DD295545A5 - METHOD FOR PRODUCING A CODEIN ARZNEIFORM WITH SIMILARLY DELAYED ACTIVE INGREDIENT EXTRACTION - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Codeins, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie zur Kombinationsbehandlung starker chronischer bzw. schwerer terminaler Schmerzen bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Codein; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie schwerer chronischer bzw. terminaler Schmerzzustaende}The invention relates to a process for the preparation of a perorally administrable prolonged-release formulation of codeine, in which the active ingredient is embedded in a hydrophilic matrix consisting of a mixture of polyvinyl alcohols with different vinyl acetate content and non-toxic adjuvants; it contributes significantly to the improvement of the treatment of acute and chronic irritable coughing and to the combination treatment of severe chronic or severe terminal pain by ensuring uniform blood levels of the active ingredient over a desired period of time, and is technologically and economically advantageous to produce. Retardarzneimittel; hydrophilic matrix; Mixture of polyvinyl alcohols; Therapy of acute and chronic irritation coughing and severe chronic or terminal pain states}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Codeins mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstantertherapeutischer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.The invention relates to a method for producing a perorally administrable pharmaceutical form of codeine with uniformly delayed release of active ingredient. The ideal oral sustained-release form must be similar to a continuous intravenous infusion, that is, the consistent and complete release of the drug from the dosage form over a period of time will set a constant therapeutic blood level which will ensure a long-term effect of the drug while reducing side effects.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise zur Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie zur Kombinationsbehandlung starker chronischer bztw. schwerer terminaler Schmerzen bei Krebspatienten einsetzbaren Retardarzneimittels.The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the preparation of a preferably for the treatment of acute and chronic irritant cough and for the combination treatment of strong chronic bztw. severe terminal pain in patients on prolonged-release use of cancer.
Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix and scaffold processes.
Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.The applicability of all these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the active ingredient and the clinical-pharmacological requirements for the sustained release form.
Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fettartigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können.It is known that hydrophobic matrices ζ. B. of PVC, polyethylene, silicone resin and waxy or fatty substances are suitable as a builder for the retardation of soluble drugs. It is known that after application of insoluble matrices the leached scaffolds can cause irritation of the intestinal mucosa or symptoms of lleussis in some patients.
Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Wirkstoff zu Pellets mit zeitlich verschiedener Wirkstofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird (WO 8300264). Eine andere Möglichkeit, Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices beschrieben (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.).The abovementioned disadvantages can be circumvented by the known methods of micropelletting by processing the active compound into pellets of different time release and bringing it into hard gelatine capsules (WO 8300264). Another way to retard drugs is to use a hydrophilic matrix. Thus, especially cellulose matrices are described (US Pat. No. 4,443,428, DE 3,045,634, DE 3246492, DE 3309516 and others).
Für den Wirkstoff Codein und seine physiologisch verträglichen Salze sind mehrere Möglichkeiten der Herstellung fester peroraler Arzneiformen bekannt. Die bisher verwendeten Arzneiformen mit sofortiger Freigabe des Wirkstoffes weisen zum Teil mehrere Mangel auf. So ist zum Beispiel infolge von Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffes im Blut das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen nicht zu vermeiden. Als besonders nachteilig für die Schmerzbehandlung erweist sich die relativ kurze Wirkungsdauer nach Gabe der entsprechenden herkömmlichen Arzneiformen.For the active ingredient codeine and its physiologically acceptable salts are several ways of producing solid oral dosage forms known. The previously used dosage forms with immediate release of the active ingredient sometimes have several deficiencies. For example, as a result of peak concentrations of the active substance in the blood, the occurrence of undesired side effects can not be avoided. Particularly disadvantageous for the treatment of pain proves the relatively short duration of action after administration of the corresponding conventional dosage forms.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Codein-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the production of a perorally administrable codeine sustained-release pharmaceutical form which completely and uniformly releases the active ingredient over a desired period of time, wherein the medicament freezing is to take place by means of suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically readily processable excipients.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles,unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüstzu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.The invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating it in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5 bis 85% Codein mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m'/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichenAccording to the invention this object is achieved by reacting 5 to 85% codeine with an excipient mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a vollverseiften polyvinyl alcohol with 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area of greater than 0.1 m 3 / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average
Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehah die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Codein-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitround in vivo freigibt (siehe Abb. 1). Die Abbildung zeigt, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutisch relevante Serumspiegel im Dosierungsintervall von 12 Stunden realisiert werden können. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Codeins aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Substainedrelease-Typ" sehr nahe kommt.Molar mass of 80,000 and a total surface area of greater than 0.5m 2 / g and a specific pore volume greater than 0.2cm 3 / g combined, based on the total mass of this drug excipient mixture 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate ; the drug form can also be prepared by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes on the basis of diffusion-controlled hydrophobic and hydrophilic matrices are overcome by the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with different vinyl acetate content, and that a codeine sustained-release pharmaceutical form is obtained by the process according to the invention, the drug over a desired period of time evenly and completely in vitro releases in vivo (see Fig. 1). The figure shows that with the dosage form according to the invention relatively constant, therapeutically relevant serum levels in the dosage interval of 12 hours can be realized. Surprisingly, it was further found that the liberation of the codeine from the sustained-release medicament of the invention by the coordinated use of erosion and diffusion processes comes very close to the ideal "Substainedrelease type".
Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Steuerung der Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehah untereinander in weiten Grenzen erfolgen kann.Moreover, it is a feature of the process of the invention that the control of the release of the incorporated drug over both the drug to excipient ratio and the ratio of the polyvinyl alcohols with varying vinyl acetate content can be done within wide limits.
In einen Wirbelschichtgranulator werden 500g Codein-Phosphat, 1500g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgeha It von 12%, 1500g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 3% und 50g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt.500 g of codeine phosphate, 1500 g of polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 12%, 1500 g of polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 3% and 50 g of magnesium stearate are placed in a fluidized-bed granulator and mixed for 5 minutes at room temperature.
Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11mm Durchmesser und 355,0 mg Tablettenmasse verpreßt.The resulting mixture is compressed on a rotary tablet press into tablets of 11 mm diameter and 355.0 mg tablet mass.
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