DD295377A5

DD295377A5 - Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

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Publication number: DD295377A5
Application number: DD34392590A
Authority: DD
Inventors: Holger Heitsch; Rainer Henning; Wolfgang Linz; Wolf-Ulrich Nickel; Dieter Rupperte; Hansjoerg Urbach
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1989-09-12
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1991-10-31
Also published as: ZA907205B

Abstract

Die Erfindung betrifft reninhemmende Aminosaeurederivate der Formel

Description

Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung

Aus EP-A-184055, EP-A-189203, EP-A-202571, EP-A-229667, EP-A-230266, EP-A-237202, EP-A-310071, EP-A-310072, WO-A-87/ 05302 und WO 88/05050 sind Aminodiol-Derivate mit reninhemmender Wirkung bekannt.

Weiterhin sind Renin-Inhibitoren in Biochem. Biophys. Res. Comm. 132,155-161 (1985), in Biochem. Biophys. Res. Comm. 146, 959-963 (1987) in FEBS Lett. 230,38-42 (1988), in J. Med.Chem. 30,976 (1987) und J. Med.Chem. 31,2277 (1988) beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß am N-Terminus azacyclische Acyl-aminoacyl-substitutierte Aminodiolderivate mit heterocyclischer Substitution am C-Terminus überraschenderweise außergewöhnlich hochwirksame und hochspezifische Reninhemmer sind, die eine erhebliche verbesserte Resorption und wesentlich verlängerte Wirkdauer in vivo aufweisen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I

R² R³ OH R⁴

R¹^-X-Y-CH-C-B-NH-CH-CH-CH-R^{5 (l)}

Il 0

in welcher

R¹ einen Rest der Formel II, III oder IV

10 _R10

6 1 O ' I

ρ XZ Γηττ 1 Γ PtTl rr»Li 1 ΓγίιΊ

¹V. ^K /l^CH2Jm"l^CHJo\ l^CH2Jm"l^CHJo

N—< N- R⁸

[CH₂J_n- []^⁹

(II) (III)

N-Z

(IV)

bedeutet, worin

R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,

einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen,

einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-alilphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C,-C₃)-aliphatischen Rest mit jeweils 5-12 Ringatomen stehen, oder, soweit von den vorstehenden Definitionen noch nicht umfaßt, für einen gegebenenfalls substituierten Alkanoyl-Rest mit 1-18 C-Atomen,

einen gegebenenfalls substituierten (Cr-C₈)-Cycloalkyl-(Ci-C₈)-alkanoyl-Rest, einen gegebenenfalls substituierten (CT-C^l-Aroyl-Rest,

einen gegebenenfalls substituierten Heteroaroyl-Rest,

einen gegebenenfalls substituierten (C₆-C,₂)-Aryl-(C,-Ci₈)-alkanoyl-Rest,

einen gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-(C,-C₁₈)-alkanoyl-Rest oder einen gegebenenfalls substituierten (Ce-Cul-Aryl-ICt-C^-alkoxycarbonyl-Rest stehen, oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 4- bis 8gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthalten kann;

R⁶ wie oben definiert ist und

R⁷ für Amino,

gegebenenfalls substituiertes (Ci-CO-Alkylamino,

gegebenenfalls substituiertes Di-(C,-C₄)-alkylamino,

Hydroxy,

gegebenenfalls substituiertes (C₁-C₄I-AIkOXy,

gegebenenfalls substituiertes (C,-C₄)-Alkylsulfonyl,

gegebenenfalls substituiertes (C₆-C,₂)-Arylsulfonyl oder Carbamoyl steht;

R⁸ die für R⁶ oder R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ für Wasserstoff, (C,-C_s)-Alkyl, (Cr-C₈)-Cycloalkyl, (Ca-Cgl-Cycloalkyl-fC^C.l-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C,₂)-Aryl,

gegebenenfalls substituiertes (Cj-CnJ-Aralkyl steht;

R¹⁰, R" und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C₆)-Alkyl bedeuten oder R¹⁰ und R" gemeinsam eine (C2-C₄)-Alkandiyl-Brücke, vorzugsweise Ethylenbrücke, bilden und R'² wie vorstehend definiert ist;

m = 0,1,2 oder 3 ist;

η = 1,2,3oder4ist;

ο = 0,1,2oder3ist;

ρ = 1,2,3oder4ist;

X -CO-,-CS-,-SOz-oder-SO-bedeutet;

Y -(CH₂Jq-(CR¹³R¹V.-O-oder-S-bedeutet, worin

q = 0,1,2 oder 3 ist,

r =0,1 oder 2 ist,

Z einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise (Ci-C_e)-Alkapdiyl, bedeutet und R¹³ und R'⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (J]-C₆)-Alkyl bedeuten; R² Wasserstoff, (C₁-C₁O)-AIkYl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C6-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-alkyl, (C^Cel-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C,-C<)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-l^-C^-alkyl bedeutet, wobei Aryl bzw. Heteroaryl durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C,-C₄)-Alkoxy, Amino, (Li-C₄)-Alkylamino, Di-(C,-C₄)-alkylamino, CF₃ und (C,-C₄)-Alkyl substituiert sein können;

R³ Wasserstoff, (C,-C,₀)-Alkyl, (Cj-Cai-Cycloalkyl, (Cr-C_e)-Cycloalkyl-(C,-C4)-alkyl, (C₆-C₁₂I-ArYl oder (C<r-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-alkyl bedeutet;

R⁴ Wasserstoff, (C)-C,₀)-Alkyl, (C_e-C,₂)-Aryl, (C₆-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-Alkyl, Hydroxy oder Amino bedeutet; R⁶ einen Rest der Formel Il bedeutet:

(CH₂),-CHR¹⁶-Het (II)

R¹⁵ für Wasserstoff, (C₁-C₇I-AIkYl, (C,-C₄)-Alkoxy, (C,-C₄)-Alkylthio, (C,-C₄)-Alkylamino, Hydroxy, Azido oder Halogen steht, und Het für einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der benzannelliert, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, der als Heteroatome einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe N, O, S, NO, SO, SO₂ enthalten kann und der durcn einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C|-C₄)-Alkyl, Allyl, (Ci-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-(C|-C₄)-alkylamino und CF₃ substituiert sein kann; und sO, 1,2,3oder4 bedeutet; und

B den Rest einer Aminosäure H-B-OH, vorzugsweise aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure, ß-2-Thienylalanin, ß-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, ß-3-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Chlorphenylalanin, Methioninsulfon, Methioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin, O-Methyltyrosin, O-Benzyltyrosiri, O-tert.-Butyltyrosin, Phenylglycin, 1-Naphthylalanin, 2-Naphthylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Norvalin, ß-2-Benzo|b]thienylalanin, ß-3-Ben⁷ol[b]thienylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4-Pyridylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Norleucin, Cystein, S-Methyl-Cystein, 1 ^,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, Homophenylalanin, DOPA, O-Dimethyl-DOPA, N-•.' 3thyl-Histidin, 2-Amino-4-(2-thienyl)-buttersäure, 2-Amino-4-(3-thienyl)-buttersäure, 3-(2-Thienyl)-serin, 2- bzw. 4-Thiazolylalanin, (Z)-Dehydrophenylalanin, (E)-Dehydrophenylalanin, 1,3-Dioxolan-2-yl-alanin, N-Pyrrolylalanin und 1-, 3-oder 4-Pyrazolylalanin bedeutet sowie deren physiologisch verträglichen SaI- a.

Die Chiralitätszentren in den Verbindungen der Formel I können die R-, S- oder R,S-Konfiguration aufweisen. B liegt vorzugsweise in der S-Konfiguration bzw., im Falle von Cystein und davon abgeleiteten Aminosäuren, in der R-Konfiguration

Ein aliphatischer Rest ist vorzugsweise ein Alkyl-Rest oder ein entsprechender ungesättigter Rest. Der Rest kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoyl undAralkyl.

Ein alicyclischer Rest ist beispielsweise Cycloalkyl oder ein davon abgeleiteter Rest (vgl. Alkyl). Unter (Cj-CaJ-Cycloalkyl werden vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl verstanden. Falls diese Cyclen mehr als einen Substituenten tragen, so können diese sowohl eis als trans zueinander stehen.

Unter einem alicyclisch-aliphatischen Rest versteht man z. B. Cycloalkylalkyl und davon abgeleitete Reste (vgl. Alkyl).

Ein aromatischer Rest ist vorzugsweise (C₆-Ci₂I-ArVl, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl; bevorzugt ist Phenyl.

Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkyloxy.

Araliphatisch^ Reste sind u.a. Aralkyl-Reste, worunter man vorzugsweise einen mit (C₁-C₆)-Alkyl verknüpften, unsubstituierten oder substituierten (C₆-C₁₂J-ArYl-ReSt, wie z. B. Benzyl, α- und ß-Naphthylmethyl, Halobenzyl und Alkoxybenzyl versteht, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt ist.

Unter einem heteroaromatischen Rest versteht man insbesondere einen Rest, der einen sechsgliedrigen, vom Benzol abgeleiteten aromatischen Ring enthält, worin eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind, oder der einen fünfgliedrigen, vom Benzol abgeleiteten aromatischen Ring enthält, worin zwei CH-Gruppen durch S, NH oder N ersetzt sind und worin gegebenenfalls weitere CH-Gruppen durch N ersetzt sind. Dieser Heteroaryl-Rest ist vorzugsweise monocyclisch oder bicyclisch. wobei er im letzteren Fall mit einem Benzol oder einem wie vorstehend difinierten Fünf- oder Sechsring anneliiert

Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie die heteroaromatisch-aliphatischen Reste Heteroaralkyl, Heteroaroyl oder für Heteroaryloxy.

Ein Rest Het im Sinne vostehender Definition ist beispielsweise ein Heteroarylrest wie Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl Isochinolyl, Chinoxalinyl, ß-Carbolinyl oder ein benzannelliertes, cyclopenta-, cyclohexa-oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Oxy, (C₁-C₆I-AIkYl, ζ. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phenyl-f^-C^-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C|-C₄)-Alkyl, z. B. Methyl, Phenyl, Phenyl-(C₎-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, Halogen, z. B.

