylester wird eine reine Probe hergestellt; es werden glänzende, cremefarbene Flocken erhalten, F = 235-237°C (Z).

Beispiel 19

a-Cyan-ß-(1-methyl-5-imidazolyl)-ß-oxopropionon!lid

Eine Suspension aus 5,8g des Natriumsalzes des ß-(1-Methyl-5-imidazolyl)-ß-oxopropionitrils in 25ml DMF wird mit 7,4g Phenylisocyanat in mehreren Anteilen versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion mit heftigem Aufschäumen ein, wodurch eine rotbraune Lösung erhalten wird. Diese wird über Nacht stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und der als Nebenprodukt entstandene Diphenylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird vorsichtig mit 5n HCI neutralisiert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält einen gelborangefarbenen Feststoff, F = 225-227⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus Methanol wird eine reine Probe hergestellt, rosafarbene Kristalle, F = 239-241⁰C (Z).

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

1-Methyl-imidazolyl-5-carbonsaure-ethylester,Kp8 " 133-134°C, wird aus Sarcosin-ethylester durch aufeinanderfolgene N- und C-Formylierung, Ringschluß mit Thiocyansäure und oxidativer Entschwefelung mit Salpetersäure hergestellt, wie es von R. G. Jones, J. Amer. Chem. Soc. 71,644 (1949) beschrieben worden ist. 3,1 g 50%igen Natriumhydrids werden durch Dekantieren mit Petrolether gewaschen und in 20ml DMF suspendiert. Dazu wird oine Lösung von 7,7g i-Methylimidazolyl-5-carbonsäureethylester in 20 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktion wird durch Erwärmen auf einem Dampfbad unter Umschütteln gestartet. Sie läuft dann exotherm ab. Anschließend wird über Nacht stehen gelassen, die Suspension mit trockenem Diethylether verdünnt und der Feststoff abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das so hergestellte Natriumsalz des ß-(1-Methyl-ö-imidazolyD-ß-oxopropionitrils, einem bräunlichen Feststoff, F = ca. 18O⁰C (Z), wird ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe dieses Natriumsalzes wird mit Eisessig versetzt, das freie Imidazolyl-ß-ketonitril mit Aceton extrahiert und zur Charakterisierung in das entsprechende Hydrochlorid umgesetzt. Es werden hellorangefarbene Kristalle aus Ethanol und Methanol erhalten, F = 210-212⁰C (Z).

Boisplel 20

a-Cyan-p-fluor-ß-(1-methYl-5-imldazolyl)-ß-oxoproplonanilld

Eine Suspension aus 4,3g des Natriumsalzes des ß-(1-Methyl-5-imidazolyl)-ß-oxopropionitrils in 25 ml DMF wird mit 5,5g p-Fluorphenylisocyanat in mehreren Anteilen versetzt. Nach der exothermen Reaktion, die unter leichtem Aufschäumen vor sich geht, wird das braune Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Dann wird Wasser hinzugefügt und der als Nebenprodukt entstandene Diphenylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird vorsichtig neutralisiert, indem 2,6ml 6n HCI und 1 ml Eisessig zugesetzt werden. Das Produkt wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet; man erhält gelbliche Kristalle, F = 228-23O⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus DMF und Ethanol werden fast farblose Kristalle erhalten, F = 235-236⁰C (Z).

Beispiel 21

p-Chlor-a-cyan-ß-li-methyl-S-imidazolyO-ß-oxopropionanilid

Eine Suspension aus 4,8g des Natriumsalzes des ß-(1-Methyl-5-imidazolyl)-ß-oxopropionitrils in 25 ml DMF wird mit 6,6g p-Chlorphenylisocyanat vermischt, wodurch eine braune Suspension erhalten wird, die nach Stehen über Nacht mit Wasser und 2 ml 10%iger Natronlauge versetzt wird, filtriert und das Filtrat mit Eisessig neutralisiert wird. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden gelbe Kristalle erhalten, F = 239-241⁰C (Z). Durch Umkristallisieren aus DMF und Ethanol werden fahlgelbe, voluminöse Kristalle erhalten, F = 245-246°C (Z).

