DD295545A5 - Verfahren zur herstellung einer codein-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Codeins, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie zur Kombinationsbehandlung starker chronischer bzw. schwerer terminaler Schmerzen bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Codein; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie schwerer chronischer bzw. terminaler Schmerzzustaende}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Codeins mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstantertherapeutischer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise zur Therapie des akuten und chronischen Reizhustens sowie zur Kombinationsbehandlung starker chronischer bztw. schwerer terminaler Schmerzen bei Krebspatienten einsetzbaren Retardarzneimittels.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fettartigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können.

Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Wirkstoff zu Pellets mit zeitlich verschiedener Wirkstofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird (WO 8300264). Eine andere Möglichkeit, Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices beschrieben (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.).

Für den Wirkstoff Codein und seine physiologisch verträglichen Salze sind mehrere Möglichkeiten der Herstellung fester peroraler Arzneiformen bekannt. Die bisher verwendeten Arzneiformen mit sofortiger Freigabe des Wirkstoffes weisen zum Teil mehrere Mangel auf. So ist zum Beispiel infolge von Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffes im Blut das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen nicht zu vermeiden. Als besonders nachteilig für die Schmerzbehandlung erweist sich die relativ kurze Wirkungsdauer nach Gabe der entsprechenden herkömmlichen Arzneiformen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Codein-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles,unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüstzu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5 bis 85% Codein mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m'/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen

Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehah die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Codein-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitround in vivo freigibt (siehe Abb. 1). Die Abbildung zeigt, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutisch relevante Serumspiegel im Dosierungsintervall von 12 Stunden realisiert werden können. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Codeins aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Substainedrelease-Typ" sehr nahe kommt.

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Steuerung der Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehah untereinander in weiten Grenzen erfolgen kann.

Ausführungsbeispiel

In einen Wirbelschichtgranulator werden 500g Codein-Phosphat, 1500g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgeha It von 12%, 1500g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 3% und 50g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt.

Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11mm Durchmesser und 355,0 mg Tablettenmasse verpreßt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Codein-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 5 bis 85% Codein mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18 Prozent Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2 cm³/g vereinigt und diesem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoff mischung, 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.

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