Chlor, Hydroxy, (C,-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C,-C₄)-alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo bis zu trisubstituiert und teilweise gesättigt sein und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl,

4-lmidazolyl, Methyl-imidazolyl, ζ. B. 1 -Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Tliiazol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1 -Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-lndolyl, substituiertes 2-lndo!yl, z. B. 1 -Methyl-, 6-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolvl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b)-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- oder 4-lsochinolyl, 1-Oxo-i,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder ß-Carbolin-3-yl.

Teilhydrierte oder vollständig hydrierte, heterocyclische Ri. ige sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2-, 3- oder 4-N-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Tetrahydrothienyl. Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod

(m + n) istvorzugsweise>2

(o + p) ist vorzugsweise s 1

(q + r) istvorzugsv,eise>1

s ist vorzugsweise > 1.

Unter dem eingangs verwendeten Terminus „gegebenenfalls substituiert" versteht man (falls später im einzelnen nicht anders definiert), daß der betreffende Rest mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten aus d ir Reihe (C,-C₆)-Alkyl, (C)-C₆I-AIkOXy, Hydroxy, Halogen, (C,-C₆)-Alkanoyl, CF₃, Amino, (C,-C_e)-Alkylamino, Di-fC^Cel-alkylamino, Carbamoyl, (C|-C₆)-Alkoxycarbonyl und Sulfamoyl substituiert sein kann.

Unter Salzen von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkalioder Erdalkalimetallen gebildet, wie Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z.B. Triethylamin und Tri-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe oder eine Gu jnidinogruppe, enthalten, bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R^e und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C₁₈)-Alkyl, einen aliphatischen acyclischen Rest der Formel C_aH[_2a - b + u, worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen, einen mono-, di- oder tricyclischen, nicht aromatischen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest der Formel C_cH|_2c - d - ii. worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20, und d für eine gerade Zahl O bis (c - 2) stehen, (C₆-C₁₂I-ArYl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C,-C₄)-Alkyl, (C,-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, (C|-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und CF₃ substituiert ist, (Ce-C^l-Aryl-fC^Cet-alkyl oder (CT-Cnl-Aroyl-ICt-CaJ-alkyl, die im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein können, mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl, Heteroaryl-fC^Ca)-alkanoyl mit jeweils 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon bis zu 9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, die im Heteioarylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein können, (Ci-C_1B)-Alkanoyl, (Cg-C^l-Aryl-fC^Cal-alkanoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, (C₇-C₁₃)-Aroyl-(C,-C₈)-alkanoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, (C,-C₆)-Alkoxycarbonyl-(Cr-C₈)-alkanoyl, (Cs-C^l-Aryloxycarbonyl-fCr-Cgl-alkdnoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, (C₆-C₁J)-ArYl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, (Ci-Cel-Alkoxy-tCt-Cel-alkanoyUCg-Cnl-Aryloxy-ld-Cel-alkanoyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, (Ci -Cel-Acyl-t^-Cel-alkanoyl, Carboxy-(C₁-C₄)-alkanoyl, Carbamoyl-(Ci-C₄)-alkanoyl, Amino-(C|-C₄)-alkyl, (Ct-C^-Alkanoylarnino-fCt-CJ-alkyl, (C7-C₁₃)-Aroylamino-(Cr-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino-(C,-C₄)-alkyl, (C₆-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C_e-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-alkylamino-(Cr-C₄)-alkyl, (C,-C₄)-Alkylamino- ^,^l-alkyl.Di-IC-r^l-alkylamino-IC-O-alkyl.Guanidino-fC^l-alkyMC^C.l-Alkylthio-fC^C.l-alkyl, (Ce-C₁₂)-Arylthio-(C|-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, Carboxy-(C_t-C₄)-alkyl, Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C)-C₄)-Alkoxycarbonyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, bedeuten, oder R^e und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus r"er Gruppe N, O und S enthalten kann; oder R⁶ wie oben definiert ist, und

R⁷ Amino, (C,-C₄)-Alkylamino, Di-(C,-C₄)-alkylamino, Hydroxy, (C,-C₄)-Alkoxy, (C,-C₄)-Alkylsulfonyl, (Cg-Cul-Arylsulfonyl oder Carbamoyl bedeutet;

R⁸ die für R⁶ oder R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ Wasserstoff, (C,-C₆)-Alkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl-(C,-C₄)-alkyl, (C₆-C,₂)-Aryl oder (CrCJ-Aryl-ICr-Q.l-alkyl bedeutet;

R¹⁰, R" und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C₄)-Alkyl bedeuten; m = 0,1,2oder3ist; η = 1,2oder3ist; ο = 0,1,2 oder 3 ist; ρ = 0,1,2 oder 3 ist; X -CO- -CS-.-SOj-oder-SO-bedeutet; Y - :> I₂)^-(CR¹³R¹V, -O- oder-S- bedeutet worin q = 0,1,2 oder 3 ist, r =0,1 oder 2 ist,

Z einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Rest mit 1--4 C-Atomen, vorzugsweise (C₎-C₄)-Alkandiyl, bedeutet und R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C]-C₄)-Alkyl bedeuten; R² Wasserstoff, (C,-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂I-ArYl, (C6-C,₂)-Aryl-(C,-C₄)-alkyl, (C₄-C₆)-Cycioalky|, {C₄-C_e)-Cycloalkyl-{C,-C₂)-alkyl, (C₄-C7)-Heteroaryl oder (C₄-C7)-Heteroaryl-(C)-C2)-alkyl bedeutet, wobei Aryl bzw. Heteroaryl wie im Anspruch 1 definiert substituiert sein können und wobei Heteroaryl wie oben bei R^e oder R⁷ definiert ist; R³ Isobutyl, Renzyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet;

fl⁴ Wasserstoff, (d-C₆)-Alkyl, (Ce-C,₀)-Aryl iCe-Cel-Aryl-iC-CO-alkyl oder Hydroxy bedeutet; R⁶ einen Rest der Formel Il bedeutet, worn i'^s für Wasserstoff, (C,-C₄)-Alkyl, (C,-C₄)-Alkoxy, (C,-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylamino, Hydroxy, Azido oder Halogen steht, Het wie im Anspruch 1 definiert ist und s 0,1 oder 2 bedeutet; und B βι/ιηη Rest einer Aminosäure H-B-OH aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure, ß-2-Thienylalanin, 6-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, ß-3-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Chlorphenylalanin, Methioninsulfon, Mothioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 4-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin- O-Methyltyrosin, O-benzyltyrosin, O-tert.-Butyltyrosin, Phenylglycin, 1-Naphthylalanin, 2-Naphthylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Norvalin, Norleucin, Cystein, S-Methyl-Cystein, N-Methyl-Histidin, I^.SATetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, 2- bzw. 4-Thiazolylalanin, Homophenylalanin, 2-Amino-4-(2-thienyli-buttersäure, 2-Amino-4-(3-thienyl' buttersäure, 3-(2-Thienyl)-serin, (Z)-Dehydrophenylalanin, (E)-Deh/drophenylalanin, 1,3-Dioxolan-2-yl-alanin, N-Pyrrolylalanin und 1-, 3- oder 4-Pyrazolylalanin, bedeutet, insbesondere Verbindungen der Formel I, in welcher

R⁶ und R⁷ Wasserstoff, (C,-C₄)-Alkyl, (Ci-C_e)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl-(C,-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂I-ArYl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Halogen und Amino substituiert ist, teilhydriertes (C_e-C₁₂)-Aryl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl beschrieben substitu iert ist, (Ct-Cel-Alkanoyl, (Ce-C^l-Aryl-fd-C^-alkanoyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl beschrieben substiti iert ist, (CH^ol-Heteroaryl-ICt-C^-alkanoyl, (C,-C₄)-Alkoxy-(C|-C₄)-alkanoyl, (Ci-CJ-AlkoxycarbonyH^- C₆)-alkanoyl, (C6-C₁₂)-Aryloxycarbonyl-(C|-C₆)-alkanoyl, das im Arylteil gegebenenfalls wio oben bei Aryl beschrieben substituiert ist oder (C_e-C₁₂)-Aryl-(C₎-C₄)-alkoxycarbonyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl substituiert ist, bedeuten oder R^e und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einem Piperidino- Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Thiomorpholino-Rest bilden; oder

R^e wie oben definiert ist, und

R⁷ Amino, Methylamino, Ethylamino, Di-(C)-C₂)-alkylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Carbamoyl bedeutet;

R⁸ die für R⁶ und R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ Wasserstoff, (C,-C₃)-Alkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl-(C, -C₂)-alkyl, (C_e-C₁₂)-Aryl oder (C₆-C,₂)-Aryl-(C,-C₂)-alkyl bedeutet;

R¹⁰, R" und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ct-C₃)-Alkyl bedeuten; m = 0,1 oder 2 ist;

η = 1,2oder3ist;

ο =0,1 oder 2 ist;

ρ = 1,2oder3ist;

X -CO-oder-SOj-bedeutet;

Y -(CH₂)_q-(CR¹³R'Voder-O-bedeutet,worin q =0,1 oder 2 ist,

r =0,1 oder 2 ist,

Z -CH₂-bedeutet und

R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C₃)-Alkyl bedeuten; R² (C,-Ci)-Alkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (Ci-Cel-Cycloalkyl-IC.-Cjj-alkyl, (C_e-C,₀)-Aryl-(C,-C₂)-alkyl oder (C₄-C_e)-Heteroa: /1-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Chlor, Fluor, Methoxy, Hydroxy und Methyl substituiert ist;

R³ Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet;

R⁴ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;

R⁵ einen Rest der Formel Il bedeutet, worin R¹⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht, Het für einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, einen 2-, 4- oder 5-lmidazol/lrest oder einen 2-Oxazolinylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Fluor, Chlor, Brom, CF₃ und Methoxy substituiert sein können, und s 0,1 oder 2 bedeutet; und

B einen Rest einer Aminosäure H-B-OH aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure, ß-2-Thienylalanin, ß-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Ch!orphenylalanin, Methioninsulfon, Mtthioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, 4-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin, O-Methyltyrosin, O-Benzyltyrosin, O-tert.-Butyltyrosin, Phenylglycin, 1-Naphthylalanin, 2-Naphthylalanin,4-Nitrophenylalanin, Norvalin, Norleucin, I^.S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, 2- bzw. 4-Thiazolylalanin, Homophenylalanin, 2-Amino-4-(2-thienyl)-buttersäure und 1-, 3- und 4-Pyrazolylalanin bedeutet; bevorzugt ist Histidin oder Norvalin.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher

R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C₄)-Alkyl, (C,-C₄)-Alkanoyl wie Acetyl, (Ce-C,₂)-Aryl-(C|-C₄)-alkyl wie Benzyl, (C₇-Ci₃J-ArOyI wie Benzoyl, (C₄-C₁₀)-Heteroaroyl wie Nicotinyl, (C|-C₄)-Alkoxycarbonyl wie teit.-Butoxycarbonyl, oder Benzyloxycarbonyl bedeuten;

R³ wie oben definiert ist, insbesondere aber wie im Anspruch 3 definiert ist;

R¹⁰, R" und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; m = 0,1 oder 2 ist;

η = 1,2oder3ist;

ο =0,1 oder 2 ist;

ρ = 1,2oder3ist;

X -CO-oder-SOr-bedeutet;

Y -(CH₂J₁₁-(CR¹³R¹V oder-O- bedeutet worin q = list,

Z -CH₂-bedeutet und

R¹³ und R'⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; R² Cyclohexylmethyl, Benzyl, 1 - bzw. 2-Naphthy!methyl, 2-, 3- bzw. 4-ThienyImethyl, p-Mothoxybenzyl oder p-Fluorbenzyl insbesondere aber Benzyl bedeutet; und

R³, R⁴, R⁵ und B wie im Anspruch 3 definiert sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit f'eier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktionell Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit jiner endständigen Carboxylgruppe besitzen die nachstehende Formel IVa bzw.