Beispiel 22

a-Cyan-ß-(1-methyl-2-imldazolyl)-ß-oxoproplonanilid

Eine Lösung von 2,4g des Natriumsalzes des ß-(1 -Methyl-2-imidazolyl)-ß-oxopropionitrils in 15ml DMF wird mit 2,0g Phenylisocyanat versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird das Gemisch, eine gelbe Lösung, über Nacht stehen gelassen. Danach wird Wasser hinzugefügt, die Lösung filtriert und das Filtrat vorsichtig mit 3 ml 6 η HCI auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man erhält gelbe Kristalle, F = 224-225X (Z). Durch Umkristallisieren aus Methanol werden fahlgelbe Kristalle erhalten, F = 227-229⁰C (Z).

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

Nach der Methode von CG. Begg et al., Austr. J. Chem. 26,415 (1973), wird 1 -Methylimidazolyl-2-carbonsäure-ethylester durch Umsetzung von N-Methylimidazol mit Chlorameisensäureethylester in Acetonitril und anschließender Zugabe von Triethylamin, Filtrieren, Eindampfen und Vakuumdestillation hergestellt: Öl, Kp4,s = 130-140⁰C.

Natriumethoxid wird aus 2,1 g Natrium und Ethanol hergestellt, im Vakuum getrocknet und in 200ml trockenem Toluen suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 13,0g 1-Methylimidazolyl-2-carbonsäure-ethylester in 50 ml Toluen gegeben. Die Suspension wird unter Rühren 150 Minuten am Rückfluß gekocht. Die rote Suspension wird mit 100 ml trockenem Diethylether verdünnt und das Natriumsalz des ß-(1-Methyl-2-imidazolyl)-ß-oxopropionitrils abgetrennt, mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Es wird ein gelborangefarbener Feststoff erhalten, F = 217-226⁰C. Eine Probe dieses Natriumsalzes wird mit Eisessig versetzt und das freie ß-Ketonitril mit Ether und Aceton aufgeschlämmt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält Nadeln, F =109-111⁰C.

Beispiel 23

a-Cyan-p-fluor-ß-(1-methyl-2-imidazolyl)-ß-oxopropionanilid

Diese Verbindung wird durch die Umsetzung des Natriumsalzes von ß-(1-Methyl-2-imidazolyl)-ß-oxopropionitril mit p-Fluorphenylisocyanat nach der Arbeitsvorschrift von Beispiel 22 hergestellt. Man erhält so einen Feststoff, F = 241-242⁰C (Z).

Durch Umkristallisieren aus Ethanol und DMF werden farblose Kristalle erhalten, F = 243-244⁰C (Z).

Beispiel 24

p-Chlor-a-cyan-ß-(1-methyl-2-imidazolyl)-ß-oxoproplonanilid

Diese Verbindung wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von ß-(1-Methyl-2-imidazolyl)-ß-oxopropionitril mit p-Chlorphenylisocyanat hergestellt, indem der Arbeitsweise von Beispiel 22 gefolgt wird. Man erhält einen Feststoff, F = 235-236°C (Z). Durch Umkristallisation aus Ethanol und Methanol werden Kristalle erhalten, F = 238-239⁰C (Z).

Beispiel 25

a-Cyan-ß-(2,4-dimethyl-5-thiozolyl)-ß-oxopropionanilid

1,55g Natriumhydrid werden mit Petrolether gewaschen, in 10ml DMF suspendiert und in mehreren Anteilen mit 5,3g Cyanacetanilid in 15ml Dimethoxyethan (DME) versetzt. Sobald alles Natriumhydrid verbraucht ist, wird eine Lösung aus 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonsäurechlorid in 10ml DME unter Rühren zugegeben. Durch eine mäßig exotherme Reaktion entsteht ein purpurfarbenes Gemisch. Dieses wird über Nacht stehen gelassen, ein Teil des Lösungsmittels dann abgedampft, der Rest in Wasser aufgenommen, filtriert, um nicht umgesetztes Cyanacetanilid abzutrennen, und das rote Filtrat mit 5ml 6 η HCI

angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit kaltem Ethanol aufgeschlämmt, wodurch bräunliche Kristalle erhalten werden, F = 178-18O⁰C. Durch Umkristallisieren aus Ethanol wird der Schmelzpunkt auf 180-181⁰C erhöht.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