R² R²

R'-X-Y-CHC-OH R'-X-Y-CHC-B-OH

ο ο

(IVa) (IVb)

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Aminogruppe besitzen die nachstehende Formel Va bzw. Vb:

R³ OH R⁴ H-B-NH-CH-CH-CH-R⁵ Va

R³ OH R⁴ H₂N-CH-CH-CH-R⁵ Vb

Die Verknüpfung der Komponenten erfolgt dabei nur in der Kombination IVa mit Va bzw. IVb mit Vb. Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind, werden z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides.

Analysis synthesis, biology (Academic Press, New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die folgenden Methoden herangezogen:

Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol als Esterkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Propanphosphonsäureanhydrid oder Methylethylphosphinsäureanhydrid unddieGemischt-Anhydrid-MethodemitPivaloylchlorid (M.Zaoral, Coll.Chem. Commun., 1962,27,1 273). Man führt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durch.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten optisch aktiven Amine der Formel Vb, worin R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, erfolgt ausgehend von optisch aktiven α-Aminosäuren, wobei deren Asymmetriezentrum erhalten bleibt. Hierzu wird in bekannter Weise ein N-geschützter Aminoaldehyd hergestellt, welcher in einer Aldol-analogen Addition an einen entsprechenden Heteroarylalkyl-Baustein gekuppelt wird und nach Abspaltung der N-Schutzgruppe Aminoalkohole der Formel Vb ergibt. Bei R⁴ = OH dient ebenfalls ein N-geschützter Aminoaldehyd als Ausgangsmaterial, der z.B. durch aldolanaloge Addition von ungesättigten Verbindungen, Einführung geeigneter Schutzgruppen und anschließende Epoxidierung in die benötigten Zwischenprodukte umgewandelt wird. Man erhält Diastereomerengemische bezüglich des OH-tragenden Zentrums die in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.

Die Überprüfung der Diastereomerenreinheit erfolgt mittels HPLC, die Enantiomerenreinheit kann in bekannter Weise durch Überführung in Mosher-Derivate überprüft werden (H.S. Mosheret, al., J.Org. Chem.34,2543 [1969]).

Die Herstellung N-geschützter Aminoaldehyde erfolgt nach B. Castro et al. (Synthesis 1983,376).

Die Aldol-analoge Addition an N-geschützte Aminoaldehyde (bevorzugterweise N-tert.-Butoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppen) erfolgt in einem gegenübar Basen inerten Lösungsmittel, wie Ether, THF, Toluol, DMF, DMSO oder Dimethoxyethan.

Als Basen zur Deprotonierung dor Heteroarylalkyl-Komponente können Alkalimetallalkoholate, wie Kalium-O-tert.-butylat, Natriummethylat, Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Basen, wie n-Butyllithium, s-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium, Natriumamid sowie Alkalimetallsalze von organischen Stickstoffbasen, wie Lithiumdiisopropylamid verwendet werden.

Die Herstellung Carbcxy-geschützter Bernsteinsäurederivate in enantiomerenreiner Form erfolgt nach J. J. Plattner et al. (J. Med.

Chem 31, 2277 [1988J) und D.A. Evans et al. (J. Am. Chem. Soc. 104,1737 (1982)).

Die Herstellung carbamoylsubstituierter a-Hydroxypropionsäurederivate erfolgt durch Umsetzung von enantiomnrenreinen oder racemischen a-Hydroxypropionsäurederivaten und den wie definiert substituierten N-haltigen Ringsystemen mit reaktiven Kohlensäurederivaten wie z.B. Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder Di-(1-benzotriazolyl)-carbonat unter Zusatz geeigneter Basen wie z. B. Triethylamin, Pyridin oder Ethyl-diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel.

Aminosulfonylderivate werden durch Kondensation der entsprechend substituierten Amine mit ω-Chlorsulfonylalkylcarbonsäurederivaten unter Verwendung von Basen hergestellt und anschließend nach gegebener Abspaltung von temporär eingeführten Schutzgruppen nach dem oben beschriebenen Verfahren mit Fragmenten der allgemeinen Formel I mit endständiger Aminogruppe (wie z. B. Vb) unter Verwendung von geeigneten Aktivierungsmethoden gekuppelt. Unter anderem werden die Chlorsulfonylpropionsäurederivate z. B. durch Michael-Addition geeigneter schwefelhaltiger Nukleophile an substituierte Acrylsäure-derivate mit anschließender Oxidation am S-Atom gewonnen.

Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I er Orderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind z.B. in T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis" beschrieben.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man z. B.

eine Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure umsetzt.

Stfueoisomerengemisch · insbesondoro Diastereomerengemische, die bei Verwendung racemischer Carbonsäurederivate und raceiiiischer Aminosäuren H-B-OH anfallen, können in an sich bekannter Wuise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt worden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen enzymhemmende Eigenschaften auf; insbesondere hemmen sie die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Renin ist ein proteolytischos Enzym aus der Klasse der Aspartyl-Proteasen, welches als Folge verschiedener Stimuli (Volumendepletion, Natriummangel, ß-Rezeptorenstimulation) von den juxtaglomerulären Zellen der Niere in den Blutkreislauf sezerniert wird. Dort spaltet es von dem aus der Leber ausgeschiedenen Angiotensinogen das Decapeptid Angiotensin I ab. Dieses wird durch das „angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensin Il überführt. Angiotensin Il spielt eine wesentliche Rolle bei der Blutdruckregulation, da es direkt den Blutdruck durch Gefäßkontraktion steigert. Zusätzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron aus der Nebenniere und erhöht auf diese Weise über die Hemmung der Natrium-Ausscheidung das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen, was seinerseits zu einer Blutdrucksteigerung beiträgt. Hemmer der enzymatischen Aktivität des Renins bewirken eine verminderte Bildung von Angiotensin I, was eine verminderte Bildung von Angiotensin Il zur Folge hat. Die Erniedrigung der Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die direkte Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hemmern.

Die Wirksamkeit von Renin-Hemmern kann durch in-vitro-Tests überprüft werden. Hierbei wird die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes Humanrenin) gemessen.

1. Testprinzip

Zum Beispiel Humanplasma, welches sowohl Renin als auch Angiotensinogen enthält, wird bei 37°C mit der zu testenden Verbindung inkubiert. Dabei wird aus Angiotensinogen unter der Einwirkung von Renin Angiotensin I freigesetzt, das anschließend mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay gemessen werden kann. Diese Angiotensin-Freisetzung wird durch Renin-Inhibitoren gehemmt.

2. Gewinnung des Plasmas

Frisch zu entnehmendes Humanblut (ca. 0,51 pro Person; Bluko-Entnahmegerät der Fa. ASID Bonz und Sohn, Unterschleißheim) wird in teilweise evakuierten Flaschen unter Eiskühlung aufgefangen. Die Gerinnung wird durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 1OmM) verhindert. Nach dem Zentrifugieren (Rotor HS 4[öorvalll, 3500UPm₁O-^⁰C, 15min; wiederholen, falls erforderlich) wirü das Plasma vorsichtig abpipettiert und in geeigneten Portionen bei -30X eingefroren. Für den Test werden nur Plasmen mit ausreichend hoher Reninaktivität verwendet. Plasmen mit niedriger Reninaktivität werden durch eine Kältebehandlung (-4⁰C, 3 Tage) aktiviert (Prorenin —> Renin).

3. Durchführung des Tests

Angiotensin I wird mit dem Renin-Maia®-Kit (Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Schweiz) bestimmt. Die Inkubation des Plasmas wird nach der dort angegebenen Anleitung durchgeführt: Inkubationsansatz: 1000 μΙ Plasma (bei 0-4⁰C aufgetaucht)

100 μΙ Phosphatpuffer (pH 7,4) Zusatz von 10'* M Ramiprilat 10MlPMSF-Lösi/ng

10 μΙ 0,1% Genf pol PFIC

12 μΙ CMSO bzw. Testpräparat

Die Testpräparate werden i.a. 10"²M in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit DMSO entsprechend verdünnt; der Inkubationsansatz enthält max. 1 % DMSO.

Die Ansalze werden in Eis gemischt und für 1 Stunde zur Inkubation in ein Wasserbad (37⁰C) gestellt. Aus einem zusätzlichen Ansatz ohne Inhibitor werden ohne weitere Inkubation insgesamt 6 Proben (jeweils 100μΙ) zur Bestimmung des Ausgangs-Angiotensin I-Gehaltes des verwendeten Plasmas entnommen.

Die Konzentrationen der Testpräparate werden so gewählt, daß etwa der Bereich von , J-90% Enzymhemmung abgedeckt ist (mindestens fünf Konzentrationen). Am Ende der Inkubationszeit werden aus jedem Ansatz drei ΙΟΟμΙ-Proben in vorgekühlten Eppendorf-Gefäßen auf Trockeneis eingefroren und bei ca. -25°C für die Angiotensin I-Bestimmung aufbewarn t (Mittelwort aus drei Einzelproben).

Angiotensin-I-Radiolmmunoassay (RIA)

Es wird exakt die Gebrauchsanweisung des RIA-Kits (Renin-Maia*-Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Schweiz) befolgt. Die Eichkurve umfaßt den Bereich von 0,2 bis 25,0 ng Angiotensin I pro ml. Der Basis-Angiotensin-I-Gehalt des Plasmas wird von allen Meßwerten abgezogen. Die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) wird als ng Ang l/ml χ Stunde angegeben. PRA-Werte in Gegenwart der Testsubstanzen werden auf einen Ansatz ohne Inhibitor (= 100%) bezogen und als% Restaktivität angegeben. Aus der Auftragung von % Restaktivität gegen die Konzentration (M) des Testpräparates (logarithmische Skala) wird der IC₅O-WeTt abgelesen.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem in-vitro-Test Hemmwirkungen bei Konzentrationen von etwa 10~⁶ b is 10~'°Mol/l.

Renin-Hemmer bewirken an salzverarmten Tieren eine Blutdrucksenkung. Da sich menschliches Renin von dem Renin anderer Spezies unterscheidet, werden zum in-vivo-Testvon Renin-Hemmern Primaten (Marmorsets, Rhesus-Affen) herangezogen. Primaten-Renin und Human-Renin sind in ihrer Sequenz weitgehend homolog. Durch i. v. Injektion von Furosemid wird eine endogene Renin-Ausschüttung angeregt. Anschließend werden die Testverbindungen verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wird gemessen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierbei in einem Dosisbereich von etwa 0,1-5 mg/kg i.V. wirksam, bei intraduodenaler Applikation per Gastroskop im Dosisbereich von etwa 1-50mg/kg. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Antihypertensiva, sowie zur Behandlung der Herzinsuffizienz verwendet werden.

Die HIV-Protease schneidet sich autokatalytisch aus dem GAG-POL-Polypeptid heraus und spaltet anschließend das Vorläuferpeptid ρ55 in die Core-Antigene ρ 17, p24 und ρ 14. Sie ist damit ein essentielles Enzym, deren Inhibition den Lebenszyklus des Virus unterbricht und seine Vermehrung unterbindet.

In biologischen Tests zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen enzyminhibitorische Wirkung haben und auch virale Enzyme wie die HlV-Protease hemmen. Besondere Bedeutung hat die HlV-Protease inhibierende Wirkung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Therapie und Prophylaxe von durch Infektion mit HIV bedingten Erkrankungen qualifiziert. Die erf indiingsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in verwendeten in-vitro-Tests Hemmwirkungen bei Konzentrationen von otwa 10"⁴ bis 10"⁹Mol/l.

Zum Gegenstand der Erfindung gehört weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimittel zur Bluthochdrucktherapie und der Behandlung der kongestiven Herzsuffizienz sowie zur Therapie und Prophylaxe von Viruserkrankungen, insbesondere von Erkrankungen, die durch das HIV verursacht werden sowie die genannten Arzneimittel.

Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes der Formel I zusammen mit einem anorganischen oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff. Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan oder peroral erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betraccht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:

Boc	tert.-Butyloxycarbonyl
BuLi	n-Butyl-Lithium
DCC	Dicyclohexylcarbodiimid
DCI	Desorption Chemical Ionisation
DNP	2,4-Dinitrophenyl
DME	Dimethoxyethan
DMF	Dimethylformamid
EE	Essigsäureethylester
FAB	Fast atom bombardment
Fmoc	Fluorenylmethoxycarbonyl
h	Stunde
HOBt	Ί-Hydroxybenzotriazol
M	Mülekularpeak
MS	Massenspektrum
min	Minuten
NEM	N-Ethylmorpholin
THF	Tetrahydrofuran
Trt	Triphenylmethyl

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen illustrieren, ohne daß die Erfindung auf diese beschränkt wäre.

Beispiel 1

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl-L-histidinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

0,12g der Verbindung aus Beispiel 1a werden mt 60mg Thiophenol ind4ml abs. Acetonitril 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und zweimaligem Codestillieren mit Toluol wird an Kieselgel mit CH₂CI₂/Me0H/ges. NH₃ (10:1:0,1) Chromatographien. Man erhält 72mg der Titelverbindung als gelben amorphen Feststoff.

R, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H/ges. NH₃10:1:0,1): 0,33

MS (FAB):802(M + H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

0,4g BOC-L-His(DNP)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid (Verbindung aus Beispiel 1 f) werden mit 6ml Trifluoressigsäure in 6ml abs. CH₂CI₂ für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Einengung resultierende Rückstand wird in 1 m NaHCO₃-Lösung aufgenommen, das Gemisch dreimal mit EE extrahiert und die EE-Phase über Na₂SO₄

getrocknet. Nach Einengung wird der Rückstand in 6ml abs. DMF gelöst, 224,5mg der Verbindung aus Beispiel 1 b, 118,6mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 89,3mg 1-Hydroxybenzotriazol hinzugegeben, der pH der Lösung mit N-Ethylmorpholin auf 9 eingestellt und für 48 Stunden stehengelassen. Nach Filtration wird mit EE verdünnt und je 1 mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H 20:1) ergibt 140mg der Titelverbindung als gelbes Harz. R, |SiO₂,CH₂CI₂/MeOH 10:1): 0,42 MS (FAB): 968 (M+ H), 974 (M + Li)

1,3g der Verbindung aus Beispiel 1 c werden in 60ml abs. Ethanol gelöst und mit 200mg Pd/C (10% Pd) 1 Stunde bei Raumtemperatur hydriert (1,1 bar H₂). Nach Filtrieren und Abzug des Lösungsmittels im Vakuum kristallisieren 0,74g der Titelverbindung aus kaltem Diethylether aus.

R, (SiO₂,CH₂CI₂/MeOH9:1):0,3

Fp.: 135-136⁰C

MS (DCI): 391 (M+ H)

c) 2(R)-Benzyl-3-[4-(tert.-butyloxycrabonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]-propionsäurebenzyle£ter

1,Og (23)-2-(Carboxymethyl)-3-phenyl-propionsäurebenzylester (hergestellt nach J. MedChem.31 [1988] 2277) werden in 50ml abs. CH₂CI₂ bei O⁰C mit 0,31 ml Oxalylchlorid und 0,5ml abs. DMF1 Stunde gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in 25ml abs. CH₂CI₂ aufgenommen, die Lösung mit Triethylamin auf pH 7 eingestellt und 0,71 g der Verbindung aus Beispiel 1 d und 0,47 ml Triethylamin, gelöst in 50 ml abs. CH₂CI₂, hinzugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei O⁰C wird der Ansatz eingeengt, der Rückstand in EE aufgenommen, jeweils einmal mit kalter 2 N HCI- und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Abzug des Lösungsmittels ergab 1,35g der Titelverbindung als schwach gelbes Öl. Ri (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 9:1): 0,5 MS (DCI):481 (M + H)

d) 4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-piperidin

10,0g der Verbindung aus Beispiel 1 e werden in 60ml Ethanol/Eisessig 9:1 mit 1,0g Pd/C (10% Pd) 1 Stunde bei Raumtemperatur hydriert (1,1 bar H₂). Nach Filtration, Einengen, 2maligem Codestillieren mit Toluol, Aufnahme in EE, Ausschütteln mit ges. NaHCO₃- und gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über MgSO₄ und Einengung resultiert ein beiger Rückstand, aus dem 5,5g der Titelverbindung in Form weißer Kristalle durch Umkristallisation aus EE gewonnen worden.

R, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 9:1): 0,11

Fp. 159-161⁰C

MS (DCI): 201 (M + H)

e) 1-Benzyl-4-((tert.-butyloxycarbonyl)amino]-piperidin

10,0g 4-Amino-N-benzylpiperidin werden in 100ml abs. CHjCI₂ gelöst, mit 11,5g Di-tert.-butyldicarbonat versetzt, die Lösung 2 Stunden bei Raumtempeiatur gerührt und 12 Stunden stehengelassen. Einengung und Umkristallisation des Rückstandes aus EE liefert 12,9g der Titelverbindung als weiße Kristalle.

R, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 8:2): 0,23

MS (DCI): 291 (M+ H)

f) BOC-L-His(DNP)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

0,5mmol des (2S,3R,4S)-lsomeren aus Beispiel 1 g mit 5ml HCI in DME (gesättigt) 2 Stunden gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in 3ml abs. DMF gelöst. Je 0,5mmol BOC-His(DNP)-OH, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol werden zugegeben. Die Lösung wird mit N-Ethylmorpholin auf pH 9 gestellt und 24 Stunden gerührt. Nach Filtration wird mit EE verdünnt, je 1 mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H 20:1) liefert die Titelverbindung als gelbes Harz. MS (FAB): 696(M + H)

g) (2S,3R,4S)-2-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-hexan

93,0mg 2-Picolin in 1OmITHF werden bei ~78°C mit 1,4ml n-Butyllithium versetzt. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wird 30 Minuten gerührt, dann auf -4O⁰C abgekühlt. 1 mmol (2RS,3R,4S)-3-tert.-Butyldimethyl-silyloxy-4-(tert.-butyloxycarbonylaminol-S-cyclohexyl-i^-oxopentan (bekannt aus EP-A 189203, Beispiel 6) werden zugegeben (gelöst in 5ml THF). Nach 10 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Das Rohprodukt wird nach Einengen in THF gelöst und mit 5ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser, Extrahieren mit EE und Einengen erhält man 0,15g des (2S,3R,4S)-lsomeren (MS (FAB): 391 (M + H)) und 0,12g des (23,3S,4S)-lsomeren (MS (FAB): 391 (M+ H)).

Beispiel 2

N-lN-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionyl-L-histidinyl]-(2R,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexalamid-acetat

70,0mg der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 4 ml abs. CH₂CI₂ mit 4ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird 2mal in Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, der pH der Lösung durch Zusatz von Amberlite-Ionenaustauscher (Acetat-Form) auf 5 eingestellt, der Ionenaustauscher abfilti iert und das Filtrat gefriergetrocknet. Es resultieren 63,8mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, amorphen Feststoffes.

MS (FAB):702(M + H)

Beispiel 3

N-|N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-prop; ynyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-aihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beisp^:el 3a nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt; gelber amorpher Feststoff.

MS (FAB):804(M + H)

a) N-[N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinylcarbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 a angeführten Verfahren aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 f und 3b hergestellt; gelbes Harz.