12,0g Thioacetamid und 25 g alpha-Chloracetessigsäure-ethylester in 25 ml Ethanol werden auf einem Dampfbad erwärmt, um die Umsetzung zu starten. Durch Behandlung des so hergestellten Hydrochlorids mit Wasser und Soda wird 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonsäure-ethylester erhalten. Die Hydrolyse von 6,3g dieses Esters mit 25 ml 10%iger Natronlauge durch Erwärmen auf einem Dampfbad 30 Minuten, Filtration und Ansäuern mit 6n HCI (11ml) wird die entsprechende Säure erhalten, die abgetrennt wird, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es sind farblose Kristalle von 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonsäure, F = 233-234⁰C (Z). Nach der Arbeitsvorschrift von W. R. Boon, J. Chem. Soc. (1945), S. 601, wird eine Suspension von 2,5g dieser Thiazolcarbonsäure in 50ml trockenem Diethylether und 1,3g Pyridin unter Kühlung langsam mit einer Lösung von 1,9g Thionylchlorid in 10ml Diethylether versetzt. Dieses Gemisch wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei leicht erwärmt wird. Dadurch wird rohes 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonsäurechlorid erhalten, das In der nächsten Stufe in dieser Form eingesetzt wird.

Beispiel 26

a-Cyan-p-fluor-ß-(2,4-dlmethyl-5-thlazolyl)-ß-oxopropionanllid

Diese Verbindung wird durch die Umsetzung von 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonylchlorid mit a-Cyan-p-fluoracetanilid nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 hergestellt; Feststoff, F = 196-198⁰C. Durch Umkristallisation aus Methanol und Ethanol wurden Kristalle erhalten, F= 199-200°C.

Beispiel 27

p-Chlor-a-cyan-ß-(2,4-dimethyl-5-thlazolyl)-ß-oxopropionanilid

Diese Verbindung wird durch die Umsetzung von 2,4-Dimethylthiazolyl-5-carbonylchlorid mit p-Chlor-a-cyanacetanilid nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 hergestellt; Feststoff, F = 203-205°C. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester werden Kristalle erhalten, F = 208-209⁰C.

Beispiel 28

a-Cyan-ß-oxo-ß-(2-phonyl-4-thlazolyl)proplonanilid

Eine Lösung von 2,5g ß-Oxo-ß-(2-phenyl-4-thiazolyl)propionitril und 1,5g Triethylamin in 40ml Toluen wird mit 1,6g Phenylisocyanat versetzt. Dieses Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, das ölige Gemisch wird auf einem Dampfbad eingedampft, um das Toluen zu entfernen, und der Rückstand wird in etwas Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 5ml 6n HCI in 300ml Watser gegeben. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether aufgeschlämmt, wodurch Kristalle erhalten werden, F = 192-196⁰C. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester werden farblose Flocken erhalten, F= 198-200°C.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

7g Thiobenzamid in 100ml Ethanol werden mit 10g Brombrenztraubensäure-ethylester versetzt. Diese Lösung wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, dann eingedampft, mit Wasser versetzt und das Öl mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2-Phenylthiazolyl-4-carbonsäure-ethylester erhalten wird.

4,8g 50%iges Natriumhydrid werden mit Petrolether gewaschen und in 25ml Dimethoxyethan suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 11,8g 2-Phenylthiazolyl-4-carbonsäure-ethylester in 25ml Acetonitril gegeben. Dieses Gemisch wird unter Umschütteln auf einem Dampfbad erwärmt, wie zur Unterstützung der Umsetzung notwendig, was 30 Minuten durchgeführt wird. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung klar filtriert und mit 6n HCI angesäuert.

Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Ethanol aufgeschlämmt, wodurch ß-Oxo-ß-(2-phenyl-4-thiazolyl)propionitril in Form bräunlicher Kristalle erhalten wird, F = 141-147°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol und Essigsäureethylester werden Kristalle erhalten, F = 149-152°C. Durch weiteres Umkristallisieren aus Ethanol oder aus Essigsäureethylester wird der Schmelzpunkt weiter auf 151-153⁰C.