RF, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 10:1): 0.35

MS (FAB):970(M + H);

b) 2(S)-|4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy]-3-phenyl-propionsäure

465,0mg der Verbindung aus Beispiel 3c werden in 5 ml Methanol bei 0⁰C mit 5ml 1 N Natronlauge 3 Stunden gerührt. Nach Einengen und Aufnahme des Rückstandes in Wasser wird die Lösung mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und mehrmals mit EE extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt.

Umkristallisieren des Rückstandes aus EE/n-Heptan ergibt 242,ümg der Titelverbindung.

R, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 9:1): 0,29

Fp.: 100-103⁰C

MS (DCI): 293 (M-BOC + 2H), 201 (M-C₁₀H₉O₄ + 2H)

c) 2(S)-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinylcarbonyl-oxy]-3-phenyl-propionsäureethylester

500,0mg 2(S)-Hydroxy-3-phenyl-propionsäureethylester (hergestellt aus L-3-Phenylmilchsäure und ethanolischer HCI-Lösung) werden in 10ml abs. CH₂CI₂ mit 1,1 g Di-(I-benzotriazolyll-carbonat (70%ig) und 332,7mg Ethyldiisopropylamin versetzt. Die resultierende Lösung wird zunächst 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von 512,5mg der Verbindung aus Beispiel 1 d und 332,7 mg Ethyldiisopropylamin wird weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 30ml EE verdünnt, mit gesättigter Na₂CO₃- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgei (n-Heptan/EE 2:1) resultiert 480,0mg der Titelverbindung als farbloses Öl

R, (SiO₂, n-Heptan/EE 2:1): 0,20 MS (DCI):421(M + H),321(M-BOC+H)

Beispiel 4

N-[N-(2(S)-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat

Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 3 dargestellt; beiger, amorpher Feststoff.

MS (FA3):704(M + H)

Beispiele

N-|N-(2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 5a hergestellt; gelbes

MS (FAB):792(M + H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl-4-aminc-carbonyl)propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 g und 5b hergestellt.

MS (FAB): 958 (M+ H),964 (M + Li)

b) 2(R)-Benzyl-3(N-benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)-propionsäure

345,0mg der Verbindung aus Beispiel 5c werden in 30ml Ethanol mit 70mg Pd/C(10%Pd) 10 Minuten bei Raumtemperatur hydriert (1,1 bar H₂). Filtration und Einengung ergibt 269,0mg der Titelverbindung in Formeines hellbraunen Öls. R, (SiO₂,CH₂CI₂/MeOH1:1):0,21 MS (DCI): 381 (M+ H)

c) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-pipsridinyl-4-amino-carbonyl)-propionsäurebenzylester

Diese Verbindung wird aus 4-Amino-N-benzylpiperidin nach dem im Beispiel 1 c beschriebenen Verfahren hergestellt, das hier durch die Verwendung von 2 Äquivalenten Base, den Verzicht auf die Extraktion mit 2 N HCI-Lösung sowie die chromatographischen Aufarbeitung an Kieselgel (CH₂CI₂/EE 7:3) modifiziert wird. R, (SiO₂, CH₂CI₂/EE 7:3): 0,25 MS (DCI):471(M + H)

Beispiele

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-{piperidinyl-4-amino-carbonyl)propionyl)-L-histidinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyD-2-hexylamid-acetat

40,0mg der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 10ml Ethanol/Eisessig 9:1 mit 10mg Pd/C (10% Pd) 1 Stunde bei Raumtemperatur hydriert (1,1 bar H₂). Nach Filtration, Einengen und 2maligem Codestillieren mit Toluol wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung gefriergetrocknet. Es resultieren 22,3mg der Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff.

MS (FAB): 702 (M+ H)

Beispiel 7

N-[N-(2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-!.-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexy'-3,4-clihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 7a nachdem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt; gelber, amorpher Feststoff

MS (FAB): 794 (M + H)

a) N-[N-(2(S)-N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-h idinyl(DNP))-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung resultiert aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 g und 7 b nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren; gelbes Harz.

MS (FAB): 960 (M + H); 966 (M + Li)

b) 2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-pheny!-propionsäure

400,0mg der Verbindung aus Beispiel 7c werden in 5 ml Ethanol mit 1 ml 1 N Natronlauge bei O⁰C 3 Stunden gerührt und für 12 Stunden bei ca. 8°C stehengelassen. Nach Einengung wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2 N Salzsäure neutralisiert und nach Kochsalzzusatz mehrmals mit EE extrahiert. Trocknung über Na₂SO₄, Einengung und Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H 2:1) liefert 224,0mg der Titelverbindung

MS (DCI): 383 (M + H)

c) 2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionsäureethylester

Diese Verbindung wird aus 4-Amino-N-benzylpiperidin nach dem im Beispiel 3c angeführten Verfahren hergestellt, wobei hier Pyridin als Hilfsbaseund bei der chromatographischen Aufarbeitung das Laufmittel n-Heptan/EE 1:1 verwendet werden; weiße Kristalle.

Ri (SiO₂, n-Heptan/EE 1:1): 0,25

Fp. 72-74°C

MS (DCI):411(M + H)

Beispiel 8

N-[N-(3-Phenyl-2(S)-(piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 7 nach dem im Beispiel 6 angeführten Verfahren dargestellt; hellbrauner, amorpher Feststoff.

MS (FAB): 702 (M+ H)

Beispiel 9

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)-L-histidinyll-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

80mg der Verbindung aus Beispiel 9a werden in 1 ml 90%iger Essigsäure 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in EE aufgenommen, je zweimal mit gesättigter NaHCO₃- und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Einengung und Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H 9:1) liefert 31,2 mg der Titelverbindung.

MS(FAB):786(M + H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)-amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(Trt))-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

375mg derVerbindung aus Beispiel 9 b werden in 4ml abs. DMF gelöst, 225mg der Verbindung aus Beispiel 1 b, 120mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 90mg 1-Hydroxybenzotriazol hinzugegeben und mit N-Ethylmorpholin die Lösung auf pH9 eingestellt. Nach 48 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat mit EE verdünnt und je 1mal mit gesättigter NaHCu₃-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknung, Einengen und Chromatographie an Kieselgel ergibt 298mg der Titelverbindung

MS(FAB): 1028(M+ H)

b) H-His(Trt)-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

600mg der im Beispiel 9c beschriebenen Verbindung werden in GmI abs. DMF mit 0,65ml Diethylamin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H9:1) liefert 380mg der Titelverbindung. MS(FAB):656(M + H)

c) Fmoc-His(Trt)-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid 1,0g Fmoc-His(Trt)-OH, 283mg 1-Hydroxybenzotriazol, 370mg tyN'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,25ml N-Ethylmorpholin werden in 10ml abs. DMF gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wird eine Lösung von 483mg 2(S)-Amino-1-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-6(2-pyridyl)-hexan (bekannt aus EP-A 0255082) in 4 ml DMF getropft und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird vom 'gebildeten Harnstoff abfiltriert und mit EE aufgenommen. Die organische Phase wird wiederholt mit gesättigter NaHCO₃- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Chromatograpliie an Kieselgel liefert 880mg der genannten Verbindung. Schmelzpunkt: 85⁰C MS (FAB):

Beispiel 10

N-[N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat 25mg der Verbindung aus Beispiel 9 werden in 2 ml abs. CH₂CI₂ mit 2 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen, 2maligem Codestillieren mit Toluol wird der Rückstand in Wasser gelöst, durch Zugabe von Amberlitelonenaustauscher (Acetat-Form) die Lösung auf pH5 eingestellt, filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Die Titelverbindung erhält man in einer Ausbeute von 20 mg.

MS(FAB):686(M + H)

b: spiel 11 N-(N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyll-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 11a nach dem im Beispiel 9 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 788 (M + H)

a) N-[N (2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 3b und 9b nach dem im Beispiel 9a angegebenen Verfahren dargestellt. MS(FAB): 1030(M+ H)

Beispiel 12

N-[N-(2(S)-(4-Amino-1-piperidinyl-Cjrbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird nach dem im Be^piöi 2 beschriebenen Verfahren aus der im Beispiel 11 beschriebenen Verbindung hergestellt.

MS(FAB):688(M + H)

Beispiel 13

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl-4-.nminocarbonyl)-propion /l)-L-histidinyll-{2 S,3 S)-1 -cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridylj-2-hexylamid Die Titelverbindung wird nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren aus der im Beispiel 13a angeführten Verbindung hergestellt.

MS(FAB):776(M + H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl·4-amino-carbnyl)propionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 5 b und 9 b nach dem im Beispiel 9 a beschriebenen Verfahren hergestellt. MS(FAB): 1018(M + H)

Beispiel 14

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(piperic';nyl-4-amino-carbony!!-propionyl)-L-histidinyll-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 13 nach dem im Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 686 (M + H)

Beispiel 15

N-[N-(2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der im Beispiel 15a angegebenen Verbindung nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 778 (M + H)

a) N-[N-(2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus den in den Beispielen 7b und 9b angeführten Verbindungen nach dem im Beispiel 9a beschriebenen Verfahren hergestellt. MS (FAB): 1020 (M + H)

Beispiel 16

N-IN-(3-Phenyl-2(S)-(piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-propionyl)-L-nistidinyl]-(2S,3S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 15 nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 688 (M + H)

Beispiel 17

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)-L-notvalinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamici Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 b und 17 a nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren hergestellt.

a) BOC-Nva-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus BOC-Norvalin und der Verbindung aus Beispiel 1 g nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 492 (M+ H)

Beispiel 18

N-|N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 17 nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 664 (M+ H)

Beispiel 19

N-[N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amini-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 3 b und 17 a nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 766 (M+ H)

Beispiel 20

N-(N-(2(S)-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-norvalinyl)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wild aus der Verbindung aus Beispiel 19 nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 666 (M+ H)

Beispiel 21

N-[N-(2-(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)propionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 5 bund 17a nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 754 (M+ H)

Beispiel 22

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(piperidinyl-4-amino-carbonyl)propionyl)-L-norvalinyl|-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyD-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 21 nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 664 (M+ H)

Beispiel 23

N-(N-(2(S)-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-norvalinylj-(2S,3R_/4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 7b und 17a nach dem im Beispiel 1 a beschriebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 756 (M+ H)

Beispiel 24

N-[N-(3-Phenyl-2(S)-(piperidinyl-4-amino-carbonyl-oxy)-propionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyD-2-hexylamid-acstat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 23 nach den im Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 25

N-[N-(3-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidiny! :arbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)propionyl)-L-histidinyl)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 25a nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 852 (M+ H)

a) N-IN-O-l^ltert.-ButyloxycarbonyDamino-i-piperidinyl-carbonvD^IRl-d-naphthylmethyDpropionyD-L-histidinyl-IDNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 fund 25b nach dem im Beispiel 1a angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 1018 (M+ H)

b) S-t'l-ltert.-ButyloxycarbonyDamino-i-piperidinyl-carbonyll^IRl-fi-naphthylmethyD-propionsäure

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 25c nach dem im Beispiel 1 b angegebenen Verfahren hergestellt. MS (DCI): 441 (M+ H)

c) S-H-ltert.-ButyloxycarbonyDamino-i-piperidinyll^fRl-li-naphthyl'nethyD-propionsäurebenzylester

Die Titelverbindung wird aus 2(R)-(Carboxymethyl)-3-(1-naphthyl)-propionsäurebenzylester (hergestellt nach J. Med. Chem. [1988] 2277-22d8) und der Verbindung aus Beispiel 1 d nach dem im Beispiel 1 c angegebenen Verfahren dargestellt. MS (DCI): 531 (M+ H)

Beispiel 26

N-[N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)propionyl)-L-histidinyl|-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 25 nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 752 (M+ H)

Beispiel 27

N-[N-(3-(N-Ben7yl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 27a nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 842 (M+ H)

a) N-[N-(2(R)-(3-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)-1-naphthylmethyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 fund 27 b nach dem im Beispiel 1a angegebenen Verfahren darges^ilt.

MS (FAB): 1008 (M+ H)

b) 2(R)-[3-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)-1-naphthylmethyl]-propionsäure

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 27c nach dem im Beispiel 5b angeführten Verfahren hergestellt. MS (DCI): 431 (M+ H)

c) 2(R)-[3-(N-Benzyl-piperidinyl-4-amino-carbonyl)-1-naphthylmethyl)-propionsäurebenzylester

Die Titelverbindung wird aus 4-Amino-N-benzylpiperidin und 2(R)-(Carboxymethyl)-3-(1-naphthyl)propionsäurebenzylester nach dem im Beispiel 1 c angegebenen Verfahren hergestellt

MS (DCI): 521 (M+ H)

Beispiel 28

N-[N-(2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(piperidinyl-4-amino-carbonyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cycloiiexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 27 nach dem im Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 752 (M+ H)

Beispiel 29

N-[N-(2(S)-Benzyl-3-(4-tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-sulfonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung des Beispiels 29 a analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.

MS (FAB): 838 (M+ H)

a) N-IN-(2(S)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)nmino-1-piperidinyl-sulfonyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird z. B. nach dem Verfahren des Beispiels 1 a aus 2(R,S)-Benzyl-3-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1 piperidinyl-sulfonylj-propionsäure hergestellt. Die beiden anfallenden Diastereomere werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Methanol 96/4 bis 9/1 getrennt. Das zuerst eluierte Produkt hat einen optischen Drehwert von [α]" = -35,9° (c = 1,CHaOH) und das nachfolgend eluierte Produkt einen Drehwert von [α]ο° = -24,8° (c = 1, CH₃OH). Eino der beiden Diastereomere ist die Titelverbindung. MS (FAB): 1004 (M+ H)

b) 2(R,S)-Benzyl)-3-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-sulfonyl]-propionsäure 2-(R,S)-Benzyl-3-chloisulfonyl-propionsäurebenzylester wird analog der EP-A 236734 hergestellt. Anstelle des Benzylmalonsäuremonoethylesters wird der Benzylmalonsäuremonobenzylester eingesetzt. Zur Chlorsulfonylverbindung (2mMol) in Methylenchlorid (3,2ml) werden bei -10°C4-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-piperidin (2mMol) und Triethylamin (2mMol), in 5,4ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Reaktion (15min bei -15⁰C) und Aufarbeitung werden 715mg Sulfonamidderivat erhalten. Fp.: 115-1I7°C Diese Substanz wird mit Pd/C in Methanol katalytisch bei Raumtemperatur hydriert, und die Titelverbindung wird erhalten. Fp.: 161-163⁰C MS(FAB): 1004(M+ H)

Beispiel 30

N-(N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-sulfonyl)-2(R)-benzylpropionyl)-L-histidinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 29 nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt.

MS (FAB): 738 (M+ H)

Beispiel 31

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinylcarbonyl)-propionyl)-L-histidinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 31 a nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

MS (FAB): 816 (M+ H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinylcarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titel verbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1fund31b nach dem Verfahren des Beispiels 1 a hergestellt. MS (FAB): 982 (M+ H)

b) 2(R)-Benzyl-3-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinylcarbonyl]-propionsäure

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 31 c nach dem im Beispiel 1 b angegebenen Verfahren hergestellt. MS (DCI): 405 (M+ H)

c) 2(R)-Benzyl-3-[4-(tert.-btityloxycarbonyl)aminomethyl-1piperidinylcarbonyl]-propionsäurebenzylester

Die Titclverr.indung wird aus (2R)-2(Carboxymethyl)-3-phenylpropionsäurebenzylester und der Verbindung aus Beispiel 31 d nach dem im Beispiel 1 c angeführten Verfahren hergestellt. MS (DCI): 495 (M+ H)

d) 4-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-piperidin

10,8g 4-(Aminomethyl)-piperidin werden in 100ml CH₂CI₂ gelöst, 25g Di-(tert.-butyloxycarbonyl)carbonat zugefügt und die resultierende Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengung wird der Rückstand in Diisopropoylether aufgenommen, zweimal mit je 100 ml 5%igerNaHSO₄-Lösung extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Na₂COa auf pH 9 eingestellt und dreimal mit 250ml EE extrahiert. Trocknung über Na₂SO₄ und Einrotierung liefert 6g der Titelverbindung als farbloses Öl. R₁ (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 9:1): 0,12 MS (DCI): 215 (M+ H)

Beispiel 32

N-[N-(3-(4-Aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionyl)-L-histidinyl)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 31 dargestellt; weißer, amorpher Feststoff.

MS (FAB): 716 (M+ H)

Beispiel 33

N-[N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinylcarbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Diese Verbindung wird ans der Verbindung aus Beispiel 33a nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 318 (M+ H)

a) N-[N-(2(S)-(4-tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinylcarbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridinyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wild nach dem im Beispiel 1 a angeführten Verfahren aus den Veibindungen aus den Beispielen 1 fund 33b hergestellt; gelbes Harz. MS (FAB): 984 (M+ H)

b) 2(S)-l4-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy]-3-phenyl-propionsäure

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 33c nach dem Verfahren des Beispiels 3b dargestellt. MS (DCI): 407 (M+ H)

c) 2(S)-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy]-3-phenyl-propionsäureethylester Diese Verbindung wird aus 2(S)-Hydroxy-3-phenyl-propionsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel 31 d nach dem in Beispiel 3c angeführten Verfahren hergestellt.

MS (DCI): 435 (M+ H)

Beispiel 34

N-[N-(2(S)-(<;-Aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyi-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat.

Die Titelverbindung wird nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 33 dargestellt; beiger, amorpher Farbstoff.

MS (FAB): 718 (M+ H)

Beispiel 35

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-bⁱjtyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)-S-methyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

90,0mg der Verbindung aus Beispiel 35a werden in 1 ml CH₂CI₂ mit 600ulTrifluoressigsäure4h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, mit Toluol und CH₂CI₂ codestilliert, der Rückstand in EE aufgenommen und mehrmals mit 1 N NaHCO₃-Lösung gewaschen. Nach Ausschütteln mit ges. NaCI-Lösung und Trocknung über Na₂SC^ wird eingeengt. Der resultierende Rückstand wird nach Trocknung im Hochvakuum in JmI Acetonitril gelöst, nacheinander 67 mg der Verbindung aus Beispiel 1b, 26mg 1-Hydroxybenzotriazol, 32μΙ N-Ethylmorpholin und 68mg O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) zugefügt und die Lösung 4h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 5ml ges. NaCI-Lösung versetzt, dreimal mit EE extrahiert, die vereinten EE-Extrakte zweimal mit ges. NaHCCVLösung und einmal mit ge. NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na₂SCU und Einengung erfolgt Chromatographie an Kieselgel (CH₂CI₂/Me0H 15:1). Es resultieren 80mg der Titelverbinduiig als schwach beiges Harz

R, (SiO₂, CH₂CI₂/Me0H 9:1): 0,45 MS (FAB): 782 (M H-H), 804 (M+ Na)

a) S-Methyl-L-cystein-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 1 g und BOC-S-Methyl-L-cystin nach dem im Beispiel 1 f angegebenen Verfahren dargestellt.

MS (FAB): 510 (M + H), 516 (M + Li)

Beispiel 36

N-[N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl-2(R)-benzylpropionyl)-S-methyl-L-cysteinyll-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridinyl)-2-hexylamid-acetat.

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 35 nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren hergestellt; blaßgelber, amorpher Feststoff.

MS (FAB): 682 (M + H), 704 (M + Na)

Beispiel 37

N-[N-(3-(4-tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexyl3mid

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 37a nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

MS (FAB): 866 (M+ H)

a) N-[N-(3-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 f und 37b nach dem im Beispiel 1 a angegebenen Verfahren dargestellt.

MS (FAB): 1032 (M + H), 1038 (M + Li)

b) 3-[4-(tert.-Fjutyloxyc£!rboiiyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonylI-2-(R)-(1-napht!iylmethyl)-propionsäure Diese Verbindung wii ' aisc3r Verbindung aus Beispiel 37 c nach dem Verfahrendes Beispiels 1 b dargestellt. MS (DCI): 455 (M + H-

c) 3-[4-(tert.-BiJtylox,ci;rboiiyl)aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)-propionsäurebenzylester Diese Ve. bindung wird aus 2(R)-(Carboxymethyl)-3-(1-naphthyl)-propionsäurebenzylester und der Verbindung aus Beispiel 1 d nach dem im Beispiel 1 c angegebenen Verfahren dargestellt.

MS (DCI): 545 (M+ H)

Beispiel 38

N-[N-(3-(4-Aminomethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphth/lmethyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 37 nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 766 (M+ H!