Beispiel 29

a-Cyan-p-fluor-ß-oxo-ß-(2-phenyl-4-thiazolyl)proplonanilid

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von ß-Oxo-ß-(2-phenyl-4-thiazolyl)propionitril mit p-Fluorphenylisocyanat nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 hergestellt. Nach Aufschlämmen mit Ethanol und Methanol wird ein Produkt mit F = 214-216⁰C abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester wird der Schmelzpunkt des Produktes auf 215-216⁰C erhöht.

Beispiel 30

p-Chlor-a-cyan-ß-oxo-ß-(2phenyl-4-thiazolyl)propionanllid

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von ß-Oxo-ß-(2-phenyl-4-thiazolyl)propionitril mit p-Chlorphenylisocyanat nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 hergestellt. Nach der Aufschlämmung mit Ethanol und Methanol wird ein Produkt mit einem F = 222-225⁰C abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester wird der Schmelzpunkt auf 224-226T erhöht.

Beispiel 31

p-Chlor-a-cyan-ß-oxo-ß-phenylproplonanilid

Eine Lösung von 3,2g Benzoylacetonitril (ß-Oxo-ß-phenylpropionitril) in 50ml Benzen und 2,5ml wasserfreies Triethylamin werden mit einer Lösung von 3,4g p-Chlorphenylisocyanat in 20ml Benzen versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Das Benzen wird abgedampft und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Diese Lösung wird zu 15 ml 5 η HCI in 300 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,

getrocknet und mit Methanol aufgeschlämmt, wodurch farblose Kristalle erhalten werden, F = 242-244⁰C. Durch Umkristallisieren aus DMF wird der F auf 246-248⁰C erhöht.

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise werden unter Verwendung der entsprechenden Isocyanate die folgenden analogen Verbindungen hergestellt:

Tabelle 4 Halogensubstituierte a-Cyan-ß-oxo-ß-phenylpropionanilide

Substituentam	Lösungsmittel für die	F(0C)
Anilidrest	Umkristallisation
p-Fluor	Essigsäure-ethylester	229-231
3,4-Dichlor	Essigsäure-ethylester	230-231
3-Chlor-4-fluor	Essigsäure-ethylester	225-226
2,4-Difluor	Methanol	159-161
2,3-Dichlor	Essigsäure-ethylester	185-186

Beispiel 32

a-Cyan-2,4-dliluor-ß-(p-methoxyphonyl)-ß-oxopropionanilid

Eine Suspension von 2,1 g p-Methoxybenzoylacetonitril (ß-p-Methoxyphenyl-ß-oxopropionitril) in 50ml Toluen und 1,5g wasserfreies Triethylamin werden mit 2,0g 2,4-Difluorphenylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird einige Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Toluen wird abgedampft und eine Lösung des Rückstandes in Methanol mit einer Lösung von 4ml 5n HCI in 250ml Wasser versetzt. Das abgetrennte Rohprodukt wird mit kaltem Ethanol aufgeschlämmt und wieder filtriert, wodurch Kristalle erhalten werden, F = 163-165°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden farblose Kristalle erhalten, F = 163-165⁰C.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

6,2g Natrium wurden in reinem Methanol gelöst, das überschüssige Methanol mittels Destillation mit einem Aspirator abdestilliert und das Natriummethoxid in 200 ml absolutem Ether suspendiert. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 45g p-Methoxyacetophenon und 30ml Ameisensäureethylester in 100 ml wasserfreiem Diethylether unter Rühren zugegeben. Diese Suspension wurde mehrere Stunden stehen gelassen und anschließend das Natriumsalz des ß-(p-Methoxyphenyl)-ßoxopropanals mit Hilfe von weiterem wasserfreien Ether abfiltriert; danach wird das Natriumsalz mit Ether gewaschen und getrocknet.