N-|N-(3-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)propionyl)-S-methyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen der Beispiele 25b und 35a nach dem im Beispiel 35 angeführten Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 832 (M+ H)

Beispiel 40

N-[N-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-naphthylmethyl)-propionyl)-Smethyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 39 nach dem Verfahren des Beispiels 2 dargestellt.

MS (FAB): 732 (M+ H)

Beispiel 41

N-|N-(3-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-tetrahydronaphthylmethyl)propion^<'l)-L-histidinyl)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydro-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 41 a nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

MS (FAB): 856 (M+ H)

a) N-[N-(3-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-tetrahydronaphtylmethyl)propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Diese Verbindung wird aus den Verbindungen der Beispiele 1 f und 41 b nach dem im Beispiel 35 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 1022 (M+ H)

b) 3-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]-2(R)-(1-tetrahydronaphthylmethyl)-propionsäure Diese Verbindung entsteht neben der aus Beispiel 25b aus der Verbindung aus Beispiel 25c nach dem im Beispiel 1 b angegebenen Verfahren, wenn die Hydrierzeit von 1 h auf 24 h verlängert wird. Die Isolierung der Titelverbindung erfolgt durch Chromatographie an KG (CM₂CI₂/Me0H 95:5).

MS (DCI): 455 (M+ H)

Beispiel 42

N-lN-(3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-(1-tetrahydronaphthylmethyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 41 nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 756 (M+ H)

Beispiel 43

N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-propion/l)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 43a nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 830 (M+ H)

a) N-[N-(2(R)-Benzyl-3-(4-(tert.-butyloxycarbonyl)am^;no-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 fund 43 b nach dem im Beispiel 35 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 996 (M+ H)

b) 2(R)-Benzyl-3-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl]-propionsäure

Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 43c nach dem im Beispiel 1 b angeführten Verfahren hergestellt. MS(DCI):419(M + H)

c) 2(R)-Benzyl-3[4-(tert.butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyll-propionsäurebonzylester

Die Titelverbindung wird aus (2R)-2-(Carboxymethyl)-3-phenylpropionsäurebenzylester und der Verbindung aus Beispiel 43d nach dem Verfahren des Beispiels 1 c dargestellt. MS (DCI): 509 (M+ H)

d) 4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-piperidin

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 43c nach dem Verfahren des Beispiels 1 d hergestellt. MS (DCI): 229 (M+ H)

e) 1-Benzyl-4-[(tert.-butyloxycarbonyl)aminol-2,6-dimethyl-piperidin

Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 43f nach dem im Beispiel 1 e angeführten Verfahren hergestellt. MS (DCI): 319 (M+ H)

f) 4-Amino-1-benzyl-2,6-dimethyl-piperidin

5g der Verbindung aus Beispiel 43g werden in 1OmI Methanol gelöst, 2 ml konz. Ammoniak-Lösung und Raney-Nickel zugefügt und im Autoklaven bei einem Druck von 100atm hydriert. Es wird filtriert, eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Destillation qereinigt. MS (DCI): 2"9(M+ H)

g) 1-Denzyl-2,6-dimethyl-4-piperidinoxim

10g 1-.3enzyl-2,6-dimethyl-4-piperidon (hergestellt aus Benzylamin und Crotonsäureethylester analog zu Bull. Chem. Soc. Japan 31 (1958] 410 werden in 60 ml Methanol gelöst und diese Lösl ng zu einer Lösung von 3,8 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 4,5g Natriumacetat in 150ml Wasser getropft. Man rührt 2h bei 6O⁰C, kühlt auf O⁰C und saugt das abgeschiedene Oxim ab. Nach Trocknung resultieren 5,2g der Titelverbindung. MS (DCI): 233 (M+ H)

Beispiel 44

N-lN-(3-(4-Amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 43 nach dem im Beispiel 2 angeführten Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 730 (M+ H)

Beispiel 45

N-|N-(2(S)-(4-(tert.-ButyloxyccVbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-di../droxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid Die Titelverbindung wird aus der Verbindung ausBeispi3l45a nachdem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 832 (M+ H)

a) N-[N-(2(S)-(4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid

Die Titelverbindung wird aus den Verbindungen aus den Beispielen 1 fund 45 b nach dem im Beispiel 35 angegebenen Verfahren hergestellt.

MS (FAB): 998 (M+ H)

b) 2(S)-[4-(tert.-Butyloxycarboryl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionsäure Diese Verbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 45c nach dem Verfahren des Beispiels 3b hergestellt. MS (DCI): 421 (M+ H)

c) 2(S)-[4-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-2,6-dimethyl-1-piperidinyl-carbonyl-oxy]-3-phenyl-propionsäureethylester Diese Verbindung wird aus 2(S)-Hydroxy-3-phenyl-propionsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel 43d nach dem Verfahren des Beispiels 3c hergestellt.

MS(DCI):449(M + H)

Beispiel 46

N-[N-(2(S)-(4-Amino-2,6-dimethyl 1-piperidinyl-carbonyl-oxy)-3-phenyl-propionyl)-L-histidinyl)-(2S,3R,4S)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6(2-pyridyl)-2-hexylamid-acetat Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 45 nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfa iren hergestellt.

MS (FAB): 732 (M+ H)

Claims

² R³ OH R⁴

R^x -X-Y- CH -C-B-NH- CH -CH -CH-R^ ^v '

in welcher

R¹ einen Rest der Formel II, III oder IV

R¹⁰ R¹⁰

R⁶^ R¹² [CHoI^-[CHl^ JCHoI^-[CHU R¹²

N- R⁸ - N N-N-

(II)

N - Z

(IV)

bedeutet, worin

R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-21 C-Atomen,

einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3-20 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4-20 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-32 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen oder heteroaromatisch-(C₁-C₈)-aliphatischen Rest mit jeweils 5-12 Ringatomen stehen, oder, soweit von den vorstehenden Definitionen noch nicht umfaßt, für

einen gegebenenfalls substituierten Alkanoyl-Rest mit 1-18 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten (Ca-CeJ-Cycloalkyl-^-CeJ-alkanoyl-Rest, einen gegebenenfalls substituierten (Cy-C^-Aroyl-Rest,
einen gegebenenfalls substituierten Heteroaroyl-Rest,
einen gegebenenfalls sustituierten (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₁₈)-alkanoyl-Rest, einen gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-^-CieJ-alkanoyl-Rest oder einen gegebenenfalls substituierten (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C4)-alkoxycarbonyl-Rest stehen, oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 4-bis 8gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthalten kann;
oder

R⁶ wie oben definiert ist und
R⁷ für Amino,

gegebenenfalls substituiertes (Cr-C^-Alkylamino,

gegebenenfalls substituiertes Di-^-O-alkylamino,

Hydroxy,

gegebenenfalls substituiertes (C₁-Ct)-AIkOXy,

gegebenenfalls substituiertes (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl,

gegebenenfalls substituiertes (Cg-C^-Arylsulfonyl oder Carbamoyl steht; R⁸ die für R⁶ oder R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ für Wasserstoff, (C,-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (Ca-CeJ-Cycloalkyl-fC-CJ-alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C₆-C₁₂)-Ary I,

gegebenenfalls substituiertes (C7-C₁₃)-Aralkyl steht;

R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-Ce)-AIkYl bedeuten; oder R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine (Cr-CO-Alkandiyl-Brücke bilden und R¹² wie vorstehend definiert ist; m = 0,1,2 oder 3 ist,

η = 1,2,3oder4ist,

ο = 0,1,2 oder 3 ist und

ρ = 1,2,3 oder 4 ist;

X -CO-,-CS-,-SO₂-oder-SO-bedeutet;

Y -(CH₂)_q-(CR¹³R¹⁴)_r,-0-oder-S-bedeutet,worin

q = 0,1,2 oder 3 ist,

r = 0,1 oder 2 ist,

Z einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen bedeutet; R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C]-C₆)-Alkyl bedeuten; R² Wasserstoff, (C,-C₁₀)-Alkyl, (Cg-C^-Aryl, (Cfr-C^-AryMCr-CJ-alkyl, (C;r-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(Ci-C₄)-alkyl bedeutet, wobei Aryl bzw. Heteroaryl durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (Cr-C₄)-Alkoxy, Amino, (C^CJ-Alkylamino, Di-fC^D^-alkylarnino, CF₃ und (C,-C₄)-Alkyl substituiert sein können;

R³ Wasserstoff, (C,-C₁₀)-Alkyl, (C3-C₈)-Cycloalkyl, (Ca-CaJ-Cycloalkyl-fC^CJ-alkyl, (C6-C₁₂)-Aryl oder (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl bedeutet;

R⁴ Wasserstoff, (C₁-C₁Q)-AIkYl, (Ce-C₁₂)-Aryl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy oder Amino bedeutet;

R^B einen Rest der Formel Il bedeutet:

(CH₂)_S-CHR¹⁵-Het (II)

R¹⁵ für Wasserstoff, (C₁-C₇J-AIkYl, (C₁-C)-AIkOXy, (C-Q-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylamino, Hydroxy, Azido oder Halogen steht, und

Het für einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der benzannelliert, aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann, der als Heteroatome einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe N, O, S, NO, SO, SO₂ enthalten kann und der durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-Q)-AlkyI, Allyl, (C₁-C₄J-AIkOXy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-^-CO-alkylamino und CF₃ substituiert sein kann; und s 0,1, 2,3 oder 4 bedeutet; und

B den Rest einer Aminosäure H-B-OH, vorzugsweise aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure,

ß-2-Thienylalanin, ß-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, ß-3-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Chlorphenylalanin, Methioninsulfon, Methioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin, O-Methyltyrosin, O-Benzyltyrosin, O-tert.-Butyltyrosin, Phenylglycin, 1-Naphthylalanin, 2-Naphthylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Norvalin, ß-2-Benzo[b]thienylalanin, ß-3-Benzol[b]thienylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4-Pyridylalanin, 4-Fluorphenylalanin, Norleucin, Cystein, S-Methyl-Cystein, I^^ATetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, Homophenylalanin, DOPA, O-Dimethyl-DOPA, N-Methyl-Histidin, 2-Amino-4-(2-thienyD-buttersäure, 2-Amino-4-(3-thienyl)-buttersäure, 3-(2-Thienyl)-serin, 2- bzw.