Zu einer Lösung von 30g des oben hergestellten Natriumsalzes von ß-(p-Methoxyphenyl)-ß-oxopropanal und 6,0g NaOH in 250ml Wasser wird eine Lösung von 10,5g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50ml Wasser gegeben. Diese Lösung wird dann 4 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser auf 500 ml verdünnt, mit Ether und Essigsäureethylester gewaschen und mit Eisessig (10ml) neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle von ß-(p-Methoxyphenyl)-ßoxoproionitril, F = 130-132°C.

Unter Anwendung der gleichen Methodik wurden die folgenden analogen Verbindungen unter Verwendimg der entsprechenden Isocyanate und der angegebenen Lösungsmittel für die Aufschlämmung und die Umkristallisation hergestellt:

Tabelle 5 a-Cyan-ß-(p	-methoxyphenyl)-ß-oxopropionanilide	Lösungsmittel für die Umkristallisation	•
Substituentam Anilidrest	Lösungsmittel für die Aufschlämmung	Essigsäureethylester Essigsäureethylester DMF Essigsäureethylester	F(X)
ohne p-Fluor p-Chlor 3,4-Dichlor	Methanol/Ethanol Ethanol Methanol Methanol	187-188 227-229 246-248 218-220

Beispiel 33

p-Chlor-ß-lchlorphenyO-a-cyan-ß-oxopropionanilid

Zu einer Lösung von 2,2g p-Chlorbenzoylacetonitril (ß-p-Chlorphenyl-ß-oxopropionitril) in 30ml Toluen und 1,6g wasserfreiem Triethylamin wird eine Lösung von 2,3g p-Chlorphenylisocyanat in 10ml Toluen zugegeben. Nach Beendigung der leicht exothermen Reaktion wird über Nacht stehen gelassen. Dabei scheidet t'\cb das Triethylammoniumsalz des Produktes in Form von Kristallen ab. Diese werden abgetrennt, mit Toluen gewaschen, danach mit Ether und getrocknet, F = 120-121⁰C. Durch Behandlung dieses Feststoffes mit verdünnter HCI (3ml 5n HCI und 250ml Wasser) wird ein bräunlicher Feststoff erhalten, der abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird gereinigt, indem es in verdünnter Natronlauge gelöst wird, die Lösung dann filtriert und anschließend mit 5n HCI wieder angesäuert wird. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch farblose Kristalle erhalten werden, F = 228-230°C. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester wird der Schmelzpunkt auf 231-233⁰C erhöht

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 32 zur Darstellung des entsprechenden ß-(p-Methoxyphenyl)-ß-oxopropionitrils werden 34g p-Chloracetophenon mit 25ml Ameisensäureethylester in Gegenwart von Natriummethoxid, das aus 4,6g Natrium hergestellt worden war, formyliert. Das so hergestellte Natriumsalz des ß-(p-Chlorphenyl)-ß-oxopropanals wird abgetrennt, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und getrocknet. 12g dieses Natriumsalzes, 4,3g Hydroxylamin-hydrochlorid und 2,5g NaOH in 300ml Wasser werden dann 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, mit 5ml Eisessig und 2ml 5n HCI angesäuert und der Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Diethylether wurde ß-(p-Chlotphenyl-ß-oxopropionitril) in Form orangefarbener Nadeln erhalten, F = 128-13O⁰C.

Beispiel 34

Kapseln

1000 Kapseln, die jeweils 25mg dos aktivem Bestandteils enthalten, werden nach folgender Rezeptur hergestellt:

3,4-Dichior-a-cyan-ß-oxo-ß-(2-thlenyl)propionanilid 25,0 g

Lactose 207,0 g

Modifizierte Stärke 80,0 g

Magnesiumstearat 3,0 g

Alle pulvrigen Bestandteile wurden mit einem Sieb von 0,6mm Maschenweite gesiebt. Danach wird der aktive Bestandteil in einen geeigneten Mischer gegeben und zunächst mit dem Magnesiumstearat, dann mit der Lactose und Stärke vermischt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Hartgelatine-Kapseln Nr.2 werden mit jeweils 315mg dieses Gemisches unter Verwendung einer Kapsel-Füllmaschino gefüllt.

Auf analoge Art und Weise werden Kapseln hergestellt, die 10-200 mg der anderen hierin beschriebenen Verbindungen enthalten.