4-Thiazolyl-alanin, (Z)-Dehydrophenylalanin, (E)-Dehydrophenylalanin, 1,3-Dioxolan-2-yl-alanin, N-Pyrrolylalanin und 1-, 3- oder 4-Pyrazolylalanin bedeutet

oder deren physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in welcher R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci-C₁₈)- Alkyl, einen aliphatischen acylischen Rest der Formel C_aH(_2a-b + i)r worin Doppelbindungen, falls ihre Zahl 1 übersteigt, nicht kumuliert sind, a für eine ganze Zahl 2 bis 18 und b für eine gerade Zahl 2 bis a stehen, einen mono-, di- oder xricyclischen, nicht aromatischen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest der Formel C_cH(_2c-<i - n, worin c für eine ganze Zahl 3 bis 20, und d für eine gerade Zahl 0 bis (c - 2) stehen,

(C6-C₁₂)-Aryl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄J-AIkYl, (C₁-C₄J-AIkOXy, Hydroxy, Halogen, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und CF₃ substituiert ist,

(Cff-C^-AryMCv-CeJ-alkyl oder (C7-C₁3)-Aroyl-(C₁-C₈)-alkyl, die im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein können,

mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl, HeteroaryMC-CaJ-alkyl oder Heteroaryl-(C₁-C₈)-alkanoyl mit jeweils 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon bis zu 9 Ringatome Kohlenstoff und 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoff und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, die im Heteroarylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein können, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₆-C₁₂-Aryl-(C₁-C₈)-alkanoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann,

(Cr-C^i-Aroyl-^-CeJ-alkanoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkanoyl, (Ce-C^J-AryloxycarbonyMC^CeJ-alkanoyl, das im Arylteil wie oben beschrieben, substituiert sein kann, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxycarbonyl, (C₁-C₆J-AIkOXy-(C₁-C₆)-alkanoyl, (C_ff-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkanoyl, das im Aryltest wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, (C₁-C₆)-Acyl-(C₁-C₈)-alkanoyl, Carboxy-i^-CJ-alkanoyl, Carbamoyl-^-C,,)-alkanoyl, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkanoylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₃)-Aroylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C^O-Alkoxycarbonylamino-^-O-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl,(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂J-ArYl-(C₁-C₄)-alkylamino-(Cr-C₄)-<ilkyl, (Cr-aO-Alkylamino-iCH^-alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Guanidino-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkylthio-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylthio-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben beschrieben substituiert sein kann, Carboxy-^-O-alkyl, Carbamoyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, bedeuten, oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthalten kann; oder R⁶ wie oben definiert ist, und

R⁷ Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(Cr-C₄)-alkylamino, Hydroxy, (C₁-C)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl, (Cß-C^-Arylsulfonyl oderCarbamidoyl bedeutet; R⁸ die für R⁶ oder R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ Wasserstoff, (C₁-Ce)-AIkYl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C<r-C₁₂)-Aryl oder (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet;

R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₄J-AIkYl bedeuten; m = 0,1,2oder3ist;

η = 1,2oder3ist;

ο = 0,1,2 oder 3 ist;

ρ = 0,1,2oder3ist;

X -CO-,-CS-,-SO₂-oder-SO-bedeutet;

Y -(CH₂)_q-(CR¹³R¹⁴)-, -O- oder-S- bedeutet, worin

q = 0,1,2 oder 3 ist,

r =0,1 oder 2 ist,

Z einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Rest mit 1-4 C-Atomen bedeuten; R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₄J-AIkYl bedeuten;

R² Wasserstoff, (C,-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂J-ArYl, (Ce-C^-Aryl-iC-CJ-alkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cyc!oalkyl-(C,-C₂)-alkyl, (C₄-C₇)-Heteroaryl oder (C₄-C₇)-Heteroaryl-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei Aryl bzw. Heteroaryl wie im Anspruch 1 definiert substituiert sein können und wobei Heteroaryl wie oben bei R⁶ oder R⁷ definiert ist;
R³ Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet;

R⁴ Wasserstoff, (C₁-C₅J-AIkYl, (C₆-C₁₀J-ArYl, (C₆-Ci₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl oder Hydroxy bedeutet; R⁵ einen Rest der Formel Il bedeutet, worin

R¹⁵ für Wasserstoff, (C₁-C₄J-AIkYl, (C₁-C₄J-AIkOXy, (v. -C₄)-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylamino, Hydroxy, Azido oder Halogen steht, Het wie im Anspruch 1 definiert ist und s 0,1 oder 2 bedeutet; und B einen Rest einer Aminosäure H-B-OH aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure, ß-2-Thienylalanin, ß-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, ß-3-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Chlorphenylalanin, Methioninsulfon, Methioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 4-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin- O-Methyltyrosin, 0-benzyltyrosin, O-tert.-Butyltyrosin, Phenylglycin, 1-Naphtylalanin, 2-Naphthylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Norvalin, Norleucin, Cystein, S-Methyl-Cystein, N-Methyl-Histidin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- bzw. 4-Thiazolylalanin, Homophenylalanin, 2-Amino-4-(2-thienyD-buttersäure, 2-Amino-4-(3-thienyl)-buttersäure, 3-(2-Thienyl)-serin, (Z)-Dehydrophenylalanin, (E)-Dehydrophenylalanin, 1,3-Dioxolan-2-yl-alanin, N-Pyrrolylalanin und 1-, 3- oder 4-Pyrazolylalanin, bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salze. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in welcher

R⁶ und R⁷ Wasserstoff, (C,-C₆)-Alkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, das gegebenenfalls durch einen oderzwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Halogen und Amino substituiert ist, teilhydriertes (C₆-C₁₂J-ArYl, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl beschrieben substituiert ist, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (Ce-C^-Aryl-^-C^-alkanoyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl beschrieben substituiert ist, (C₄-C₁₀)-Heteroaryl-(C₁-C₄)-alkanoyl, (C₁-C₄I-AIkOXy-(C,-C₄)-alkanoyl, (C₁-C₄J-AIkOXyCaTbOnVl-(C₁-C₆)-, Jkanoyl,(C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl-(C_l-C₆)-alkanoyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl beschrieben substituiert ist oder (C₆-C₁₂J-ArYl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl, das im Arylteil gegebenenfalls wie oben bei Aryl substituiert ist, bedeuten, oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem sie tragenden N-Atom einem Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Thiomorpholino-Rest bilden; oder
R⁶ wie oben definiert ist und

R⁷ Amino, Methylamino, Ethylamino, Di-(C₁-C₂)-alkylamino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl oderCarbamidoyl bedeutet; R⁸ die für R⁶ und R⁷ angegebene Bedeutung hat;

R⁹ Wasserstoff, (C₁-C₃J-AIkYl, (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C-C^-Cycloalkyl-fd-CzJ-alkyl, (C₆-C₁₂J-ArYl oder (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet;

R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃J-AIkYl bedeuten; m = 0,1 oder 2 ist;
η = 1,2 oder 3 ist;
ο = 0,1 oder 2 ist;
ρ = 1,2oder3ist;
X -CO-oder-SOr- bedeutet;
Y -(CH₂Jq-(CR¹³R¹Voder-O-bedeutet,worin
q =0,1 oder 2 ist,
r = 0,1 oder 2 ist,
Z -CH₂-bedeutet und

R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind 'Jnd Wasserstoff oder (C₁-C₃J-AIkYl bedeuten; R² (C₁-C₄J-AIkVl, (C₄-C₆J-CyClOaIkYl, (C-CeJ-Cycloalkyl-i^-CzJ-alkyl, (Cg-CJ-AryH^-CzJ-alkyl oder (C₄-C_G)-Heteroaryl-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oderzwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Chlor, Fluor, Methoxy, Hydroxy und Methyl substituiert ^:st;

R³ Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
R⁵ einen Rest der Formel Il bedeutet, worin R¹⁵ für Wasserstoff oder Fluor steht, Het für einen 2-, 3-

oder 4-Pyridylrest, einen 2-, 4- oder 5-lmidazolylrest oder einen 2-Oxazolinylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Fluor, Chlor, Brom, CF₃ und Methoxy substituiert sein können, und s 0,1 oder 2 bedeutet; und

B einen Rest einer Aminosäure H-B-OH aus der Reihe Phenylalanin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Leucin, Isoleucin, Asparagin, Asparaginsäure, ß-2-Thienylalanin, ß-3-Thienylalanin, ß-2-Furylalanin, Lysin, Ornithin, Valin, Alanin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, 4-Chlorphenylalanin, Methioninsulfon, Methioninsulfoxid, 2-Pyridylalanin, 3-Pyridylalanin, 4-Pyridylalanin, Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, im-Methylhistidin, O-Methyltyrosin, 0-Benzyltyrosin, O-tert.-Butyityrosin, Phenylglycin, 1-Naphthylalanin, 2-Naphthylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Norvalin, Norleucin, I^^ATetrahydroisochiMolin-S-carbonsäure, 2- bzw. 4-Thiazolylalanin, Homophenylalanin, 2-Amino-4-(2-thienyl)-buttersäure und 1-, 3- und 4-Pyrazolylalanin bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salze.

4. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in welcher

R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₄I-AIlOnOyI, (C6-Ci₂)-Aryl-(Ci-C₄)-alkyl, (C₇-Cn)-ArOyI, (C₄-C₁₀)-Heteroaroyl, (CH^J-Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten; R⁹ wie im Anspruch 3 definiert ist;

R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; m = 0,1 oder 2 ist;

η = 1,2oder3ist;

ο = 0,1oder2ist;

ρ = 1,2oder3ist;

X -CO-oder-SO^bedeutet;

Y -(CH₂)C₁-(CR¹³R¹⁴)-oder-O-bedeutet,worin

q = 1 ist,

r = O ist,

2 -CH₂-bedeutet und

R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; R² Cyclohexylmethyl, Benzyl, 1- bzw. 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- bzw. 4-Thienylmethyl, p-Methoxybenzyl oder p-Fluorbenzyl bedeutet; und

R³, R⁴, R⁵ und B wie im Anspruch 3 definiert sind, oder deren physiologisch verträglichen Salze.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in welcher

R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Acetyl, Benzyl, Benzoyl, Nicotinoyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten und/oder R⁹ Wasserstoff oder Benzyl bedeutet oder deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in welcher der Rest B His oder Nva bedeutet, oder deren physiologisch verträglichen Salze.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man diese oder deren physiologisch verträgliches Salz mit den geeigneten Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 als Heilmittel.