Beispiel 35 Tabletten

10000 Tabletten, die jeweils 100mg des aktiven Bestandteils enthalten, werden unter Verwendung der folgenden Rezeptur hergestellt:

a-Cyan-m-trifluormethyl^-oxo^-(2-thienyl)propionanilid 1000 g

Lactoso '-*" 2535 g

Maisstärke 125 g

Polyethylenglykol6000 150 g

Talkum-Pulver 150g

Magnesiumstearat 40 g

Gereinigtes Wasser q. s.

Alle pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gesiebt. Danach werden der aktive Bestandteil, Lactose, Talkum, Magnosiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer miteinander vermischt.

Die andere Hälfte der Stärke wird in 65ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu der siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260ml Wasser gegeben. Die so hergestellte Paste wird zu den pulverförmigen Bestandteilen zugegeben, die dann granuliert werden, wenn nötig, unter Zusatz einer weiteren Wassermenge. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, auf einem Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gebrochen und in Tabletten verpreßt, wobei konkave Stempel mit zweigeteilten Oberteilen verwendet werden.

Auf analoge Art und Weise werden Tabletten hergestellt, die 10 bis 200 mg von einer der anderen Verbindungen enthalten. -.Ii* in den vorhergehend erläuterten Beispielen beschrieben worden sind.

Claims (26)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

CN
A-CO-CH-CONH-B (I),

Worin A einen fünf- oder sechsgliedrigen, unsubstitulerten oder substituierten, aromatischen Heterocyclus mit Ausnahme eines Pyrrolradikals, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen, durch Vinylgruppen substituierten Heterocyclus sowie eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt und worin B eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thiazolylgruppe darstellt mit der Einschränkung, daß, wenn A eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt B nicht auch noch eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeutet, und Enoltautomere, niedere Alkylenolether oder Salze davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin A ein fünfgliedriger, aromatischer Heterocyclus mit einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder zwei Heteroatomen, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ist und worin der aromatische Heterocyclus nicht substituiert oder an den Kohlenstoffatomen durch einen, zwei oder drei Reste substituiert ist und die Substituenten niedere Alkyl-, Phenyl-, Furyl-, Thienylgruppen oder Halogene bedeuten, oder am Stickstoffatom durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, oder worin A einen sechsgliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit einem oder zwei Stickstoffatomen darstellt, der an den Kohlenstoffatomen unsubstituiert oder durch niedere Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, und worin A Furylvinyl-, Thienylvinyl-, und durch niedere Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogene und Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppen darstellt, und B eine Phenylgruppe, eine durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe: niedere Alkylgruppe, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxygruppe, Halogene und Trifluormethylgruppe, eine Pyridyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet, sowie Enoltautomere davon, niedere Alkylenolether davon oder Salze davon.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin A eine Phenylgruppe bedeutet und B eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe darstellt: Halogene oder Trifluormethylgruppen sowie Enoltautomere davon, niedere Alkylenolether oder Salze davon.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin A einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus aus der Gruppe Furyl-, Thionyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidylradikal, die nicht substituiert oder durch C₁-C₄-AIkYl-, Di-C₁-C₄-alkyl- oder Phenylgruppen substituiert sind, oder worin A eine 2-Furylvinyl-, 2-Thienylvinyl- oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder zwei Reste der folgenden substituiert ist: C₁-C₄-AIkYl-, Cr-Cj-Alkoxygruppen Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, bedeutet und worin B eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei der folgenden Gruppen substituiert ist: C₁-C₄-AIkYl-, CHVAIkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, oder eine Pyridyl- oder Thiazolylgruppe darstellt sowie Enoltautomere, niedere Alkylenolether oder Salze dieser Verbindungen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen A eine 2- oder 3-Furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-(2-Furyl)-vinyl- oder 2-(2-Thienyl)-vinylgruppe darstellt und B eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Radikale substituierte Phenylgruppe: C₁-C₄-AIkYl-, C₁-C₄-Alkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, eine 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe darstellt sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Aeine2-oder4-lmidazolyl-, 1-Methyl-2-oder4-imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 1,5-Dimethyl-3-pyrazo!yl-, 1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl-, 3-oder 5-lsoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-5-isoxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2-Methyl- oder Phenyl-4-thiazolyl-, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und B eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe: C₁-C₄-AIkYl-, d-C₄-Alkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, darstellt sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in denen A eine Phenylgruppe, die durch C₁-C₄-Alkyl-, C^d-Alkoxygruppen, Fluor oder Chlor substituiert ist, und B eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe

bedeutet: C₁-C₄-AIKyI-, Cr-Gj-Alkoxygruppen, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppen, oder worin A eine Phenylgruppe darstellt und B eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe bedeutet: Fluor oder Chlor, sowie Enoltautomere oder Salze dieser Verbindungen.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin A eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet und B eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Dichlorphenyl-, Difluorphenyl- oder Chlorfluorphenylgruppe darstellt, sowie Enoltautomere oder Salze davon.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in der A eine 2-Thienylgruppe und B eine 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeuten sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in der Aeine2-Thienylgruppeund B eine m-Trifluormethyl-phenylgruppe darstellen sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in der A eine 2-Thienylgruppe und B eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe darstellt, sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in denen Aeine 2-Furylgruppe und B eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe bedeutet, sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, in der A eine Furyl- und B eine 2,4-Diflurophenylgruppe darstellt, sowie Enoltautomere oder Salze davon.

14. Verfahren zur Herstellung von alpha-Cyan-beta-oxopropionamiden der allgemeinen Formel

CN
A-CO-CH-CONH-B (I),

worin A einen fünf- oder sechsgliedrigen, unsubstituierten oder substituierten, aromatischen Heterocyclus mit Ausnahme eines Pyrrolradikals, einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen, durch Vinylgruppen substituierten Heterocyclus sowie eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt und worin B eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thiazolylgruppe darstellt mit der Einschränkung, daß, wenn A eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt B nicht auch noch eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Methylgruppe- oder Methoxyphenylgruppe bedeutet, und Enoltautomere, niedere Alkylenolether oder Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) eine Verbindung der Formel

A-CO-CH₇-CH (II)

oder ein Salz davon mit einem Isocyanat der Formel

B-N=C=O (III),

wobei A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie oben definiert worden ist, kondensiert wird, oder

(b) eine Verbindung der Formel

CN
A-CO-CH-COOH (IV)

oder ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe davon, mit einem Amin der Formel B-NH₂ (V)

worin A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, kondensiert wird, oder

(c) eine Carbonsäure der Formel

A-COOH (Vl)

-3- 295 oder eines funktioneilen Derivats mit einer Verbindung der Formel

NC-CH₇-CONH-B (VII)

oder einem Salz davon, wobei A und B die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, kondensiert wird, oder
(d) ein Isoxazol der Formel

OMH-B

(VIII)

worin A die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, angenommen ein Isoxazolylradiakl, und B die Bedeutung aufweist, wie sie hierin definiert worden ist, hydrolysiert wird, oder
(e) eine übliche Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel

CN
A'-CO-CH-CONH-B' (IX),

worin A- die Bedeutung von A hat, einen fünfgliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, worin das an das Stickstoffatom gebundene Wasserstoffatom durch eine übliche Schutzgruppe für Amine ersetzt worden ist, oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die Hydroxylgruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, und worin B' die Bedeutung von B aufweist oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in der die Hydroxylgruppe durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, und worin wenigstens eine der Gruppen A' und B' sich von A und B unterscheiden, abgespalten wird und gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) entsprechend der obigen Definition umgewandelt wird und gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in einen niederen Alkylenolether davon umgesetzt wird, oder eine so hergestellte Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze umgesetzt wird oder ein so hergestelltes Salz einer Verbindung der Formel (I) in die freie Verbindung oder ein anderes Salz davon umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 dargestellt ist, hergestellt werden, worin A ein fünfgliedriger, aromatischer Heterocyclus mit einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom oder zwei Heteroatomen, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ist und worin der aromatische Heterocyclus nicht substituiert oder an den Kohlenstoffatomen durch einen, zwei oder drei Reste substituiert ist und die Substituenten niedere Alkyl-, Phenyl-, Furyl-, Thienylgruppen oder Halogene bedeuten, oder am Stickstoffatom durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, oder worin A einen sechsgliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit einem oder zwei Stickstoffatomen darstellt, der an den Kohlenstoffatomen unsubstituiert oder durch niedere Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, und worin A Furylvinyl-, Thienylvinyl- und durch niedere Alkyl-, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxygruppen, Halogene und Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppen darstellt, und B eine Phenylgruppe, eine durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe: niedere Alkylgruppe, Phenyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxygruppe, Halogene und Trifluormethylgruppe, eine Pyridyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet, sowie Enoltautomere davon, niedere Alkylenolether davon oder Salze davon.

16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden, worin A eine Phenylgruppe bedeutet und B eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe darstellt: Halogene oder Trifluormethylgruppen, sowie Enoltautomere davon, niedere Alkylenolether oder Salze davon.

17. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden, worin Aeinen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus aus der Gruppe Furyl-, Thiertyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Pyrimidylradikal, die nicht substituiert oder durch C₁-C₄-AIkYl-, Di-Cv-C/j-alkyl- oder Phenylgruppen substituiert sind, oder worin A eine 2-Furylvinyl-, 2-Thienylvinyl- oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder zwei Reste der folgenden substituiert ist: C₁-C₄-AIkYl-, C₁-C₄-Alkoxygruppen Fluor, Chlor oderTrifluormethylgruppe, bedeutet und worin B eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei der folgenden Gruppen substituiert ist: C₁-C₄-AIkYl-, C!-C₄-Alkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, oder eine Pyridyl- oder Thiazolylgruppe darstellt sowie Enoltautomere, niedere Alkylenolether oder Salze dieser Verbindungen.

18. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, hergestellt werden, in denen A eine 2- oder 3-Furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 2- oder 3-Thienyl-,2-(2-Furyl)vinyl- oder 2-(2-Thienyl)-vinylgruppe darstellt und B eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Radikale substituierte Phenylgruppe: C₁-C₄-AIkYl-, C₁-C₄-Alkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, eine 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe darstellt sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

19. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt werden, worin A eine 2- oder 4-lmidazolyl-, 1-Methyl-2- oder 4-imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 1 ,B-Dimethyl-S-pyrazolyl-, 1,3-Dimethyl-5-pyrazolyl-, 3- oder 5-lsoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-5-isoxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2-Methyl- oder Phenyl-4-thiazolyl-, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl-, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt und B eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe: C₁-C₄-AIkYl-, Cv-C₄-Alkoxygruppe, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppe, darstellt sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

20. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden sind, hergestellt werden, in denen A eine Phenylgruppe, die durch C₁-C₄-AIkYl-, C^Cj-Alkoxygruppen, Fluor oder Chlor substituiert ist, und B eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe bedeutet: C₁-C₄-AIkYl-, Cv-C₄-Alkoxygruppen, Fluor, Chlor oder Trifluormethylgruppen, oder worin A eine Phenylgruppe darstellt und B eine durch einen oder zwei der folgenden Reste substituierte Phenylgruppe bedeutet: Fluor oder Chlor, sowie Enoltautomere oder Salze dieser Verbindungen.

21. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt werden, worin A eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet und B eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Trifluormethyl-phenyl-, Dichlorphenyl-, Difluorphenyl- oder Chlorfluorphenylgruppe darstellt, sowie Enoltautomere oder Salze davon.

22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt wird, in der A eine 2-Thienylgruppe und B eine 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeuten sowie die Enoltautomeren oder Salze dieser Verbindungen.

23. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt wird, in der A eine 2-Thienylgruppe und B eine m-Trifluormethyl-phenylgruppe darstellen sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

24. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt wird, in der A eine 2-Thienylgruppe und B eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe darstellt, sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

25. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt werden, in denen A eine 2-Furylgruppe und B eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe bedeutet, sowie die Enoltautomeren oder Salze davon.

26. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, hergestellt wird, in der A eine Furyl- und B eine 2,4-Dif luorphenylgruppe darstellt, sowie Enoltautomere oder Salze davon.